Exemestano frente a anastrozol en mujeres posmenopáusicas con

Exemestano frente a anastrozol en mujeres posmenopáusicas con

VOLUMEN 15 • NÚMERO 2 • JULIO 2013
J ournal of C linical O ncology
O R I G I N A L
R E P O R T
Exemestano frente a anastrozol en mujeres
posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio precoz:
ensayo fase III aleatorizado y controlado NCIC CTG MA.27
Paul E. Goss, James N. Ingle, Kathleen I. Pritchard, Matthew J. Ellis, George W. Sledge, G. Thomas Budd,
Manuela Rabaglio, Rafat H. Ansari, David B. Johnson, Richard Tozer, David P. D’Souza, Haji Chalchal,
Silvana Spadafora, Vered Stearns, Edith A. Pérez, Pedro E.R. Liedke, Istvan Lang, Catherine Elliott,
Karen A. Gelmon, Judy-Anne W. Chapman y Lois E. Shepherd
Las adscripciones de los autores figuran
al final de este artículo.
Redactado en nombre de los
investigadores del estudio NCIC CTG
MA.27 (suplemento de datos).
Publicado en Internet antes que impreso
en www.jco.org el 28 de enero de 2013.
Financiado por la beca n.º 015469
del Canadian Cancer Society Research
Institute, las becas n.º 2U10CA077202
y CA32102 de los National Institutes
of Health y Pfizer. P.E.G. y P.E.R.L
reciben fondos de la Avon Foundation,
Nueva York, NY.
Presentado en el 33er Simposio anual
sobre el cáncer de mama de San
Antonio, 8-12 de diciembre de 2010,
San Antonio, Texas.
La declaración de posibles conflictos
de intereses y las contribuciones de los
autores figuran al final de este artículo.
Información sobre ensayos clínicos:
NCT00066573.
Autor para el envío de correspondencia:
Paul E Goss, MD, PhD, Massachusetts
General Hospital Cancer Center,
Lawrence House, 55 Fruit St, LRH-302,
Boston, MA 02114; dirección electrónica:
pgoss@partners org.
© 2013 por la American Society of
Clinical Oncology
0732-183X/13/3111-1398/$20.00
DOI: 10 1200/JCO.2012 44 7805
r
e
s
u
m
e
n
Objetivo
En las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama hormonodependiente, el tratamiento adyuvante estándar consiste en la administración de los inhibidores de aromatasa
no esteroideos anastrozol y letrozol durante 5 años. El inhibidor esteroideo exemestano no
muestra resistencia cruzada, al menos parcialmente, con los inhibidores de aromatasa
no esteroideos y es un andrógeno débil que podría resultar superior a anastrozol en cuanto a eficacia y toxicidad, en concreto, con menor pérdida ósea.
Pacientes y métodos
Se diseñó un ensayo fase III, abierto y aleatorizado de 5 años de duración de exemestano
frente a anastrozol con una prueba bilateral de superioridad para detectar una mejoría
del 2,4% en supervivencia libre de eventos (SLE) al cabo de 5 años con exemestano.
Entre los objetivos secundarios figuraron supervivencia global, supervivencia libre
de enfermedad a distancia, incidencia de cánceres de mama primarios contralaterales
nuevos y seguridad.
Resultados
En este estudio se incluyeron 7576 mujeres (mediana de edad, 64,1 años). Al cabo de una
mediana de seguimiento de 4,1 años, la SLE a los 4 años fue del 91% con exemestano y
del 91,2% con anastrozol (hazard ratio estratificada, 1,02; intervalo de confianza [IC] del
95%, 0,87 a 1,18; P = 0,85). En conjunto, la supervivencia libre de enfermedad a distancia y
la supervivencia específica de la enfermedad también fueron similares. En total, el 31,6%
de las pacientes discontinuaron el tratamiento por efectos adversos, enfermedad concomitante o rechazo del estudio. La osteoporosis/osteopenia, hipertrigliceridemia, hemorragia vaginal e hipercolesterolemia fueron menos frecuentes con exemestano, mientras que
las anomalías leves de la función hepática y los episodios raros de fibrilación auricular lo
fueron con anastrozol. Los síntomas vasomotores y osteomusculares fueron semejantes
entre los brazos de tratamiento.
Conclusiones
En esta primera comparación de las clases de inhibidores de aromatasa esteroideos y no
esteroideos no se constató, que ninguno fuera superior en términos de evolución del cáncer de mama como tratamiento adyuvante inicial durante 5 años en mujeres posmenopáusicas. La menor toxicidad sobre el hueso es compatible con una de las hipótesis del estudio MA.27, pero requiere confirmación. Exemestano debería considerarse otra opción de
tratamiento adyuvante inicial del cáncer de mama con receptores hormonales positivos en
mujeres posmenopáusicas
J Clin Oncol 31:1398-1404. © 2013 por la American Society of Clinical Oncology
80 Journal of Clinical Oncology, Vol 31, N.º 11 (Abril 10), 2013: 1398-1404
Exemestano frente a anastrozol en el cáncer de mama en estadio precoz
INTRODUCCIÓN
El tratamiento durante 5 años con anastrozol o letrozol, los inhibidores de aromatasa no esteroideos por vía oral, es superior al
tratamiento durante 5 años con tamoxifeno y la hormonoterapia adyuvante prescrita con mayor frecuencia para el cáncer
de mama hormonodependiente en estadio inicial en mujeres
posmenopáusicas1-3. Exemestano, el único inhibidor de aromatasa esteroideo, es superior al tratamiento durante 5 años con
tamoxifeno cuando se administra durante 2 a 3 años después de
un tratamiento previo con tamoxifeno durante 2 a 3 años4.
Exemestano administrado durante 5 años es similar en cuanto a
eficacia a tamoxifeno administrado durante 2 a 3 años seguido
de exemestano durante 2 a 3 años5. Sin embargo, no se ha realizado ninguna comparación de exemestano con un inhibidor de
aromatasa no esteroideo.
A diferencia de la inhibición competitiva y reversible de
aromatasa por los fármacos no esteroideos, exemestano, un
inhibidor suicida irreversible, puede suprimir los estrógenos
en mayor medida que anastrozol y presentar una eficacia superior6. Como tratamiento de la enfermedad metastásica, exemestano y los fármacos no esteroideos anastrozol y letrozol no
muestran resistencia cruzada, al menos parcialmente, desde el
punto de vista clínico y, en caso de progresión de la enfermedad, el cambio de una clase a la otra puede producir respuesta
clínica7,8.
Además, un riesgo importante de los inhibidores de aromatasa como tratamiento adyuvante es la resorción ósea acelerada
que deriva de la supresión estrogénica9. Exemestano produce
efectos androgénicos leves como consecuencia de su estructura
esteroidea, lo que se refleja en una supresión de las concentraciones séricas de globulina fijadora de hormonas sexuales a dosis
terapéuticas10. Modelos preclínicos y estudios en voluntarios
sugieren que exemestano podría tener un menor efecto neto
sobre el hueso que los fármacos no esteroideos11,12. Así pues,
planteamos la hipótesis de que exemestano podría tener ventajas
sobre anastrozol como tratamiento adyuvante de primera línea
del cáncer de mama hormonodependiente en estadio inicial en
mujeres posmenopáusicas.
PACIENTES Y MÉTODOS
Diseño del estudio
El estudio NCIC CTG (Clinical Trials Group) MA.27 es un ensayo
fase III, multicéntrico, internacional, abierto y aleatorizado de este
grupo cooperativo. El reclutamiento de pacientes comenzó en junio de
2003 (código de identificación en clinicaltrials.gov: NCT00066573)
tras su aprobación por las autoridades sanitarias y los comités éticos
de los centros. El estudio MA.27 (fig. 1) tuvo un diseño factorial inicialmente, con aleatorización a exemestano o anastrozol, con o sin
celecoxib (bajo la hipótesis de que también es un fármaco antineoplásico), en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario con
receptores positivos. La aleatorización a celecoxib se suspendió como
consecuencia de informes de toxicidad cardíaca13. Las mujeres reclutadas durante la aleatorización a celecoxib se incluyeron en la comparación de exemestano y anastrozol, estratificadas en función de si habían
sido aleatorizadas o no a celecoxib (sí frente a no; n = 1622) y del uso
profiláctico concomitante o no de ácido acetilsalicílico (≤ 81 mg al día;
www.jco.org
sí frente a no; n = 2209). Tras los resultados positivos obtenidos en
2005 con el tratamiento contra el receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano (HER2) en el cáncer de mama en estadio inicial,
se permitió el uso de trastuzumab en las mujeres con enfermedad con
HER2 positivo determinado localmente y se modificó el protocolo
para incluir la estratificación en función del uso de trastuzumab (sí
frente a no; n = 1915)14. Otros factores de estratificación durante el
ensayo fueron el estado ganglionar (negativo, positivo o desconocido)
y la recepción de quimioterapia adyuvante previa (sí frente a no;
n = 7576). Una vez otorgado el consentimiento informado, se aleatorizó
a las pacientes mediante un algoritmo de minimización dinámica 15
a recibir exemestano 25 mg o anastrozol 1 mg al día después del desayuno en régimen abierto.
Aportaron financiación la Canadian Cancer Society, el National
Cancer Institute de los EE.UU. y Pfizer. Los datos fueron recopilados,
tratados y analizados por el NCIC CTG. El comité del ensayo tomó la
decisión de publicar los resultados. De la redacción del artículo se encargaron íntegramente el primer autor, los coautores y el personal de la oficina central del NCIC CTG, quienes responden de la fidelidad del estudio al protocolo y de la exactitud e integridad de los datos.
Población del estudio
Los criterios de elegibilidad para el estudio MA.27 fueron los
siguientes: cáncer de mama invasivo primario con receptores hormonales positivos (determinados localmente), debidamente extirpado y confirmado histológicamente; situación postmenopáusica definida como
una edad mínima de 60 años, una edad de entre 45 y 59 años con cese
espontáneo de la menstruación durante más de 12 meses o cese espontáneo de la menstruación durante menos de 12 meses y concentración
sérica de folitropina en el intervalo posmenopáusico antes de la quimioterapia u ovariectomía bilateral; aleatorización entre más de 3 semanas y
menos de 3 meses desde la finalización de la quimioterapia; estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 216 y esperanza
de vida mínima de 5 años. No se dispuso del grado del tumor. Se realizaron estudios de imagen basales para descartar enfermedad metastásica
en las mujeres sintomáticas o con anomalías en los análisis de sangre.
Los criterios de exclusión fueron los siguientes: situación premenopáusica, tumor primario con receptores hormonales negativos, cáncer de
mama primario contralateral metacrónico (diagnosticado en diferentes
momentos), antecedentes de otro cáncer, excepto cáncer de piel distinto
del melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino, y tratamiento
previo con tamoxifeno. Se permitió el uso de raloxifeno por razones de
salud ósea siempre que se interrumpiera un mínimo de 3 semanas antes
de la aleatorización.
Objetivos del estudio
El objetivo principal, la supervivencia libre de eventos (SLE), se
definió como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la recidiva
locorregional o a distancia de la enfermedad, la aparición de un nuevo
cáncer de mama primario o la muerte por cualquier causa. Los objetivos
secundarios fueron los siguientes: supervivencia global, definida como
el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier
causa, supervivencia libre de enfermedad a distancia, definida como el
tiempo transcurrido entre la aleatorización y la recidiva de la enfermedad a distancia, incidencia de cánceres de mama primarios contralaterales nuevos y seguridad clínica y analítica. También se describe la supervivencia específica de la enfermedad, definida como el tiempo
transcurrido entre la aleatorización y la muerte con o por el cáncer de
mama. La recidiva de la enfermedad se definió anatomopatológicamente o se basó en los hallazgos clínicos y radiológicos y se fechó en el
momento en que se detectó por primera vez. El ensayo dependió de la
aparición de eventos, con una duración máxima prevista del tratamiento en las pacientes libres de eventos de 5 años o hasta que surgiera
toxicidad inaceptable.
81
Goss y cols.
Aleatorización
Factores de estratificación: estado ganglionar,
quimioterapia adyuvante
(N = 7.576)
No elegibles
(n = 186; 2,5%)
Enfermedad en los márgenes (n = 33)
de resección
Ganglio centinela positivo
(n = 56)
/ausencia de disección axilar
Cáncer de mama previo
(n = 19)
CCIS previo/concomitante
(n = 8)
Paciente no posmenopáusica
(n = 9)
Ausencia de cáncer de mama invasivo
(n = 3)
Metástasis en el momento basal
(n = 4)
Estudios de estadificación insuficientes (n = 31)
Clasificación pTNM
(n = 6)
Uso concomitante previo de (n = 5)
hormonas o IA
Ausencia de receptores hormonales (n = 2)
positivos
Otros motivos
(n = 10)
Asignadas a exemestano
(n = 3.789)
Asignadas a exemestano ± celecoxib (n = 811)
Factores de estratificación en 2004: celecoxib, AAS 81 mg/día
Estratificación en 2005: trastuzumab
Asignadas a anastrozol (n = 3.787)
Asignadas a anastrozol ± celecoxib (n = 811)
Factores de estratificación en 2004: celecoxib, AAS 81 mg/día
Estratificación en 2005: trastuzumab
Pérdida durante el seguimiento
Discontinuación de la intervención
Acontecimientos adversos Sin tratamiento, otras enfermedades Rechazo de la paciente Pérdida durante el seguimiento Discontinuación de la intervención
Acontecimientos adversos Sin tratamiento, otras enfermedades
Rechazo de la paciente Análisis de la eficacia IT Análisis de la toxicidad (n = 40; 2%)
(n = 661; 33,8%)
(n = 113; 5,8%)
(n = 145; 7,4%)
(n = 3.789)
(n = 3.761)
Análisis de la eficacia IT Análisis de la toxicidad (n = 30; 1,6%)
(n = 556; 29,4%)
(n = 131; 6,9%)
(n = 179; 9,5%)
(n = 3.787)
(n = 3.759)
Fig. 1. Diagrama CONSORT del estudio NCIC CTG MA.27. AAS, ácido acetilsalicílico; IA, inhibidores de aromatasa; CCIS, carcinoma canalicular in situ; IT, por intención de tratar.
Evaluaciones
Análisis estadístico
Las investigaciones basales consistieron en evaluación clínica, análisis de sangre habituales, confirmación anatomopatológica del tumor primario, mamografía en los 12 meses previos a la aleatorización y radiografía de tórax u otra prueba de imagen para descartar enfermedad
metastásica en las mujeres sintomáticas o con anomalías en los análisis
de sangre. Durante el estudio se realizaron evaluaciones clínicas, análisis
de sangre y evaluación de los efectos tóxicos, cada seis meses durante el
primer año y anualmente a partir de entonces; se practicó una mamografía anual durante todo el estudio. En el momento basal, las mujeres indicaron la presencia de diagnósticos previos de fracturas óseas, osteoporosis o enfermedades cardiovasculares. Los síntomas basales y la toxicidad
posterior se graduaron con arreglo a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos, versión 317. El cumplimiento se
determinó mediante recuentos de comprimidos y autoevaluación por las
pacientes en las visitas de seguimiento. En las visitas de seguimiento se
notificaron los diagnósticos nuevos. Se procedió a la discontinuación del
tratamiento en caso de enfermedad intercurrente grave, efectos tóxicos
inaceptables o recidiva de la enfermedad o a petición de la paciente. El
comité de vigilancia de los datos y la seguridad revisó los análisis interinos de la seguridad dos veces al año. Un subgrupo de mujeres que participaron en un estudio de calidad de vida complementario (JMA27/
E1Z03) cumplimentaron la escala de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer de 56 apartados—síntomas endocrinos. Estos resultados se presentarán en un informe aparte.
En el estudio MA.27 se investigó inicialmente una mejoría en SLE a
los 5 años desde el 78,2% con anastrozol al 81,8% con exemestano, con
un reclutamiento previsto de 6830 pacientes y un diseño factorial, con o
sin celecoxib. La acumulación de pacientes se redujo a 5800 cuando se
eliminó el uso de celecoxib. En ambos casos, el ensayo contó con una
potencia estadística del 90%. El tamaño de la muestra se revisó de nuevo
cuando los resultados a los 68 meses del estudio ATAC (Arimidex,
Tamoxifen, Alone or in Combination)18 revelaron una SLE a los 5 años
con anastrozol del 86,5%. También se supuso que en torno al 15% de las
pacientes recibirían trastuzumab, con un beneficio en recidivas del
1,0%, lo que dio lugar a una SLE a los 5 años prevista en el grupo de
anastrozol del 87,5%. Se mantuvo una hazard ratio (HR) de 0,80 entre
exemestano y anastrozol (es decir, una mejoría en SLE a los 5 años del
87,5% al 89,9%, similar a la obtenida con anastrozol frente a tamoxifeno
en las pacientes con receptores positivos del ensayo clínico ATAC18).
Con una prueba con un nivel bilateral del 5% y una potencia del 80%, se
precisaron 6840 pacientes y 630 eventos para el análisis final. Se permitió un aumento del 10% del tamaño calculado de la muestra con el fin
de completar debidamente la acumulación de pacientes en los subestudios del ensayo. Se planificaron dos análisis interinos después de 210 y
420 eventos. Se utilizó la función de consumo α de Lan y DeMets19, con
límites de O’Brien-Fleming; el nivel de significación nominal de la prueba
log-rank estratificada para la SLE en el análisis final fue P = 0,0457. El
protocolo se modificó el 9 de marzo de 2009 para incorporar un análisis
82
Journal of Clinical Oncology
Exemestano frente a anastrozol en el cáncer de mama en estadio precoz
de futilidad en el segundo análisis interino20, lo que aumentó los eventos a 430 y 644 en relación con el segundo análisis interino y el análisis
final, respectivamente; los valores P bilaterales de significación pasaron
a ser P = 0,0138 y P = 0,0448, respectivamente.
Las comparaciones de los objetivos principal y secundarios de
tiempo hasta evento se basan en la prueba log-rank estratificada, con
ajustes respecto a los factores de estratificación en el momento de aleatorización y aplicación del principio por intención de tratar a todas las
pacientes aleatorizadas. La supervivencia se describió mediante gráficas
de Kaplan-Meier. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de
Cox escalonados anterógrados exploratorios para ajustar el efecto observado del tratamiento respecto a la influencia de posibles factores pronósticos basales e identificar factores asociados significativamente a
variables de supervivencia; se añadió un factor con una P en la prueba
de Wald ≤ 0,05. Se presentan HR uni y multivariados y sus intervalos de
confianza (IC) del 95% asociados. Se incluyen las incidencias acumuladas de cánceres de mama contralaterales primarios nuevos. Se utilizó la
prueba exacta de Fisher para comparar los acontecimientos adversos
entre los grupos de exemestano y anastrozol.
RESULTADOS
Población del estudio
Entre el 2 de junio de 2003 y el 31 de julio de 2008 se aleatorizaron 7576 pacientes, 3789 a exemestano y 3787 a anastrozol.
Tras la aleatorización, se consideraron no elegibles 186 mujeres
(2,5%) por diversas razones (fig. 1), entre ellas, enfermedad en
los márgenes de resección después de la tumorectomía (n = 33),
ausencia de disección ganglionar axilar tras identificar ganglios
centinela positivos (n = 56), cáncer de mama previo (n = 19) o
carcinoma in situ contralateral previo o concomitante (n = 8),
ausencia de situación posmenopáusica (n = 9), ausencia de cáncer de mama invasivo (n = 3), metástasis en el momento basal
(n = 4), estudios de estadificación insuficientes (n = 31), clasificación pTNM (n = 6), uso previo o concomitante de hormonas
o inhibidores de aromatasa (n = 5) y ausencia de receptores
positivos (n = 2). Los brazos del estudio se encontraban equilibrados en relación con todas las características basales relevantes
(tabla 1). El número exigido de eventos para el análisis final se
alcanzó en abril de 2010. En el análisis por intención de tratar
se incluyeron todas las pacientes.
Variables del estudio
Al cabo de una mediana de seguimiento de 4,1 años se
habían producido 693 eventos de SLE para el análisis final. Se
produjeron 350 eventos (9,2%) en las mujeres tratadas con exemestano y 343 (9,1%) en las que recibieron anastrozol. En la
figura 2 se muestran las curvas de Kaplan-Meier para SLE en los
dos grupos. La SLE a los 4 años estimada fue del 91,0% con exemestano y del 91,2% con anastrozol. La HR para SLE en el grupo de exemestano comparado con el de anastrozol fue de 1,02
(IC del 95%, 0,87 a 1,18; P = 0,85). El tiempo hasta tratamiento
fuera del protocolo no fue significativamente diferente entre los
grupos (fig. 3; HR de exemestano comparado con anastrozol,
1,06; IC del 95%, 0,99 a 1,13; P = 0,09).
En la tabla 2 se ofrece un resumen de los resultados de la
investigación multifactorial exploratoria prevista de los efectos
de factores sobre la SLE (los resultados completos se presentan
www.jco.org
Tabla 1. Características demográficas y clínicas basales de las pacientes
Exemestano
(n = 3.789)
Característica
N.º de pacientes
%
Anastrozol
(n = 3.787)
N.º de
pacientes
Edad, años
<60
1.233
33
1.221
<70
1.466
39
1.497
≥70
1.090
29
1.069
Mediana
63,9
64,3
%
33
40
28
Raza
Blanca
3.593
95
3.558
Negra
112
3
137
Otras
84
2
92
94
4
3
Estado funcional del ECOG
0
3.115
82
3.126
1
640
17
635
≥2
33
1
26
Omitido
1
0
0
83
17
1
0
Cirugía primaria
Mastectomía parcial
2.609
69
2.554
Mastectomía
1.180
31
1.233
67
33
Tamaño del tumor
T1
2.170
72
2.718
T2
977
26
959
T3-4/Tx/omitido
102
2
110
72
25
3
Estado ganglionar
Negativo
2.693
71
2.678
Positivo/omitido
1.096
29
1.109
71
29
Estado relativo a receptores hormonales
RE positivos
3.766
RP positivos
3.085
3.759
3.005
99
79
Quimioterapia adyuvante
Sí
1.163
31
1.164
No
2.626
69
2.623
31
69
Trastuzumab (desde 2005)
Sí
No
958
38
920
4
96
400
3.387
11
89
Uso previo de raloxifeno
Sí
64
2
52
No/desconocido/omitido
3.725
98
3.735
1
99
Uso de bisfosfonatos concomitante
Sí
No/desconocido/no permitido
99
81
957
36
4
921
96
409
3.380
11
89
Abreviaturas: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; RE, receptores de estrógenos; RP, receptores de progesterona.
en la tabla A1 del apéndice, exclusivamente en Internet). No se
observaron interacciones tratamiento-factor significativas. El
efecto de exemestano y anastrozol sobre la SLE fue similar en el
71% de las mujeres con enfermedad con ganglios negativos
(SLE, 93,2% al cabo de una mediana de seguimiento de 4,0 años;
HR estratificada, 1,04; IC del 95%, 0,85 a 1,27; P = 0,73) y el 29%
de las que tenían enfermedad con ganglios positivos (SLE, 85,8%
al cabo de una mediana de seguimiento de 4,0 años; HR, 0,99;
IC del 95%, 0,79 a 1,23; P = 0,90). Asimismo, la SLE fue similar
entre los brazos en el 69% de las mujeres que no habían recibido
quimioterapia adyuvante (HR, 1,01; IC del 95%, 0,84 a 1,23;
P = 0,89) y el 31% de las que sí la habían recibido (HR, 1,02;
IC del 95%, 0,80 a 1,29; P = 0,89).
83
Supervivencia libre de eventos (%)
Goss y cols.
Tabla 2. Resumen del tratamiento y efectos multivariados significativos de
100
factores sobre la supervivencia libre de eventos
80
60
40
20
Factor*
Mediana de seguimiento,
4,1 años
HR, 1,02; IC del 95%, 0,87 a 1,18
Anastrozol
Exemestano
P = 0,85
0
N.º en riesgo
Anastrozol
Exemestano
1
2
3
4
5
6
Tiempo (años)
3.787
3.789
3.674
3.655
3.487
3.461
3.182
3.190
2190
2.230
723
734
56
52
Fig. 2. Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de eventos.
HR, hazard ratio.
Tratamiento fuera del protocolo (%)
En todos los casos, los factores significativos de SLE fueron
pronósticos, con una SLE significativamente peor en las mujeres
de 70 años o más de edad (HR, 1,89; IC del 95%, 1,35 a 2,66;
P < 0,001) o con tumores T2 (HR, 1,69; IC del 95%, 1,42 a 2,01;
P < 0,001), tumores T3-4/TX/omitido (HR, 1,62; IC del 95%,
1,12 a 2,35; P = 0,01), N2-3 (HR, 2,33; IC del 95%, 1,14 a 4,76;
P = 0,02), tumores del lado izquierdo (HR, 1,96; IC del 95%,
0,96 a 4,03; P = 0,07) o fracturas previas (HR, 1,27; IC del 95%,
1,01 a 1,59; P = 0,04). Tuvieron una SLE significativamente
mayor las pacientes con los factores siguientes: ovariectomía
bilateral, edad entre 45 y 59 años y transcurso de menos de
12 meses después de la histerectomía (HR, 0,46; IC del 95%, 0,27
a 0,81; P = 0,01), estado funcional del ECOG de 0 (HR, 0,69;
IC del 95%, 0,58 a 0,82; P < 0,001), tumores con receptores de
estrógenos positivos/receptores de progesterona positivos
(HR, 0,79; IC del 95%, 0,67 a 0,95; P = 0,01), radioterapia previa
(HR, 0,77; IC del 95%, 0,65 a 0,91; P = 0,002) y quimioterapia
adyuvante (HR, 0,31; IC del 95%, 0,13 a 0,73; P = 0,01).
100
80
40
20
HR, estratificada, 1,06; IC del 95%, 0,99 a 1,13
Anastrozol
Exemestano
P = 0,09
0
N.º en riesgo
Anastrozol
Exemestano
Mediana de seguimiento,
4,1 años
60
1
2
3
4
5
1.841
1.823
561
586
Tiempo (años)
3.787
3.789
3.348
3.253
3.040
2.928
2.694
2.627
Fig. 3. Tiempo hasta tratamiento fuera del protocolo en todas las pacientes.
HR, hazard ratio.
84
β
ajustada†
EE
P
Hazard
ratio
IC del 95%
Tratamiento:
exemestano
frente a anastrozol 0,02
0,08
0,76
1,02
0,88 a 1,19
Edad, años
≤ 59
≥ 70
Referente
0,64
0,17
<0,001
1,89
1,35 a 2,66
Estado funcional
del ECOG
Distinto de 0
Referente
-0,37
0,09
<0,001
0,69
0,58 a 0,82
Estado relativo a
receptores
hormonales
Distinto de RE
positivos/RP
positivos
RE positivos/
RP positivos
Referente
-0,23
0,09
0,01
0,79
0,67 a 0,95
Tamaño del tumor
T1
T2
T3-4/Tx/omitido
Referente
0,52
0,48
0,09
0,19
<0,001
0,01
1,69
1,62
1,42 a 2,01
1,12 a 2,35
Estado ganglionar
N0
N2-3
Referente
0,85
0,36
0,02
2,33
1,14 a 4,76
Fracturas previas
Sin fracturas
previas
Fractura previa
Referente
0,24
0,12
0,04
1,27
1,01 a 1,59
Quimioterapia
adyuvante previa
Sin quimioterapia
previa
Referente
Quimioterapia
previa
-1,17
0,44
0,01
0,31
0,13 a 0,73
NOTA. Véase la tabla completa en la tabla A1 del apéndice.
Abreviaturas: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; RE, receptores de estrógenos; RP, receptores de progesterona.
* Se introdujeron variables distintas del tratamiento en caso de P de
Wald ≤ 0,05.
† Modelo de Cox escalonado multivariado estratificado para la supervivencia libre de eventos con características basales: los factores de estratificación de la aleatorización son el estado ganglionar, la quimioterapia
adyuvante, el uso de celecoxib, el uso de ácido acetilsalicílico y el uso de
trastuzumab. El tratamiento tuvo una inclusión forzada en todo el proceso
del modelo escalonado.
La frecuencia de eventos incluidos en el objetivo principal
en las mujeres tratadas con exemestano o anastrozol fue: metástasis a distancia (138 frente a 138 pacientes, respectivamente),
recidiva local en la mama (54 frente a 54 pacientes, respectivamente), muerte (114 frente a 122 pacientes, respectivamente) y
cáncer de mama primario contralateral nuevo (46 frente a 33
pacientes, respectivamente).
No se apreciaron diferencias significativas en supervivencia
global entre los dos grupos de tratamiento, produciéndose 208
muertes (5,5%) con exemestano y 224 (5,9%) con anastrozol
(HR, 0,93; IC del 95%, 0,77 a 1,13; P = 0,46). Las muertes en los
Journal of Clinical Oncology
Exemestano frente a anastrozol en el cáncer de mama en estadio precoz
enfermedad (n = 89 [2,4%] frente a n = 98 [2,6%], respectivamente; HR, 0,93; IC del 95%, 0,70 a 1,24; P = 0,62).
Tabla 3. Acontecimientos adversos (todos los grados)
Acontecimiento adverso
Exemestano
Anastrozol
N.º de pacientes %
N.º de
pacientes %
Total
3.761
100
3.759
100
Sofocos
P
2.051
55
2.101
56
0,24
Artritis/artralgias
253
7
231
6
0,32
Mialgias
649
17
606
16
0,19
Hemorragia vaginal
40
1
61
2
0,04
ALT
53
1
23
1
0,001
AST
47
1
19
1
0,001
Bilirrubina
59
2
24
1 < 0,001
Acné
12
0
3
Masculinización
36
1
11
0 < 0,001
Infarto de miocardio
38
1
32
1
0,55
Ictus/accidente isquémico
transitorio
32
1
38
1
0,47
Fibrilación auricular
72
2
46
1
0,02
Hipertrigliceridemia
80
2
124
3
0,002
Hipercolesterolemia
577
15
665
18
0,01
Uso de bisfosfonatos después
de la aleatorización
0
0,04
28
1
16
0
0,10
1.171
31
1.304
35
0,001
Fractura clínica de cualquier tipo* 358
10
354
9
0,91
4
136
4
0,98
Osteoporosis
Fractura por fragilidad*
136
NOTA. El 70% de los acontecimientos adversos fue grado 1 o 2. Los
acontecimientos adversos se graduaron con arreglo a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos, versión 3.
*En cualquier momento.
grupos de exemestano y anastrozol se debieron al cáncer de
mama (n = 187; 89 frente a 98 pacientes, respectivamente), a
causas cardiovasculares (n = 66; 31 frente a 35 pacientes, respectivamente) y a otras causas (n = 145; 68 frente a 77 pacientes,
respectivamente). En este estudio se recogieron datos relativos a
raza y origen étnico. Una investigación exploratoria de la interacción entre raza/origen étnico y tratamiento fue significativa
(HR, 0,38; IC del 95%, 0,17 a 0,83; P = 0,02), observándose en
las mujeres de minorías tratadas con exemestano menos muertes que en las tratadas con anastrozol. También se observaron
tasas significativamente menores de acontecimientos adversos y
un menor número de discontinuaciones de la medicación del
estudio (24%) que en las mujeres de raza blanca (32%; figs. A1A
y A1B del apéndice, para las pacientes del estudio MA.27 elegibles con raza conocida, y tabla A2 del apéndice, exclusivamente
en Internet). Hubo una interacción significativa entre estadio T
y tratamiento (P = 0,03; HR, 0,78 con exemestano frente a anastrozol con tumores T1; IC del 95%, 0,60 a 1,01; HR, 1,17 con
tumores ≥ T2; IC del 95%, 0,88 a 1,55). No se observaron diferencias significativas entre los grupos de exemestano y anastrozol en supervivencia libre de enfermedad a distancia (n = 157
[4,1%] frente a n = 164 [4,3%], respectivamente; HR, 0,95; IC
del 95%, 0,76 a 1,18; P = 0,64) o supervivencia específica de la
www.jco.org
Seguridad
El cumplimiento fue deficiente, registrándose una tasa de
discontinuaciones del 31,6% (33,8% y 29,4% en los grupos
de exemestano y anastrozol, respectivamente) por efectos adversos, enfermedades concomitantes o rechazo del estudio
(tabla A2 del apéndice). En la tabla 3 se presentan datos resumidos sobre los efectos tóxicos y la seguridad en las mujeres incluidas en el estudio, basándose en perfiles ya publicados de efectos
de los fármacos en función de los síntomas menopáusicos provocados por inhibidores de aromatasa, la androgenicidad de
exemestano, los efectos sobre órganos clave y los objetivos óseos
(en la tabla A3 del apéndice, exclusivamente en Internet, se presenta la toxicidad con diferencias significativas en función del
tratamiento y en las tablas A4 y A5 del apéndice, exclusivamente
en Internet, los acontecimientos adversos en función de la
raza).
Los síntomas seudomenopáusicos, como sofocos, artritis,
artralgias y mialgias, no fueron significativamente diferentes
entre los grupos de tratamiento. Las hemorragias vaginales posmenopáusicas anormales fueron infrecuentes, pero se observaron con más frecuencia en las mujeres tratadas con anastrozol
que en las que recibieron exemestano (61 frente a 40 pacientes,
respectivamente; P = 0,04). Las anomalías leves en las pruebas
sanguíneas de función hepática (bilirrubina; 59 pacientes tratadas con exemestano frente a 24 con anastrozol) y los síntomas de
acné (12 pacientes tratadas con exemestano frente a tres con
anastrozol) y masculinización (36 pacientes tratadas con exemestano frente a 11 con anastrozol) fueron más frecuentes con
exemestano. Los infartos de miocardio, ictus y accidentes isquémicos transitorios no fueron significativamente diferentes entre
los grupos. Se observó fibrilación auricular con mayor frecuencia en las mujeres tratadas con exemestano que en las que recibieron anastrozol (72 frente a 46 pacientes, respectivamente;
P = 0,02). Se notificaron hipertrigliceridemia (80 pacientes tratadas con exemestano frente a 124 con anastrozol; P = 0,002) e
hipercolesterolemia (577 pacientes tratadas con exemestano
frente a 665 con anastrozol; P = 0,01) con menos frecuencia con
exemestano. Los diagnósticos nuevos de osteoporosis comunicados por las pacientes fueron significativamente menos frecuentes con exemestano que con anastrozol (1171 [31%] frente a
1304 [35%] pacientes; P = 0,001). El número de fracturas clínicas nuevas con la medicación del estudio fue similar en ambos
grupos (P = 0,91). Se produjeron fracturas en focos de fragilidad
en 136 pacientes (4%) de cada grupo (P = 0,98).
DISCUSIÓN
En guías internacionales21-23 se recomienda la monoterapia
durante 5 años con los inhibidores de aromatasa no esteroideos anastrozol y letrozol como tratamiento adyuvante de primera línea del cáncer de mama hormonodependiente en mujeres posmenopáusicas. Se está estudiando la adición de
85
Goss y cols.
supresión de la función ovárica en mujeres premenopáusicas
en el Suppression of Ovarian Function Trial y el Tamoxifen and
Exemestane Trial24. La monoterapia con tamoxifeno durante 5
años sigue siendo un tratamiento aprobado; una estrategia de
cambio consistente en tamoxifeno durante 2 a 3 años, seguido
de exemestano durante 2 a 3 años, se asocia a un mejor pronóstico, mientras que no se ha demostrado que la administración de exemestano como tratamiento inicial durante 5 años
sea superior a dicha estrategia.
Nuestro estudio es el primero, hasta donde sabemos, en el
que se han comparado dos clases de inhibidores de aromatasa,
esteroideos frente a no esteroideos, como tratamiento adyuvante
inicial. Constatamos que ni exemestano ni anastrozol fueron
superiores en la evolución del cáncer de mama (SLE, supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad a distancia y
supervivencia específica de la enfermedad), aunque una investigación especificada en el protocolo de los efectos de los factores
planteó la hipótesis de que las mujeres de minorías tratadas con
exemestano presentaron menos síntomas adversos, discontinuaciones y muertes. Estos resultados han de confirmarse en una
población de pacientes más amplia o en un ensayo prospectivo
antes de incorporarse a la práctica clínica.
La población de este estudio refleja la práctica clínica en
los Estados Unidos, Canadá y Europa occidental en términos
de los factores siguientes: mediana de edad de 64 años, predominantemente de raza blanca, en torno a dos tercios con enfermedad con ganglios negativos de bajo riesgo y en su mayoría
sin quimioterapia adyuvante previa. Aunque se procuró reclutar más mujeres de razas distintas de la blanca, no se consiguió.
La mediana de SLE a los 4 años del 91% en ambos brazos refleja el buen pronóstico de las pacientes con cáncer de mama con
receptores de estrógenos positivos que reciben los tratamientos
adyuvantes locales y sistémicos actuales. El cumplimiento de
los tratamientos hormonales crónicos por vía oral suele ser
deficiente y el tratamiento con inhibidores de aromatasa, en
concreto, se asocia únicamente a un 60% de mujeres con cumplimiento de 3 años de un tratamiento previsto durante 5
años25-27. Nuestras tasas de cumplimiento, aunque tampoco
fueron buenas, fueron similares en los dos brazos del estudio y
mejores que las obtenidas en la mayoría de los ensayos publicados sobre hormonoterapia adyuvante25-27. Únicamente 25
pacientes de la población total del estudio MA.27 recibieron
hormonoterapia durante más de 5 años y, por tanto, no creemos que el cambio a otro tratamiento o más de 5 años de tratamiento ampliado afectase a los resultados de nuestro ensayo28.
En nuestro estudio no se produjeron muertes relacionadas con
el tratamiento atribuibles a ninguno de los inhibidores de aromatasa. Se había previsto que el efecto androgénico leve de
exemestano reduciría los sofocos y la toxicidad genitourinaria.
No hubo evidencia de diferencias en los síntomas seudomenopáusicos provocados por la reducción significativa de las concentraciones circulantes de estrógenos debida a estos dos
potentes inhibidores de aromatasa, aunque algunos aspectos
de seguridad y efectos adversos tóxicos importantes fueron
diferentes entre ambos inhibidores. Hubo menos diagnósticos
86
nuevos de osteoporosis comunicada por las pacientes, incluida
osteopenia según los Criterios terminológicos comunes para
acontecimientos adversos, con exemestano, con un uso similar
de bisfosfonatos en el momento basal y durante el período de
tratamiento en los dos brazos. Se ha realizado un subestudio
específico de las variaciones de la densidad mineral ósea en
aproximadamente 500 mujeres aleatorizadas en el estudio
MA.27, cuyos resultados preliminares, indicativos de una
menor pérdida de densidad mineral ósea con exemestano que
con anastrozol, se presentaron en el 47º Congreso anual de la
American Society of Clinical Oncology en 201129. Las fracturas
óseas clínicas durante el estudio fueron similares entre los grupos, al igual que los acontecimientos cardiovasculares adversos
graves. Aunque un mayor número de pacientes presentaron
concentraciones anormales leves de lípidos con anastrozol, los
episodios raros de fibrilación auricular fueron más frecuentes
con exemestano. Exemestano también produjo alteraciones
leves y clínicamente no significativas de las pruebas funcionales hepáticas, síntomas de acné de bajo grado y masculinización, todo ello compatible con su acción androgénica leve.
Reconocemos la posibilidad de que el carácter abierto del
ensayo influyera en la notificación de acontecimientos adversos, pero no fue posible obtener comprimidos de placebo de
anastrozol.
Según nuestros resultados, exemestano no fue superior a
anastrozol tal como se había postulado; además, anastrozol no
fue superior a exemestano mediante una prueba bilateral. Estos
fármacos tuvieron un perfil de efectos adversos algo diferente,
especialmente en lo que respecta al efecto de exemestano sobre
la salud ósea. Este último hallazgo se evaluará con más detalle en
un subestudio óseo. Dados estos resultados, exemestano debería
considerarse otra opción segura y eficaz, además de anastrozol o
letrozol, como tratamiento adyuvante inicial para las pacientes
posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos.
DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES
DE LOS AUTORES
Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de
intereses, los que se señalan seguidamente o familiares inmediatos de los
mismos indicaron un interés económico o de otro tipo en relación con la
materia objeto de este artículo. No se recibió remuneración en el caso de
las relaciones marcadas con una “U” y sí en las marcadas con una “C”.
Para obtener una descripción detallada de las categorías de la declaración
o más información acerca de la política de conflictos de intereses de la
ASCO, consulte la sección de Declaración de los autores y la Declaración
de posibles conflictos de intereses en Información para los autores. Empleo
o posición de liderazgo: ninguno Asesor o función consultiva:
Kathleen I. Pritchard, Roche (C), Pfizer (C), Novartis (C), AstraZeneca
(C), Abraxis (C); Matthew J. Ellis, AstraZeneca (C), Novartis (C), Pfizer
(C); George W. Sledge, GlaxoSmithKline (C); G. Thomas Budd, Pfizer
(C); Karen A. Gelmon, Pfizer (U), Novartis (U), AstraZeneca (U)
Posesión de acciones: ninguno Honorarios: Kathleen I. Pritchard,
Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Abraxis; Karen A. Gelmon, Roche
Fondos de investigación: Matthew J. Ellis, AstraZeneca; Vered Stearns,
Novartis, Pfizer Testimonio de expertos: Kathleen I. Pritchard,
Novartis (U), AstraZeneca (U) Otros tipos de remuneración: ninguno
Journal of Clinical Oncology
Exemestano frente a anastrozol en el cáncer de mama en estadio precoz
COLABORACIÓN DE LOS AUTORES
Concepción y diseño: Paul E. Goss, James N. Ingle, Matthew J. Ellis, George
W. Sledge, G. Thomas Budd, Haji Chalchal, Silvana Spadafora, Edith A.
Pérez, Catherine Elliott, Judy-Anne W. Chapman, Lois E. Shepherd
Asistencia administrativa: Catherine Elliott
Suministro de materiales o aportación de pacientes del estudio: James
N. Ingle, Matthew J. Ellis, G. Thomas Budd, Richard Tozer, Haji
Chalchal, Silvana Spadafora
Recogida y procesamiento de los datos: Paul E. Goss, James N. Ingle,
Kathleen I. Pritchard, Matthew J. Ellis, George W. Sledge, G. Thomas
Budd, Manuela Rabaglio, Rafat H. Ansari, David B. Johnson, Richard
Tozer, David P. D’Souza, Silvana Spadafora, Edith A. Pérez, Istvan Lang,
Catherine Elliott, Judy-Anne W. Chapman, Lois E. Shepherd
Análisis e interpretación de los datos: Paul E. Goss, James N. Ingle,
Kathleen I. Pritchard, Matthew J. Ellis, George W. Sledge, G. Thomas
Budd, Vered Stearns, Edith A. Pérez, Pedro E.R. Liedke, Karen A.
Gelmon, Judy-Anne W. Chapman, Lois E. Shepherd
Redacción del manuscrito: todos los autores
Aprobación final del manuscrito: todos los autores
Goss et al
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Affiliations
Adscripciones
Paul E. Goss and Pedro E.R. Liedke, Massachusetts General Hospital, Boston, MA; James N. Ingle, Mayo Clinic, Rochester, MN; Matthew J. Ellis,
Paul E. Goss y Pedro E.R. Liedke, Massachusetts General Hospital, Boston, MA; James N. Ingle, Mayo Clinic, Rochester, MN; Matthew
Siteman Cancer Center, Washington University, St Louis, MO; George W. Sledge, Indiana University Health, Indianapolis; Rafat H. Ansari, Northern
J.
Ellis,
Cancer Center,
Washington
University,
Louis,Budd,
MO; George
W.Clinic,
Sledge,Cleveland,
Indiana University
Indianápolis;
Rafat H.
Indiana Siteman
Cancer Research
Consortium,
South Bend,
IN; G. St
Thomas
Cleveland
OH; DavidHealth,
B. Johnson,
Cancer Center
of
Ansari,
Northern
Indiana
Cancer
Research
Consortium,
South
Bend,
IN;
G.
Thomas
Budd,
Cleveland
Clinic,
Cleveland,
OH;
David
Kansas, Wichita, KS; Vered Stearns, The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Edith B.
A.
Johnson,
Cancer
of Kansas,
Wichita,I. KS;
Vered Sunnybrook
Stearns, TheOdette
SidneyCancer
Kimmel
Comprehensive
Center
at Johns
Hopkins
Perez,
Mayo
Clinic,Center
Jacksonville,
FL; Kathleen
Pritchard,
Centre;
University ofCancer
Toronto,
Toronto;
Richard
Tozer,
University,
Baltimore,
MD;
Edith
A.
Pérez,
Mayo
Clinic,
Jacksonville,
FL;
Kathleen
I.
Pritchard,
Sunnybrook
Odette
Cancer
Juravinski Cancer Centre, Hamilton; David P. D’Souza, London Regional Cancer Program, London; Silvana Spadafora, Algoma RegionalCentre;
Cancer
University
ofStToronto,
Toronto; Richard
Tozer, Juravinski
Cancer and
Centre,
David
P. D’Souza,
London
Regional
Cancer
Program,
Centre,
Sault
Marie; Catherine
Elliott, Judy-Anne
W. Chapman,
LoisHamilton;
E. Shepherd,
NCIC
Clinical Trials
Group,
Kingston,
Ontario;
Haji
London; Silvana
Spadafora,
Algoma
Regional
Cancer Centre,
Sault
St Marie;British
Catherine
Elliott,Cancer
Judy-Anne
W. Chapman
y Lois
E. Shepherd,
Chalchal,
Regina General
Hospital,
Regina,
Saskatchewan;
Karen
A. Gelmon,
Columbia
Agency,
Vancouver,
British
Columbia,
NCIC Clinical
Trials
Group,International
Kingston, Ontario;
Haji Chalchal,
ReginaCoordinating
General Hospital,
Regina,
Saskatchewan;
A. Gelmon,
Canada;
Manuela
Rabaglio,
Breast Cancer
Study Group
Center
and Inselspital,
Bern,Karen
Switzerland;
IstvanBritish
Lang,
Columbia
CancerofAgency,
Vancouver,
British
Columbia, Canadá; Manuela Rabaglio, Centro coordinador del grupo de trabajo internacioNational
Institute
Oncology,
Budapest,
Hungary.
■ ■
nal sobre el cáncer de mama e Inselspital, Berna, Suiza; Istvan Lang,■ Instituto
Nacional de Oncología, Budapest, Hungría.
www.jco.org
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