curso mediterráneo multidisciplinar en anemia ferropénica

Transcripción

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O
CURSO
MEDITERRÁNEO
MULTIDISCIPLINAR EN
ANEMIA FERROPÉNICA
5 de abril de 2014
Barcelona (España)
031214_SYMPOSIUM_CAST_V03.indd 1
03/12/14 23:12
ZAMBON, SAU
C/ Maresme, 5
Pol. Industrial Can Bernades Subirà
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O
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CURSO
MEDITERRÁNEO
MULTIDISCIPLINAR EN
ANEMIA FERROPÉNICA
O 5 de abril de 2014 Barcelona (España)
CURSO
TRATANDO EL DÉFICIT DE HIERRO EN
MEDITERRÁNEO
ENFERMEDADES CRÓNICAS:
MULTIDISCIPLINAR
una nueva alternativa de la terapia con hierro; EN
experiencia multidisciplinar
ANEMIA
FERROPÉNICA
CON EL PATROCINIO DE:
con hierro oral liposomado
5 de abril de 2014 Barcelona (España)
ESPONSORIZADO POR:
CON EL PATROCINIO DE:
ESPONSORIZADO POR:
03/12/14 23:12
ÍNDICE
03/12/14 23:12
INTRODUCCIÓN
.............................................................................................................................................................................................................................................................................
06
Coordinador del curso: Aleix Cases. Médico Consultor Sénior del Servicio de Nefrología, Hospital Clínic de Barcelona. Profesor
Asociado de Medicina, Universidad de Barcelona
PRIMERA SESIÓN
Moderador: Dr. Hermano Gouveia. Expresidente de la Sociedad Portuguesa de Gastroenterología y moderador de la segunda
sesión del Curso
1.
Metabolismo del hierro y anemia inflamatoria
Dr. Manuel Muñoz ........................................................................................................................................................................................................................................................................ 07
Medicina Transfusional, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga. Medicina Interna, Hospital Complejo
Universitario Virgen de la Victoria (Málaga, España)
2.
El liposoma y sus propiedades en el tratamiento de la anemia inflamatoria.
Experiencia clínica con suplementos de hierro oral liposomado en enfermedad
inflamatoria crónica
Dr. Giulio Giordano ....................................................................................................................................................................................................................................................................... 11
División de OncoHematología, Universidad Católica Campobasso (Campobasso, Italia)
3.
Anemia por déficit de hierro en enfermedades inflamatorias intestinales. Revisión
de la fisiopatología y tratamiento
Dr. Nicola de Bortoli .................................................................................................................................................................................................................................................................... 17
Unidad de Gastroenterología, Departamento de Investigación Traslacional en Medicina, Universidad de Pisa (Pisa,
Italia)
4.
Hierro intravenoso vs hierro oral: beneficios y riesgos de dos vías de administración
en la enfermedad renal crónica
Dr. Aleix Cases ................................................................................................................................................................................................................................................................................... 23
Médico Consultor Sénior del Servicio de Nefrología, Hospital Clínic de Barcelona. Profesor Asociado de Medicina,
Universidad de Barcelona
5.
Anemia en enfermedad renal crónica. Experiencia clínica con hierro oral liposomado
en Nefrología
Dr. Antonio Pisani ........................................................................................................................................................................................................................................................................... 29
Cátedra de Nefrología, Universidad Federico II de Nápoles (Nápoles, Italia)
4
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SEGUNDA SESIÓN
Moderador: Sandro Barni. Director del Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda Ospedaliera
Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia)
6.
Parámetros del hierro en pacientes con cáncer y predicción de la respuesta de la
hemoglobina
Dr. Paolo Pedrazzoli..................................................................................................................................................................................................................................................................... 35
Director del Departamento de Oncología, Fondazione IRCCS Policlínico San Mateo (Pavia, Italia)
7.
Anemia con terapias dirigidas: nuevas oportunidades con hierro oral liposomado
Dr. Fausto Petrelli ........................................................................................................................................................................................................................................................................... 39
Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda Ospedaliera Treviglio-Caravaggio
(Bérgamo, Italia)
8.
Revisión de la experiencia clínica con hierro oral liposomado en pacientes
oncológicos con anemia en tratamiento con EPO
Dr. Antonio Mafodda .................................................................................................................................................................................................................................................................. 43
Departamento de Oncología, A.O. B.M.M, Reggio Calabria (Calabria, Italia)
9.
Experiencia clínica con hierro oral liposomado en Onco-Hematología: hierro
intravenoso vs hierro oral en pacientes con anemia refractaria tratados con Epo-α.
Evaluación farmacoeconómica
Dr. Giulio Giordano ....................................................................................................................................................................................................................................................................... 49
10. Anemia postrasplante renal. Hierro oral en el tratamiento de la anemia tras un
trasplante renal
Dr. Remo Luciani............................................................................................................................................................................................................................................................................. 53
Unidad de Nefrología, Diálisis y Trasplante, AOU San Giovanni e Ruggi Salerno (Salerno, Italia)
ENTREVISTAS
Dr. Aleix Cases
Médico Consultor Sénior del Servicio de Nefrología, Hospital Clínic de Barcelona ..................................................................................... 56
Profesor Asociado de Medicina, Universidad de Barcelona
Dr. Hermano Gouveia
Expresidente de la Sociedad Portuguesa de Gastroenterología y moderador .................................................................................................... 57
de la segunda sesión del Curso
Dr. Sandro Barni
Director del Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda Ospedaliera................................................... 58
Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia)
5
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INTRODUCCIÓN
Más de 200 profesionales de la salud, procedentes de
diferentes especialidades médicas, se dieron cita el pasado
5 de abril en Barcelona en el 2º Curso Mediterráneo
Multidisciplinar en Anemia Ferropénica. Este encuentro,
promovido y patrocinado por Zambon y la compañía italiana
PharmaNutra, ha contado con el aval de la Sociedad Española
de Hematología y Hemoterapia, y de la Sociedad Española de
Nefrología y la Sociedad Portuguesa de Gastroenterología.
Además, ha sido acreditado por el Consejo Catalán de la
Formación Continuada de las Profesiones Médicas (0,8
créditos).
Para el coordinador del curso, el Dr. Aleix Cases, del Servicio
de Nefrología del Hospital Clínic de Barcelona y Profesor
Asociado de Medicina de la Universidad de Barcelona, “una
reunión de este tipo resulta especialmente útil e interesante,
ya que no solo se aborda un tema de enorme interés clínico
sino que se hace esta revisión desde una perspectiva
multidisciplinar e internacional”.
Y es que en este congreso se dieron cita expertos de
especialidades tales como la Gastroenterología, la
Hepatología, la Oncología, la Hematología, la Medicina
Interna, la Nefrología, la Endocrinología o la Geriatría; en
definitiva, apuntó el moderador del encuentro, “todos
aquellos expertos que, de una forma u otra, manejamos la
anemia ferropénica en nuestro quehacer clínico diario”.
Y para abordar un tema tan transversal, que afecta a
numerosas especialidades, se contó en este foro con las
aportaciones de reconocidos profesionales de la vertiente
mediterránea. Expertos españoles, portugueses e italianos
presentaron, desde sus diferentes perspectivas y ámbitos
de actuación, aspectos novedosos sobre el abordaje de la
anemia ferropénica.
Este 2º Curso Mediterráneo Multidisciplinar en Anemia
Ferropénica se estructuró en dos sesiones. En la primera de
ellas, moderada por el Dr. Hermano Gouveia, expresidente de
la Sociedad Portuguesa de Gastroenterología, se revisaron
desde los rasgos fisiopatológicos característicos de la anemia
ferropénica y las potenciales ventajas antiinflamatorias del
liposoma hasta su impacto y su tratamiento en la enfermedad
inflamatoria intestinal, detallándose también los riesgos
y beneficios que se derivan de la administración oral o
intravenosa de hierro, así como se mostraron los principales
resultados obtenidos en un reciente estudio controlado y
aleatorizado con hierro oral liposomado en pacientes con
enfermedad renal crónica no dializados.
Ya en la segunda mesa, que estuvo coordinada y moderada
por el Dr. Sandro Barni, Director del Departamento de
Oncología de la Unidad de Oncología Médica del Azienda
Ospedaliera Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia), se
profundizó más en la asociación entre enfermedad oncológica
y anemia, así como en las ventajas diferenciales que ofrece el
nuevo tratamiento con hierro oral liposomado. En concreto, se
mostraron las relaciones y consecuencias que se derivan de
anemia ferropénica en pacientes oncológicos, se destacaron
las nuevas oportunidades que ofrece la formulación de
hierro oral liposomado en el paciente oncológico sometido
a terapias dirigidas y, se resumió la experiencia clínica
obtenida en Italia con hierro oral liposomado en pacientes
oncológicos anémicos tratados con EPO; así mismo, y desde
la perspectiva farmacoeconómica, se dieron a conocer los
resultados de una comparación entre hierro oral liposomado
y hierro intravenoso en pacientes con anemia refractaria
tratados con EPO-alfa, evidenciando la mejor relación costeeficacia de la formulación liposomada. Finalmente, se puso
de relieve el beneficio que aporta el hierro oral liposomado
en el manejo de la anemia de pacientes sometidos a un
trasplante renal.
Especial hincapié se hizo en las aportaciones que ofrece
en este campo el hierro oral liposomado, que abre nuevas
formas de tratamiento de la anemia ferropénica y que
supera algunas de las limitaciones más importantes de
las terapias convencionales, mejorando la tolerabilidad y
la adherencia terapéutica al tratamiento oral.
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1. Metabolismo del hierro y anemia inflamatoria
Dr. Manuel Muñoz
Medicina Transfusional, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga. Medicina Interna, Hospital Complejo
Universitario Virgen de la Victoria (Málaga, España)
Aunque el hierro es el metal más abundante en la tierra, en el
organismo humano tan solo está presente en una cantidad
mínima; se estima que el hierro corporal total se sitúa entre
los 3-4 g (40-50 mg/kg) y que de los 10-20 mg de hierro
que suele contener una dieta normal el cuerpo humano solo
absorbe 1-2 mg/día. Sin embargo, y a pesar de su escasa
cantidad, el hierro resulta esencial para la vida humana, dada
su capacidad para transportar el oxígeno y su rol esencial
en numerosos procesos de oxidación-reducción (enzimas
del ciclo de Krebs, respiración celular, transportador de
electrones en los citocromos); y también está presente en
numerosas enzimas involucradas en el mantenimiento de
la integridad celular (catalasas, peroxidasas, oxigenasas).
Igualmente, tiene la capacidad de promover la formación de
compuestos tóxicos y altamente reactivos.
La médula ósea, para mantener la masa de eritrocitos
circulantes, necesita aproximadamente entre 20-30 mg/día
de hierro. Esta elevada cantidad de hierro procede,
fundamentalmente, de la reutilización del mismo y, sobre
todo, de la reutilización que se hace del hierro contenido
en los eritrocitos senescentes, que son fagocitados por los
macrófagos, dejando de nuevo disponible moléculas de
hierro (una parte del cual se almacena en forma de ferritina,
mientras que el resto queda disponible). Cuando se produce
un excedente del hierro, éste se almacena, siendo el hígado el
órgano encargado principalmente de esta función.
Por todo ello, resaltó el Dr. Manuel Muñoz, “necesitamos que
el metabolismo del hierro esté perfectamente controlado”;
y para asegurar ese control es básico tener en cuenta dos
aspectos cruciales: el hierro siempre debe estar protegido
y el eje ferroportina-hepcidina es el que controla
prácticamente todo el metabolismo del hierro. Un papel
destacado juega la transferrina, que a pesar de transportar
únicamente unos 2-3 mg de hierro, es el pool dinámico de
hierro más importante que existe en el organismo humano.
Figura 2.
Figura 1.
Absorción intestinal del hierro
Contenido y distribución del hierro corporal
Cuando el metabolismo del hierro y la eritropoyesis es normal,
se calcula que aproximadamente un 65% del hierro circula en
forma de eritrocitos, más del 30% se mantiene en reserva y
tan solo un mínimo porcentaje queda circulando como tal.
Sin embargo, el metabolismo normal del hierro se puede
ver afectado en muchas ocasiones, siendo frecuentemente
la inflamación uno de los factores que con mayor asiduidad
interfiere en este proceso.
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El metabolismo normal del hierro
se puede ver afectado en muchas
ocasiones, siendo frecuentemente la
inflamación uno de los factores que
con mayor asiduidad interfiere en este
proceso.
Fisiopatología de la anemia inflamatoria
La anemia es una complicación que aparece frecuentemente
asociada a las enfermedades inflamatorias crónicas, como
el cáncer, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria
intestinal, la sepsis, la insuficiencia renal crónica o la
insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras. Según explicó
el Dr. Manuel Muñoz, “la anemia derivada de una enfermedad
crónica (AEC) es el resultado de la activación del sistema
inmune por un proceso subyacente”. En este proceso
desempeñan un papel crucial ciertas citoquinas inflamatorias,
tales como el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α), el
interferón gamma (IFN-γ) y las interleucinas 1, 6, 8 y 10.
Estos mediadores inflamatorios participan en una amplia
variedad de mecanismos fisiopatológicos. Así, por ejemplo,
reducen la vida media de los glóbulos rojos debido a un efecto de
diseritropoyesis (que causa un importante daño en los glóbulos
rojos) y a un incremento de la eritrofagocitosis (TNF-α); por otro
lado, induce una inadecuada respuesta de la eritropoyetina (EPO)
en casos de anemia grave; además, facilitan una peor respuesta
de las células eritroides a la EPO (IFN-γ, IL-1 y TNF-α); también
inhiben la proliferación y diferenciación de los eritrocitos (IFN-γ,
IL-1, TNF-α, y α-1-antitripsina); e, incluso, se ha demostrado que
interfieren en la homeostasis del hierro (IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-6,
IL-10, hepcidina).
Sin embargo, advirtió el ponente español, “la fisiopatología
de la anemia relacionada con la inflamación aguda
(producida, por ejemplo, a raíz de una cirugía o de un
traumatismo) es bastante diferente”. En estos casos, la
respuesta inflamatoria está mediada principalmente por las
interleucinas IL-6 e IL-8 (con una contribución transitoria de
TNF-α y de IL-1 en algunas cirugías determinadas, como
las practicadas a nivel gastrointestinal o cardiaco); en
estos casos, además, los niveles plasmáticos de IFN-γ son
indetectables o se sitúan dentro del rango de la normalidad.
Por lo tanto, sintetizó el Dr. Manuel Muñoz, “en la mayor
parte de estas condiciones patológicas los dos principales
mecanismos que propician la aparición de la anemia
son la pérdida de sangre perioperatoria o traumática y la
eritropoyesis debida al descenso de la disponibilidad de
hierro, mientras que los niveles de EPO son normales o se
aproximan a la normalidad”.
En general, en el mecanismo de producción de la anemia
inflamatoria están implicadas determinadas citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6 e IFN-γ) que provocan, entre
otros efectos, una disminución de la síntesis de eritropoyetina
y de su acción sobre los precursores eritroides, así como una
sobreproducción de hepcidina. Esta hormona bloquea la
ferroportina 1 y origina un déficit funcional de hierro que puede
evolucionar a ferropenia verdadera. Como apuntó el ponente,
“la presencia de inflamación se asocia con un incremento de
hepcidina, lo que reduce la movilización de hierro vía ferroportina,
disminución de la disponibilidad de hierro circulante en plasma y
disminución del hierro unido a transferrina; como consecuencia,
se produce la aparición de anemia”.
La hepcidina es una hormona peptídica producida por el
hígado, que pasa por ser el regulador central del metabolismo
del hierro en humanos y otros mamíferos. Este péptido es
producido principalmente por los hepatocitos en respuesta
a los niveles de IL-6, desempeñando un rol esencial en
la desregulación de la homeostasis del hierro durante la
inflamación. Una vez sintetizada, la hepcidina es secretada
dentro del torrente sanguíneo e interactúa con la ferroportina
1 en la membrana basolateral enterocítica, los hepatocitos
y los macrófagos. La unión de la hepcidina a la ferroportina
1 provoca una internalización y degradación liposomal de
la proteína transportada. Además, se ha confirmado que la
hepcidina regula la tasa de absorción de hierro por parte
de los enterocitos vellosos, así como la tasa de hierro
recirculante procedente de los macrófagos y de los
hepatocitos, dando lugar a la hipoferremia.
Figura 3.
Síntesis y efectos de la hepcidina
También se ha observado como los mediadores inflamatorios
incrementan el transportador 1 de metales divalentes (DMT1),
la expresión del receptor de transferrina (en el caso del IL-10) y
la síntesis de ferritina (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10) en macrófagos,
todo lo cual favorece el aumento del almacenamiento de hierro.
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En este sentido, el Dr. Muñoz quiso recordar que “el hierro
unido a transferrina es la principal fuente de hierro para la
eritropoyesis, penetrando al eritroblasto por medio de un
proceso que involucra a la endocitosis mediada por el
receptor de transferrina”. Este hierro, según añadió el experto
de la Universidad de Málaga, “puede obtenerse por medio
de la absorción del hierro que aporta la dieta y/o por la
movilización de los depósitos de hierro que están disponibles
en los macrófagos y en el hígado”.
La cantidad de hierro que se precisa para facilitar la
renovación diaria de los glóbulos rojos (20-30 mg) procede,
principalmente, del reciclaje del hierro eritrocitario senescente
que se encuentra en los macrófagos. Por lo tanto, como la
absorción diaria de hierro (1-2 mg) tan solo consigue equilibrar
la pérdida que se produce al cabo del día, el reemplazo interno
de hierro resulta esencial para satisfacer los requerimientos
diarios de la médula ósea para llevar a cabo la eritropoyesis.
Como otro aspecto de interés, el ponente español explicó que
durante la AEC, la inhibición de la absorción intestinal y del
secuestro retículo-endotelial de hierro da lugar a un descenso
de la disponibilidad de hierro por parte de la médula ósea,
ocasionándose una eritropoyesis con restricción de hierro
o un déficit funcional de hierro. Esto se caracteriza por un
bajo nivel sérico de hierro y un descenso de la saturación de
transferrina en una situación en la que existen unos depósitos
adecuados de hierro en el organismo (con presencia de niveles
estables de hierro en la médula ósea y/o valores de ferritina
sérica normales o por encima de la normalidad). Finalmente,
como aclaró este experto, “cuando persiste el descenso de
la absorción de hierro y/o persiste de forma crónica la pérdida
de sangre, el déficit funcional de hierro puede transformarse
en un déficit absoluto de hierro”.
de hierro tienen unos niveles significativamente más bajos
de hepcidina que aquellos que experimentan únicamente un
déficit funcional de hierro, y que son capaces de absorber, a
través del tracto digestivo, algo del hierro que aporta la dieta
y movilizar algo de hierro procedente de los macrófagos.
Además, también se ha confirmado que los niveles de
hepcidina no solo pueden ser especialmente útiles para
poder diferenciar entre déficit funcional de hierro y déficit
absoluto de hierro, sino que también pueden ser de gran
ayuda para predecir la no respuesta a las sales de hierro
oral en pacientes con anemia por déficit de hierro.
La presencia de inflamación prácticamente suprime la
absorción de hierro oral y ralentiza/baja la liberación de hierro.
En estas condiciones, aseguró el Dr. Muñoz, “los suplementos
convencionales de hierro no van a ofrecer los beneficios
deseados”. La alternativa, por lo tanto, es el empleo de hierro
intravenoso, capaz de superar el mecanismo de oposición
que plantea la hepcidina.
La presencia de inflamación prácticamente suprime la absorción de hierro
oral y ralentiza/baja la liberación de hierro.
Lecciones para un mejor tratamiento
Partiendo de este análisis de la fisiopatología del metabolismo
del hierro y de la anemia inflamatoria, el Dr. Muñoz extrajo
algunas ideas básicas y prácticas sobre cómo orientar
el tratamiento de la anemia inflamatoria. A su juicio, “el
tratamiento de la anemia inflamatoria debe descansar en tres
pilares fundamentales”:
1. la corrección de la enfermedad causante de la anemia (si
esto es posible);
2. la administración de agentes estimuladores de la
eritropoyesis (aunque su uso está especialmente
restringido en estos momentos, sobre todo cuando el
paciente presenta una anemia asociada a una enfermedad
renal o a un cáncer);
3. y la suplementación con hierro.
En relación con la suplementación de hierro, se ha
demostrado que los pacientes que sufren un déficit absoluto
Figura 4.
Inflamación y metabolismo del hierro
Durante muchas décadas, se ha recomendado el empleo
de formulaciones de hierro intravenoso (IV) para aquellos
individuos resistentes a la terapia oral con hierro convencional.
Sin embargo, como advirtió el Dr. Manuel Muñoz, “recientes
estudios y artículos sugieren que la formulación de hierro
oral liposomado, que presenta un mecanismo diferente
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de absorción en comparación a las diferentes sales de
hierro comercializadas, puede representar una alternativa
eficaz al hierro IV”. Y es que, según indicó, “el hierro oral
liposomado no está influenciado ni por los niveles de hierro ni
por la inflamación”.
Junto a esta opción de tratamiento, también se están
estudiando otras alternativas futuras, aunque con diferente
grado de éxito y en distintas fases de estudio. Se espera
que los anticuerpos monoclonales anti-hepcidina, el uso de
isocitrato o la administración de suplementos de vitamina D
puedan ser útiles en el tratamiento de la anemia inflamatoria.
En concreto, según lo expresó el conferenciante, “la estrategia
fundamentada en la modulación de la síntesis (con vitamina
D, heparina) o de la acción de la hepcidina (con anticuerpos
anti-hepcidina) plantea ciertos peligros y controversias, sobre
todo teniendo en cuenta que la hepcidina es una proteína
que tiene una potente actividad antiinflamatoria y con una
destacada actividad inmunológica”.
Por otra parte, se aconseja que el uso de transfusiones de
sangre alogénica se indique únicamente en pacientes con
anemias graves y que no toleren otras opciones terapéuticas
previas.
Como mensaje final, el Dr. Manuel Muñoz recordó que
“en la anemia inflamatoria se produce una alteración del
metabolismo del hierro; sin embargo, es normocrómica y
normocítica. En la anemia inflamatoria están involucrados
numerosos mecanismos fisiopatológicos y debe de ser
abordada desde una triple perspectiva: el tratamiento de
la enfermedad inflamatoria de base, el posible empleo
de agentes estimulantes de la eritropoyesis y el uso de
suplementos de hierro”.
“El hierro oral liposomado no está influenciado ni por los niveles de hierro ni
por la inflamación”.
De la intervención del Dr. Muñoz, el Dr. Cases destacó los siguientes puntos:
•
El hierro debe estar siempre protegido.
•
El origen de la anemia inflamatoria es multifactorial, jugando un papel importante el aumento de hepcidina.
•
En la ferroterapia oral la absorción de hierro está disminuida debido al incremento de hepcidina.
•
Por su particular mecanismo de acción, que le procura una absorción independiente de hepcidina, el hierro oral
liposomado puede ser una buena alternativa para la suplementación de hierro.
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2. El liposoma y sus propiedades en el tratamiento de la anemia
inflamatoria. Experiencia clínica con suplementos de hierro
oral liposomado en enfermedad inflamatoria crónica
Prof. Giulio Giordano
La inflamación es un mecanismo de defensa que utiliza
el cuerpo humano para prevenir o luchar contra las
enfermedades más frecuentes, de tipo infeccioso, tumoral,
traumático… Para ello, promueve la puesta en marcha de
distintos mecanismos dirigidos a reparar el daño producido.
Sin embargo, en la inflamación se incorpora en muchas
ocasiones un “actor” indeseado: el hierro, sobre todo cuando
se encuentra libre y sin la protección adecuada. Este hierro
libre es responsable de la generación de radicales libres, que
dan lugar a la peroxidación lipídica, induciendo daño orgánico
y muerte celular, por un lado, y síntesis de colágeno y fibrosis,
por otro.
hipocrómicos tienen un déficit funcional de hierro, sugiriendo
que esta carencia de hierro (motivada por problemas en su
biodisponibilidad) entorpece el adecuado funcionamiento del
proceso de eritropoyesis. En definitiva, comentó el ponente,
“en estos casos de mielodisplasia se concluye que la
aparición de anemia no solo se debe a que resulta imposible
completar un normal y eficaz proceso de eritropoyesis, sino
también a la existencia de un déficit funcional de hierro. En
las mielodisplasias tenemos, por una parte, una médula ósea
que intenta compensar la apoptosis celular sobreproduciendo
más glóbulos rojos y, por otra, existe una sangre periférica
con glóbulos rojos inmaduros”.
Síndromes mielodisplásicos
Experiencia clínica
Pero el hierro también desempeña un papel crucial en otras
funciones fisiológicas. Tal y como se ha observado en las
enfermedades mielodisplásicas, entre otras acciones, el
hierro modula la expresión de los genes implicados en la
maduración de las células de la médula. En las displasias
también se aprecia un sobreesfuerzo del sistema inmunitario,
que identifica como extrañas las células alteradas y provoca
un incremento del proceso de apoptosis, ocasionando
también un estado inflamatorio que, entre otros efectos,
hace que el hierro sea funcionalmente inutilizable para los
glóbulos rojos. Para el Prof. Giordano, “la hipótesis de que en
las enfermedades mielodisplásicas existe un déficit de hierro
funcional tiene sentido”.
En las anemias inflamatorias crónicas asociadas al
cáncer se cuenta con una amplia y sólida evidencia sobre
los beneficios que se derivan de la administración de
suplementos de hierro, ayudando a combatir eficazmente
estos procesos anémicos.
Los síndromes mielodisplásicos son enfermedades en las
cuales la médula ósea no funciona correctamente y no se
producen suficientes glóbulos rojos normales. Ocurren con
mayor frecuencia en personas mayores, pero también pueden
surgir en jóvenes. El signo más común es la anemia, lo que
significa que no hay suficientes glóbulos rojos maduros para
transportar oxígeno.
En distintos estudios se ha puesto de relieve que cuando
existe hierro en el organismo, pero éste está almacenado
y hay un bloqueo que impide su utilización para generar
glóbulos rojos, se produce una importante variación en la
molécula que está en medio de la hemoglobina y que permite
el vínculo con el oxígeno: en lugar de incorporarse en su
interior un átomo de hierro se une un átomo de zinc (ZnPP).
Un trabajo de Murphy PT y cols., muestra como pacientes
mielodisplásicos con un elevado porcentaje de glóbulos rojos
Por otro lado, se ha confirmado que la administración de
Epo-alfa también ayuda a superar la anemia derivada de esta
inflamación crónica, al compensar la carencia de producción
de eritropoyetina; igualmente, se ha determinado que el
empleo combinado de Epo-alfa y de hierro intravenoso
acelera y optimiza el proceso de recuperación de estos
déficits, un hallazgo que también ha podido reproducirse
cuando el hierro se administra por vía oral y en su formulación
liposomada.
El hierro oral liposomado, gracias a su
vía de absorción diferencial, es capaz
de conseguir una mayor absorción,
lo que le procura ventajas añadidas
de biodisponibilidad y tolerabilidad
respecto a otros preparados de hierro
oral convencionales.
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2. El liposoma y sus propiedades en el tratamiento de la anemia inflamatoria
La administración simultánea de hierro intravenoso
y eritropoyetina mejora la respuesta a la terapia con
eritropoyetina en pacientes mielodisplásicos. En cambio,
como comentó el Prof. Giordano, “en estos pacientes la
absorción intestinal de los clásicos suplementos de hierro oral
se encuentra habitualmente empeorada; además, en estos
pacientes el hierro absorbido es frecuentemente almacenado
en los tejidos y no está biodisponible”. Sin embargo, el hierro
oral liposomado, gracias a su vía de absorción diferencial, es
capaz de esquivar el proceso intestinal normal de absorción
del hierro oral y conseguir una mayor absorción hemática,
lo que le procura ventajas añadidas de biodisponibilidad
y tolerabilidad respecto a otros preparados de hierro oral
convencionales.
“El hierro oral liposomado se asocia
con unos resultados similares al
hierro intravenoso, induciendo una
respuesta rápida y elevada en las
concentraciones de hemoglobina”.
En el transcurso del 11º Simposio Internacional de Síndromes
Mielodisplásicos, el Prof. Giordano presentó los resultados
obtenidos en un estudio comparativo en el que se trataba de
averiguar si en pacientes con mielodisplasia el suplemento con
hierro oral liposomado no resulta inferior a la suplementación
basada en la administración de hierro intravenoso,
efectuándose también una evaluación económica de cada
terapia.
En este estudio se analizaron un total de 24 pacientes con
mielodisplasia afectados con anemia, con un seguimiento
medio de más de 12 meses (rango de 2 a 36 meses). Estos
pacientes recibieron de forma aleatorizada (1:1) uno de los
dos tratamientos prefijados:
Figura 5.
1. Grupo A: 62,5 mg IV de ferrigluconato sódico en NS 100 mL
en 1 h/día en pacientes que habían recibido 40.000 UI sc/
semana de eritropoyetina alfa + 7,5 mg/día de levofolinato
cálcico oral + 400 mg/día de vitamina B12 oral.
2. Grupo B: 28 mg al día de hierro liposomado + 40.000 UI sc/
semana de eritropoyetina alfa + 7,5 mg/día de levofolinato
cálcico oral + 400 mg/día de vitamina B12 oral.
Los resultados del estudio mostraron que los pacientes del
grupo A registraban un incremento significativo del nivel
de hemoglobina respecto al momento basal, siendo este
ascenso de 1 g/dL después de una media de tiempo de 4
semanas (rango 3-7). En el grupo B se alcanza este aumento
de la hemoglobina (de 1 g/dL) en una media de tiempo de 5
semanas (rango 4-9). Para el Prof. Giordano, “este estudio
indica claramente que el hierro oral liposomado se asocia con
unos resultados similares al hierro intravenoso, induciendo
una respuesta rápida y elevada en las concentraciones de
hemoglobina”. Y es que, según subrayó, “con el hierro oral
se elude el bloqueo inflamatorio de la absorción de hierro,
permitiendo así su biodisponibilidad para que la médula ósea
lo pueda emplear en la generación de nuevos glóbulos rojos”.
Resultados del tratamiento oral con hierro oral liposomado
vs hierro intravenoso en pacientes con anemia refractaria
La evaluación económica de cada tratamiento revela,
además, unas diferencias significativas en el coste de cada
tratamiento. La comparación entre el régimen basado en
hierro IV y el fundamentado en la administración de hierro
oral liposomado confirma un mayor ahorro con el uso de
la formulación oral.
El coste total derivado del tratamiento con hierro IV asciende,
por término medio, a 2.720 euros, mientras que se queda
en tan solo 1.526 euros con el hierro oral liposomado. Esta
importante diferencia en el gasto se debe, fundamentalmente,
al descenso en las necesidades de EPO en los enfermos que
reciben hierro oral liposomado y al ahorro que se produce
al tener que administrar hierro intravenoso en un contexto
sanitario, que resulta imprescindible para aquellos enfermos
sometidos a una terapia con hierro IV (la administración
endovenosa precisa ser administrada en el hospital, cuidados
sanitarios…, así como ocasiona una pérdida de tiempo
para el paciente al tener que desplazarse hasta el centro
hospitalario).
12
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Figura 6.
Valoración económica del tratamiento con hierro oral lipsomado vs el tratamiento con hierro
intravenoso
Para el Prof. Giordano, “estos hallazgos obtenidos en
pacientes mielodisplásicos nos invitan a una importante
reflexión, sobre todo al comprobar que para obtener una
eficacia similar con un tratamiento gastamos prácticamente
el doble de dinero que con el otro”. Por eso, añadió, “creemos
que el hierro oral liposomado aporta un valor añadido respecto
a la terapia con hierro IV”.
Para el Prof. Giordano, “esta última aproximación resulta
especialmente interesante y prometedora, sobre todo
porque nos abre una nueva posibilidad de concebir qué es
la apoptosis y qué papel desempeña en estas enfermedades
inflamatorias”. A su juicio, “quizás este fenómeno apoptótico
no sea la causa de la displasia, sino que posiblemente sea
el remedio que el propio organismo interpone para intentar
mitigar la inflamación”.
Efectos antiinflamatorios del liposoma
Estudios llevados a cabo en pacientes con infecciones
fúngicas y tratados con distintos fármacos antifúngicos, han
corroborado que el tratamiento basado en un antifúngico
liposomado (anfotericina B liposomal) ofrece importantes
ventajas diferenciales respecto a otros fármacos de elección
para estos casos, induciendo una reducción significativamente
más rápida y más importante de la inflamación (medida por la
proteína C reactiva).
El liposoma ha demostrado tener, per se, un efecto
antiinflamatorio, posibilitando de esta manera una mejor
absorción y utilización del hierro; además, transporta su
contenido directamente a la sangre, más allá de la pared
gástrica y entérica.
En la literatura médica se cuenta ya con numerosos estudios
que documentan estos efectos antiinflamatorios. Así, por
ejemplo, se ha confirmado la actividad antiinflamatoria de los
lípidos catiónicos o que los liposomas fosfatidilserinas reducen la inflamación debido a la activación de los receptores
PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors). Incluso, se considera que los liposomas pueden tener una función
apoptótica en el organismo y desempeñan una función de
barredores de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de radicales libres (figura 7).
Tratando de trasladar estos hallazgos al ámbito de la
Hematología y, en concreto, al manejo de la anemia, el
ponente recordó las limitaciones que ofrece la terapia con
hierro oral convencional, “que se absorbe poco y mal”.
Sin embargo, la opción de administrar un tratamiento con
hierro intravenoso también plantea problemas, según quedó
patente en una nota informativa emitida por la Agencia
Europea del Medicamento y la Agencia Italiana del Fármaco.
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durante 3 meses, la media de edad de las pacientes era de
32 años, la Hb basal de 8,5 g/dL (R8-10), la saturación de la
transferrina <20%, con una mediana en el nivel de ferritina de
100 ng/mL, una tasa de sedimentación eritrocitaria (ESR) de
35 mm/1ª hora, una PCR de 18 mg/L y unos niveles normales
de B12 y folato. En el grupo B, que recibió 210 mg/día de
sulfato ferroso oral durante 3 meses, la media de edad de
las pacientes era de 38 años y la tasa media de Hb basal era
de 9 g/dL; tenían una saturación de la capacidad de unión
al hierro <20%, con una mediana de ferritina de 120 ng/mL,
una ESR de 33 mm/1ª hora, una PCR de 15 mg/L, y un nivel
normal de B12 y folatos.
Figura 7.
Efectos antiinflamatorios de los liposomas
En esta comunicación se recomendaba restringir la
administración intravenosa de hierro, dadas sus posibles
complicaciones asociadas; en concreto, se advertía sobre el
peligro de esta formulación, tanto para aquellas personas con
un alto riesgo de desarrollar hipersensibilidad a la medicación
como para los pacientes con lupus, artritis reumatoide…,
en general, enfermedades con un elevado componente
inflamatorio. Frente a esto, insistió el ponente, “teníamos
evidencias consistentes sobre los beneficios del liposoma
a nivel inflamatorio, propiciando un efecto antiinflamatorio y
transportando el contenido de la medicación directamente a
la sangre”.
El grupo de trabajo del Prof. Giulio Giordano ha llevado a cabo
un estudio para tratar de verificar si el hierro liposomado es más
efectivo que el sulfato ferroso en la corrección de la anemia de
mujeres jóvenes afectadas con una enfermedad inflamatoria
crónica. Dado que el liposoma tiene efectos antiinflamatorios
y permite el transporte del hierro directamente a la sangre,
se ha hipotetizado si el hierro liposomado podría tener
efectos antiinflamatorios y es mejor que el sulfato ferroso
en la corrección de la anemia en personas con enfermedad
inflamatoria crónica. Tal y como se presentó en el 18º
Congreso de la Sociedad Europea de Hematología y como se
ha publicado en la revista “Haematologica” (2013, 97 (s1) pag.
716), “el hierro liposomado tiene un efecto antiinflamatorio
y es mejor que el sulfato ferroso en la corrección de la
anemia de mujeres jóvenes con enfermedad inflamatoria
crónica”.
Un total de 21 pacientes con una enfermedad inflamatoria
crónica de origen reumático (4 con lupus eritematoso
sistémico, 3 con conectivitis mixta, 2 con fibromialgia
reumática) se han incluido en dos grupos de tratamiento,
recibiendo hierro liposomado (n=9) o sulfato ferroso (n=12).
En el grupo A, tratado con 60 mg/día de hierro oral liposomado
Las pacientes que recibieron hierro oral liposomado
experimentaron un incremento significativo de la Hb,
registrándose al finalizar el periodo de tratamiento un
ascenso medio de 3 g/dL (de 8,5 a 11,5 g/dL). El nivel medio
de ferritina se estableció en 260 ng/mL, cuando basalmente
éste era de 100 ng/mL. Además, se objetivó un descenso
importante en la velocidad de sedimentación eritrocítica
(pasando de 35 mm/L hora a una media de 8 mm/primera
hora). La tasa media de PCR pasó de una media de 18 mg/L
a 3 mg/L. En este grupo no se apreciaron efectos adversos
de interés.
Las pacientes del grupo B mostraron solo un ligero
incremento de la hemoglobina (de 9 g/dL a 9,5 g/dL). El
nivel medio de ferritina permaneció prácticamente estable
(de 120 a 100 ng/mL), y tampoco la tasa de sedimentación
eritrocítica y la PCR mejoraron con el tratamiento. En cuanto
al perfil de seguridad, 4 pacientes presentaron epigastralgia,
2 estreñimiento y 5 diarrea.
Según estos resultados, el Prof. Giordano manifestó que “el
hierro liposomado es seguro, eficaz y bien tolerado, siendo
más eficaz que el sulfato ferroso en lo que respecta a su
capacidad para elevar el nivel de hemoglobina y reducir los
marcadores inflamatorios en la corrección de la anemia de
mujeres jóvenes con enfermedad inflamatoria crónica”.
“El hierro liposomado es seguro, eficaz
y bien tolerado, siendo más eficaz que
el sulfato ferroso en lo que respecta
a su capacidad para elevar el nivel de
hemoglobina y reducir los marcadores
inflamatorios en la corrección de
la anemia de mujeres jóvenes con
enfermedad inflamatoria crónica”.
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Resultados hematológicos del tratamiento con hierro oral liposomado Figuras 8. Resultados hematológicos del tratamiento con hierro oral liposomado: efectos sobre los niveles de hemoglobina, ferritina y PCR
Similares resultados se han encontrado en otro estudio llevado
a cabo por este grupo de investigación. Se ha evaluado en
un estudio unicéntrico el efecto del hierro oral liposomado en
pacientes con mielodisplasia de bajo riesgo que presentan
una anemia leve. En 7 pacientes se administró 30 mg/día de
hierro oral liposomado (grupo A), mientras que otros 7 fueron
tratados con 105 mg/día de sulfato ferroso (grupo B). Tras
tres meses de tratamiento, el grupo A alcanzó una mediana
de hemoglobina de 11,5 g/dL, de 260 ng/mL de ferritina y
registró un descenso de la tasa de sedimentación eritrocítica
de 8 mm/1ª hora y una PCR de 3 mg/L. En el grupo B, el nivel
de hemoglobina fue de 10,5 g/dL, la mediana de ferritina se
situó en 400 ng/mL, mientras que la tasa de sedimentación de
eritrocitos y la PCR no experimentaron mejoras significativas;
además, en este grupo de tratamiento 4 pacientes mostraron
epigastralgia, 2 estreñimiento y 5 diarrea.
En definitiva, se encontró que la administración de hierro
oral liposomado se asocia con unos mejores resultados en
comparación con el sulfato ferroso, induciendo un mayor
incremento de la hemoglobina y mejorías en los parámetros
inflamatorios analizados. Según indicó el Prof. Giordano, “el
hierro liposomado es seguro, eficaz, bien tolerado y efectivo
a la hora de conseguir elevar el nivel de hemoglobina y de
reducir los marcadores inflamatorios en mielodisplasia
de bajo riesgo”. A su juicio, “todas estas evidencias
no solo están reforzando la idea de que el hierro oral
liposomado es eficaz por su capacidad para sortear la
pared gastrointestinal, sino también porque actúa directa
o indirectamente reduciendo la inflamación, gracias al
efecto antiinflamatorio que procura el propio liposoma”.
“Los estudios disponibles hasta la fecha
en pacientes oncológicos confirman
que el hierro oral liposomado no es
inferior al hierro intravenoso, siendo
mucho mejor tolerado que éste y,
siendo a la vez una alternativa más
eficaz y mejor tolerada que el sulfato
ferroso”.
En síntesis, opinó este experto, “los estudios disponibles
hasta la fecha en pacientes oncológicos confirman que el
hierro oral liposomado no es inferior al hierro intravenoso,
siendo mucho mejor tolerado que éste y, siendo a la vez una
alternativa más eficaz y mejor tolerada que el sulfato ferroso.
Además, incipientes investigaciones ponen de relevancia los
efectos antiinflamatorios de la nueva formulación de hierro
liposomado y su posible contribución en la desmetilización
del ADN, de lo que se derivarían importantes beneficios
clínicos en pacientes oncológicos. Así, se hipotetiza que la
óptima biodisponibilidad del hierro oral liposomado puede
actuar en la mielodisplasia favoreciendo la desmetilización
del ADN, al igual que hacen las azacitidinas”.
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De la intervención del Dr. Giordano, el Dr. Cases destacó los siguientes puntos:
•
En la anemia inflamatoria existe una eritropoyesis ineficaz y un déficit funcional de hierro.
•
La experiencia acumulada en mujeres con enfermedades inflamatorias crónicas demuestra que la administración de
hierro oral liposomado ofrece ventajas añadidas respecto a los suplementos convencionales de hierro.
•
En comparación con el sulfato ferroso, el hierro oral liposomado consigue un mayor aumento de la Hb y de la
ferritina, así como una disminución de la proteína C reactiva (marcador de inflamación).
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3. Anemia por déficit de hierro en enfermedades inflamatorias
intestinales. Revisión de la fisiopatología y tratamiento
Dr. Nicola de Bortoli
Unidad de Gastroenterología, Departamento de Investigación Traslacional en Medicina, Universidad de Pisa
(Pisa, Italia)
Como especialista en Gastroenterología, el Dr. Nicola de
Bortoli ofreció una perspectiva diferente del empleo del hierro
oral liposomado, resumiendo su experiencia personal con
este suplemento en el manejo de la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII).
Dentro de este grupo de enfermedades se incluyen la
enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa, todas ellas
patologías que han experimentado en los últimos años un
importante repunte. Su presencia es similar en personas
de ambos sexos (1:1), tiene una importante carga genética
y afecta principalmente a personas jóvenes (especialmente
entre los 20-30 años), con una incidencia aún más elevada en
personas de origen judío. El tabaco es un factor que tiene un
rol protector en el caso de la colitis ulcerosa, pero no así en la
enfermedad de Crohn.
Aproximación fisiopatológica
Aunque la EII es una enfermedad idiopática, se ha sugerido
que su aparición viene determinada por la interacción
de varios factores de riesgo: la susceptibilidad genética,
la desregulación inmune y ciertos desencadenantes
medioambientales (consumo de carnes, estrés, tabaco, vivir
en áreas urbanas e industrializadas, mayor nivel adquisitivo).
Se cree que hay factores genéticos, endógenos, ambientales,
que afectan la pared del colon, desencadenando toda la
cascada de inflamación contra el propio tejido, con necrosis,
fibrosis, etc. En estas enfermedades existe un desequilibrio
entre el componente inflamatorio y el responsable de controlar
la respuesta del sistema inmunitario.
En su etiopatogenia intervienen distintos factores. Por un
lado, se considera que la presencia de alteraciones en la regulación de la respuesta inflamatoria a la microbiota normal
juega un papel determinante. Existe asimismo una posible
respuesta inadecuada a la microbiota, con liberación de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNFα) y una menor presencia de citocinas antiinflamatorias (IL-10, TGFβ). Este hecho parece estar relacionado con una mala maduración del
sistema inmunitario en la que el proceso de adquisición de
tolerancia a los antígenos habituales por vía oral no se habría
realizado correctamente y conllevaría un ambiente eminente-
mente proinflamatorio. No menos importantes son los factores genéticos (mutaciones de CARD 15, en enfermedad de
Crohn; mutaciones de receptor de IL-23, en colitis ulcerosa).
También se ha postulado que estas enfermedades puedan
desencadenarse por el efecto de alguna infección exógena
(Salmonella, Shigella, Campylobacter, Cl. Diffícile... ). Finalmente, los factores psicosociales también adquieren relevancia en la etiopatogenia de la EII.
La Colitis Ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica
intestinal, de etiología multifactorial, que afecta principalmente
al recto y que continúa por todo el colon. No existe un
criterio único patognomónico para su definición, por lo que
su diagnóstico se basa en una serie de criterios clínicos,
endoscópicos e histológicos, así como en la exclusión de
enfermedades infecciosas con manifestaciones similares.
Tanto su extensión como su gravedad son variables en cada
paciente a lo largo del tiempo. La definición de un escenario
clínico concreto exige, por tanto, tener en cuenta tanto la
gravedad como la extensión de la enfermedad de acuerdo
con las definiciones indicadas por la Organización Mundial de
Gastroenterología en la Clasificación de Montreal. A medida
que se extiende la enfermedad, la condición clínica es más
grave. La enfermedad puede permanecer, además, en situación
de remisión clínica, lo que obliga a distinguir estrategias de
tratamiento diferentes en situación de actividad o de remisión.
En cuanto a los síntomas, los más característicos y frecuentes
son el sangrado rectal y la diarrea, siendo también habitual el
dolor abdominal, la fiebre y/o la pérdida de peso. La anemia
es un trastorno estrechamente vinculado con la colitis
ulcerosa. En los exámenes de laboratorio se detecta en estos
casos, una reducción de glóbulos rojos, de hemoglobina y
del volumen corpuscular medio; además, existe leucocitosis,
aumento de la velocidad de sedimentación, fibrinógeno
elevado y aumento de proteína C reactiva.
La determinación de calprotectina en heces se está afianzando
en los últimos años como un marcador no invasivo para el
diagnóstico de la Colitis Ulcerosa, sobre todo tras corroborarse
su elevada presencia en estos pacientes. La calprotectina
fecal (CPF), una proteína que está presente en nuestro
organismo, se ha convertido en un marcador con grandes
posibilidades en la detección de procesos inflamatorios y/o
infecciosos, lo que ayudaría a discriminar entre pacientes
con y sin enfermedad inflamatoria intestinal, evitando
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3. Anemia por déficit de hierro en enfermedades inflamatorias intestinales
técnicas más invasivas. Se encuentra en el organismo de
forma abundante en distintas células del epitelio escamoso,
en leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y monocitos.
También se localiza en plasma y fluidos corporales, así
como en las heces (concentración seis veces mayor que la
plasmática) en proporción directa al grado de inflamación
intestinal. Representa el 5% del contenido total proteico de
los leucocitos neutrófilos (60% del componente del citosol)
y sus niveles se elevan de 5 a 40 veces en presencia de
procesos inflamatorios y/o infecciosos. Una de las ventajas
de este marcador es su estabilidad, es decir, es una proteína
resistente a la actividad proteolítica de las enzimas digestivas
(a diferencia de otros marcadores fecales), no se modifica
ante la inflamación/infección sistémica (mayor sensibilidad
y especificidad que otros marcadores serológicos habituales
como PCR y VSG) y es estable a temperatura ambiente hasta
un máximo de siete días.
En la Colitis Ulcerosa, la inflamación está típicamente restringida
a la capa mucosa, con infiltrados que varían en densidad y
composición durante las etapas activas o de remisión de la
enfermedad. Estos infiltrados están formados en su mayor
parte por linfocitos, células plasmáticas y granulocitos; estos
últimos predominan sobre todo en los brotes agudos y se
acumulan en los abscesos de las criptas. Otras características
típicas incluyen la depleción de las células en copa, la distorsión
y disminución de la densidad de las criptas y ulceraciones. Sin
embargo, los granulomas epitelioides, típicos de la enfermedad
de Crohn, no están presentes.
Por su parte, la enfermedad de Crohn también cursa
como un proceso inflamatorio crónico, pero presenta
unas características diferenciales respecto a la colitis
ulcerosa. Según destacó el Dr. De Bortoli, “se trata de
un proceso inflamatorio crónico focal y segmentario, que
afecta segmentos del tubo digestivo, los cuales sufren una
inflamación transmural de tipo granulomatoso (productiva).
En estos casos, cualquier parte de la mucosa del tubo
digestivo puede ser afectada, desde la boca hasta el ano”.
Su presentación y manifestaciones clínicas dependen de la
localización exacta de la enfermedad. Aunque los síntomas
de la enfermedad de Crohn pueden variar de una persona
a otra, los más comunes incluyen cólicos, dolor abdominal,
diarrea, fiebre, pérdida de peso e hinchazón; otros síntomas
pueden incluir dolor anal o secreción, lesiones de la piel,
abscesos rectales, fisuras y dolor de articulaciones (artritis).
En cualquier caso, la anemia es un trastorno frecuente en los
pacientes con Enfermedad de Crohn.
El diagnóstico de la enfermedad de Crohn se realiza con la
sospecha clínica y hallazgos radiológicos, endoscópicos
e histológicos (biopsia) compatibles. La analítica se altera
en las fases agudas de la enfermedad con elevación de la
velocidad de sedimentación (VSG y de la proteína C reactiva),
aumento de las cifras de glóbulos blancos y de plaquetas. Los
estudios radiológicos (TAC, resonancia magnética, SICUS,
ecografía, tránsito intestinal) ponen de manifiesto las posibles
complicaciones de estas entidades (abscesos, fístulas,
estenosis...). La gammagrafía con leucocitos marcados
puede permitir valorar la extensión de la inflamación.
A nivel histológico, la presencia de un granuloma es el
hallazgo fundamental para determinar la existencia de esta
enfermedad; sin embargo, aunque el granuloma (10-30% en
biopsias) es el hallazgo histológico fundamental su ausencia
no excluye el diagnóstico. La presencia de edema, de úlcera
profunda y de infiltrados inflamatorios perivasculares son
también hallazgos histológicos característicos.
En cuanto a los exámenes de laboratorio, la enfermedad
de Crohn muestra evidencias similares a las que se
encuentran en la colitis ulcerosa (descenso de glóbulos
rojos y de hemoglobina; incremento de glóbulos blancos,
PCR, fibrinógeno…). En estos casos, la determinación de la
calprotectina fecal ofrece una información relevante.
Anemia y EII
La anemia es la manifestación extraintestinal más
importante de las EIIs, con una incidencia muy superior
a otros trastornos que habitualmente se asocian con la
presencia de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
Se estima que la prevalencia de anemia en la EII está
entre el 6-74%, un rango muy variable que depende de los
estudios. En cualquier caso, este trastorno aparece tanto
en los pacientes con EII que están hospitalizados como
en los pacientes ambulatorios, siendo más habitual en la
enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa; por término
medio, se estima que en cerca de un 60% de los pacientes
con enfermedad de Crohn hay anemia, un porcentaje que
se reduce hasta aproximadamente el 40% en los casos
de colitis ulcerosa. Con todo, y según subrayó el ponente
italiano, “es evidente que la anemia supera, con mucho, a
otras manifestaciones extraintestinales de la EII, como la
afectación de las articulaciones, el hígado, la piel o los ojos”.
Se estima que la prevalencia de anemia
en la EII está entre el 6-74%.
Respecto a la etiología de la anemia en la EII, el Dr. Nicola de
Bortoli apuntó que “el déficit de hierro es la principal causa
de aparición de este trastorno”; aunque menos importantes y
frecuentes, la presencia de enfermedad crónica y el déficit de
vitamina B12 y folatos son otras etiologías frecuentes.
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permitido ofrecer nuevas y mejoradas posibilidades de
manejo de la anemia en pacientes con EII”. Y es que,
según comentó, “hasta ahora, con los tratamientos
convencionales de hierro oral, hemos tenido una alta tasa
de abandonos debidos fundamentalmente a la aparición
de efectos secundarios. Estos efectos adversos vienen
motivados, principalmente, por las dificultades que
existen para poder absorber correctamente el hierro
oral administrado”. Los trastornos gastrointestinales pasan
por ser los efectos adversos más comúnmente detectados
en estos casos, siendo el dolor abdominal el trastorno más
frecuentemente identificado.
Figura 9. Etiología de la anemia en la Enfermedad Inflamatoria
Intestinal
El consenso de la European Crohn´s and Colitis Organisation
(ECCO) plantea un completo algoritmo de uso de los
suplementos de hierro en pacientes con anemia y EII,
distinguiendo inicialmente entre aquellos casos que muestran
déficit de hierro sin anemia y los que manifiestan anemia
ferropénica. En el primer caso, se aconseja optar por la
monitorización y seguimiento del paciente hasta comprobar
si desarrolla anemia o por iniciar la suplementación con hierro
(escogiendo el tipo de suplemento dependiendo del escenario
clínico, la historia del paciente, la preferencia individual).
En sujetos con EII y anemia ferropénica diagnosticada, se
puede optar por hierro intravenoso (cuando la Hb <10 g/dL,
intolerancia o respuesta inapropiada a hierro oral, EII grave y
activa, terapia concomitante con agente eritropoyético o por
decisión del paciente) o por hierro oral (cuando la Hb se sitúa
entre 10 y 12 g/dL en mujeres o 10 y 13 g/dL en varones,
o si el paciente no presenta indicaciones absolutas para el
empleo de terapia intravenosa).
Como recomendación práctica para el manejo clínico de la
anemia en la EII, el Dr. De Bortoli señaló que “nuestra primera
misión debe ser la de localizar el foco de la anemia y determinar
si ésta requiere de tratamiento (en base a su gravedad)”.
Habitualmente, en los grados menos severos de anemia
se solía optar por la administración de suplementos orales
de hierro (Hb >10 g/dL, EII asintomática y de carácter levemoderada), dejando la vía intravenosa para las situaciones
más complejas y graves (Hb <10 g/dL, EII grave, intolerancia
o respuesta inapropiada al hierro oral). Aproximadamente,
un 30% de las anemias en pacientes con EII se tratan con
hierro intravenoso, mientras que el resto se manejan con
suplementos orales de hierro.
En cualquier caso, como apostilló el conferenciante, la
reciente comercialización del hierro oral liposomado, “ha
Figura 10. Trastornos gastrointestinales asociados a la suplementación oral con los hierros convencionales
Estudio con hierro oral liposomado
Para el Dr. De Bortoli, “el hierro oral liposomado supone un
punto de inflexión en el tratamiento de la anemia en pacientes
con EII, puesto que asegura una elevada eficacia con un
perfil de seguridad superior al de otros suplementos orales
de hierro”. El liposoma es una pequeña vesícula (50-500 nm)
rodeada por una o más membranas con una doble capa de
fosfolípidos. El hierro liposomado supone la aplicación de una
nueva tecnología para la suplementación con hierro basada
en el uso de pirofosfato férrico encapsulado en liposomas.
“El hierro oral liposomado supone un
punto de inflexión en el tratamiento de
la anemia en pacientes con EII, puesto
que asegura una elevada eficacia con
un perfil de seguridad superior al de
otros suplementos orales de hierro”.
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En la figura 11 se describen las ventajas diferenciales del hierro
oral, en comparación con las formulaciones tradicionales de
hierro oral, destacadas por el ponente.
con los controles (de 11,3 a 11,9 g/dL, Delta: +0,8). Hasta un
62% de los pacientes con hierro liposomado experimentaron
un incremento medio de Hb >1 g/dL en la semana 12 de
tratamiento, tasa que fue del 33% en el grupo de sulfato
ferroso y del 57% en el grupo control. Cuando el punto de
corte se situó en el incremento medio de Hb >2 g/dL en la
semana 12, este objetivo terapéutico lo lograron un 37% de
los pacientes que recibieron hierro liposomado, un 33% del
grupo de sulfato ferroso y ninguno de los controles.
Figura 11. Ventajas potenciales del Hierro oral liposomado vs los
hierros orales convencionales
Sin embargo, existe aún un escaso conocimiento
sobre la eficacia y seguridad del hierro liposomado en
Gastroenterología y, en concreto, sobre sus efectos en la EII.
Recientemente, Indriolo y cols., han evaluado los efectos que
se derivan de la administración de hierro oral liposomado en
paciente con EII y anemia ferropénica.
En este ensayo se evalúa la eficacia del hierro liposomado
en comparación con el sulfato ferroso, en el tratamiento
del déficit de hierro en pacientes con EII. Como objetivo
primario, el estudio pretende analizar el aumento de
la hemoglobina en tres grupos de pacientes. Aunque
actualmente ya hay más de 30 pacientes incorporados en
este estudio, el ponente mostró los datos obtenidos hasta
el momento en 17 pacientes con EII que han seguido un
tratamiento con hierro oral durante 3 meses; 8 de los cuales
han recibido hierro liposomado (1 pastilla/día con 30 mg
de hierro liposomado grupo A) y 9 han sido tratados con
sulfato ferroso (1 pastilla/día con 105 mg de Fe++, grupo B).
Además, se han incluido a 7 pacientes como control (grupo
C), no recibiendo tratamiento con hierro. Los tres grupos
de pacientes mostraban similares características basales
(condición clínica, edad y sexo).
Como hallazgos preliminares de este estudio (basados en
17 pacientes), se registró un mayor incremento de la tasa
media de hemoglobina en el grupo A (de 10,7 a 12 g/dL,
Delta: +1,3) en comparación con los pacientes del grupo B
(de 10,8 a 11,4 g/dL, Delta: +0,6) y también en comparación
Figura 12. Resultados del tratamiento con hierro oral liposomado vs
sulfato ferroso en pacientes con EII: valoración incremento
niveles Hemoglobina a la semana 12
Los resultados son consistentes cuando el análisis se
amplía a la treintena de pacientes que están actualmente
siendo evaluados. Así, adelantando algunos de los hallazgos
obtenidos en los tres grupos de tratamiento (con 13 pacientes
en el grupo de hierro liposomado, 14 en el de sulfato ferroso
y 11 controles), se reproducen las evidencias documentadas
previamente. En concreto, se objetiva un incremento de
+2 g/dL en la mediana de hemoglobina de los pacientes
que reciben hierro oral liposomado (de 10,6 a 12,6 g/dL), un
incremento que es de +1,4 en el grupo con sulfato ferroso
(de 10,9 a 12,3 g/dL) y de +0,5% en los controles (de 11,4
a 11,9 g/dL). Hasta un 77% de los pacientes tratados con
hierro oral liposomado habían registrado en la semana 12 al
menos un incremento medio de 1 g/dL en su hemoglobina y
más de un 30% llegaron incluso a elevar la tasa de Hb más de
2 g/dL, obteniéndose importantes diferencias respecto a los
otros grupos de tratamiento: solo un 57% de los pacientes
tratados con sulfato ferroso alcanzaron un incremento
de al menos 1 g/dL y únicamente un 28% registraron un
aumento superior a los 2 g/dL; en el grupo control ningún
paciente presentó una elevación de la Hb superior a 2 g/dL
y únicamente un 27% pudo aumentar la Hb más de 1 g/dL.
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03/12/14 23:13
Figura 13. Resultados del tratamiento con hierro oral liposomado vs sulfato ferroso en pacientes con EII:
valoración incremento niveles Hemoglobina por encima de 1 y 2 g/dL (% de pacientes)
Según indicó el Dr. Nicola de Bortoli, “si estos resultados se
confirmasen en un estudio más amplio, con un mayor número
de pacientes, se conseguiría demostrar por primera vez que
el hierro liposomado es más efectivo que el sulfato ferroso
en el tratamiento de la anemia asociada a déficit de hierro en
pacientes con EII”.
Ya en un estudio, aún sin publicar de Nicola de Bortoli, se
compara la eficacia y seguridad del hierro oral liposomado
(n=7) y el gluconato férrico de sodio (administrado por vía
endovenosa; (n=6) en pacientes con anemia ferropénica y
enfermedad inflamatoria intestinal. Tras 12 semanas de
tratamiento, el incremento de la Hb es de +1,5 g/dL en
el grupo que recibe hierro oral liposomado (de 10,4 a
11,9 g/dL),mientras que en el grupo con hierro
endovenoso el aumento medio es de +1,0 g/dL (de 10,5
a 11,5 g/dL). No se han producido abandonos en el grupo
tratado con hierro oral liposomado; sin embargo, hasta un
tercio de los pacientes sometidos a un tratamiento con
hierro endovenoso (33%) han tenido que dejar el estudio
debido a la aparición de efectos adversos (tales como
alergias cutáneas y dolor de cabeza) (figura 14).
Para el Dr. De Bortoli, “aunque los datos disponibles hasta el
momento son preliminares e incluyen a muy pocos pacientes,
ya nos están indicando que el uso de hierro oral liposomado
es, al menos, tan eficaz como la suplementación con hierro
intravenoso, considerado hasta hoy en día como el recurso
más óptimo para lograr una rápida y eficiente elevación
de la hemoglobina. Con hierro oral liposomado no solo se
alcanzan niveles superiores de Hb, sino que también el perfil
de tolerabilidad es mejor que el demostrado por la terapia
con hierro intravenoso”.
“Con hierro oral liposomado no solo se
alcanzan niveles superiores de Hb, sino
que también el perfil de tolerabilidad es
mejor que el demostrado por la terapia
con hierro intravenoso”.
Resumiendo algunos de los aspectos más sobresalientes
de su conferencia, el Dr. Nicola de Bortoli señaló que “las
EIIs son enfermedades inflamatorias crónicas que pueden
involucrar a todo el sistema gastrointestinal en general y,
específicamente, a la mucosa íleo-colónica”. En relación
con la anemia, apuntó que “la anemia por déficit de hierro
es una manifestación clínica muy frecuente en los pacientes
con EII, siendo necesario tratarla de forma rápida, eficaz y
segura, así como evitar los efectos adversos derivados de las
dificultades de absorción del hierro oral”.
21
03/12/14 23:13
Datos preliminares del estudio en curso indican que la
hemoglobina se consigue elevar más en aquellos pacientes
que reciben suplementos de hierro oral liposomado que en
los tratados con sulfato ferroso o con placebo; además,
son los pacientes que reciben hierro oral liposomado los
que tienen más posibilidades de experimentar incrementos
medios superiores a los 2 g/dL en la tasa de Hb. También
se ha podido confirmar que el hierro liposomado es bien
tolerado en los pacientes con EII. Incluso, se ha sugerido que
“el hierro oral liposomado podría ser una opción terapéutica
útil en pacientes con anemia ferropénica y EII que no pueden
tolerar la suplementación con hierro oral convencional”.
Figura 14. Resultados del tratamiento con hierro oral liposomado vs
hierro gluconato sódico en pacientes con EII: valoración
incremento niveles Hemoglobina
“El hierro oral liposomado podría
ser una opción terapéutica útil en
pacientes con anemia ferropénica
y EII que no pueden tolerar la
suplementación con hierro oral
convencional”.
De la intervención del Dr. De Bortoli, el Dr. Cases destacó los siguientes puntos:
•
Tras revisar la fisiopatología, los factores de riesgo y el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal, se
advierten posibilidades de mejora del abordaje de la anemia que habitualmente acompaña a este trastorno.
•
Los trabajos con hierro oral liposomado revelan un incremento de la Hb en pacientes con anemia y enfermedad
inflamatoria intestinal, muy superior al obtenido con sulfato ferroso.
•
La comparación entre hierro liposomado y hierro IV muestra que ambos tratamientos son prácticamente igual de
eficaces y bien tolerados.
•
El hierro oral liposomado es una buena alternativa para tratar la anemia en pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal.
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03/12/14 23:13
4. Hierro intravenoso vs hierro oral: beneficios y riesgos de dos
vías de administración en la enfermedad renal crónica
Dr. Aleix Cases
Médico Consultor Sénior del Servicio de Nefrología, Hospital Clínic de Barcelona. Profesor Asociado de
Medicina, Universidad de Barcelona
Tradicionalmente se ha aceptado la idea de que la anemia
en la insuficiencia renal está relacionada con el déficit de
eritropoyetina producido a nivel renal. Sin embargo, como
comentó al inicio de su intervención el Dr. Aleix Cases, “en
los últimos años hemos descubierto que esta afirmación no
es del todo cierta, habiéndose comprobado que la anemia
de la enfermedad renal es de origen multifactorial. Aunque
es evidente y clara la disminución de la producción de
eritropoyetina en estos casos, también es cierto que existen
otros factores importantes implicados en la aparición de este
trastorno (aumento de la hepcidina, actividad de las toxinas
urémicas que inhiben la eritropoyesis, déficit de hierro,
acortamiento de la supervivencia de los hematíes…)”.
Hierro y ERC
El déficit de hierro es un problema común y frecuente
en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y,
particularmente, en aquellos sometidos a hemodiálisis. Se
calcula que más de un 50% de los pacientes con enfermedad
renal crónica presentan algún grado de déficit de hierro, algo
especialmente importante si se tiene en cuenta que el hierro
es fundamental para optimizar la eritropoyesis y reducir el
consumo de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEEs)
en pacientes con ERC.
Un depósito adecuado de hierro es, por lo tanto, esencial para
maximizar la eritropoyesis y para alcanzar el beneficio máximo
que se puede alcanzar en estos pacientes con el empleo de
agentes estimulantes de la eritropoyesis. De hecho, subrayó el
ponente, “el déficit de hierro (ya sea absoluto o funcional)
es la causa más común de resistencia a los agentes
estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con ERC”.
Son muchas las causas que están detrás de un déficit de
hierro en los pacientes con ERC. Entre otras, hay cuatro
factores esenciales: 1) las pérdidas sanguíneas (analíticas
frecuentes, sangrado gastrointestinal y de otro tipo, pérdidas
recurrentes de sangre a través del dializador); 2) la absorción
intestinal disminuida: antiácidos, quelantes del fósforo,
aumento de los niveles de hepcidina; 3) la disminución de la
liberación de hierro desde los depósitos; 4) el incremento de
la utilización de hierro por el tratamiento con AEEs.
Figura 15. Mecanismos subyacentes en
la anemia de la Enfermedad
Renal Crónica
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03/12/14 23:13
4. Hierro intravenoso vs hierro oral en la enfermedad renal crónica
Ante esta situación, las guías europeas recogen una serie de
recomendaciones para la repleción de los niveles de hierro
en pacientes con ERC no dializados. Se fija como objetivo
alcanzar niveles de ferritina superiores a los 100 ng/mL
y un índice de saturación de la transferrina (IST) superior
al 20% (siendo el óptimo un nivel aproximado al 30%).
Según estas guías, puede plantearse el empleo de una
tanda de suplementos de hierro en pacientes con una ERC
no dializados y sin tratamiento con AEEs si la ferritina es
>200 ng/mL y el IST es <25%, así como en pacientes que
precisen AEEs por un aumento de la movilización del hierro.
No se aconsejan en ferritinas >500 ng/mL, especialmente si
el IST ≥30%.
La suplementación con hierro en la ERC puede hacerse por
medio de la vía oral o intravenosa. La vía oral en estos casos,
a juicio del Dr. Cases, “plantea algunos inconvenientes,
motivados principalmente por la frecuente aparición de
intolerancia gastrointestinal al hierro oral convencional,
la reducida absorción intestinal del hierro (aumento de la
hepcidina) y el mal cumplimiento; además, es frecuente la
aparición de estreñimiento asociado a esta suplementación
oral de hierro (especialmente importante en pacientes
sometidos a diálisis peritoneal)”.
realice por vía intravenosa (sobre todo debido a la mala
tolerabilidad del hierro oral convencional y a la facilidad de
acceso a la vía IV en cada sesión de hemodiálisis)”.
El nivel óptimo de la IST se encuentra en el 30% según
las evidencias obtenidas en diversos estudios. “Cuando
conseguimos una saturación de transferrina próxima al 30% es
cuando optimizamos más la eritropoyesis”, aclaró. En cambio,
por encima de ese valor, no se logra obtener beneficios añadidos. Además, también se ha determinado que, en comparación
con la ferritina, la tasa de saturación de transferrina es un mejor
predictor de la respuesta de la hemoglobina al tratamiento con
Epoetina alfa en pacientes dializados.
Vía oral vs vía intravenosa
La elección de la vía de administración del hierro resulta
especialmente importante en los pacientes con ERC. Para el
Dr. Cases, cada forma de administración plantea ventajas e
inconvenientes. En la Figura 17 se describen los principales
beneficios y limitaciones de la ferroterapia oral y del
tratamiento con hierro intravenoso.
Figura 16. Déficit de hierro en la ERC, según el estudio NHANES
Figura 17. Ventajas e inconvenientes de la ferroterapia oral vs
intravenosa
Ya en los pacientes con ERC sometidos a hemodiálisis, el
problema del déficit de hierro muestra algunas peculiaridades
y dificultades añadidas. Los pacientes en hemodiálisis pierden
aproximadamente 1-2 g de hierro al año. En estos casos,
el objetivo es alcanzar niveles de ferritina >200 ng/mL y un
IST >20%. Puede plantearse una tanda de hierro en pacientes
con ERC y en hemodiálisis sin tratamiento con AEE si la ferritina
es >300 ng/mL y la IST es <25%. No se aconsejan ferritinas
>500 ng/mL. Según las guías europeas, la suplementación
con hierro en pacientes en diálisis es aconsejable que se
Los estudios publicados en la literatura médica que han
comparado la eficacia del Fe IV y del Fe oral en pacientes
dializados (tanto en hemodiálisis como en diálisis peritoneal)
demuestran, de forma consistente, que la vía endovenosa
se asocia con unos mejores resultados en el tratamiento
de la anemia ferropénica. Sin embargo, cuando el análisis
se realiza en pacientes con ERC que aún no han ingresado
en un programa de diálisis, los resultados son distintos y,
de hecho, “las diferencias de eficacia entre ambas vías de
administración y formulaciones se reducen al mínimo, aunque
24
03/12/14 23:13
quizás la ferroterapia endovenosa sigue asociándose con
unos mejores resultados; similares hallazgos se obtienen
en el subgrupo de pacientes que están sin tratamiento con
AEEs”, afirmó el ponente.
En un reciente metaanálisis de la Cochrane Library, de
2012, se ha comparado el efecto de la terapia con hierro
oral vs hierro intravenoso en pacientes (adultos y niños)
con enfermedad renal crónica. Los niveles medios de Hb,
de ferritina y de IST se elevan más entre los pacientes
tratados con hierro IV que en los que reciben hierro por vía
oral, siendo especialmente relevante este mayor beneficio
de la terapia intravenosa en aquellos pacientes sometidos
a diálisis (se minimizan las diferencias en pacientes con
ERC no dializados). Con la ferroterapia endovenosa también
se objetiva una mayor reducción de las dosis requeridas
de AEE. No hubo diferencias entre ambos grupos en la
mortalidad total o de tipo cardiovascular. Además, los
efectos adversos son más frecuentes entre los pacientes
que reciben suplementos orales de hierro, pero son más
habituales los fenómenos de hipotensión y las reacciones
alérgicas entre los enfermos tratados con Fe intravenoso.
Dentro de la ferroterapia oral para pacientes con ERC, el
tratamiento más clásico es el fundamentado en sales de
hierro convencionales (habitualmente, dosis de 200 mg/día).
Otros compuestos son más caros y no han demostrado su
eficacia y tolerabilidad en este grupo de pacientes renales.
Su absorción está disminuida cuando se administra de forma
concomitante con antiácidos, quelantes del fósforo o la comida
(deben administrarse en ayunas, si se toleran). Es frecuente
la aparición de fenómenos de intolerancia gastrointestinal
(en más del 20% de los casos) y se ha postulado que puede
aumentar el estrés oxidativo a nivel gastrointestinal, así
como alterar la composición de la microbiota intestinal. Su
absorción intestinal está disminuida en pacientes con ERC.
Y el cumplimiento terapéutico es muy bajo (sobre todo por la
necesidad de administrar 2-3 dosis diarias y por sus efectos
indeseados).
Riesgo del hierro IV
Sin embargo, como indicó el Dr. Aleix Cases, actualmente
disponemos de una nueva alternativa, “el hierro oral
liposomado, que nos ofrece nuevas posibilidades de
tratamiento en pacientes con anemia ferropénica y
ERC”. Sobre todo, recalcó, “destaca su mejor absorción,
ya que este suplemento se absorbe por una vía distinta
que el hierro iónico y el hierro heme; además, no precisa
ferroportina para su absorción (independiente de los
niveles de hepcidina)”.
Los beneficios diferenciales del hierro oral liposomado resultan
aún de mayor interés, según puso de manifiesto el nefrólogo
del Hospital Clínic, “porque existen crecientes evidencias
sobre los inconvenientes que plantea el empleo de hierro IV”.
Recientemente, la Agencia Europea de Medicamentos ha
indicado en una nota informativa que:
1. Todos los preparados de hierro por vía intravenosa pueden
causar reacciones de hipersensibilidad graves, que incluso
pueden ser fatales.
2. Las reacciones alérgicas pueden ocurrir en pacientes que
no han reaccionado a una dosis de prueba, recomendando
precaución en todas las dosis de hierro IV administradas.
3. El hierro endovenoso solo se debe administrar cuando haya
disponible de inmediato personal capacitado para evaluar y
manejar posibles reacciones anafilácticas y anafilactoides,
así como un equipo de reanimación.
4. Los pacientes deben ser observados durante (y por lo
menos) 30 minutos después de cada administración de
un hierro IV.
5. Se señala que el hierro IV está contraindicado en pacientes
con hipersensibilidad al principio activo o excipientes, no
debiendo utilizarse en pacientes con hipersensibilidad
grave a otros productos de hierro parenteral.
Junto al riesgo de aparición de reacciones anafilácticas y
anafilactoides, el Dr. Cases señaló que el hierro intravenoso
presenta otros riesgos potenciales, los cuales se describen
en las figuras 18. Destacó como hecho relevante, a tener
en cuenta que, “no hay aún ningún estudio aleatorizado
publicado sobre la seguridad a largo plazo del hierro IV
(está pendiente la publicación de los resultados del estudio
FIND-CKD)”.
“El hierro oral liposomado nos ofrece
nuevas posibilidades de tratamiento
en pacientes con anemia ferropénica
y ERC, destaca su mejor absorción,
ya que este suplemento se absorbe
por una vía distinta que el hierro
iónico y el hierro heme; además, no
precisa ferroportina para su absorción
(independiente de los niveles de
hepcidina)”.
25
03/12/14 23:13
Figuras 18. Riesgos potenciales del Hierro Endovenoso
Las formulaciones disponibles de hierro parenteral, indicadas
para el tratamiento del déficit de hierro en ERC, presentan
rasgos diferenciales, mostrando importantes divergencias
en su peso molecular, las características fisicoquímicas y
termodinámicas, la vida media o la capacidad para difundir
hierro libre en la circulación. Las últimas formulaciones
comercializadas, según indicó el Dr. Cases, “son compuestos
de hierro más estables que las tradicionales, lo que reduciría
el riesgo de inducir estrés oxidativo, permitiendo su
administración a dosis más elevadas y en una única toma
diaria”.
La creciente sobrecarga de hierro en los pacientes dializados
es un problema preocupante. Tal y como se mostró en esta
conferencia, en un estudio con 119 pacientes con ERC,
sometidos a hemodiálisis, se les realizó una resonancia magnética
para conocer la posible presencia de sobrecarga de hierro; en un
86% de los casos se detectó una sobrecarga de hierro a nivel
hepático (severa en un 36% de estos casos). El hierro infundido
y el nivel de hepcidina se identificaron como los principales
factores de riesgo que estaban detrás de esta alteración. Se
observó una relación directa entre la infusión de hierro parenteral
y la sobrecarga de hierro hepática, de manera que cuando se
retiraba este tratamiento se apreciaba una acusada reducción
en el nivel de hierro acumulado en el hígado.
26
03/12/14 23:13
El estudio DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns
Study) ha permitido extraer una imagen clara de la evolución
del tratamiento con hierro en pacientes dializados. Se trata
de uno de los estudios observacionales más importantes del
mundo en este ámbito, investigando la situación del acceso
vascular en diálisis, los niveles de calidad de vida relacionada
con la salud y los trastornos minerales y óseos. Entre otros
hallazgos, el estudio revela el incremento del porcentaje
de pacientes en hemodiálisis que están en tratamiento con
hierro endovenoso, registrándose también un aumento de las
dosis de hierro que reciben y de los niveles de ferritina; sin
embargo, no se aprecia un incremento marcado de los niveles
de saturación de ferritina en esta población. En definitiva,
según lo valoró el Dr. Aleix Cases, “estamos prescribiendo
más hierro a más pacientes y a dosis más altas, pero este
hierro no alcanza los objetivos previstos”. Y es que, como
recordó, “cuando se superan los niveles del 30% en la
saturación de transferrina no se consigue una optimización de
la eritropoyesis (solo se consigue que el hierro administrado,
en lugar de destinarse a la eritropoyesis, se almacene en los
órganos de depósito, lo que puede provocar importantes
trastornos en los pacientes dializados)”.
En este contexto, el ponente reiteró su “enorme
preocupación por los riesgos potenciales que se derivan de
la administración de hierro endovenoso”. Al margen de los
ya citados, explicó con detalle las implicaciones negativas
del aumento del estrés oxidativo y de la inflamación (mayor
peroxidación lipídica, daño del ADN, oxidación proteica,
citotoxicidad), de la disfunción endotelial (alteración de la
vasodilatación endotelio-dependiente en sujetos sanos,
disfunción endotelial en anillos arteriales aislados, toxicidad
en las células endoteliales in vitro), así como las posibles
repercusiones sobre el proceso de aterosclerosis (relación
entre el grosor de la íntima-media carotídea y dosis anual
de Fe en pacientes dializados, y asociación entre niveles de
hepcidina-25 y eventos cardiovasculares fatales y no fatales).
Pero, además, son importantes los efectos del hierro IV
sobre el sistema inmune y la fagocitosis, documentándose
alteraciones en los linfocitos T-CD4+ y los monocitos, así
como disminución de la capacidad fagocítica y aumento
de la apoptosis de las células polimorfonucleares. También
se asocia con un mayor riesgo de infección, habiéndose
observado la correlación entre el uso de hierro IV y el aumento
de la proliferación bacteriana. Respecto a la inducción de
nefrotoxicidad, hay estudios que objetivan un aumento de
la proteinuria y de los marcadores del daño tubular, y de un
incremento de la fosfaturia. Sobre la correlación entre hierro
IV y riesgo de diabetes, se ha demostrado que el hierro IV
disminuye la producción de insulina, aumenta la resistencia
insulínica y ejerce un efecto tóxico sobre las células betapancreáticas.
Con todo, el ponente se mostró especialmente preocupado
por la posible vinculación entre el uso de hierro IV y el riesgo de
aparición de cáncer. Tal y como explicó, “el hierro elemental
es esencial para el crecimiento celular y la homeostasis,
pero es potencialmente tóxico para las células y los
lípidos, y su exceso podría contribuir al inicio de un
tumor y del crecimiento tumoral”. Incluso, hay evidencias
epidemiológicas que asocian el aumento de las reservas
de hierro en el organismo y el mayor riesgo de aparición de
cáncer. Muchos tipos de células cancerosas reprograman el
metabolismo del hierro, de forma que resultan en una entrada
neta de hierro. Además, se sabe que el hierro es esencial para
muchos procesos celulares fundamentales y que regula vías
de señalización cruciales en los tumores (incluyendo el factor
inducible por hipoxia y las vías de Wnt). De hecho, recordó
que “el hierro se ha convertido en un objetivo terapéutico
para la terapia del cáncer (quelantes de hierro, anticuerpos
TfR1 y ligandos citotóxicos conjugados con transferrina)”.
El cáncer de mama, el colorrectal, el de próstata y el de riñón
son los tipos de tumores que más se han asociado con este
exceso de hierro en el organismo.
En resumen, según finalizó el Dr. Aleix Cases, “el déficit de
hierro se sitúa actualmente como un problema frecuente e
importante en los pacientes con ERC, siendo la ferroterapia
una pilar fundamental para optimizar la eritropoyesis y la
respuesta al tratamiento con AEE. En estos momentos,
la terapia oral convencional es la primera opción en
los pacientes con ERC no dializados y con déficit de
hierro, aunque presenta importantes limitaciones en
esta población. Nuevos compuestos de hierro oral, con una
mayor biodisponibilidad, con una absorción independiente
de hepcidina y una mejor tolerabilidad gastrointestinal,
pueden ser una alternativa atractiva para estos pacientes;
en concreto, recientes estudios en pacientes con ERC han
demostrado una eficacia similar del hierro oral liposomado
a la hora de elevar la tasa de hemoglobina, pero con un
mejor perfil de seguridad, en comparación con el hierro
IV. La ferroterapia IV ha demostrado su eficacia en los
pacientes con ERC, especialmente en aquellos que se
encuentran en hemodiálisis; sin embargo, las evidencias
sobre su seguridad a largo plazo, especialmente con el
uso más liberal del hierro parenteral en hemodiálisis, son
escasas”.
Recientes estudios en pacientes con
ERC han demostrado una eficacia
similar del hierro oral liposomado a la
hora de elevar la tasa de hemoglobina,
pero con un mejor perfil de seguridad,
en comparación con el hierro IV.
27
03/12/14 23:13
De su intervención el Dr. Cases destacó los siguientes puntos:
•
La ferroterapia en la enfermedad renal crónica plantea actualmente ventajas e inconvenientes.
•
Los suplementos de hierro convencionales, tanto los administrados por vía oral como los intravenosos, plantean
importantes limitaciones.
•
La terapia con hierro oral convencional suele ser mal tolerada por los pacientes y la absorción del hierro es limitada;
por su parte, el hierro IV conlleva un aumento del riesgo de aparición de reacciones adversas graves, eleva el riesgo
de acumulación de hierro e incrementa el estrés oxidativo.
•
Gran parte de estos déficits se pueden superar con el uso del hierro oral liposomado, siendo una alternativa eficaz
y segura.
28
03/12/14 23:13
5. Anemia en enfermedad renal crónica. Experiencia clínica con
hierro oral liposomado en Nefrología
Dr. Antonio Pisani
Cátedra de Nefrología, Universidad Federico II de Nápoles (Nápoles, Italia)
La enfermedad renal crónica se ha erigido en un trastorno
común en los países occidentales, a pesar de que aún se
encuentra infradiagnosticada e infratratada. Como lo definió
el Dr. Antonio Pisani, “en estos momentos tan solo somos
capaces de advertir la punta del icerberg de este problema de
salud que afecta a millones de personas en todo el mundo”. Al
pasar inadvertidos muchos de estos casos para el nefrólogo
(debido a diferentes motivos que impiden el correcto y precoz
diagnóstico de la ERC), también se obvian muchas de las
complicaciones asociadas a la enfermedad renal crónica y a
la insuficiencia renal; entre ellas, la más común es la anemia.
Según datos aportados por el experto de la Universidad
Federico II de Nápoles, “por cada paciente que llega al
nefrólogo con insuficiencia renal terminal y una tasa de filtrado
glomerular inferior a 15 mL/min (estadio 5 de la enfermedad)
existen otros 50 pacientes que presentan otros grados
menos severos de insuficiencia y que, en muchos casos, no
consiguen los tratamientos más adecuados para evitar la
progresión de su enfermedad y contrarrestar la aparición de
las complicaciones más comunes”.
En Italia, con una población adulta superior a los 47 millones
de personas, se calcula que la insuficiencia renal crónica
alcanza una prevalencia del 9,2%; de este porcentaje, la
mayor parte de los casos se encuadran dentro de los estadios
intermedios de la enfermedad (estadio 1: 1,83%; estadio
2: 4,62%; estadio 3: 2,51%; estadio 4: 0,12%; estadio 5:
0,16%). En los estadios más iniciales de la enfermedad (1 y
2), la tasa de filtrado glomerular es >60 mL/min, mientras que
en las fases más evolucionadas de la enfermedad (3-5) esta
tasa es <60 mL/min.
Anemia y ERC
Diferentes instituciones y organismos internacionales han
divulgado numerosas definiciones de anemia. De todas
ellas, para el Dr. Pisani la más útil es la que sitúa el valor de
la Hb por debajo de 13,5 g/dL en hombres y por debajo de
12,0 g/dL en mujeres.
Figura 19. Definiciones de anemia por la KDOQI y la ERBP
La mayoría de las personas que tienen insuficiencia renal
desarrollarán anemia, que suele aparecen en las etapas
tempranas de la enfermedad renal y empeorar a medida
que los riñones pierden la capacidad de funcionar bien y
producir EPO, la hormona que induce la producción de glóbulos rojos. De esta forma, cuando existe insuficiencia renal
los riñones minimizan su capacidad para producir suficiente
cantidad de EPO, reduciéndose la cantidad de glóbulos rojos
y causando anemia.
Tal y como subrayó el ponente, “la anemia pasa por ser en
estos momentos una de las complicaciones más importantes
de la enfermedad renal crónica y de ahí el creciente interés por
estudiar esta vinculación”. Y es que, recalcó, “la insuficiencia
renal progresiva se acompaña, en prácticamente todos los
casos, de una anemia”.
La gravedad de esta anemia está correlacionada con la
propia severidad de la enfermedad renal, aunque incluso en
los estadios más precoces ya se advierte un riesgo elevado
de sufrir anemia. Tanto en hombres como en mujeres, tal y
como se desprende del NHANES III, se aprecia un rápido
desarrollo de anemia en pacientes con ERC, incluso ya en los
estadios iniciales del trastorno renal. Además, la disminución
de la hemoglobina se agudiza conforme se reduce la tasa de
filtrado glomerular (cambio medio en la Hb próximo a 3 g/dL
en pacientes con FG ≤20).
29
03/12/14 23:13
5. Anemia en enfermedad renal crónica: experiencia con hierro oral liposomado
En el paciente con ERC la aparición de
anemia se debe especialmente al desarrollo de una alteración significativa
en la homeostasis del hierro.
La anemia asociada a la ERC está causada, principalmente,
por una reducción en la producción de eritropoyetina como
consecuencia del daño renal, aunque hay otros muchos
factores relacionados, como una significativa disminución del
ciclo vital de los glóbulos rojos circulantes secundaria a uremia,
además de una disminución de la respuesta de la médula ósea
derivada de una reducción de la eritropoyetina en circulación.
Junto al déficit relativo de EPO, también la inhibición de la
eritropoyesis por la toxina urémica, la presencia de inflamación,
la reducción de la semivida de los glóbulos rojos o el déficit de
vitamina B12 y de folatos están en el origen de este problema.
Pero, básicamente, en el paciente con ERC la aparición de
anemia se debe especialmente al desarrollo de una alteración
significativa en la homeostasis del hierro.
Las consecuencias son muchas y tienen una trascendental
implicación clínica. Incluso ligeras disminuciones en la Hb (de
0,5 g/dL) de pacientes con ERC inducen perjuicios clínicos
ostensibles (elevando significativamente la masa ventricular
izquierda). Algunos ensayos, además, han confirmado
que la coexistencia de anemia y de enfermedad renal
crónica duplica el riesgo de mortalidad (pasa de un
20% con la existencia de ERC hasta un 40% cuando se
añade un trastorno anémico). La anemia pone en marcha
un círculo vicioso, activando un mecanismo patológico que
se retroalimenta y causa graves perjuicios para la salud.
Así, entre otros procesos, la presencia de anemia influye
en la hipoxia tisular, la vasodilatación periférica, la presión
arterial, el sistema simpático, el sistema renina-angiotensinaaldosterona, la retención de líquidos, el volumen plasmático
o el volumen ventricular. De hecho, como resumió el Dr.
Pisani, “la presencia de anemia en la ERC no solo reduce
la tolerancia al ejercicio, la capacidad laboral, la calidad de
vida, el apetito y altera la función cognitiva y sexual, sino que
también tiene graves efectos sobre la esfera cardiovascular y
sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad”.
“La presencia de anemia en la ERC no
solo reduce la tolerancia al ejercicio, la
capacidad laboral, la calidad de vida,
el apetito y altera la función cognitiva y
sexual, sino que también tiene graves
efectos sobre la esfera cardiovascular
y sobre el riesgo de morbimortalidad”.
Un reciente estudio ha corroborado el riesgo aditivo que
impone la presencia de anemia en la probabilidad de muerte de
pacientes con ERC y/o con insuficiencia cardiaca congestiva.
Como expuso el Dr. Pisani, “la anemia no solo es el síntoma
principal de la enfermedad renal, sino que tiene un efecto
sinérgico con la enfermedad renal crónica y la insuficiencia
cardiaca congestiva como factor de riesgo de mortalidad; es
decir, la presencia de anemia multiplica el riesgo de muerte
en los pacientes con ERC, así como en aquellos que tienen
de forma concomitante ERC e insuficiencia cardiaca”. Si
aproximadamente el riesgo de mortalidad a los dos años
de un paciente con ERC es del 16%, éste prácticamente se
duplica (cerca de un 30%) con la presencia de anemia; ya que
si se aúnan ERC e insuficiencia cardiaca congestiva, la tasa
de mortalidad se eleva hasta cerca del 40% y se aproxima al
50% cuando se añade la existencia de anemia.
Figura 20. Riesgos potenciales de la anemia, efecto sinérgico entre
ERC y ECV
Papel del hierro
El déficit de hierro se encuentra en la base de la mayor parte
de casos de anemia en el paciente con ERC. Tanto el déficit
absoluto como funcional de hierro, frecuentemente complican
la anemia que sufren gran parte de los pacientes con ERC. La
prevalencia estimada del déficit de hierro en pacientes con ERC
se sitúa en un rango de entre el 25 y el 70% de los pacientes
(Hsu CY, J Am Soc Nephrol 2002; Gotloib L, J Nephrol 2006).
Entre las causas que están detrás de este déficit de hierro en
los pacientes con ERC, el ponente citó cuatro:
1. una ingesta de hierro reducida (la mayor parte de estos
pacientes siguen una dieta pobre en hierro, siendo
frecuente la anorexia y las dietas hipoproteicas);
2. una absorción gastrointestinal reducida (malabsorción
urémica, uso de quelantes del fósforo, empleo de fármacos
inhibidores de la bomba de protones…);
30
03/12/14 23:13
3. frecuentes sangrados gastrointestinales
urémica, uso profiláctico de aspirina…);
(gastropatía
4. pérdida urinaria de hierro en los pacientes con proteinuria.
La prevalencia estimada del déficit de
hierro en pacientes con ERC se sitúa
en un rango de entre el 25 y el 70% de
los pacientes.
Cambio de patrón terapéutico
Ante estas altas tasas de prevalencia, y teniendo en cuenta las
consecuencias clínicas del déficit de hierro en los pacientes
con ERC, en los últimos años se ha puesto un mayor interés en
corregir este trastorno. Estudios como el CHOIR han puesto
de manifiesto el beneficio que se deriva de la corrección de la
anemia en pacientes con ERC.
Así, las tendencias más recientes apuestan por un cambio
en el patrón de manejo de la anemia en pacientes con
ERC, variando la estrategia de abordaje de este problema.
Como se evidencia en un trabajo de Freburger JK y cols.,
tras analizar datos del USRDS (United States Renal Data
System) del 2002 al 2008 procedentes del Medicare de
pacientes en hemodiálisis, se ha registrado un continuo y
constante aumento del uso de hierro intravenoso asociado
a una disminución de las dosis de agentes estimulantes de
la eritropoyetina que se correlaciona con una progresiva
reducción en los niveles de hemoglobina en estos pacientes.
Por otro lado, el estudio TREAT planteó la posibilidad de que
el tratamiento de la anemia con darbepoetina en pacientes
con ERC y diabetes tipo 2 podría reducir la morbimortalidad
cardiovascular. El estudio analizó a 4.038 pacientes con
diabetes, ERC y anemia.
No se observó efecto del tratamiento con darbepoetina
en relación con muerte, enfermedad renal terminal ni
acontecimientos cardiovasculares, produciéndose un aumento
significativo en el riesgo de ictus (que fue doble en el grupo
tratado con darbepoetina). Los datos del TREAT demostraron
que la darbopoetina eleva la hemoglobina significativamente,
disminuye las transfusiones sanguíneas en el grupo tratado y
mejora algunos aspectos de la calidad de vida.
En base a estos y otros estudios de referencia, se ha fomentado
el interés por buscar nuevas formas de mejorar la terapia con
hierro en pacientes con ERC. Como sintetizó el Dr. Pisani, “la
terapia con suplementos de hierro es capaz de corregir
el déficit de hierro en el organismo y, al mismo tiempo,
representa un adyuvante indispensable de la terapia con
EPO, posibilitando la consecución de unos niveles adecuados
y estables de hemoglobina con menos dosis de agentes
estimulantes de la eritropoyesis (con el consiguiente ahorro
económico)”.
Figura 21. Proceso de absorción del
hierro oral liposomado
31
03/12/14 23:13
Hierro oral liposomado: nuevas perspectivas
Actualmente se mantiene la controversia sobre cuál es la ruta
óptima de administración de la terapia marcial. En pacientes
con ERC no dializados, la terapia con suplementos de hierro se
puede administrar por vía intravenosa u oral. A juicio del ponente,
“aunque la vía oral es más barata, sencilla de administrar y
puede ser más segura, también puede dar lugar a la aparición
de efectos adversos gastrointestinales (en hasta un 35% de los
pacientes) que inducen una subóptima absorción del hierro y
que suelen reducir el cumplimiento terapéutico”. Por otro lado,
añadió, “a pesar de ser eficaz, la terapia IV puede provocar
efectos colaterales, acelerar la ERC, provocar infecciones,
favorecer la aterosclerosis e inducir daño endotelial”.
En revisiones sistemáticas y en el metaanálisis de Rozen-Zvi B
y cols., se confirma que el tratamiento con hierro endovenoso
en el paciente dializado es superior al tratamiento con hierro
oral, alcanzándose unas mejores tasas de Hb, transferrina
y ferritina. Sin embargo, y como ha dictaminado The
Cochrane Collaboration, hasta el momento no existen datos
concluyentes sobre la eficacia comparada de ambas rutas de
administración del hierro en pacientes con ERC que aún no
han entrado en diálisis; por lo tanto, y según comentó el Dr.
Antonio Pisani, “por ahora no se puede concluir que en este
subgrupo de pacientes haya un beneficio superior del hierro
endovenoso en comparación con el oral”.
La suplementación oral de hierro puede ahora realizarse con
hierro liposomado. Ésta es una preparación de pirofosfato
férrico que se incorpora dentro de una doble membrana
fosfolipídica. En comparación con otras formulaciones orales
de hierro, a juicio del Dr. Pisani, “la nueva formulación de hierro
oral liposomado se asocia con una absorción gastrointestinal
y una biodisponibilidad más elevadas, proporcionando todo
ello un mejor perfil de seguridad con una menor incidencia de
efectos adversos”.
“La nueva formulación de hierro
oral liposomado se asocia con una
absorción gastrointestinal y una
biodisponibilidad
más
elevadas,
proporcionando todo ello un mejor
perfil de seguridad con una menor
incidencia de efectos adversos”.
En un estudio de Luciani y cols., se evaluaban la eficacia y la
seguridad de la terapia con hierro oral liposomado en pacientes
con ERC e intolerancia al sulfato ferroso. Se reclutaron a 17
pacientes con un filtrado glomerular de 15-60 mL/min y, con
una intolerancia gastrointestinal documentada al sulfato
ferroso. Se les administró hierro liposomado, evaluándose la
saturación de la transferrina, la ferritina y la hemoglobina en el
momento basal y después de 3 meses. Los resultados de este
ensayo reflejaron un aumento significativo de la hemoglobina
a los 3 meses, así como del hierro sérico total (sideremia) y
de la ferritina, estableciéndose en todos los parámetros evaluados diferencias estadísticamente significativas (p <0,001)
sin que ninguno de los pacientes presentara efectos adversos
secundarios al tratamiento.
Estudio fase IV. Hierro oral liposomado en
pacientes anémicos con ERC
Siguiendo esta línea de investigación, el grupo de trabajo del
Dr. Antonio Pisani ha llevado a cabo un estudio con el objetivo
de demostrar la eficacia y tolerabilidad del tratamiento con
hierro liposomado en el paciente anémico con déficit de
hierro y afectado con una ERC aún no sometido a diálisis
comparativo con hierro intravenoso.
Se trata de un estudio abierto, fase IV, prospectivo,
aleatorizado y controlado en el que se han incluido finalmente
a 99 pacientes con ERC estadio 3-5 no dializados (tasa
estimada de filtrado glomerular <60 mL/min/1,73 m2) y con
anemia secundaria a un déficit absoluto o funcional de hierro
(hemoglobina ≤12 g/dL; ferritina ≤100 ng/mL o ferritina entre
100 y 300 ng/mL con una tasa de saturación de transferrina
≤25%). Si los pacientes estaban siguiendo un tratamiento
con un agente estimulador de la eritropoyesis, la dosis de la
medicación tenía que ser fija durante al menos 3 meses antes
del reclutamiento para el estudio. Los pacientes candidatos
fueron reclutados y aleatorizados en un ratio 1:2 para recibir,
respectivamente, hierro oral intravenoso (n=33; una dosis total
de 1000 mg de gluconato de hierro dividido en administraciones
semanales de 125 mg diluidos en 250 mL de salino normal) o
hierro oral (n=66; 30 mg/día de hierro liposomado).
En el estudio se determinaron los principales parámetros
hematológicos y de hierro tanto en el momento basal como
en los meses 1, 2, 3 y 4 después de iniciar la terapia. Como
principal variable del estudio, se evaluó el cambio producido
en ambos grupos de pacientes en los valores de hemoglobina.
Como objetivos secundarios, se determinó la reducción de la
dosis de eritropoyetina de al menos un 25% en los pacientes
sometidos a tratamiento con AEEs y el aumento de la ferritina
de 100 ng/mL respecto al valor basal.
Como principales resultados obtenidos, el Dr. Antonio Pisani
destacó que “en ambos grupos se aprecia un incremento significativo de las concentraciones de hemoglobina en los meses
1, 2 y 3 después de iniciarse la terapia, aunque éstas fueron
ligeramente más elevadas en cada uno de los puntos temporales de estudio en el grupo sometido a terapia endovenosa”.
La tasa de Hb descendió cuando se detuvo el tratamiento con
hierro liposomado, permaneciendo estable después de la suspensión del tratamiento con hierro endovenoso.
32
03/12/14 23:13
En el grupo de hierro liposomado, tan solo en el tercer mes de
tratamiento, el cambio producido en la Hb desde el momento
basal fue significativo, mientras que en el grupo de hierro
endovenoso este cambio fue significativo (p <0,05) en todos
los meses. El cambio registrado en la Hb desde el estadio
basal fue significativamente diferente entre ambos grupos en
los meses 1 (p <0,003), 2 (p <0,027) y 4 (p <0,0001), pero llegó
a ser similar en el tercer mes (p =ns).
En comparación con el tratamiento oral, el hierro IV posibilitó
un cambio mayor y una mejoría más significativa de la ferritina
y de la tasa de saturación de transferrina.
Figura 22. Valoración del efecto del Hierro oral Liposomado vs el Hierro EV sobre
los niveles de Hemoglobina en pacientes con ERC no dializados
Desde el punto de vista de la seguridad, en el grupo de
terapia oral liposomada no se reportaron efectos adversos de
interés, mientras que en el grupo que recibió hierro IV sí que
se registraron efectos secundarios, siendo la hipotensión el
más frecuente.
Como conclusión principal de este estudio, los autores
señalan que son necesarios tres meses de tratamiento
oral liposomado para alcanzar unos niveles similares de
Hb que los obtenidos con la administración de una dosis
total de 1000 mg de gluconato de hierro endovenoso.
Figura 23. Valoración del efecto del Hierro oral Liposomado vs el Hierro EV
sobre los niveles de Ferritina en pacientes con ERC no dializados
Figura 24. Valoración del efecto del Hierro oral Liposomado vs el Hierro EV
sobre los niveles de TSAT en pacientes con ERC no dializados
“El Hierro Oral Liposomado puede ser
una alternativa adecuada para los pacientes con ERC no dializados que
tienen anemia por déficit de hierro,
puesto que si se compara con el tratamiento IV se ha demostrado que es
más barato, más seguro y se alcanzan
valores de hemoglobina similares a los
3 meses de tratamiento”.
Resumiendo las principales ideas de su conferencia, el Dr.
Antonio Pisani afirmó que “la anemia es una de las más
importantes complicaciones de la ERC, siendo también uno
de los principales factores de riesgo cardiovascular para
estos pacientes”. En este sentido, se ha comprobado que los
agentes estimulantes de la eritropoyesis y la suplementación
con hierro son la base sobre la que debe sustentarse el
manejo de la anemia en pacientes con ERC. Respecto a
las aportaciones del hierro oral liposomado, comentó que
“sus características particulares hacen que se pueda utilizar
fácilmente en los pacientes con enfermedad renal crónica,
ya que resulta eficaz y es muy bien tolerado, sin inducir
efectos adversos gastrointestinales. Por eso, el Hierro Oral
33
03/12/14 23:13
Liposomado puede ser una alternativa adecuada para los
pacientes con ERC no dializados que tienen anemia por
déficit de hierro, puesto que si se compara con el tratamiento
IV se ha demostrado que es más barato, más seguro y se
alcanzan valores de hemoglobina similares a los 3 meses de
tratamiento”.
De la intervención del Dr. Pisani, el Dr. Cases destacó los siguientes puntos:
•
En un estudio prospectivo, comparativo y aleatorizado llevado a cabo en pacientes con enfermedad renal crónica
(estadios 3-5) se concluye que el hierro intravenoso produce un aumento más rápido de la hemoglobina que el hierro
oral liposomado, pero no se aprecian diferencias en los niveles de Hb alcanzados a partir del tercer mes.
•
El hierro oral liposomado resulta más económico que la suplementación con hierro IV.
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6. Parámetros del hierro en pacientes con cáncer y predicción
de la respuesta de la hemoglobina
Dr. Paolo Pedrazzoli
Director del Departamento de Oncología, Fondazione IRCCS Policlínico San Mateo (Pavia, Italia)
Son muchos los factores causantes de anemia en los
pacientes con neoplasias; entre ellos, la existencia de
una enfermedad crónica y el uso de terapias citostáticas
adquieren una especial relevancia.
eritropoyesis. En opinión del Dr. Pedrazzoli, “la desregulación
de la hepcidina puede reflejar muy bien el mecanismo por el
cual la suplementación con sales de hierro oral convencionales
no es eficaz en pacientes con cáncer”.
La enfermedad crónica condiciona un déficit en la absorción
y movilización del hierro, produciendo un déficit funcional del
mismo, que además resulta un importante factor limitante de
la respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis
(EPO). Este hecho está condicionado por el péptido regulador
del hierro denominado hepcidina que, como comentó el
ponente, “es el factor clave que subyace en la aparición de
la desregulación del metabolismo del hierro en la anemia
asociada a enfermedades crónicas (incluido el cáncer). De
este modo, la presencia de inflamación añade una enorme
dificultad para que el hierro pueda ser utilizado por los
eritrocitos y los glóbulos rojos”.
“La desregulación de la hepcidina
puede reflejar muy bien el mecanismo
por el cual la suplementación con sales
de hierro oral convencionales no es
eficaz en pacientes con cáncer”.
Figura 25. Papel de la hepcidina en la patogenia de la anemia
La hepcidina se halla aumentada en los casos de anemia
relacionada con enfermedad crónica, dando lugar a la
inhibición del transporte de hierro a través de membranas
celulares, lo que provoca un descenso en la capacidad
de acceso a los depósitos de hierro y en la absorción
gastrointestinal del hierro presente en la dieta. Todo ello
termina por impulsar un incremento en la frecuencia de la
restricción del hierro para la eritropoyesis, especialmente
durante el tratamiento con agentes estimuladores de la
En pacientes oncológicos con anemia el déficit de hierro ha
sido investigado, sobre todo, a partir del análisis del grado
de saturación de la transferrina, un parámetro que está
modestamente influenciado por la presencia de inflamación.
Por el contrario, la ferritina pertenece al grupo de las proteínas
de fase aguda y frecuentemente no refleja los depósitos
de hierro reales en los pacientes con cáncer, debido a
su interdependencia con las reacciones inflamatorias.
Tomando como base los parámetros de laboratorio, se
considera que hay un déficit absoluto de hierro cuando la
ferritina es <30 ng/mL y la tasa de saturación de transferrina
(TSAT) es <20%, considerándose que hay déficit funcional
de hierro cuando la TSAT es <20% y la ferritina ≥30 ng/mL.
Sin duda, reconoció el Dr. Pedrazzoli, “hay otros parámetros
actualmente que resultan más efectivos para medir el déficit
funcional de hierro, como la transferencia de transferrina
y otros más, pero quizás son estos los indicadores más
cómodos y fáciles de emplear en la práctica clínica”.
Partiendo de estos parámetros, un trabajo clásico de
Ludwig H y cols., ha evaluado en más de 1.500 pacientes
la prevalencia del déficit de hierro en diferentes tipos de
tumores (sólidos y hematológicos), así como su asociación
con diferentes estatus de la enfermedad y la presencia de
anemia. La prevalencia del déficit de hierro se sitúa en
un rango del 20% (en el cáncer testicular) al 60% (en el
pancreático), dependiendo del tipo de tumor, con una
tasa media de déficit de hierro superior al 40% y una tasa
de prevalencia de anemia cercana al 30%.
35
03/12/14 23:13
6. Parámetros del hierro en pacientes con cáncer
Figura 26. Prevalencia del déficit
de hierro y de anemia en
pacientes oncológicos
De los 1.513 pacientes analizados un 42,6% presentaban un
déficit de hierro (TSAT <20%), un 81,95% de los cuales tenían
un déficit funcional (ferritina ≥30 ng/mL) y un 18,1% un déficit
absoluto (<30 ng/mL).
Este estudio muestra también como la prevalencia de déficit
de hierro se correlaciona con el estadio de la enfermedad
(p =0,001) y con el estado funcional (estatus de
performance; p =0,005). La probabilidad de que exista un
déficit de hierro se eleva conforme avanza la enfermedad
oncológica y empeora el estado funcional del paciente.
Esta carencia funcional de hierro puede agravarse, además,
en el curso de un tratamiento con agentes eritropoyéticos,
siendo este trastorno un factor limitante de la respuesta a
los fármacos; es por eso, según afirmó el ponente, que “solo
aproximadamente un 50% de los pacientes oncológicos
responden adecuadamente a la terapia con fármacos
eritropoyéticos”.
Figura 27. Prevalencia del déficit de
hierro según el estadio
de la enfermedad y con
el estado funcional del
paciente (PS)
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03/12/14 23:13
Controversias y evidencias con la suplementación de hierro
Estudios prospectivos publicados en la última década han demostrado que los pacientes anémicos con cáncer sometidos
a quimioterapia y en tratamiento con EPO responden mejor al
tratamiento con los agentes estimuladores de la eritropoyesis
cuando se les administra hierro parenteral, sin experimentar
un incremento adicional de la toxicidad asociada. Un estudio
de Petrelli F y cols., con 1.606 pacientes procedentes de 8
ensayos clínicos, concluye que el uso concomitante de EPO y
hierro parenteral reduce el riesgo de transfusiones en un 23%
y eleva las posibilidades de obtener respuesta hematopoyética en un 29% en comparación con el tratamiento solo con
agentes estimuladores de la eritropoyesis.
Este aspecto, a juicio del Dr. Pedrazzoli, “es clínicamente
relevante porque la adecuada suplementación de hierro
en estos pacientes, además de permitir que muchos más
de estos enfermos se beneficien del tratamiento con EPO,
puede suponer una estrategia útil para mejorar la relación
de coste-eficacia del tratamiento con estimulantes de
la eritropoyesis en Oncología, tal y como ha sucedido en
Nefrología”.
Especialmente sugerentes son las evidencias derivadas
de un estudio de Pedrazzoli y cols., el único en el que se
ha empleado de forma conjunta agentes eritropoyéticos y
suplementos de hierro en pacientes que no tenían déficit de
hierro. El trabajo demuestra que, a pesar de que los pacientes
no tenían un déficit de hierro, el uso combinado de hierro
intravenoso y agentes estimuladores de la eritropoyesis
aportaba una ventaja adicional, puesto que se aumentaba
la respuesta hemoglobínica y se mejoraba el tiempo de
respuesta. De esta forma, se pone de manifiesto que “aunque
un paciente tenga un nivel de hierro corporal normal, el uso
de AEEs provoca una carencia funcional de hierro en el
transcurso de este tratamiento y esto se puede contrarrestar
con la suplementación de hierro”, aseguró el Dr. Pedrazzoli,
quien aconsejó “administrar a pacientes oncológicos hierro
intravenoso u oral si hay un déficit absoluto de hierro, combinar
AEEs y hierro intravenoso cuando exista un déficit de hierro
funcional, y posiblemente también sea recomendable asociar
AEEs y hierro intravenoso en aquellos casos que presenten
un nivel normal de hierro”.
Sin embargo, hasta hace muy poco tiempo la suplementación
de hierro durante el tratamiento con EPO no se hacía de
forma sistemática y general en los pacientes con cáncer,
a diferencia de lo que sucedía en los pacientes con una
enfermedad renal crónica. Esta infrautilización de la terapia
con hierro, según expuso el experto de Pavia, “se podría
deber a varios factores:
1. la falsa percepción de que los pacientes con cáncer no
registran un descenso de los depósitos de hierro (medidos
por medio de la ferritina sérica) y, por lo tanto, no eran
candidatos a recibir un suplemento de hierro durante el
uso de EPO;
2. la frecuente mala interpretación de la incidencia y naturaleza
de los efectos adversos derivados del empleo de hierro
intravenoso;
3. la falta de estudios que demostrasen la eficacia de los
agentes de hierro oral en lo que respecta a su capacidad
para mejorar y favorecer la respuesta a los agentes
estimulantes de la eritropoyesis.
Las nuevas formulaciones de hierro oral (vehiculadas en
liposomas y capaces de aumentar la absorción de hierro y su
biodisponibilidad) y las formulaciones de hierro intravenoso,
administradas en una sola dosis alta, están abriendo nuevas
esperanzas en este ámbito. Tal y como afirmó el Dr. Paolo
Pedrazzoli, “gracias a estas mejoras, seguramente en los
próximos años se amplíe el uso de la suplementación de
hierro en pacientes oncológicos con anemia”.
Como mensajes finales, en esta conferencia se subrayó
que el oncólogo debe acostumbrarse a evaluar el
estado del hierro en sus pacientes, utilizando para
ello parámetros de laboratorio simples. Una apropiada
suplementación de hierro intravenoso en pacientes tratados
con AEEs es una estrategia válida para mejorar la tasa de
respuesta a este tratamiento y, probablemente, puede reducir
los costes asociados. Además, la nueva formulación de
hierro oral liposomado facilitará un uso más amplio de la
suplementación con hierro en pacientes oncológicos.
Una apropiada suplementación de
hierro intravenoso en pacientes
tratados con AEEs es una estrategia
válida para mejorar la tasa de respuesta
a este tratamiento y, probablemente,
puede reducir los costes asociados.
Además, la nueva formulación de
hierro oral liposomado facilitará un uso
más amplio de la suplementación con
hierro en pacientes oncológicos.
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03/12/14 23:13
6. Parámetros del hierro en pacientes con cáncer
De la intervención del Dr. Pedrazzoli, el Dr. Cases destacó los siguientes puntos:
•
La prevalencia de déficit de hierro en pacientes oncológicos es muy elevada y no siempre se atiende correctamente
este trastorno.
•
El déficit funcional de hierro puede agravarse en el curso del tratamiento con agentes estimuladores de la
eritropoyesis, pudiendo reducir esto su eficacia.
•
Es aconsejable valorar el estatus férrico en todos los pacientes oncológicos.
•
Una apropiada estrategia de suplementación de hierro IV es una estrategia útil para aumentar la respuesta y disminuir
los costes asociados al tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis.
•
Las nuevas formulaciones de hierro oral pueden superar la escasa biodisponibilidad que se consigue con el hierro
oral convencional, pudiendo ser una alternativa a la ferroterapia endovenosa en los pacientes oncológicos.
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7. Anemia con terapias dirigidas: nuevas oportunidades con
hierro oral liposomado
Dr. Fausto Petrelli
Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda Ospedaliera Treviglio-Caravaggio
(Bérgamo, Italia)
El descenso en la producción de eritrocitos y/o la pérdida
eritrocitaria son los principales factores que están en el
origen de la anemia. La disminución de la eritropoyesis puede
ser secundaria a: enfermedad renal crónica, deficiencia
endocrina, hemoglobinopatías, entre otras causas. Una
inadecuada respuesta de la médula ósea a la eritropoyetina
puede ser secundaria al déficit de hierro, vitamina B12 o ácido
fólico y está en la base de la anemia de las enfermedades
crónicas (la inflamación, la infección, los tumores).
La anemia no es únicamente un síntoma común en los
pacientes oncológicos, sino que también es un importante
factor pronóstico con un efecto deletéreo sobre la calidad
de vida. En estos casos, siempre se trata de un evento
multifactorial y entre sus causas se encuentra su vinculación
con la propia enfermedad tumoral de base, con el tratamiento
empleado y/o hay implicados factores relacionados con el
huésped (nutrición, comorbilidades...).
Como informó el Dr. Fausto Petrelli, “en tumores sólidos,
es altamente frecuente la existencia de una anemia grado
1-2 (según los Common Toxicity Criteria), con una etiología
multifactorial. La mayor parte de los casos de anemia se
vinculan con la existencia de una enfermedad crónica
inflamatoria, pero también se sabe que la anemia empeora
con la malnutrición, la pérdida de sangre o el uso de terapias
específicas para hacer frente a la enfermedad tumoral”.
Sin embargo, la anemia sigue siendo infravalorada en los
pacientes con cáncer, incluso en los ensayos clínicos.
Habitualmente en los estudios de intervención en cáncer
no se atiende a este trastorno o simplemente no se reporta,
mientras que en la práctica clínica habitual está infraestimado
por los oncólogos y, por lo tanto, infratratado.
Como principales recursos terapéuticos empleados para
hacer frente a este problema, se opta por las transfusiones
sanguíneas, la suplementación de hierro y por el empleo de
agentes estimuladores de la eritropoyesis. En general, según
el Dr. Petrelli, “la administración de AEEs pasa por ser la
intervención menos popular, dado que existe cierta controversia
y temor sobre sus efectos secundarios”. Sin embargo, añadió,
“la corrección de la anemia en los pacientes oncológicos
resulta crucial y, entre otros beneficios, se ha confirmado que
solventar la anemia influye positivamente en los síntomas y
la calidad de vida de los pacientes oncológicos, en particular
cuando se alcanza el rango de hemoglobina de 10-12 g/dL”.
Figura 28. Correlación entre niveles de Hb y calidad de vida
“La corrección de la anemia en los
pacientes oncológicos resulta crucial
y, entre otros beneficios, se ha
confirmado que solventar la anemia
influye positivamente en los síntomas
y la calidad de vida de los pacientes
oncológicos, en particular cuando se
alcanza el rango de hemoglobina de
10-12 g/dL”.
Nuevas perspectivas con los fármacos
dirigidos
En los últimos años se ha registrado un enorme progreso en
el manejo de los pacientes con cáncer gracias al desarrollo de
fármacos más específicos; se trata de agentes dirigidos a dianas
moleculares concretas, aportando tanto más especificidad
como seguridad. En particular, los fármacos inhibidores de
la tirosina-quinasa y los anticuerpos monoclonales dirigidos
a EGFR, el receptor VEGF y el HER2 se han situado como
tratamiento estándar del cáncer de pulmón, renal, colorrectal,
hepatocelular y del cáncer de mama.
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7. Anemia en terapias dirigidas: experiencia con hierro oral liposomado
Estos fármacos, indicó el Dr. Petrelli, “causan menor
toxicidad que la quimioterapia, pero no están exentos de
efectos adversos”. A pesar de que en los ensayos clínicos
aleatorizados llevados a cabo con estos fármacos está
deficientemente documentada la toxicidad hematológica
asociada, en general se observa que estos efectos indeseados
a nivel hematológico son frecuentes y pueden tener una
gran importancia clínica. Además, son eventos que en estos
momentos resultan difíciles de predecir y su mecanismo de
aparición se desconoce.
2. identificar la posible causa hemorrágica o de la invasión de
la médula ósea;
En un metaanálisis (Barni y cols.) de estudios clínicos aleatorizados y controlados realizados en pacientes oncológicos con
anemia tratados con fármacos biológicos se establece que
hasta un 39% de los pacientes presentan un grado leve-moderado de anemia (grado 1-2 de los criterios CTC), mientras
que los eventos de grado elevado son más escasos y están
presentes en cerca de un 5% de los pacientes.
El Dr. Petrelli reconoció que el tratamiento de la anemia derivada
del uso de agentes farmacológicos dirigidos molecularmente
resulta complejo y controvertido, “sobre todo porque aún
ningún fármaco cuenta con la aprobación para esta indicación
concreta”. El empleo de los agentes estimuladores de la
eritropoyesis aún no cuenta con esta indicación y las guías
actuales tampoco ofrecen recomendaciones específicas
sobre qué hacer en estos casos (a menos que se registre
una anemia grave). En caso de anemia ferropénica se puede
optar por la suplementación de hierro intravenoso u oral. Las
transfusiones sanguíneas se aconsejan si el nivel de Hb baja
a menos 8 mg/dL.
Entre los fármacos oncológicos dirigidos a dianas moleculares
que más se asocian con el desarrollo de anemia se encuentran
trastuzumab, erlotinib y sunitinib; por el contrario, bevacizumab,
un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF), tiene un efecto protector frente a
la anemia, de manera que su administración se ha demostrado
que reduce en hasta un 27% el riesgo de anemia respectos a
los controles (no tratados con este fármaco).
Aunque no se han descifrado aún con exactitud los
mecanismos patogénicos implicados en el desarrollo de
anemia asociada al uso de terapias dirigidas, el conocimiento
en este ámbito se ha ido incrementando en los últimos meses.
Así, la inhibición de las señales celulares por unión al receptor
de tirosina quinasa FLT-3 (que efectúa sunitinib) y la inhibición
de la activación de las mutaciones en c-KIT (que provocan
fármacos como imatinib, sunitinib y pazopanib) parece que
interfiere con el proceso de mielopoyesis y explicaría la
capacidad de algunos de estos fármacos para inducir anemia.
Algunas formas raras de anemia se vinculan estrechamente
con la administración de fármacos multitarget inhibidores
de la tirosina-quinasa VEGFR, como el caso de la anemia
macrocítica y la anemia hemolítica, además de la anemia
debida a pérdida de sangre.
3. esperar hasta la recuperación de la médula ósea después
de la radioterapia o empezar el tratamiento con dosis bajas
si el estatus funcional es bajo;
4. monitorizar frecuentemente la anemia;
5. corregir si existe hipotiroidismo.
Un objetivo fundamental a conseguir es, según destacó el Dr.
Petrelli, “interceptar y prevenir la caída de la hemoglobina a
valores inferiores a 10 mg/dL”. La prevención de un estatus
anémico de alto grado, evitando la necesidad de transfusiones
sanguíneas y también el uso de AEEs en pacientes con
anemia relacionada con la quimioterapia, es posible si el
tratamiento se inicia con niveles de hemoglobina situados en
el rango de 10-12 mg/dL.
Estudios recientes han puesto de manifiesto como el uso
concomitante de AEEs y de fármacos anti-VEGF eleva el
riesgo potencial de desarrollo de eventos tromboembólicos
y reduce la eficacia terapéutica debido a la activación de la
vía de señalización VEGF. Las transfusiones sanguíneas, la
reducción de la dosis o la discontinuación del tratamiento son
posibles opciones que se barajan en estos casos. También
se emplean otros remedios alternativos para hacer frente al
déficit de determinados nutrientes (como la vitamina B12 o
el hierro), aunque frecuentemente la anemia se normaliza tras
finalizar el ciclo de tratamiento.
Abordaje de la anemia en el paciente
oncológico
Se dispone actualmente de distintas estrategias preventivas
para evitar la anemia inducida por agentes biológicos, entre
ellas:
1. corregir el déficit que causa la anemia antes de iniciar
el tratamiento con fármacos biológicos (vitamina B,
suplementación de hierro…);
“El hierro liposomado es especialmente útil cuando se asocia con la epoetina
alfa, alcanzando una actividad similar a
la que se obtiene con el hierro intravenoso cuando se combina con AEEs”.
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03/12/14 23:13
En este contexto, y en palabras del Dr. Petrelli, “el hierro oral
liposomado puede aportar grandes beneficios; se trata
de una formulación de hierro oral novedosa que elude la
interferencia que hace la hepcidina en el metabolismo del
hierro, que permite una rápida y asintomática absorción
del hierro en el intestino delgado y que no ocasiona efectos
adversos relevantes”. Además, subrayó, “es especialmente
útil cuando se asocia con la epoetina alfa, alcanzando una
actividad similar a la que se obtiene con el hierro intravenoso
cuando se combina con AEEs”.
Figura 29. Localización gastrointestinal de la absorción del Hierro
Oral Liposomado
pacientes oncológicos con anemia. Además, como objetivo
secundario, se pretende prevenir en estos pacientes la caída de
los niveles de hemoglobina por debajo de los 10 g/dL, todo ello
para tratar de reducir costes y toxicidades derivadas del uso
de AEEs, minimizar las transfusiones sanguíneas y mantener la
calidad de vida de los pacientes. Se tiene previsto un periodo de
12 meses para el reclutamiento de los pacientes y 3 meses de
tratamiento con una cápsula diaria de hierro oral liposomado.
Se incluyen en el estudio a pacientes con diagnóstico de
tumor sólido avanzado, un valor de Hb >10 y <12 g/dL y una
TSAT >15% y <50%. Se excluyeron los pacientes sometidos
a otro tipo de tratamiento con suplementos de hierro, que
habían recibido una transfusión sanguínea inmediatamente
anterior al inicio del estudio o que estaban sujetos a un
tratamiento de quimio o radioterapia.
En resumen, la anemia con agentes biológicos es un evento
mucho más frecuente de lo que se cree y ésta debe ser
monitorizada adecuadamente. El riesgo de aparición de
anemia se eleva cuando se administran agentes inhibidores
de la tirosina-quinasa multitarget, un efecto aparentemente
no relacionado con la enfermedad tumoral. La fisiopatología
de este evento adverso derivado del tratamiento con
fármacos dirigidos es desconocida, aunque probablemente
esté relacionado con las vías de homeostasis de las células
de la médula ósea. A diferencia de otros agentes biológicos
comercializados, bevacizumab parece tener un efecto
protector frente a la anemia, aunque es probable que su
empleo concomitante con EPO provoque efectos deletéreos.
Actualmente, los AEEs no están aprobados para su uso
conjunto con terapias dirigidas, siendo preciso iniciar
estudios que evalúen el efecto que se obtiene con el uso de
AEEs y terapias biológicas. De hecho, cuando estos agentes
estimuladores de la eritropoyesis se usan en combinación con
fármacos antiangiogénicos se eleva el riesgo de aparición de
eventos vasculares.
Figura 30. Proceso de absorción del Hierro Oral Liposomado
En la Unidad de Oncología del Hospital de Treviglio se ha
iniciado un ensayo clínico prospectivo en pacientes con
anemia leve asociada al cáncer tratados con quimioterapia y
que reciben hierro oral liposomado. Como objetivo primario,
el estudio trata de evaluar el efecto de la suplementación
con hierro oral liposomado sobre el nivel plasmático de
hemoglobina, la saturación de transferrina y la ferritina en
“El empleo asociado de AEEs y
hierro intravenoso permite reducir
las dosis y el tiempo de tratamiento
con estos agentes estimuladores
de la eritropoyesis, por lo que debe
ser una estrategia a seguir. Por su
parte, el hierro oral liposomado se
ha mostrado eficaz, ya sea solo o
en combinación con AEEs, para el
tratamiento de la anemia relacionada
con la quimioterapia”.
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7. Anemia en terapias dirigidas: experiencia con hierro oral liposomado
Sin embargo, como destacó el Dr. Petrelli, “el empleo asociado
de AEEs y hierro intravenoso permite reducir las dosis y el
tiempo de tratamiento con estos agentes estimuladores de
la eritropoyesis, por lo que debe ser una estrategia a seguir.
Por su parte, el hierro oral liposomado se ha mostrado eficaz,
ya sea solo o en combinación con AEEs, para el tratamiento
de la anemia relacionada con la quimioterapia y, de hecho,
ahora se está analizando en un estudio prospectivo su
posible utilidad para prevenir la bajada de la Hb <10 g/dL
en pacientes con anemia leve asociada al cáncer tratados
con quimioterapia”.
De la ponencia del Dr. Petrelli, el Dr. Cases destacó los siguientes puntos:
•
Es muy frecuente la existencia de anemia en pacientes oncológicos sometidos a tratamientos con fármacos
biológicos.
•
Aunque su grado suele ser leve-moderado, esta anemia induce importantes consecuencias clínicas y se asocia más
habitualmente con determinados fármacos multidiana.
•
El uso de eritropoyetina puede influir en el mecanismo de acción de los fármacos biológicos dirigidos a dianas y, por
lo tanto, puede ser perjudicial y se desaconseja su uso en estos casos.
•
El hierro endovenoso puede ser una alternativa en estos pacientes para aumentar la hemoglobina y reducir los
requerimientos transfusionales.
•
Hay un estudio en marcha que está evaluando la posibilidad de que el hierro oral liposomado pueda prevenir la caída
de la Hb por debajo de los 10 g/dL en estos pacientes oncológicos tratados con fármacos biológicos.
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8. Revisión de la experiencia clínica con hierro oral liposomado
en pacientes oncológicos con anemia en tratamiento con EPO
Dr. Antonio Mafodda
Departamento de Oncología, A.O. B.M.M, Reggio Calabria (Calabria, Italia)
En la última década se han multiplicado las evidencias y las
recomendaciones de sociedades científicas internacionales
sobre la trascendencia que tiene la instauración de una
adecuada terapia paliativa y de soporte en el paciente
oncológico, haciendo especial hincapié en la atención sobre
las repercusiones de la anemia en estos casos. La anemia
en el paciente oncológico es una enfermedad compleja,
multifactorial y que conlleva importantes implicaciones
clínicas y socioeconómicas.
La anemia en el paciente oncológico
es una enfermedad compleja, multifactorial y que conlleva importantes
implicaciones clínicas y socioeconómicas.
Los agentes estimuladores de la eritropoyesis están
indicados en el tratamiento de la anemia sintomática
inducida por quimioterapia en pacientes adultos con
tumores no mieloides. El objetivo de este tratamiento es
evitar o reducir las transfusiones sanguíneas y prevenir sus
posibles complicaciones (sobrecarga de hierro, transmisión
de infecciones, supresiones inmunes relacionadas con las
transfusiones), así como mejorar la calidad de vida de los
pacientes al conseguir elevar el nivel de hemoglobina.
Figura 31. Anemia, un problema multifactorial en el paciente
oncológico
La anemia está presente en aproximadamente el 40%
de los pacientes con tumores no mieloides, siendo de
carácter leve en un 30% de los casos (Hb ≤11,9 g/dL y
≥10 g/dL), moderada en un 9% (Hb ≤9,9 y ≥8,0 g/dL) y grave
en tan solo un 1% (Hb <8,0 g/dL). La incidencia global de
anemia durante el tratamiento con quimioterapia o con
radioterapia se sitúa en el 54% (39% leves, 14% moderada
y 1% grave). La mayor incidencia de anemia en Oncología
se encuentra en los pacientes con tumores pulmonares
(71%) o con cáncer ginecológico (65%), y se eleva conforme
aumenta el número de ciclos de quimioterapia. En opinión
del Dr. Mafodda, “lo que realmente nos preocupa es la
anemia leve y moderada, puesto que la presencia de anemia
grave es casi marginal en estos pacientes oncológicos”.
En todas las guías de tratamiento se acepta, de forma
generalizada, que el uso de estos fármacos debe considerarse
cuando la Hb ≤10 g/dL, desaconsejándose su uso cuando la
tasa de Hb ≥13 g/dL (debido al aumento del riesgo embólico)
y cuando el nivel es ≤8 g/dL (por no ser eficaces). La Agencia
Europea de Medicamentos (EMEA) considera el uso de AEEs
de la siguiente forma:
•
en pacientes tratados con quimioterapia y con un nivel de Hb
≤10 g/dL, el tratamiento con estos agentes estimuladores
de la eritropoyesis puede considerarse para incrementar la
Hb al menos 2 g/dL o para prevenir la bajada de la Hb;
•
en pacientes no tratados con quimioterapia, no hay indicación de uso de AEEs e, incluso, puede existir un aumento
del riesgo de mortalidad cuando estos fármacos se administran en pacientes con niveles de Hb de 12-14 g/dL;
•
en pacientes tratados con una intención curativa, los AEEs
deben emplearse con precaución.
Tal y como informó el Dr. Antonio Mafodda, “el tratamiento
con AEEs, en pacientes con anemia inducida por
quimioterapia, permite un incremento de los niveles de Hb,
con un nivel medio global de ganancia de Hb de 1,63 g/dL
en comparación con los controles. Estos fármacos, además,
reducen significativamente (en un 36%) el riesgo relativo de
precisar una transfusión sanguínea”. También se ha puesto de
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8. Hierro oral liposomado en pacientes oncológicos tratados con EPO
relieve recientemente que los pacientes con tumores sólidos
y aquellos que están en tratamiento con una quimioterapia
basada en compuestos de platino parecen beneficiarse
más de estos AEEs que los afectados por otros tipos de
tumores y/o que están recibiendo otra clase de fármacos
quimioterápicos. Diferentes estudios en los últimos años han
investigado y medido los parámetros de calidad de vida en
pacientes oncológicos sometidos a tratamiento con AEEs.
Gracias a la creciente incorporación de nuevos métodos y
tests de calidad vida, se ha señalado que estos fármacos
producen una mejora importante de la calidad de vida de los
pacientes, aunque no se ha podido concretar y trasladar este
beneficio a nivel clínico.
Hace una década, Auerbach M y cols., publicaron los resultados de un estudio pionero, demostrando que en pacientes
anémicos por déficit de hierro la suplementación intravenosa
de este micromineral en pacientes tratados con AEEs favorece un incremento de la hemoglobina en comparación con los
controles que no reciben estos suplementos. Es más, esta
estrategia de suplementación de hierro permite reducir el número de pacientes que precisan transfusiones sanguíneas.
Estos hallazgos han podido corroborarse en un metaanálisis
de Pedrazzoli y cols., (con 5 estudios), registrando una ventaja estadísticamente significativa a favor de la suplementación:
mejor respuesta hemoglobínica, mayor rapidez de respuesta
y menor necesidad de transfusiones.
Como consejos prácticos sobre su empleo, el Dr. Mafodda
destacó que “la continuación del tratamiento con AEEs más
de 6-8 semanas en ausencia de respuesta (definida ésta
como un aumento de la Hb <1-2 g/dL o la no disminución de
los requerimientos de transfusiones) no aporta beneficios”.
Además, se aconseja que el nivel de Hb no supere los
12 g/dL y, en caso de rebasarse esta tasa, se tienen que
hacer adaptaciones y ajustes del tratamiento. “Es necesario,
por otra parte, determinar la proteína C reactiva, la tasa de
transferrina sérica y los niveles de ferritina a nivel basal, así
como efectuar mediciones periódicas”, indicó el ponente.
“Se puede optimizar el resultado
que se alcanza con los AEEs, con
una adecuada suplementación de
hierro, más aún cuando se sabe que
la existencia de un déficit funcional de
hierro se asocia con una respuesta
baja a los AEEs”.
Sin embargo, no siempre el tratamiento con AEEs resulta eficaz. En datos presentados en este foro, se estima que entre
un 30-50% de los pacientes no responden adecuadamente a
esta terapia. Algunos estudios han tratado de evaluar las
posibles diferencias, en términos de eficacia y seguridad,
entre los agentes estimuladores de la eritropoyesis comercializados, no encontrándose diferencias significativas al respecto.
Suplementos de hierro
La mayor parte de los pacientes que no responden
al tratamiento con AEE es porque no disponen de las
condiciones adecuadas para que esta terapia funcione
correctamente. Según resaltó el Dr. Mafodda, “sí que hay
manera de optimizar el resultado que se alcanza con los
AEEs, algo que se puede conseguir con una adecuada
suplementación de hierro, más aún cuando se sabe que la
existencia de un déficit funcional de hierro se asocia con una
respuesta baja a los AEEs”. Sin embargo, reconoció, “aún el
empleo del hierro en Oncología es escaso y la terapia con
hierro es utilizada por el oncólogo de forma discrecional;
entre otros motivos, esto se debe a la subsistencia de la
falsa convicción de que los pacientes oncológicos no tienen
déficit de hierro porque sus niveles de ferritina suelen ser
altos, porque se considera que con el hierro aportado por
los alimentos es suficiente, porque los pacientes también
pueden abastecerse de los depósitos orgánicos de hierro
y porque existe cierto miedo a la toxicidad derivada de la
administración de estos suplementos”.
La propia ESMO (European Society for Medical Oncology)
asegura que en pacientes anémicos con déficit de hierro la
suplementación con hierro IV favorece un incremento de la Hb
superior al que se obtiene sin administrar hierro o empleando
hierro oral convencional.
A día de hoy, como reconoció el Dr. Mafodda, “es
controvertida la utilización concomitante de hierro oral como
suplemento de los agentes estimuladores de la eritropoyesis
en pacientes con anemia inducida por la quimioterapia”.
No obstante, la mayor parte de los estudios realizados en
este ámbito han empleado hierro oral convencional, que
tiene una baja biodisponibilidad y una limitada absorción
gastrointestinal.
Sin embargo, aclaró, “esta situación podría variar con el
uso del hierro oral liposomado”. Atendiendo sobre todo a
su mayor biodisponibilidad y a su capacidad para evitar el
disconfort gastrointestinal de los pacientes, que aparece
frecuentemente durante la suplementación con hierro oral
convencional, el ponente resaltó que “la nueva formulación
de hierro oral puede aportar ventajas añadidas”.
En un estudio llevado a cabo por el grupo de trabajo del
Dr. Mafodda se ha evaluado la eficacia y seguridad de la
suplementación con hierro oral liposomado en pacientes con
cáncer que sufren una anemia derivada de la quimioterapia
y que están recibiendo epoetina alfa, concluyéndose que
la administración de hierro oral liposomado en pacientes
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oncológicos es una estrategia segura, que produce un
significativo aumento de la hemoglobina y mejora la calidad
de vida de los pacientes.
En concreto, en comparación con hierro convencional o con
placebo, se observó que la suplementación con hierro oral
liposomado favoreció una concentración más elevada de
hemoglobina, con una mayor y mejor absorción del hierro,
una biodisponibilidad más elevada, una buena tolerabilidad y
con un cumplimiento total por parte de los pacientes.
En este estudio se incluyeron un total de 72 pacientes (mayores
de 18 años, con tumores sólidos la mayoría, con Hb entre
8-10 g/dL), que recibieron epoetina alfa (40.000 U) durante
8 semanas junto con 28 mg de hierro oral liposomado (dos
cápsulas) por día. Hasta un 94% de los pacientes respondieron
al tratamiento (tan solo un 4% de no respondedores); un
total de 60 pacientes registraron una Hb ≥9 g/dL y 12 una
Hb ≤9 g/dL. No se precisaron transfusiones sanguíneas,
la toxicidad asociada al tratamiento con hierro oral
liposomado fue baja y mejoró significativamente la
calidad de vida de los pacientes.
Teniendo en cuenta los resultados de eficacia y seguridad,
así como considerando la comodidad de los médicos y el
cumplimiento de los pacientes, “creemos que este régimen
de tratamiento en el que se incluye el hierro oral liposomado
es una alternativa óptima a la suplementación con hierro IV”,
aseguró el Dr. Mafodda.
Figura 32. Principales ventajas del hierro oral liposomado
En
comparación
con
hierro
convencional o con placebo, se
observó que la suplementación con
hierro oral liposomado favoreció
una concentración más elevada
de hemoglobina, con una mayor
y mejor absorción del hierro, una
biodisponibilidad
más
elevada,
una buena tolerabilidad y con un
cumplimiento total por parte de los
pacientes.
Figura 33. Resultados de Eficacia y Seguridad del Hierro oral
Liposomado en pacientes oncológicos sometidos a
quimioterapia y en tratamiento con Epoetina alfa
A la vista de estos hallazgos, se ha diseñado un estudio
fase II, prospectivo y aleatorizado en el que se compara la
eficacia y seguridad del hierro oral liposomado y del hierro
intravenoso para elevar los niveles de hemoglobina en
pacientes oncológicos con anemia que estaban recibiendo
quimioterapia y darbepoetina alfa. Como objetivo primario,
se ha pretendido demostrar la no inferioridad del hierro
oral liposomado respecto al hierro IV a la hora de mejorar
la respuesta de la Hb en pacientes oncológicos con anemia
derivada de la quimioterapia y que están siguiendo también
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un tratamiento con darbepoetina alfa; ya como objetivos
secundarios, se evalúan la seguridad y tolerabilidad de los
tratamientos, así como el tiempo que transcurre hasta alcanzar
la respuesta hemoglobínica, las necesidades transfusionales
y la calidad de vida.
Se incluyeron 64 pacientes con tumores de mama o pulmón,
los cuales se aleatorizaron en dos brazos de tratamiento:
1. darbepoetina alfa 500 microgramos cada 21 días, junto
con hierro oral liposomado 30 mg al día durante 8 semanas
(n=33 pacientes; 10 con cáncer de mama y 23 con cáncer
de pulmón)
2. darbepoetina alfa 500 microgramos cada 21 días y
gluconato ferroso 125 mg IV una vez por semana durante 8
semanas. Se han estipulado 8 semanas de tratamiento y 4
de seguimiento (n=31 pacientes 10 con cáncer de mama y
21 con cáncer de pulmón).
Se incluyeron pacientes oncológicos mayores de 18 años,
con una Hb de 8-10 g/dL, con un performance status ECOG
de 0-2, con una expectativa de vida superior a los 6 meses,
con al menos 8 semanas de quimioterapia residual y con una
adecuada función hepática y renal. Se han excluido, entre
otros, a aquellos pacientes que tenían una enfermedad de
la médula hematopoyética, comorbilidad incompatible con
AEEs, infección, hemotransfusión o tratamiento con AEEs
en las 8 semanas precedentes al inicio del estudio, déficit
absoluto de hierro (ferritina inferior al rango de normalidad o
saturación de transferrina inferior al 10%) o déficit funcional
(saturación de transferrina <20% o ferritina <100 ng/mL), o
pacientes con sobrecarga de hierro. No existían diferencias
significativas en las características de los pacientes incluidos
en ambos grupos de tratamiento.
El estudio revela que ambas estrategias de tratamiento
evaluadas arrojan resultados superponibles a nivel de
seguridad. No hubo eventos fatales asociados a los
tratamientos. Un 39% de los pacientes que recibieron el
AEEs y hierro oral liposomado presentaron algún tipo de
efecto adverso, mientras que esta tasa se elevó hasta el 48%
en el grupo tratado con darbepoetina y hierro IV.
Figura 34. Resultados de seguridad del tratamiento con Darbopoietina asociada a hierro oral liposomado
o a hierro endovenoso
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Desde el punto de vista de la eficacia, ambos regímenes
también mostraron hallazgos superponibles. Un 70% de los
pacientes tratados con darbepoetina + hierro liposomado
documentaron una respuesta hemoglobínica, siendo esta tasa
prácticamente idéntica (71%) en el grupo que recibió el hierro
IV. Únicamente un paciente de cada brazo de tratamiento
precisó una hemotransfusión.
Figura 35. Resultados de eficacia: respuesta de la Hemoglobina a la Darbopoietina asociada a Hierro
oral Liposomado o a Hierro EV
El tiempo de respuesta también fue muy similar. Aunque
inicialmente la respuesta al hierro IV es ligeramente más
veloz, a los dos meses las curvas de tiempo de respuesta son
idénticas en ambos grupos.
En términos farmacoeconómicos,
se ha comprobado que añadir
suplementos de hierro en el tratamiento
de pacientes oncológicos con anemia
y que reciben AEEs es un recurso
coste-efectivo, puesto que ayuda a
optimizar la eficacia de los agentes
estimuladores de la eritropoyesis y,
por lo tanto, se pueden reducir dosis
y ahorrar en transfusiones sanguíneas.
Figura 36. Tiempo de respuesta de la Hemoglobina en pacientes
oncológicos con anemia secundaria a quimioterapia
tratados con Darbopoietina asociada a Hierro oral
Liposomado o a Hierro EV
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03/12/14 23:13
Ya en términos farmacoeconómicos, se ha comprobado que
añadir suplementos de hierro en el tratamiento de pacientes
oncológicos con anemia y que reciben AEEs es un recurso
coste-efectivo, puesto que ayuda a optimizar la eficacia de los
agentes estimuladores de la eritropoyesis y, por lo tanto, se
pueden reducir dosis y ahorrar en transfusiones sanguíneas.
Con todo, admitió, “la suplementación con hierro IV se utiliza
poco y su uso está restringido (según las recomendaciones de
sociedades científicas internacionales), mientras que el hierro
oral convencional no se ha mostrado eficaz en estos casos”.
Sin embargo, concluyó, “esto ha cambiado con el hierro oral
liposomado, que se ha mostrado un recurso bien tolerado
y eficaz; por lo tanto, considero que la suplementación con
hierro oral liposomado asociada a AEEs es una opción segura
y eficaz para el tratamiento de pacientes oncológicos con
déficit de hierro; es más, con este abordaje también influimos
positivamente en su calidad de vida”.
“La suplementación con hierro oral
liposomado asociada a AEEs es
una opción segura y eficaz para el
tratamiento de pacientes oncológicos
con déficit de hierro; es más, con
este abordaje también influimos
positivamente en su calidad de vida”.
De la ponencia del Dr. Mafodda, el Dr. Cases destacó los siguientes puntos:
•
Es inaceptable el alto grado de infratratamiento de la anemia por déficit de hierro en pacientes oncológicos.
•
El tratamiento precoz de la anemia en estos pacientes ofrece importantes ventajas.
•
El hierro endovenoso mejora la respuesta de los pacientes oncológicos tratados con agentes estimuladores de la
eritropoyesis, independientemente de su estatus férrico.
•
En pacientes oncológicos tratados con Epo-alfa y hierro oral liposomado se ha objetivado una buena respuesta,
especialmente en pacientes con una Hb>9 g/dL.
•
Esta es una alternativa de tratamiento bien tolerada y se asocia con un alto grado de cumplimiento por parte de los
pacientes.
•
La administración concomitante de hierro oral liposomado y darbepoetina alfa en pacientes oncológicos presenta
una eficacia y seguridad superponible a la obtenida con el uso de darbepoetina y hierro IV.
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9. Experiencia clínica con hierro oral liposomado en
Onco-Hematología: hierro intravenoso vs hierro oral en
pacientes con anemia refractaria tratados con Epo-α.
Evaluación farmacoeconómica
Dr. Giulio Giordano
La administración de hierro intravenoso simultánea a la
administración de eritropoyetina mejora la respuesta al
tratamiento con AEEs en pacientes mielodisplásicos.
No ocurre lo mismo con el uso de los componentes
convencionales de hierro oral, cuya absorción intestinal
está considerablemente reducida. Además, en los pacientes
con síndromes mielodisplásicos el hierro absorbido es
frecuentemente almacenado en los tejidos pero no está
biodisponible. Gran parte de estas dificultades se pueden
superar con la nueva formulación de hierro, administrado en
forma de liposoma.
Tal y como reseñó el Dr. Giulio Giordano, “el hierro oral
liposomado presenta un mecanismo de absorción
intestinal diferente al de los hierros orales convencionales,
que posibilita un incremento de la absorción hemática
de hierro, muy superior a la que se consigue con
los suplementos comercializados de hierro oral
convencional”.
Partiendo de esta base, el grupo de trabajo del Dr. Giordano
ha tratado de verificar si en pacientes mielodisplásicos con
anemia refractaria y tratados con Epo-alfa la suplementación
con hierro oral liposomado no es inferior al hierro IV. Además,
se ha efectuado una evaluación económica. Y es que, como
aclaró el Dr. Giordano, “ya contábamos con algún estudio que
nos indicaba el beneficio clínico, pero también económico,
de la suplementación con hierro acompañando al tratamiento
con AEEs”.
Así, en un estudio sueco, de Hedenus M y cols., se realizó
una evaluación económica del tratamiento con epoetina
beta y suplementación con hierro IV en pacientes anémicos
con tumores linfoproliferativos que no estaban recibiendo
quimioterapia. La adición de hierro IV favorecía una
disminución significativa del coste derivado del tratamiento
por paciente (incluyendo el coste de epoetina beta, del hierro,
de los tests de laboratorio, de la propia administración de
la terapia y otros). En concreto, el coste medio por paciente
fue de 5.558 euros con epoetina beta+hierro IV y de 6.228
euros cuando se empleó solo el AEEs. La principal fuente de
ahorro que explica esta significativa diferencia se encuentra
en la epoetina beta, puesto que la adición de hierro permite
un ahorro de dosis de este fármaco.
Siguiendo esta línea de investigación, ya en el grupo del
Dr. Giordano se llevó a cabo un primer estudio, con tan
solo 8 pacientes. A pesar de la escasa casuística, y de que
los costes se analizaron únicamente en la mitad de estos
pacientes (costes de hospitalización, visita médica, atención
enfermera y médica, viales de EPO, material fungible, costes
sociales derivados de la necesidad de tratamiento…), ya se
vislumbraron ventajas económicas de la suplementación
con hierro IV (ahorro medio de unos 1.000 euros frente
a la pauta con EPO pero sin hierro). Se consideró, por lo
tanto, que “la administración concomitante de hierro IV y
eritropoyetina beta en pacientes con anemia ferropénica y una
mielodisplasia de bajo riesgo ofrecía ventajas económicas,
derivadas fundamentalmente del ahorro de transfusiones, de
eritropoyetina y de visitas al hospital”.
Experiencia con hierro oral liposomado
Con estos precedentes, se reclutaron a 40 pacientes con
anemia refractaria, estableciéndose un periodo medio de
seguimiento de 21 meses (rango de 2 a 36 meses). Se partió
de la hipótesis de que el suplemento de hierro IV mejora la
respuesta a la EPO, por lo que cabría esperar que con el hierro
oral liposomado se pudiese alcanzar este mismo resultado.
Los pacientes fueron distribuidos de forma aleatorizada
(1:1) en dos grupos de tratamiento: A) ferrigluconato sódico
62,5 mg IV en NS 100 mL en 1 h/día, en pacientes tratados
con eritropoyetina alfa 40.000 UI sc/semana + levofolinato
cálcico 7,5 mg/día oral + vitamina B12 400 mg/día oral;
B) hierro oral liposomado 14 mg dos comprimidos
orales/día, en pacientes tratados con eritropoyetina alfa
40.000 UI sc/semana + levofolinato cálcico 7,5 mg/día oral
+ vitamina B12 400 mg/día oral.
La evaluación de los costes económicos en este estudio se
ha llevado a cabo a partir de un método sencillo y práctico,
fácil de entender y calcular por parte de los médicos. Se ha
huido de una valoración aislada del precio del medicamento,
tratando de vincular el coste de cada tratamiento con
una visión más amplia de la atención que reciben los
pacientes, que incluye la recuperación del paciente, el
control hospitalario, la suministración de vitaminas… El
coste mensual global medio para cada tipo de terapia se
ha calculado dividiendo el coste total del tratamiento de un
paciente durante todo el periodo de observación del propio
paciente por el número de meses de observación; así, se ha
obtenido para cada paciente el importe promedio de un mes
de tratamiento, realizándose la mediana de estos costes en
cada grupo de tratamiento.
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9. Hierro oral liposomado en Onco-Hematología: Evaluación farmacoeconómica
No había diferencias significativas en las características basales
de los pacientes de ambos grupos. En el grupo A la media de
edad de los pacientes era de 73 años (R62-75), con una mayor
presencia de mujeres (9/11); en el grupo B, la media era de 65
años (R59-70), con una proporción mayor de hombres (12/8).
En ambos grupos el cariotipo de los pacientes era normal. A
nivel basal, el nivel medio de Hb fue de 9,3 g/dL en el grupo A
(8,6-11) y de 8,8 g/dL en el grupo B (R8-11,5).
Implicaciones económicas
Junto a los exámenes habituales pertinentes para evaluar la
eficacia y seguridad de ambos regímenes de tratamiento, en
este estudio se han cuantificado los costes medios globales
derivados de cada intervención, incluyendo los costes de
fármacos, los producidos por las transfusiones, los costes de
los productos desechables y los costes del trabajo enfermero
y médico).
En el grupo con Fe IV el coste promedio de un mes de
tratamiento durante el tratamiento de la anemia fue de
54 €/mes (a lo que habría que añadir el coste de la infusión
del fármaco), mientras en el grupo tratado con hierro oral
liposomado fue 10 €/mes.
Resultados clínicos
El estudio no muestra diferencias significativas en el grado
de respuesta de la Hb en cada grupo de tratamiento. En el
grupo A (tratado con hierro IV) se ha registrado un incremento
medio de 1 g/dL en el nivel de Hb después de una mediana
de tiempo de 4 semanas (R3-7), mientras que en el grupo
B (hierro oral liposomado) se aprecia un idéntico grado de
incremento en el nivel de Hb (1 g/dL) después de una mediana
de seguimiento de 5 semanas (R4-9). Durante el periodo de
seguimiento, tanto los pacientes del grupo A como B ganaron
de media cerca de 3 g/dL en la tasa de Hb.
Figura 37. Resultados de eficacia del tratamiento con Hierro oral
Liposomado en pacienets con anemia refractaria
En cuanto a los efectos adversos, en el grupo A se registró
eritema en el lugar de inyección en 6 pacientes (un 30%) e
hipotensión en 2 (un 10%). En el grupo B, la diarrea fue el
evento adverso más relevante, documentándose diarrea de
grado 2-3 en 4 pacientes (un 30%).
En este estudio se han analizado en detalle todos los costes
asociados con la gestión del manejo de la anemia; de todos
ellos, las partidas que más impacto económico tienen son
las correspondientes a los gastos hospitalarios, los días
de trabajo perdidos, las transfusiones y la medicación con
AEEs.
En el grupo tratado con Fe intravenoso 12 pacientes requirieron un segundo tratamiento y una mediana de 1,5 transfusiones/mes por paciente debido a una pérdida transitoria
de la respuesta. En el grupo tratado con hierro liposomado,
9 pacientes precisaron un tercer ciclo de tratamiento durante un mes, con una mediana de 0,5 transfusiones/mes por
paciente (sin diferencias significativas entre los dos grupos
usando Chi-Quadro y la prueba exacta de Fisher.
En el grupo tratado con pacientes Fe IV se perdieron un
promedio de 7 días/mes de trabajo por ciclo, mientras
que los pacientes con hierro oral liposomado perdieron
únicamente 2 horas/mes.
En el grupo tratado con hierro liposomado el nivel de ferritina
bajó desde una mediana de 580 mcg/dL (R480 - 1200) a una
mediana de 450 mcg/dL (R390 - 800) durante el periodo de
seguimiento.
“La suplementación con hierro oral
liposomado reduce significativamente
la pérdida de tiempo de trabajo de
los pacientes/familiares, así como
favorece una disminución de las
necesidades
de
transfusiones
sanguíneas y de eritropoyetina (se
precisan dosis de mantenimiento
inferiores)”.
Realizando una comparación directa de los costes
derivados de cada tratamiento, se concluye que el uso
de Fe IV ocasiona un gasto de 2.720 euros/mes, mientras
que con hierro oral liposomado el coste se rebaja en
más de 1.000 euros mensuales (una media de 1.526
euros). Como destacó el ponente, “donde más ahorro
50
03/12/14 23:13
se produce es en la partida referente a días de trabajo
perdidos, el coste del tratamiento con eritropoyetina y
las transfusiones. Y es que la suplementación con hierro
oral liposomado reduce significativamente la pérdida
de tiempo de trabajo de los pacientes/familiares, así
como favorece una disminución de las necesidades
de transfusiones sanguíneas y de eritropoyetina (se
precisan dosis de mantenimiento inferiores)”.
costes presentan una evolución similar, es decir, con el hierro
oral liposomado se consigue ahorrar sobre todo en días
laborales perdidos, gastos médicos/enfermeros, dosis de
EPO y transfusiones en comparación con el Fe IV.
Comparando en un estudio tres tipos de hierro en 60
pacientes (hierro oral liposomado, sodio ferrigluconato IV y
sulfato ferroso oral), se descubren importantes divergencias
en las diferentes partidas presupuestarias evaluadas (días
de tratamiento, número de visitas al médico, media de
días de enfermedad, número de controles, mediana de
seguimiento…).
Figura 38. Resultados de la comparación de costes entre el tratamiento
con Hierro oral Liposomado y el tratamiento con Hierro EV
En conclusión, subrayó el Dr. Giulio Giordano, “este
estudio demuestra que la administración de hierro oral
liposomado, unido al tratamiento con eritropoyetina, en
anemias refractarias con bajo riesgo resulta ser segura,
factible, más barata y no sustancialmente menos eficaz
que la administración de hierro intravenoso”. A su juicio,
“el hierro oral liposomado, en comparación con el hierro IV, se
asocia con costes sociales inferiores y resulta igual de eficaz
y seguro”.
Anemia ferropénica
oncológicas
en
pacientes
Figura 39. Resultados de la comparación de costes entre el
tratamiento con Hierro oral Liposomado, sulfato ferroso y
hierro gluconato sódico: valoración del coste medio por
paciente tratado
Como sintetizó el ponente, “se encuentra que el coste medio
por paciente tratado es de 1.012 € con hierro oral liposomado,
con sulfato ferroso el coste supera los 3.000 € (3.183 €) y con
sodio ferrigluconato el importe se dispara por encima de los
11.000 € (11.753 €)”.
no
Como último aspecto abordado en su conferencia, el experto
de la Universidad Católica de Campobasso ofreció algunas
ideas básicas sobre la utilidad del hierro oral liposomado
en el manejo de la anemia ferropénica de mujeres jóvenes
y/o que presentan un tumor o una enfermedad inflamatoria
crónica.
Al igual que sucede con la evaluación económica aplicada
en el estudio anterior, en estos casos también se aprecia un
importante ahorro de dinero con el hierro oral liposomado en
comparación con el Fe IV. De la misma manera que ocurre con
el tratamiento concomitante de epoetina y suplementación de
hierro en pacientes anémicos con tumores linfoproliferativos
que no estaban recibiendo quimioterapia, las partidas de
También se ha estimado la mediana de coste/mes de
seguimiento. Con hierro liposomado este coste es de 42 €, de
88,5 € con sulfato ferroso y de 326 € con sodio ferrigluconato.
En base a este resultado, y estimando que la población
italiana alcanzaba los 60 millones de habitantes en el año
2011 y que la incidencia anual de anemia ferropénica supera
los 6 millones de casos (6.750.000), “estas diferencias de
costes que se observan entre la suplementación con hierro
oral liposomado y otras formas de suplementación de hierro
adquieren unas dimensiones y repercusiones económicas
extraordinarias”, advirtió el ponente. En concreto, en base a
estos datos estimativos, se calcula que el coste medio anual
sería de 26.000 millones de € si se emplease en todos los
casos el sodio ferrigluconato; el coste se rebajaría hasta los
7.000 millones de € en caso de emplear el sulfato ferroso; y
51
03/12/14 23:13
9. Hierro oral liposomado en Onco-Hematología: Evaluación farmacoeconómica
tan solo sería de 3.000 millones de € si la suplementación
de hierro en los pacientes con anemia ferropénica se hiciera
con hierro liposomado. Para el Dr. Giordano, “resulta
extraordinariamente impactante comprobar como una
decisión aparentemente banal, como la de optar por
hierro oral liposomado o bien por hierro IV y, habiendo
demostrado ambos recursos un perfil de eficacia y
seguridad similar, permite un ahorro sustancial de los
costes sanitarios”.
Pero la repercusión positiva del hierro oral liposomado no es
solo a nivel económico. En otros parámetros importantes,
como la calidad de vida asociada a la salud, el uso de esta
formulación de suplemento de hierro ocasiona importantes
mejoras en comparación con otras opciones convencionales.
Así, en pacientes con anemia ferropénica pura se ha valorado
exhaustivamente su impacto sobre la calidad de vida,
registrándose mejorías significativas en el cuestionario SF-8
(sus ítems valoran la percepción de la energía física, 3 valoran
la percepción de la energía mental y 2 evalúan las relaciones
de pareja). En comparación con el hierro IV y con el sulfato
ferroso, el hierro oral liposomado es el suplemento férrico que
produce una mayor mejoría en los resultados del test SF-8 de
calidad de vida. La calidad de vida percibida por personas
que reciben hierro IV es de un 40 sobre 100, tasa que se eleva
hasta 45 sobre 100 con el sulfato ferroso y que se sitúa al
borde del 60 sobre 100 con hierro oral liposomado.
En comparación con el hierro IV y
con el sulfato ferroso, el hierro oral
liposomado es el suplemento férrico
que produce una mayor mejoría en
los resultados del test SF-8 de calidad
de vida. La calidad de vida percibida
por personas que reciben hierro IV
es de un 40 sobre 100, tasa que se
eleva hasta 45 sobre 100 con el sulfato
ferroso y que se sitúa al borde del 60
sobre 100 con hierro oral liposomado.
Figura 40. Repercusiones de la terapia ferropénica en la calidad de
vida: efecto del Hierro Oral Liposomado vs los hierros
Orales Convencionales y vs el Hierro EV
Como mensaje final, el Dr. Giulio Giordano animó a los
asistentes a cambiar. “Estamos acostumbrados a dar
siempre hierro IV o, como mucho, hierro oral convencional;
sin embargo, ahora es el momento de variar este hábito,
puesto que contamos con una nueva formulación de
hierro que es tan eficaz y segura como el hierro IV, tan
cómoda y fácil de administrar como el hierro oral clásico,
y que resulta mucho más económica y aporta mayor
calidad de vida. Deberíamos abandonar nuestros viejos
esquemas de suplementación de hierro y replantearnos
nuevas opciones”.
De la ponencia del Dr. Giordano, el Dr. Cases destacó los siguientes puntos:
•
En pacientes con anemia refractaria de bajo riesgo, tratados con Epo-alfa, se ha demostrado que el hierro endovenoso y el hierro liposomado producen un aumento similiar de la hemoglobina.
•
Sin embargo, los costes del tratamiento son significativamente menores con el hierro oral liposomado.
•
Esta nueva formulación de hierro oral es una opción más factible, más segura y más económica que el hierro IV,
mostrando no inferioridad en términos de eficacia.
52
03/12/14 23:13
10. Anemia postrasplante renal. Hierro oral en el tratamiento de
la anemia tras un trasplante renal
Dr. Remo Luciani
Unidad de Nefrología, Diálisis y Trasplante, AOU San Giovanni e Ruggi Salerno (Salerno, Italia)
La tasa de filtración glomerular (TFG) entre los pacientes
sometidos a un trasplante de riñón es consistentemente
inferior a los rangos fisiológicos normales. En las directrices de
la Fundación Nacional del Riñón/Kidney Disease Outcomes
Quality Initiative se señala que las complicaciones de la
enfermedad renal crónica, entre los pacientes trasplantados,
son habituales y su manejo es deficitario. De hecho,
recientemente se ha evidenciado que los pacientes que
deben retomar la diálisis tras un trasplante renal fallido tienen
unos niveles de hematocrito y albúmina sérica similares
a los registrados antes del inicio de la diálisis (y precisan
una cantidad similar de eritropoyetina recombinante); y, en
general, estos niveles alcanzados son muy parecidos a los
vistos en la población con una enfermedad renal en estadio
final.
El problema es que las complicaciones habitualmente
asociadas con la enfermedad renal crónica afectan
adversamente a la morbimortalidad de estos pacientes. La
anemia se vincula con complicaciones cardiovasculares
en los pacientes no trasplantados y con enfermedad renal
crónica, incluyendo hipertrofia ventricular. La asociación
entre la anemia, la insuficiencia cardiaca congestiva, la
hipertrofia ventricular izquierda y la mortalidad cardiovascular
también se han identificado en receptores de trasplante renal.
La asociación entre la anemia, la
insuficiencia cardiaca congestiva, la
hipertrofia ventricular izquierda y la
mortalidad cardiovascular también
se han identificado en receptores de
trasplante renal.
Y es que la anemia en el paciente trasplantado es un trastorno
frecuente pero que habitualmente es pasado por alto. En su
conferencia, el Dr. Remo Luciani llamó la atención sobre este
problema, subrayando inicialmente su origen multifactorial. Y
es que la aparición de anemia después de un trasplante
puede deberse, entre otros factores, a la existencia de
neoplasias, al rechazo agudo del órgano trasplantado, a la
aparición de infecciones, al empleo de fármacos
inmunosupresores y/o al déficit de hierro.
Como explicó de forma ilustrativa el ponente, “tras el
trasplante renal surge en el nefrólogo y en el paciente la idea
de omnipotencia. Teóricamente, se considera que el paciente
recupera totalmente la función renal, aumenta la producción
de EPO y mejora su estado nutricional, pero esto no suele ser
así en la práctica clínica real”.
Un estudio de Mix T y cols., ya mostraba hace más de una
década que la anemia continuaba siendo un problema
importante después de procederse al trasplante renal.
Estos investigadores reconocen que la anemia era común
después de trasplante de riñón y persistió en una proporción
sustancial de los receptores del trasplante. El sexo femenino,
una menor tasa de filtración glomerular (TFG) y menor
hematrocrito parecen ser importantes predictores de anemia
a los 6 y 12 meses después del trasplante. La investigación y
el tratamiento de la anemia fue subóptimo durante el periodo
de tiempo del estudio, poniendo de relieve la falta de atención
a los factores de riesgo que tienen el potencial de causar una
mayor morbilidad. Los autores concluyen que un diagnóstico
oportuno y un tratamiento adecuado de la anemia, después
del trasplante renal, constituyen una estrategia importante
para mejorar los resultados cardiovasculares en esta
población de alto riesgo. En este estudio, dentro del grupo de
pacientes que tenían una tasa de hematocrito <30%, solo un
46% recibían suplemento de hierro y únicamente en un 36%
se hacía una monitorización del estado del hierro.
Por ello, según criticó el Dr. Luciani, “no tiene sentido que
dediquemos una atención casi obsesiva después del
trasplante a ligeros desplazamientos en la tasa de creatinina,
pero no se atienda correctamente el nivel de hemoglobina.
Tener una tasa de Hb inferior o superior a 11 g/dL influye
significativamente en la funcionalidad y supervivencia del
injerto renal”. Y es que, añadió, “mientras que el paciente
renal está en diálisis sí que se suele hacer un seguimiento
adecuado de su nivel de hierro y se utilizan suplementos en
caso de ser necesarios, pero habitualmente nos olvidamos de
seguir con esta práctica en el paciente trasplantado”
“Tener una tasa de Hb inferior o superior a 11 g/dL influye significativamente
en la funcionalidad y supervivencia del
injerto renal”.
53
03/12/14 23:13
10. Hierro oral en el tratamiento de la anemia tras un trasplante renal
en el tracto gastrointestinal (dolor abdominal, diarrea, dolor
de estómago, estreñimiento…).
Para tratar de superar estas limitaciones, se han investigado
nuevos modelos y formulaciones para optimizar los
resultados. En este sentido, la formulación con liposomas
ofrece importantes ventajas. Los liposomas son vesículas
lipídicas preparadas con fosfolípidos sintéticos y naturales
que no producen un daño directo sobre la mucosa intestinal.
En particular, mediante el uso de mezclas adecuadas de
estos fosfolípidos, es posible crear un modelo que reproduce
la carga superficial negativa de las membranas celulares.
Figura 41. Incidencia de la anemia postrasplante renal
En el estudio prospectivo y multicéntrico ARES, de Gentil MA
y cols., se evaluó la prevalencia, la gestión y el impacto en la
calidad de vida de la anemia en pacientes trasplantados con
función renal disminuida. De los 500 pacientes evaluados,
un 59,4% tenían anemia (Hb <13 g/dL hombres y 12 g/dL
mujeres). Los autores señalaron que la deficiencia de hierro
en pacientes con trasplante renal es un trastorno frecuente y
habitualmente no reconocido.
Lorenz M y cols., evaluaron una serie de marcadores
del estatus de hierro y del riesgo de sufrir anemia en
438 receptores de un trasplante renal. Como principales
marcadores, por orden de importancia, se identificaron los
siguientes: glóbulos rojos hipocrómicos (OR, 2,35; 95% CI),
nivel de la transferrina sérica (OR, 1,96; 95% CI); nivel de
hierro sérico (OR, 1,56; 95% CI); nivel de ferritina sérica (OR,
0,73; 95% CI); saturación de transferrina (OR, 1,02; 95% CI).
En busca del suplemento ideal
En todas las guías de tratamiento que se siguen a nivel
mundial, producto de la recomendación de sociedades
científicas de referencia, señalan que el hierro IV debe ser
la modalidad de elección en el paciente con enfermedad
renal crónica que está en diálisis. Sin embargo, no existe un
consenso internacional sobre cuál es la mejor modalidad de
suplementación de hierro en el paciente con enfermedad renal
crónica no dializado, así como en el paciente trasplantado
renal.
El Servicio Nacional de Salud italiano dispensa el sulfato
ferroso como suplemento de hierro oral de primera elección,
atendiendo sobre todo a su menor coste. Sin embargo, el Dr.
Luciani recordó que “el suplemento ideal debe cumplir con
requisititos de eficacia y seguridad, así como de rentabilidad.
Este tratamiento oral es barato, pero induce efectos adversos
Partiendo de esta tecnología, se ha utilizado este envoltorio
liposomado para recubrir hierro oral y transportarlo
eficazmente, facilitando su absorción por el organismo, sin
tener un contacto directo con la mucosa gastrointestinal.
Según lo expuso el Dr. Remo Luciani, “el hierro oral
liposomado constituye una alternativa terapéutica al sulfato
ferroso que permite mejorar la tolerabilidad y reducir sus
efectos negativos a nivel gastrointestinal”.
“El hierro oral liposomado constituye
una alternativa terapéutica al sulfato
ferroso que permite mejorar la
tolerabilidad y reducir sus efectos
negativos a nivel gastrointestinal”.
En el AOU San Giovanni e Ruggi Salerno se cuenta actualmente
con 525 pacientes trasplantados renales que mantienen un
seguimiento regular (336 hombres y 189 mujeres), con una edad
media de 43 años y una vida media del injerto de 9,1 años. La
media de Hb es de 12,3 g/dL y la media de saturación de
transferrina es del 24%. De estos pacientes, 78 están en
tratamiento con EPO (14,8%) y 119 (22,6%) en terapia con
hierro oral (sulfato ferroso). En los últimos dos años, los
pacientes tratados con hierro oral han sido sometidos a un
cuestionario para identificar aspectos de interés relacionados
con el uso de este hierro oral, decidiéndose en algunos de
ellos sustituir esta terapia por hierro oral liposomado (a tenor
de los resultados del cuestionario que mostraban intolerancia
al sulfato ferroso).
En total, en 27 pacientes (14 hombres y 13 mujeres),
que no estaban en tratamiento con EPO, se suspendió el
tratamiento con sulfato ferroso y se inició el uso de hierro
oral liposomado, con un comprimido al día durante 3 meses.
La media de Hb anterior a este cambio de tratamiento era
de 10,8 g/dL, ascendiendo hasta una media de 11,7 g/dL
después del empleo del hierro liposomado. Igualmente, se ha
54
03/12/14 23:13
documentado un aumento de la media de tasa de saturación
de transferrina (del 19% al 25%) y de la media de ferritina
(de 46 ng/mL a 121 ng/mL). Con la formulación de hierro
oral liposomado no se registranEvolución
efectos
colaterales de Evolución ferritina
hemoglobina
tras 3 meses de tratamiento
importancia a nivel gastrointestinal.
11,8
140
11,6
120
11,4
100
11,2
80
11,0
60
10,8
40
10,6
20
10,4
0
Hb pre
Evolución hemoglobina
15,00%
10,00%
5,00%
0,00%
Hb post
Ferritina
pre
Evolución ferritina
25,00%
11,6
120
20,00%
11,4
100
11,2
80
11,0
60
10,8
40
10,6
20
TSAT pre
TSAT post
15,00%
10,00%
5,00%
0
Hb post
Ferritina
post
Evolución TSAT
140
Hb pre
25,00%
20,00%
11,8
10,4
Evolución TSAT
Figuras 43. Incremento de la tasa de saturación de transferrina con el
cambio de sulfato ferroso a hierro oral liposomado
0,00%
Ferritina
pre
Ferritina
post
Figura 42. Incremento de la Hb y de la ferritina con el cambio de
sulfato ferroso a hierro oral liposomado
Para el Dr. Remo Luciani, “si no hubiésemos tenido una
alternativa para estos pacientes intolerantes al sulfato ferroso,
las únicas posibilidades que nos hubiesen quedado eran:
optar por tratar con hierro IV o bien iniciar un tratamiento
con AEEs”. A la vista de estos resultados obtenidos en su
experiencia, “la anemia por deficiencia de hierro es un evento
frecuente en pacientes con trasplante renal y el uso del hierro
liposomal en pacientes con intolerancia al sulfato ferroso
es seguro y eficaz, haciendo posible una reducción de la
morbilidad del injerto relacionada con la anemia”, concluyó.
TSAT pre
TSAT post
“La anemia por deficiencia de hierro
es un evento frecuente en pacientes
con trasplante renal y el uso del hierro
liposomal en pacientes con intolerancia
al sulfato ferroso es seguro y eficaz,
haciendo posible una reducción de la
morbilidad del injerto relacionada con
la anemia”.
De la ponencia del Dr. Luciani, el Dr. Cases destacó los siguientes puntos:
•
La anemia es un trastorno frecuente en pacientes sometidos a un trasplante renal, asociándose con una mayor tasa
de aparición de complicaciones y una reducción de la supervivencia del injerto renal.
•
El tratamiento con hierro oral liposomado puede aumentar significativamente la hemoglobina, la tasa de saturación
de transferrina y la ferritina.
•
Este es un tratamiento seguro y eficaz en pacientes trasplantados con anemia ferropénica.
55
03/12/14 23:13
Dr. Aleix Cases
Médico Consultor Sénior del Servicio de Nefrología, Hospital Clínic de Barcelona.
Profesor Asociado de Medicina, Universidad de Barcelona
“El hierro oral liposomado es mejor tolerado que las formas clásicas de hierro oral y su
eficacia es superponible a la del hierro endovenoso”.
¿Satisfecho con el resultado de esta reunión?
Mucho, ha superado todas mis expectativas. Sin duda, este
enfoque multidisciplinar de la anemia ferropénica es muy
interesante, puesto que nos permite a todos aprender de los
errores y los aciertos que acumulan otros profesionales en el
abordaje de este problema.
¿Cuáles serían, a su juicio, los principales
mensajes que se pueden extraer del curso?
¿Y cómo valora las incipientes evidencias
que apuntan hacia el efecto antiinflamatorio
del hierro oral liposomado?
Son resultados muy sugerentes, sobre todo porque nos puede
ofrecer grandes esperanzas en el manejo de la anemia asociada
a enfermedades inflamatorias crónicas. En todas las patologías
en las hay un componente inflamatorio, el hierro liposomado
demuestra una clara ventaja respecto al hierro oral.
¿Esto a qué se debe?
En primer lugar, se ha puesto claramente de manifiesto
que la anemia ferropénica es altamente prevalente en
numerosas e importantes enfermedades. En segundo
término, se ha corroborado algo que ya intuíamos y es que,
en la mayor parte de los casos, esta anemia está infratratada.
Finalmente, se ha insistido en la necesidad de abordar
adecuada y precozmente este trastorno.
¿Y cómo hacerlo?
Esta ha sido una de las principales preguntas que hemos
tratado de resolver y lo cierto es que parece que hemos
llegado a conclusiones bastante sólidas. La ferroterapia oral
clásica, con las sales de hierro, está demostrando una menor
eficacia que las terapias endovenosas; pero, además, está
emergiendo una experiencia positiva y consistente sobre los
beneficios añadidos que ofrece el hierro oral liposomado.
¿A qué beneficios se refiere exactamente?
Estamos comprobando que el hierro oral liposomado es mejor
tolerado que las formas clásicas de hierro oral y su eficacia
es superponible a la del hierro endovenoso, lo cual tiene unas
ventajas evidentes en lo que respecta a los costes asociados
y a la comodidad del paciente.
En las diferentes situaciones clínicas que se han debatido
en esta reunión, se ha puesto de manifiesto que el hierro
oral liposomado ha demostrado su eficacia, seguridad y
tolerabilidad gastrointestinal, siendo mucho mejor que
la documentada con el hierro oral clásico y similar a la
del hierro intravenoso. Además, en algunos estudios se ha
confirmado que es un tratamiento coste-efectivo, facilitando
una significativa reducción en el coste asociado al manejo de la
anemia ferropénica.
En los trastornos donde existe una inflamación se aprecia un
incremento de los niveles de hepcidina, que precisamente lo que
hace es bloquear la absorción intestinal de hierro; por lo tanto,
realmente la biodisponibilidad y la absorción del hierro oral clásico
se ven seriamente afectadas en estas situaciones. Sin embargo,
el hierro oral liposomado es absorbido en el organismo por
una vía independiente de la hepcidina, permitiéndole una
mayor biodisponibilidad. Seguramente es por este motivo por
el que hemos comprobado que su eficacia es superponible a la
obtenida con el hierro administrado por vía intravenosa.
En el caso concreto del paciente con
enfermedad renal crónica, ¿qué vía de
administración y qué tipo de suplemento de
hierro ofrece mejores resultados?
En el paciente sometido a diálisis necesariamente debemos
seguir optando por el hierro endovenoso, puesto que
precisa altas dosis de hierro. Sin embargo, hay un amplio
rango de pacientes con enfermedad renal crónica que no
están en diálisis, e incluso aquellos que están sujetos a una
hemodiálisis peritoneal o los trasplantados renales, que sí
pueden beneficiarse del hierro oral liposomado.
Resulta especialmente novedoso el posible
empleo de hierro liposomado en pacientes
trasplantados. ¿Cómo se justifica su uso?
Su uso en esta población resulta especialmente atractivo
porque se trata de personas que generalmente tienen
disminuida su capacidad para absorber las formulaciones
clásicas de hierro oral y presentan intolerancia gastrointestinal
con una frecuencia relativamente elevada, lo cual dificulta
el cumplimiento terapéutico. En cambio, el hierro oral
liposomado, con una única dosis diaria, logra aumentos
adecuados de la hemoglobina, la saturación de
transferrina y la ferritina en estos pacientes, todo ello con
una buena tolerancia gastrointestinal.
56
03/12/14 23:13
Dr. Hermano Gouveia
Expresidente de la Sociedad Portuguesa de Gastroenterología y moderador de la segunda
sesión del Curso
“El hierro oral liposomado se ha convertido en una nueva esperanza para miles de
pacientes al demostrar su eficacia con un mejorado perfil de tolerabilidad”.
Ésta es la segunda edición de este curso
y en la primera también estuvo como
coordinador. ¿Se mantiene el interés por
estos aspectos?
Diría más, no solo se mantiene el interés de los profesionales
de la salud por acudir a un evento multidisciplinar como éste,
sino que ha aumentado. Además, el nivel científico y de las
presentaciones ha sido al menos tan alto como en la primera
edición.
Respecto a los temas abordados, ¿qué
destacaría?
En esta ocasión se ha revisado especialmente el impacto de
la anemia en enfermedades inflamatorias crónicas, con una
alusión especial a los pacientes con enfermedad renal. Pero,
sobre todo, destacaría la completa, exhaustiva y necesaria
revisión que se ha hecho de la anemia en Oncología.
Igual que se ha subrayado en este foro,
¿también cree que no se le presta la
atención necesaria?
En este foro se ha insistido especialmente
en una nueva formulación de hierro oral.
¿Qué le parece a usted?
Son muchos y variados los beneficios que aporta el hierro
oral liposomado, que se ha convertido en una nueva
esperanza para miles de pacientes, al demostrar su eficacia
con un mejorado perfil de tolerabilidad. Y es que, contar con
un producto como el hierro oral liposomado, no solo puede
facilitar mucho la vida a los pacientes con anemia por déficit
de hierro, sino también la de los médicos encargados de
tratar este problema de salud.
¿Cómo se explica el beneficio añadido que
ofrece la formulación liposomal del hierro?
El liposoma es una cápsula que encierra y transporta el
hierro impidiendo el contacto directo con las membranas
mucosas de los iones de hierro. Esto permite que el hierro
pueda atravesar el entorno gástrico sin entrar en contacto
con la mucosa, siendo absorbido directamente en el
intestino, reduciendo los efectos secundarios, con mejor
biodisponibilidad a dosis más bajas que otras preparaciones.
Es cierto, no se considera la anemia como un problema
importante en el paciente oncológico. Sin embargo, no solo
es una complicación frecuente e importante, sino que también
se asocia estrechamente con el tratamiento quimioterápico
y con las nuevas terapias biológicas dirigidas a dianas
moleculares específicas.
Lo que resulta evidente es la importancia
que adquiere el déficit de hierro en
numerosas enfermedades…
Así es. Es clara la trascendencia clínica del déficit de
hierro, siendo necesario afrontar este problema de una
forma interdisciplinar.
57
03/12/14 23:13
Dr. Sandro Barni
Director del Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda
Ospedaliera Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia)
“Hasta el 60% de los pacientes oncológicos presentan algún tipo de anemia”.
¿Qué le ha parecido la reunión y, sobre
todo, el hecho de abordar de forma
multidisciplinar el problema que supone la
anemia ferropénica?
Sin duda, es una idea excelente, que debemos agradecer a
Zambon y PharmaNutra. Habitualmente nos centramos en
nuestra especialidad y no somos capaces, o no tenemos
la oportunidad, de interactuar con otros especialistas y,
mejor aún, de conocer nuevas perspectivas y abordajes
de enfermedades que están presentes en nuestra práctica
clínica diaria. Es el caso de la anemia ferropénica, que está
presente en un importante número de pacientes oncológicos
y que nos plantea grandes problemas, pero que no siempre
sabemos atender o le prestamos la atención que merece.
Durante la discusión ha señalado que para
los oncólogos, generalmente, el déficit
de hierro es un problema irrelevante…
¿Realmente es así?
Lo cierto es que hay una creciente literatura
médica que avala la importancia del control
del hierro en los pacientes oncológicos…
Así es. Por ejemplo, en el año 2008 se acumularon varios
estudios en el “British Journal of Haematology” que ponían
de manifiesto la trascendencia clínica del tratamiento con
hierro en el ámbito oncológico. Posteriormente, distintos
metaanálisis pusieron de manifiesto que la administración
de hierro oral no resultaba tan útil en pacientes oncológicos
como el hierro intravenoso. Sin embargo, con la aparición del
hierro oral liposomado seguramente podamos cambiar
esta consideración y replantear de nuevo la posibilidad
de optar por la vía oral.
¿Confía en que el hierro oral liposomado
pueda ser de utilidad en pacientes
oncológicos con anemia ferropénica?
Por supuesto. Su futuro es muy esperanzador en este
ámbito.
Es cierto que el déficit de hierro ha sido considerado
tradicionalmente como un trastorno de escasa relevancia en
Oncología. Nuestra atención está más centrada en el empleo
de tratamientos novedosos, como los fármacos biológicos,
y también se asume que la existencia de este problema con
el hierro no nos modificará nuestra estrategia de tratamiento.
Pero esto tiene que cambiar necesariamente, sobre todo
porque no podemos olvidar que hasta el 60% de los pacientes
oncológicos presentan algún tipo de anemia.
58
03/12/14 23:13
ENE’15 P5800
03/12/14 23:13

curso mediterráneo multidisciplinar en anemia ferropénica

Transcripción

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