Vi jornada AiN- ADME. B.Santos

Casa LLotja de Mar
7 DE JUNIO DE 2012
VI JORNADA AIN
Benjamín Santos Lobo
Dept Farmacocinética Grupo Ferrer
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¿ De qué vamos a hablar y por qué?
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Descripción de nanopartículas - Características
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Relación entre el ADME y las nanopartículas
Nanokinetics, ¿para qué sirve? Modeling y
regulación
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Imagen de: Current Drug Metabolism, 2010, Vol. 11, No. 2
Imagen de:acs NANO VOL. 4 NO. 11 6303–6317 2010
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Imagen de:Nanoscience and NanotechnologyVol. 10, 8482–8490, 2010
Tamaño
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•Menores de 100 nm
•Monodsipersa o polidispersa
Propiedades físicas, químicas, ópticas, eléctricas, catalíticas y
mecánicas diferentes del material macroscópico del que proceden:
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Carga, Estabilidad ,Estructura, Superficie, Solubilidad, Área
superficial
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Comportamiento diferente en la interacción con el medio biológico
¿nuevos productos?
Expresión de la dosis no sólo en masa sino en número y en tamaño
de partículas
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Característica de la
partícula
Método de Análisis
muestras
biológicas?
Número de partículas
Contador de condensación de
partículas
No
Área superficial
Análisis de movilidad diferencial,
Difusión de carga
No
Tamaño de partícula
Dynamic light Scattering
Sí
Masa de partícula
Análisis de masa
No
Estructura de partícula
Difracción de rayos x
Sí
Carga superficial
Potencial Zeta
No
Morfología
Microscopía electrónica
Sí (fijación)
Localización en el cuerpo Marcado radiactivo
Sí
Adaptado de Regulatory Toxicology and Pharmacology 49 (2007) 217–229
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Oral
•Barreras-, degradación enzimática Mucus y Epitelio
•Alteración de la permeabilidad
•Partículas con carga positiva se absorben mejor. Tamaño es muy determinante
•Persopción – partículas por trasporte paracelular pasan al sistema linfático
Pulmonar
•Absorción y o eliminación aérea.
•Tamaño , respiración y interacción con las del células del alveolo son determinantes.
•Translocación: uptake y deposición en órgano
Nasal
•Nanopartículas vía olfatoria directas a celebro., carga, tamaño y composición química
Dérmica
Parenteral
•Cosmética
•Partículas con carga negativa atraviesan la piel con mayor facilidad
•Diseñadas para atravesar la piel y pasar directamente a los nodos linfáticos.
•Intramuscular, intraperiton.
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Sangre
Retículo Endotelial
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Sistema Linfático
Otros tejidos
Tumores
Cinética de
transporte
•Unión a proteínas plasmáticas y Eritrocitos ( no fagocitosis)
•Opsonización –Objetivo diseñar nano-stealt
•Tamaño de endotelios fenestrados permiten paso de nanopartículas de menos de 60nm
•Monocitos, células de kufer (hígado), nodos linfáticos, medula, bazo y macrófagos de tejidos
conectivos.
•Como evitar ser captados -PEG
•El sistema linfático es un de los circuitos principales para nanopartículas. Se producen gran
acumulación en los nodos linfáticos.
•Pulmón y tracto intestinal acumulan gran cantidad al ser lugares de admisntración.
•Cerebro es un reto vencer la BBB
•Riñon
•EPR ( Enhanced Permeability and Retention Effect)
•Adhesión-Endocitosis- exocitosis y difusión.
•Mecanismos de trasporte activo y pasivo
•No reversibles
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Biodegradable
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Inorgánicas
Riñón
Excreción Biliar
• Polímeros naturales o artificiales modificados
• Se rompen, disuelven en medios biológicos
• Eliminadas con dificultad partículas
inorgánicas, se acumulan
• Punto de corte en 5.5 nm
• Polímeros no biodegradables
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• Objetivos de la Nanokinetics
1. Favorecer la distribución selectiva para mejorar la eficacia y
disminuir la toxicidad
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2. Vencer resistencias a fármacos (ciclosporina-doxorubicina)
3. Mejorar de la duración del efecto a través del control release
4. Escapar del sistema retículo endotelial para mejorar la
biodisponibilidad
5. Modificar la farmacocinética modificando la carga, tamaño o
encapsulación
6. Aplicación de la imagen en el estudio de la farmacocinética
1.
Correlación con biología de la diana
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1.
2.
3.
4.
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2.
Integración con la farmacocinética permite
extrapolar
1.
2.
3.
3.
Metabolismo intercelular
Difusión de nutrientes y fármaco
Progresión y ciclo celular
Efecto celular del fármaco
Inter-especies
Inter-rutas de administración
Inter-dosis
Predicción de niveles de exposición en tejidos
diferentes de plasma que correlacionan mejor
con la actividad y/o toxicidad.
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Imagen de:Nanoscience and NanotechnologyVol. 10, 8482–8490, 2010
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•
•
•
Especificación de la estructura del modelo.
Definición de ecuaciones y incorporación en el software
Estimación de parámetros y implantación.
Test de sensibilidad
RetroalimentaciónDificultad por la necesidad de información.
Dificultad técnica
• Programas PK-Sim, GastroPLUS – Simcyp.
• http://www.simulations-plus.com
• http://www.systems-biology.com
• http://www.simcyp.com
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nominal measured coefficient (1.1×10−9 cm2/s). The effects of a fast (10−7 cm2/s) and a slow
(10−11 cm2/s)
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¿Nanopartículas de sustancias ya en el mercado son una nueva formulación.? Solo se necesita un IND
Las nanopartículas modifican las propiedades ADME y por tanto eficacia, toxicidad…….
www.fda.gov/nanotechnology/
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The FDA Nanotechnology Task Force,
formed in August 2006, is charged
with
determining
regulatory
approaches that encourage the
continued development of innovative,
safe, and effective FDA-regulated
products that use nanotechnology
materials. The Task Force continues
to identify and recommend ways to
address any knowledge or policy gaps
that exist so as to better enable the
agency to evaluate possible adverse
health effects from FDA-regulated
products that use nanotechnology
materials. Agency operatives with
membership to the Task Force are
highlighted in blue below
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Esplugues de Llobregat, Barcelona