Memoria 2015-2016 Val (10_11_16
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Memoria 2015-2016 Val (10_11_16
Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos. Resumen de resultados 2015-2016. Informe elaborado por los doctores Jesús Oteo, María Pérez-Vázquez, Belén Aracil y José Campos. Laboratorio de Referencia e Investigación en Resistencia a Antibióticos e Infecciones Relacionadas con la Asistencia Sanitaria. Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Tfno.: 91 8223650 Noviembre de 2016. Este informe presenta resultados independientes. Las opiniones expresadas son las de los autores y no representan necesariamente la posición oficial del Instituto de Salud Carlos III. 1 Resumen - Las enterobacterias productoras de carbepenemasas (EPC) están en continuo aumento en España. En los últimos años las EPC se han diseminado a lo largo de toda la geografía española aumentando tanto el número total de casos como el número de regiones afectadas. En consecuencia, su situación epidemiológica ha evolucionado desde una “diseminación interregional” en 2003 a una “situación de endemia” en 2016. - Aunque el tipo de carbapenemasa predominante sigue siendo OXA-48, carbapenemasas hasta hace poco anecdóticas como KPC y NDM están diseminándose ente diferentes regiones españolas y causando brotes. Las carbapenemasas KPC se han extendido entre diferentes regiones españolas principalmente debido a tres clones predominanates: ST11, ST512 y ST101. Hasta 2014, las carbapenemasas NDM se limitaban a casos esporádicos en relación con viajes a países endémicos; a partir de 2014 se han diseminado rápidamente generando algunos grandes brotes y afectando al menos a 11 provincias españolas entre 2015 y 2016. - La especie de enterobacteria que con más frecuencia produce carbapenemasas continua siendo, con diferencia, K. pneumoniae; sin embargo, la detección de aislamientos de E. coli con carbapenemasas ha ido en aumento en los últimos años generando una importante amenaza por la gran capacidad de dispersión de esta especie. Los aislamientos de E. coli productores de carbapenemasas significaron el 1,7% del total de las EPC en 2012 y el 7,7% en 2015. Entre 2012 y 2014, el 16,5% (20) de los 121 aislamientos de E. coli estudiados por el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM pertenecieron al clon de alto riesgo ST131. - El gen plasmídico mcr-1 que codifica resistencia a colistina, recientemente descrito, está presente en aislados de origen humano en España. Muchos de los casos detectados se asocian a la producción de carbapenemasas, lo que supone una fuerte limitación en las alternativas terapéuticas. - Acinetobacter spp productor de la carbapenemasa OXA-23 se ha diseminado con rapidez por los hospitales españoles en los últimos años desplazando a otras carbapenemasas previamente predominantes como OXA-24 y OXA-58. - La diseminación de la producción de carbapenemasas en Pseudomonas spp. está principalmente asociada a la enzima VIM-2 y al clon de alto riesgo ST175. - La secuenciación genómica masiva supone una poderosa y muy discriminativa herramienta para la caracterización de los clones de bacterias multirresistentes así como de sus mecanismos de resistencia (resistoma) y de sus bases genéticas (plásmidos). 2 La resistencia a antibióticos y el Instituto de Salud Carlos III La resistencia a antibióticos (RA) es un problema dinámico y rápidamente evolutivo que, en ocasiones, limita de manera importante las alternativas terapéuticas en las infecciones producidas por bacterias patógenas con resistencia a múltiples antibióticos. El mayor impacto, tanto clínico como epidemiológico, de la RA se produce por aquellas bacterias patógenas portadoras de mecanismos de resistencia que les confieren resistencia frente a la práctica totalidad de los antibióticos disponibles, y cuyas alternativas terapéuticas son, por tanto, escasas y casi nunca óptimas El Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) considera la RA una de sus prioridades, incluyendo entre sus actividades tanto la prestación de servicios científico técnicos de referencia dirigidos al Sistema Nacional de Salud como la investigación en este tema. El Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del Centro Nacional de Microbiología (PVRA-CNM) es un programa financiado por el ISCIII al servicio del Sistema Nacional de Salud cuyo objetivo principal es la detección precoz y la caracterización molecular de las bacterias portadoras de mecanismos de resistencia a antibióticos de especial impacto clínico. El estudio de brotes es asimismo una de sus prioridades. Los problemas de multirresistencia de especial impacto pueden variar en función de las tendencias evolutivas y de la aparición de mecanismos emergentes. En la actualidad el PVRA-CNM prioriza los problemas de multirresistencia relacionados con la resistencia a antibióticos carbapenémicos en bacilos gram-negativos como enterobacterias, Acinetobacter spp. y Pseudomonas spp., así como la emergente resistencia a colistina mediada por el mecanismo plasmídico mcr-1. Este documento presenta los resultados más relevantes obtenidos por el PVRA-CNM sobre las tendencias actuales de algunos de estos problemas de multiresistencia en España desde Enero de 2015 a Octubre de 2016. 3 Aislamientos estudiados Durante el periodo comprendido entre Enero de 2015 y Octubre de 2016, el PVRACNM ha estudiado un total de 7283 aislamientos con problemas de multirresistencia a antibióticos para su estudio y caracterización. Estos aislamientos han procedido de 121 hospitales distribuidos en 44 provincias. La mayor parte de ellos han correspondido a especies de enterobacterias; en total 5105 (70,1%) han pertenecido a las siguientes especies: Klebsiella pneumoniae (3641, 50%), Escherichia coli (646, 8,9%), Enterobacter spp (557, 7,6%), Klebsiella oxytoca (172, 2,4%) y Citrobacter spp (89, 1,2%). Otros géneros bacterianos estudiados incluyen Pseudomonas spp (692, 9,5%), Acinetobacter spp. (417, 5,7%) y Enterococcus spp. (334, 4,5%) (Figura 1). Figura 1. Especies bacterianas estudiadas en el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM durante 2015-2016. 1,2% 2,4% 4,5% 10,2% 5,7% 50% 7,6% 8,9% 9,5 % 4 K. pneumoniae Pseudomonas spp. E. coli Enterobacter spp. Acinetobacter spp. Enterococcus spp. K. oxytoca Citrobacter spp. Otros Producción de carbapenemasas en enterobacterias De los 5105 aislamientos de K. pneumoniae, K. oxytoca, E. coli, Citrobacter spp. y Enterobacter spp. estudiados, 3577 (70,1%) producían carbapenemasas: 2895 (80,9%) OXA-48, 463 (12,9%) VIM, 147 (4,1%) KPC, 72 (2%) NDM y 9 (0,3%) IMP; 9 aislados produjeron dos carbapenemasas diferentes. Figura 2. Evolución del número de enterobacterias productoras de carbapenemasas estudiadas en el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM (2013- 2015) 2500 2074 2000 1500 1000 728 500 0 2013 2015 Figura 3. Evolución del porcentaje de los diferentes tipos de carbapenemasas detectados en enterobacterias respecto al total de carbapenemasas entre 2013 y 2015-2016. 90 80,9 80 70 68,8 60 50 2013 40 2015-16 26,2 30 20 12,9 10 3,6 4,1 0,1 2 1,2 0,3 KPC NDM IMP 0 OXA-48 VIM 5 Tabla 1. Evolución de la situación epidemiológica de las enterobacterias productoras de carbapenemasas en España. Situación epidemiológica Carbapenemasas 2013 2015 VIM Diseminación regional. Casos esporádicos. Casos esporádicos. Brotes hospitalarios esporádicos. Diseminación regional. Diseminación regional. Diseminación inter- Diseminación regional. inter-regional. Casos esporádicos. Casos esporádicos. Diseminación Diseminación regional. inter-regional. Diseminación inter- Diseminación regional. inter-regional. IMP NDM KPC OXA-48 Global 2016 Diseminación inter- Endemia regional. Diseminación inter- Endemia regional. Definición de las situaciones epidemiológica según ECDC (Glasner C, et al. Euro Surveill. 2013; 18(28)). Casos esporádicos: Casos individuales y esporádicos no relacionados. Brotes hospitalarios esporádicos: Brotes hospitalarios no relacionados. No se detecta transmisión interhospitalaria. Diseminación regional: Detección de brotes hospitalarios epidemiológicamente relacionados en dos o más hospitales de una misma región o distrito sanitario. Diseminación inter-regional: Detección de múltiples brotes hospitalarios epidemiológicamente relacionados en varios hospitales de diferentes regiones geográficas o diferentes distritos sanitarios. Situación endémica: La mayoría de los hospitales de un país tienen repetidos. 6 Figura 4. Estudio comparativo de la distribución geográfica de las enterobacterias productoras de carbapenemasas en 2013 y en 2015-2016, según los aislados recibidos en el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM. 2013 2015-2016 Figura 5. Estudio comparativo de la distribución geográfica de las enterobacterias productoras de las carbapenemasas de la familia NDM en 2013 y en 2015-2016, según los aislados recibidos en el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM. 2010-2014 2015-2016 7 Figura 6. Distribución de los clones más prevalentes de Klebsiella pneumoniae productores de KPC según el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM. * * ST11, ST101, ST512 y ST1961 representan los principales clones de K. pneumoniae productores de la carbapenemasa KPC en España según la técnica Multilocus Sequence Typing. 8 Figura 7. Evolución del número de aislamientos de Escherichia coli productores de carbapenemasas recibidas en el Programa de Vigilancia de Resistencia a Antibióticos del CNM entre 2012 y 2015. 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 159 77 40 4 2012 2013 2014 2015 Figura 8. Estudio comparativo de la distribución geográfica de los aislamientos de Escherichia coli productores de carbapenemasas recibidos en el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM en 2013 y en 2015-2016. 2013 2015-2016 9 Resistencia a colistina mediada por el gen plasmídico mcr-1 en enterobacterias El primer caso de resistencia a colistina mediada por el gen plasmídico mcr-1 detectado por el PVRA-CNM fue en un aislamiento de E. coli implicado en una peritonitis (Alicante, marzo de 2016). Posteriormente se han detectado retrospectivamente otros seis casos de E. coli en las siguientes provincias y fechas de aislamiento: 1) Valladolid, junio de 2014; 2) Jaén, junio de 2014; 3) Madrid, enero de 2015; 4) Guadalajara, marzo de 2015; 5) Tarragona, junio de 2015, 6) Madrid, marzo de 2016. Además, prospectivamente se han caracterizado 3 nuevos casos de E. coli (Madrid, octubre de 2016) y uno de K. pneumoniae (Pontevedra, julio de 2016) Algunas circunstancias destacables respecto a mcr-1 es su asociación a clones de alto riesgo, como el caso del ST131 de E. coli (tres de los casos descritos pertenecían a este clon), y su asociación a las carbapenemasas (cuatro de los casos producían una carbapenemasa, dos OXA-48 y 2 VIM-1. Resistencia a antibióticos carbapenémicos mediada por carbapenemasa de clase D en Acinetobacter spp Durante 2015-2016, un total de 373 (89,4% de los aislamientos recibidos) Acinetobacter spp. fueron resistentes a antibióticos carbapenémicos por la producción de carbapenemasas de clase D: 287 (76,9%) produjeron OXA-23, 47 (12,6%) OXA-24, y 37 (9,9%) OXA-58; en 2 (0,5%) cepas se detectó la hiperproducción de la enzima cromosómica OXA-51. En comparación con los aislamientos estudiados en 2013, la producción de OXA-23 ha aumentado del 16,2% del total de carbapenemasas en 2013 al 76,9% en el periodo 2015-2016. Según datos del PVRA-CNM, OXA-23 se detectó en 13 provincias diferentes entre 2015-2016 (Figura 9). Figura 9. Análisis comparativo de la producción de carbapenemasas de clase D en Acinetobacter spp en 2013 y 2015-2016. 2013 4,5% 16,2% 2015-2016 0,5% 9,9% 45,9% 33,3% OXA-23 OXA-24 OXA-51 OXA-58 12,6% 76,9% 10 OXA-23 OXA-24 OXA-51 OXA-58 Resistencia a antibióticos carbapenémicos mediada por carbapenemasas en Pseudomonas spp. Durante 2015-2016, un total de 198 (28,6% de los aislamientos recibidos) Pseudomonas spp. fueron resistentes a antibióticos carbapenémicos por la producción de carbapenemasas: 177 (89,4%) produjeron VIM, 16 (8,1%) IMP, y 5 (2,5%) KPC+VIM (Figura 10). Entre las carbapenemasas de tipo VIM predominó la VIM-2 (84,5%) sobre la VIM-1 (15,5%) El clon de alto riesgo ST175 fue el más extendido entre los aislamientos productores de carbapenemasas detectándose en nueve provincias diferentes. Figura 10. Producción de carbapenemasas en Pseudomonas spp. estudiadas en el Programa de Vigilancia de Resistencia a antibióticos del CNM entre 2015-2016. VIM 177 IMP KPC+VIM 16 5 No carbapenemasa 494 Secuenciación genómica completa de bacterias multirresistentes En la actualidad, y con el objetivo general de mejorar el conocimiento de los eventos moleculares que expliquen la diseminación clonal y policlonal de cepas con resistencia extensa a antibióticos así como la caracterización de los elementos genéticos móviles que albergan los genes de resistencia y son responsables de su diseminación, aplicamos en la rutina del Laboratorio de Referencia e Investigación de Resistencia a Antibióticos técnicas de secuenciación de nueva generación que nos han permitido obtener el genoma completo de 343 aislados de bacterias multiresistentes (NextGeneration Sequencing, Illumina), de los cuales 86% eran productores de distintos tipos de carbapenemasas. El análisis de los datos generados nos ha permitido: 11 - Realizar una descripción detallada de los clones de K. pneumoniae portadores de carbapenemasas del tipo OXA-48 responsables de grandes brotes hospitalarios en nuestro país tanto en el estudio de las relaciones filogenéticas como en la caracterización de la secuencia completa de los plásmidos que portan el gen blaOXA-48like. (Figura 11) - Describir los principales clones implicados en la diseminación de carbapenemasas del tipo KPC en España, comparándolos con otros clones responsables de la distribución de este tipo de carbapenemasa en otros países, identificando a su vez la totalidad de los determinantes de resistencia y virulencia. - Primera caracterización del genoma completo de un aislado de E. coli resistente a colistina del ST131 que presenta el gen mcr-1 localizado en un plásmido de tipo Inc-X4 (Figura 12). Figura 11. Diagrama circular con la comparación de tres plásmidos del grupo de incompatibilidad IncL portadores del gen blaOXA-48-like con el plásmido de referencia (NC_019154.1) (Pérez-Vázquez M et al, JAC 2016 Apr; 71(4):887-96) 12 Figura 12. Diagrama circular con la estructura del plásmido portador del gen mcr-1 en una cepa de E. coli del ST131 (Ortiz V. et al IJAA, 2016 Oct). Bibliografía 1- Oteo J, Pérez-Vázquez M, Bautista V, Ortega A, Zamarrón P, Saez D, FernándezRomero S, Lara N, Ramiro R, Aracil B, Campos J; Spanish Antibiotic Resistance Surveillance Program Collaborating Group. The spread of KPC-producing Enterobacteriaceae in Spain: WGS analysis of the emerging high-risk clones of Klebsiella pneumoniae ST11/KPC-2, ST101/KPC-2 and ST512/KPC-3. J Antimicrob Chemother. 2016 Aug 15. pii: dkw321. 2- Pérez-Moreno MO, Ortega A, Pérez-Vázquez M, Centelles-Serrano MJ, Bautista V, Escrig-Monfort C, Oteo J. 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