Sindrome Hiperhemolítico

SINDROME HIPERHEMOLÍTICO.
Etiopatogenia y manejo
terapéutico
Dra. Graciela León de González
Banco Municipal de Sangre del DC
Caracas – Venezuela
Presidente GCIAMT 2013-2015
[email protected]
SINDROME HIPERHEMOLÍTICO
Etiopatogenia y
manejo terapéutico
Dra. Graciela León de González
Banco Municipal de Sangre del DC
Caracas – Venezuela
Presidente GCIAMT 2013-2015
[email protected]
NO TENGO CONFLICTOS DE INTERESES
SINDROME HIPERHEMOLÍTICO
Definición
Es una complicación a la transfusión de eritrocitos,
rara, grave, pero bien caracterizada, que ocurre
fundamentalmente en pacientes drepanocíticos,
aunque también se ha descrito en pacientes con
talasemia, mielofibrosis, trastornos linfoproliferativos y
anemia de desorden crónico.
Petz LD y Col. Transfusion 1997;37:382-92
McGlennan and Grundy. Anaesthesia 2005;6:609-12
SINDROME HIPERHEMOLÍTICO
Características
Se caracteriza porque los niveles de Hb/Htc decaen posterior a
la transfusión por debajo de los previos
Se ha descrito tanto en adultos (gestantes) como en niños.
Es poco conocida y mal diagnosticada
Frecuencia reportada en la literatura: 1%, 4%, 11%
La transfusión empeora el cuadro hemolítico
Alosensibilización en aprox 50% de los casos reportados
Puede llegar a ser fatal (11% de los descritos)
La recuperación clínica va precedida
de incremento de los reticulocitos y
de los valores de Hb
Puede recurrir pero es raro
Expert Rev Hematol 2009;2 (2):111-115
Prog Obstet Ginecol 2012:55(5):247-250
SINDROME HIPERHEMOLÍTICO
Presentación Clínica
Fiebre y crisis dolorosa: Presentación común
Anemia severa:
Disminución de los valores de Hb/Htc por debajo de los
previos a la transfusión
Signos de hemólisis:
Hemoglobinuria, hiperbilirrubinemia y aumento de LDH
Reticulocitopenia:
Reticulocitos por debajo de los valores usuales en el
paciente
Complicaciones:
Pancreatitis, ICC, tórax agudo, insuficiencia renal, CID,
etc.
• Dentro de los 7 días después
de una transfusión
• La prueba de AGH-D suele ser
negativa
• No se detectan nuevos
anticuerpos séricos
• La transfusión compatible no
impide el desarrollo del cuadro
• No hay evidencias de que la
hemólisis sea mediada por acs
SHH TARDIO
SHH AGUDO
SINDROME HIPERHEMOLÍTICO
Clasificación
• Después de los 7 días de
la transfusión
• La prueba de AGH-D
suele estar positiva
• Con
frecuencia
se
detectan nuevos acs
séricos posterior a la
transfusión
Se pueden ver tanto en transfusiones agudas como en
regímenes crónicos
Pediatrics 2003;11(6):e661-665
CASO EN PACIENTE
DREPANOCÍTICA
Paciente femenino de 27 años conocida y controlada en el BMS
desde 2001 por Anemia Drepanocítica. En 2007 hizo reacción
hemolítica retardada severa por anti-Fya. Las especificidades de
los acs según su informe I-H previo a la transfusión: anti-E, anti-K
y anti-S.
En febrero de 2011 fue sometida a intervención quirúrgica y se
le administró 1 Ud de eritrocitos compatibles pre-operatorio.
La paciente es operada satisfactoriamente y egresa al tercer día.
CASO EN PACIENTE DREPANOCITICA
4 días después de su egreso la paciente acude por
emergencia presentando cuadro doloroso generalizado
fundamentalmente en espalda, caderas y MsIs, fiebre 3940ºC, palidez cutáneo mucosa, taquicardia, cefalea.
ictericia, orinas oscuras y mucha debilidad, de dos días de
evolución.
Los valores de laboratorio
Hb
Htc
Ret (%)
VCM
Leucocitos
Plaquetas
4,3
14
5
98
15.320
220.000
Urea
Creatinina
Bili Total
Bili Indir
LDH
40
1,3
9,6
9,0
1.714
CASO EN PACIENTE DREPANOCÍTICA
Evolución
Pre Quirúrgic
(1ra transf)
7to d pos Quirúrg
(2da transfusión)
6 horas post
transfusión
30 horas post
transfusión
Hb (g/dL)
8,8
4,3
4,9
2,8
Htc (%)
27,2
14,0
15,3
9,1
Reticulocitos (%)
12
5
4
3
Leucoc x 10 (3)
9,2
15,3
16,1
14,8
Plaquet x 10 (3)
280
220
200
180
B Ind (mg/dL)
2,80
9,0
10,5
12,3
LDH (UI/L)
420
1714
1780
2682
Hemoglobinuria
Negativo
Positivo 4+
-------
Positivo 4+
AGH - D
Negativo
Negativo
-------
Negativo
Alo-acs
-E, -K (-S, -Fya)
-E, -K
Creatinina (mg/dL)
0,9
1,3
-E,-K
1,3
1,5
ETIOPATOGENIA
¿Por qué la Hb postransfusional es inferior a la pre
transfusional?
¿Por qué en la forma aguda no se detectan anticuerpos séricos
ni en la membrana del eritrocito?
¿Por qué la transfusión totalmente compatible no evita que
ocurra?
¿Por qué se produce reticulocitopenia en
vez de reticulocitosis compensadora?
¿Por qué la recuperación clínica siempre
viene precedida por incremento de los
reticulocitos?
MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS
No están del todo claro
Hemólisis por el mecanismo del “observador
inocente”
Supresión de la eritropoyesis
Hemólisis por activación macrofágica
Muerte por suicidio: eriptosis
Posibles mecanismos de la hemólisis por
observador inocente (SHH Tardío)
Lisis mediada por complemento en células no sensibilizadas
Hemólisis reactiva (lisis a distancia)
Activación del complemento por otros mecanismos
Reacciones inmunes contra antígenos adsorbidos del plasma
(trasplante de CMH ABO incompatible)
Adsorción de complejos ag-ac
Modificación de los antígenos celulares por drogas
Desarrollo de auto-acs como resultado de la alosensibilización
Marcador: Medición de HbA y HbS en sangre periférica
Petz L, Garratty G. Immune Hemolytic Anemias. 2nd ed. 2004
King K et al. Transfusion 1997;37:376-381
Observador inocente: “Hemólisis inmune de células que son negativas para
el antígeno contra el cual el anticuerpo relevante va dirigido”
Petz L, 1991
Ag eritrocitario (Tx)
Proteínas del plasma
HLA
Activación del
complemento
C7
C&
C6
C9
C8
C5b
Hemólisis tanto de los eritrocitos transfundidos como de los propios
MECANISMO DE SUPRESIÓN DE LA
ERITROPOYESIS
Fue propuesto por Petz y col en 1997:
4 pacientes con SHH tardío y 1 agudo
Cada paciente recibió en promedio 13 Uds de eritrocitos
Evidenciaron la inefectividad de la eritropoyesis, determinando el
índice diario de producción de eritrocitos / destrucción,
correlacionándolo con el porcentaje de reticulocitos esperados.
Demostraron que la anemización fue mayor que el índice de
destrucción según el volumen de los eritrocitos transfundidos.
Conclusión
La gran cantidad de transfusiones recibidas, pudo condicionar la
supresión la cual empeoraría el cuadro
La anemia no solo depende de la hemólisis sino de la supresión. Esto
explicaría la reticulocitopenia.
FISIOPATOLOGÍA DEL FENÓMENO
DREPANOCÍTICO
Stuat M, Nagel R. The lancet 2004;1343-1360
Hemólisis inducida por macrófagos
activados: lisis y eritrofagocitosis
FS
Macrófago activado
α4β1
VCAM-1
Reticulocito-drepanocito
CD11c/CD18
ICAM-4
Eritrocito transfundido
Los reticulocitos se adhieren al endotelio (VCAM-1) a través de α4β1, y al
igual pueden unirse a los macrófagos activados: hemólisis de reticulocitos.
La glicoproteína ICAM-4 de los eritrocitos puede unirse al macrófago activado
a través del receptor de la integrina CD11c/18.
Ihanus E at el. Blood 2007 / Belcher JD et al Blood 2000
Elementos que apoyan la actividad
macrofágica
La inflamación y la fiebre pueden activar a los macrófagos
Respuesta a esteroides e Ig IV
Análisis por electroforesis de Hb
Análisis con cromatografía líquida de alta resolución para
diferenciar las Hbs A y S en orina.
Hiperplasia eritroide en todos los estadios de maduración:
Reticulocitopenia se debe a probable
mecanismo de consumo periférico
Win y Col 2001;41: 323-328 / Win N. 2009: 2(2):111-115
MUERTE POR SUICIDIO: ERIPTOSIS
Los eritrocitos transfundidos pueden sufrir daño oxidativo por el
ambiente plasmático del paciente drepanocítico. Chadebech y
col. demostraron que al incubar eritrocitos normales con plasma
de pacientes drepanocíticos, se incrementaba la expresión de
fosfatidilserina in vitro e in vivo así como el clearence in vivo
No lograron demostrar reducción significativa de los niveles de
HbS
Facilita el mecanismo del “observador inocente” y el
reconocimiento por los macrófagos
Chadebech y Col. Transfusion 2009;49:1785-1792
SON CUADROS MUY COMPLEJOS Y CONFUSOS
Descartar problemas inmunohematológicos: RHT, AHAI
Descartar problemas sépticos:
Cultivos
PCR para virus (parvovirus B19, herpes )
Otras causas de hemólisis: Deficiencia de G6PD, HPN, Hemoglobinuria
paroxística a frigore, hemólisis microangiopática:
Determinación de G6PD
Citometría de flujo para marcadores de HPN
Test de Donath Landsteiner
Frotis de sangre periférica
Pruebas de coagulación
Electroforesis de Hb: HbA y HbS
Análisis de hemoglobinuria por HPLC
Aspirado de médula ósea
TRATAMIENTO
Depende de la severidad de la anemia
Evitar la transfusión hasta donde sea posible
Metilprednisolona:500 mg x dosis x día (2 días) o 4 mg
x Kg por 2 días en niños
Prednisona: 1-2 mg x Kg x día
Ig IV: 0,4 g x Kg x día por 5 días
EPO: requiere de mayor evaluación
Otros: Rituximab (375 mg/m2 sc), ciclofosfamida,
esplenectomía, recambio plasmático con sustitución
por GR, TMO.
MECANISMO DE ACCIÓN
Esteroides: Efecto sinérgico en suprimir la actividad de los macrófagos
La Ig IV :
Neutraliza procesos infecciosos (virales y bacterianos)
Bloquean los procesos de adhesión de los eritrocitos, reticulocitos y
macrófagos
Inmunomodulación de los macrófagos
Eritropoyetina: Reduce la neocitolisis o destrucción fisiológica de eritrocitos
inmaduros circulantes y estimula la eritropoyesis
Rituximab: Anti CD20, elimina las cel B con potencialidad para producir auto
acs. Puede intervenir en la presentación antigénica. Se une a los receptores
Fc de las células efectoras y reduce la citotoxicidad celular dependiente de
acs. Se está probando como tratamiento en recaídas
EVOLUCIÓN DE LOS NIVELES DE HB Y RETICULOCITOS
Caso Síndrome Hiperhemolítico
10
9
15
16
14.8
8.8
14
7.9
12
Transfusión
7
Metilprednisolona x 2 días
Ig IV x 5 días
6.4
10
9
6
Hb (g/dL)
12
11.2
Reticulocitos %
8
8
4.9
4.6
5
8
4.3
3.9
4
3.5
6
5
2.8
3
2
4
4
3
Transfusión
2
1
0
0
Pre Qrg
7mo PosQ
6h Post T
30 h post T
12 h post tto 24 h post tto
48h post tto
72h post tto 96 h post tto
Hb
Ret
En el BMS se controlan en la actualidad 515 pacientes:
HbSS:60,58%
HbSβ-talasemia: 22,13%
HbSC: 8,54% Hb SD: 0,97% HbCC: 0,38%
Talasemia menor: 6,9% T Intermedia: 0,19 % T mayor:
0,19%
Fenotipos
R1r
R1R1
R1R2
R0r
R2r
R2R2
RzR1
30,3%
16,9%
16,0%
14,2%
13,3%
6,2%
0,8%
Alosensibilización:
18,75%.
Rh> K >Fya >S/Jkb >Jka
Sindrome Hiperhemolítico en SD: 7
20,68% acs múltiples
10 d
1m
2 sem
Desarrolló anti-M (previos Fya, -E, -Cw, -S)
RHT-Hiperhemólisis.
CD + 8 d después de 2da
transfusión , eluido
negativo (pseudoautoinmunidad temporal?)
Se descartó AHAI-Drogas
Respondió a EPO y
esteroides
Otros casos de SLP no han
respondido a esteroides
pero si a IgIV
Anti- hrs, -Fya y -Jkb
SHH: CASOS ESTUDIADOS
Paciente
Tranfusión
Evidencia
de
Hemólisis
Acs previos
Acs Post
Conducta
Evolución
Tratamiento
Mujer -25
años HbS
con HbF
1984
ETp (6 Uds de
GR)
Pre Qx (Rh-K)
7to día
Hb, Ret
LDH,BI
Hbinuria
R1r
AGH:Ng
Rastreo:
Anti -E,-M,Fya
AGH: Pos
Anti-E,-M
Panagl Ca
Transfusión
1 Ud CG
Incremento de
anemia
Reticulocitos
Esteroides IV
y VO + HxU
6 semanas:Ng
Hombre-22
años HbSS
1989
TS x anemia e
inf res baja
(Rh-K-S)
8 to día
Ror
AGH: Ng
Rastreo:
Anti-C,-E,-S
AGH: Pos
+ Auto antie
Transfusión
1 Ud CG
Incremento
anemia
Reticulocitos
Esteroides IV
y VO , Ig IV
No tol a HxU
8 semanas:Ng
Mujer 12
años HbSβ0
1992
TS x anemia e
inf res baja
No fenotipada
4 to día
R1r
AGH: Ng
Rastreo: Ng
AGH: Ng
Rastreo:Ng
Transfusión
1Ud CG
Incremento
anemia
Reticulocitos
Esteroides IV
y VO, Ig IV
7 sem hospital
Hombre 29
años Sind
Evans 1999
TS crisis
hemolítica
K negativo
3er día
R1R2
AGH: Pos
Panagl Cal
AGH: Pos
Pang Cal
Anti-Jka
Transf
compatible
en 2 oport
Incremento
Anemia y
trombocitopen
Reticulocitos
Esteroides,
IgIV, EPO,
Ciclofosfamid
2 meses hosp
Mujer 27
años HbSS
2011
TS pre Qx
compatible
7 to día
R1r
AGH: Ng
Rastreo:
anti-E,-K
Anti-S,-Fya
AGH: Ng
Anti-E,-K
Transfusión
1 Ud CG
Incremento
anemia
Esteroides IV
y VO, IgIV,
EPO, HxU
6 semanas
Reticulocitos
Archivos del Lab de Inmunohematología e Historias Médicas
del Banco Municipal de Sangre del DC- Caracas
CONCLUSIONES
Es un cuadro grave que puede ocasionar la muerte que
se presenta fundamentalmente en pacientes
drepanocíticos.
No está clara su etiopatogenia. Dos a mas mecanismos
pueden operar simultáneamente
Su diagnóstico precoz mejora el manejo terapéutico
del paciente y el pronóstico.
Autorizaron ser mostradas en esta presentación
HbF 28,9% HbS68,5%
HbA2 2,6%