p - ACLO

MANEJO DE LOS TNE
PANCREÁTICOS G1-2
Beatriz Nieto Mangudo
LaincidenciadelospNETssehaincrementado
deformaconstanteconelpasodel5empo
Lung
Appendix
Stomach
Colon
Small intestine
Rectum
Cecum
Pancreas
1.40
Incidence per 100,000
1.20
1.00
LaincidenciadepNETenlas
cuatrodécadaspasadashas
mostradounincremento
estadís5camentesignifica5vo
(p<0.001)
0.80
0.60
0.40
0.20
0
2003
2001
1999
1997
1995
1993
1991
1989
1987
1985
1983
1981
1979
1977
1975
1973
Year
ResearchdatafromSEER:surveillance,epidemiology,andendresultsprogram
YaoJCetal.JClinOncol2008;26:3063–3072
El60%delospNETestáavanzadoaldiagnós5co
• 
DatosdelregistroSEERprogrammeregistries(1973−2004)demuestranque,
deloscasospNETaldiagnós5co:
–  14%estabanlocalizados
–  22%teníanafectaciónregional
–  64%teníanafectaciónadistancia
• 
Corresponding 5-year survival rates for localised, regional and distant disease were
79%, 62% and 27%, respectively
SEER,Surveillance,EpidemiologyandEndResults.*Definedasaninvasiveneoplasmconfineden5relytothepancreas;
**Definedasaneoplasmthat(1)extendedbeyondthelimitsofthepancreasdirectlyintosurroundingorgansor5ssue,
and/or(2)involvedregionallymphnodes;†Definedasaneoplasmthatspreadtopartsofthebodyremotefromthe
primarytumour.
¿Cuálessonlospropósitosdela
terapiaparapNETavanzados?
Objetivos del manejo de pNET avanzados
Control del
crecimiento tumoral
Tratar los síntomas
relacionados con el
tumor, si los hay
Prolongar la
supervivencia
Preservar la calidad de vida del paciente
¿Concepto de manejo de enfermedad crónica?
RajNandReidy-LagunesD.HematolOncolClinNAm2016;30:119–133
CriteriosdeclasificacióndeNET
Differentiation
and grade1
Mitotic
count*1
Ki-67
index† (%)1
Traditional
classification2
ENETS/WHO
classification3
Moran,
et al.4
≤3
Carcinoid, islet cell,
pancreatic
(neuro)endocrine tumour
NET, grade 1
NEC,
grade 1
3–20
Carcinoid, atypical
carcinoid,‡ islet cell,
pancreatic
(neuro)endocrine tumour
NET, grade 2
NEC,
grade 2
NEC, grade 3,
small cell
NEC, grade 3,
large cell
NEC, grade 3,
small cell
NEC, grade 3,
large cell
Well differentiated
Low grade
(grade 1)
Intermediate
grade (grade 2)
<2
2–20
Poorly differentiated
High grade
(grade 3)
Small-cell carcinoma
>20
>20
Large-cell NEC
*Per 10 high-power fields; †Cellular proliferation marker; ‡Applies only to intermediate-grade NET of the lung
ENETS,EuropeanNeuroendocrineTumorSociety;NEC,neuroendocrinecarcinoma;WHO,WorldHealthOrganiza5on
1.KlimstraDSetal.Thespectrumofneuroendocrinetumors.ASCOeduca5onalbook2015:92–103;
2.KulkeMHetal.JClinOncol2011;29:934–943;3.WHOClassifica5onofTumoursoftheDiges5veSystem,4thed.2010;
4.MoranCAetal.AmJClinPathol2009;131:206–221
Factoresqueinfluyenenlatomadedecisiones
Grado tumoral
(Ki-67)
Estadio tumoral
Funcionalidad
•  Alto grado/bajo grado
•  Enfermedad progresiva o estable
•  Extensión de la enfermedad
–  Enfermedad localizada o metastásica
–  Carga tumoral
•  Tumor funcional
•  Tumor no funcional
Opcionesdetratamientodisponibles
Opciones de Tratamiento
Seguimiento/observación
Análogos de la
somatostatina
Terapia dirigida
Quimioterapia
PRRT
Terapia ablativa
Locorregional
Lanreotide
Octreotide
Análogosdelasomatosta5na
TerapiaconAnálogosdelaSomatosta5na
PROMID1
CLARINET2
Octreotide
Lanreotide
853
2043
Midgut
(No pNET)
All GEP
(45% pNET)
Non-progressive disease*
Non-progressive disease†
0%
16%
Tumour grade 1
95% (Ki-67 <2%)
69% (Ki-67 ≤2%)
Tumour grade 2
5% (Ki-67 20%)
30% (Ki-67 <10%)
7.5 mos (Oct)/
3.3 mos (placebo)3
13.2 mos (Lan)/
16.5 mos (placebo)3
TTP (WHO)3
PFS (RECIST)3
≤10%3
≤25% (137); ≥25% (67)3
Somatostatin analogue
N
Population
Progressive or non-progressive
disease at baseline?
Prior therapy received
Time since diagnosis (median)
Primary endpoint
Hepatic tumour volume
*1pa5enthadprogressivediseaseatbaseline;†4%of
pa5entshadprogressivediseaseatbaseline
1.RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663;2.
CaplinMEetal.NEnglJMed2014;371:224–233;
3.KunzL.PresentedatASCOGI2016
EficaciadeOctreó5deenpNET:PROMID
Study population
•  Midgut NET (no pNET)
• 
•  Non-progressive disease* • 
Patients (proportion)
1.0
Tumour grade 1: 95% (Ki-67 <2%)
Tumour grade 2: 5% (Ki-67 20%)
Placebo, 40 events; median, 6.0 months
Octreotide LAR, 26 events; median, 14.3 months
0.8
HR 0.34 (95% CI 0.20, 0.59), p=0.000072
0.6
0.4
0.2
0
6
12
18 24 30 36 42 48 54 60 66
Time since random allocation (months)
72
78
Octreotide significantly prolonged TTP compared to placebo in
patients with grade 1 or 2 disease
*1pa5enthadprogressivediseaseat
baseline
RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–
4663
EficaciadeLanreo5deautogelenpNET:CLARINET
Tumour grade 1: 69% (Ki-67 ≤2%)
Tumour grade 2: 30% (Ki-67 <10%)
ITT population
HR 0.47 (95% CI 0.30–0.73)
p<0.001*
100
90
80
Lanreotide
n=101
Median,
not reached
70
60
50
40
30
Placebo
n=103
Median, 18.0 months
20
10
0
0
3
6
9
12
Time (months)
18
24
27
Patients alive and with no progression (%)
Patients alive and with no progression (%)
Study population
• 
•  GEP (45% pNET)
• 
•  Non-progressive disease†
pNET subgroup
HR 0.58 (95% CI 0.32–1.04)
p=0.0637 (NS)*
100
90
80
Lanreotide
n=42
Median,
not reached
70
60
50
40
30
Placebo
n=49
Median, 12.1 months
20
10
0
0
3
6
9
12
18
Time (months)
24
27
For pNET, there was no significant difference in PFS for lanreotide autogel
120 mg compared with placebo in the CLARINET core study
*p-valuederivedfromlog-ranktest;HRderivedfromCoxpropor5onalhazardmodel;†4%ofpa5entshadprogressivediseaseatbaseline
CaplinMEetal.NEnglJMed2014;371:224–233;CaplinMEetal.EurJCancer2013;49(suppl3).ECCO-ESMO2013;
CaplinMEetal.NEnglJMed2014;371:224–233(Supplement);RuszniewskiPandÖbergK.P&T2013;38:711
Lanreó5de:BeneficioentumoresG1yG2
Pacientes vivos y sin progresión (%)
Tumores G1 (n = 141)
Lanreotida 120 frente a placebo
HR = 0,43 (IC 95%: 0,25; 0,74)
Tumores G2 (n = 61)
Lanreótida 120 frente a placebo
HR = 0,45 (IC 95%: 0,22; 0,91)
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
Lanreótida120 mg
19 acontecimientos/69 pacientes
mediana, no alcanzada durante los 24 meses
40
30
Lanreótida120 mg
13 acontecimientos/32 pacientes
mediana, no alcanzada durante
los 24 meses
40
30
20
20
Placebo
40 acontecimientos/72 pacientes
mediana, 18,3 meses (IC 95%: 12,7; 24,0)
10
0
0
3
6
9
12
18
Placebo
19 acontecimientos/29 pacientes
mediana, 12,1 meses (IC 95%: 9,0; 18,0)
10
0
24
27
0
27
20
0
0
32
29
3
6
9
12
27
21
25
19
22
14
Tiempo (meses)
NúmerodepacientesenriesgodemuerteodeEP
69
64
57
53
49
43
72
71
64
55
43
33
HR derivado del modelo de riesgos proporcionales de Cox.
30
28
18
Tiempo (meses)
18
9
24
27
13
6
0
0
Lanreó5de:Beneficioenvolumentumoralhepá5coaltoybajo
Volumen tumoral hepático > 25% (n = 67)
Lanreótida120 mg frente a placebo
HR = 0,45 (IC 95%: 0,23; 0,88)
Volumen tumoral hepático ≤ 25% (n = 137)
Lanreótida120mg frente a placebo
HR = 0,34 (IC 95%: 0,18; 0,62)
100
Pacientes vivos y sin progresión (%)
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
Lanreótida120 mg
14 acontecimientos/62 pacientes
mediana, no alcanzada durante los 24 meses
40
30
20
40
30
20
Placebo
41 acontecimientos/75 pacientes
mediana, 21,1 meses (IC 95%: 17,6; 24,4)
10
0
0
3
6
9
12
18
Tiempo (meses)
NúmerodepacientesenriesgodemuerteodeEP
62
58
56
52
50
43
75
73
69
63
52
38
HR derivado del modelo de riesgos proporcionales de Cox.
Lanreótida120 mg
18 acontecimientos/39 pacientes
mediana, 24,1 meses (IC 95%: 9,3, NC)
Placebo
19 acontecimientos/28 pacientes
mediana, 9,4 meses (IC 95%: 6,3; 12,0)
10
0
24
27
0
28
25
0
0
39
28
3
36
28
6
9
28
18
26
13
12
21
7
18
Tiempo (meses)
18
5
24
27
12
1
0
0
Estudiodeextensiónabierta(OLE)
CLARINET:datosclave
• 
• 
CaplinMetal.Supervivencialibredeprogresiónconlanreo5daautogel/depotenpacientesconTNEenteropancreá5cos:
estudiodeextensiónCLARINET.JClinOncol2014;32(18suppl):abstr4107.(Disponibleenhtp://
mee5nglibrary.asco.org/)
CaplinMetal.Lanreo5daautogel/depot5eneefectosan5tumoralesenpacientesconTNEenteropancreá5cos
metastásicos:resultadosdelestudiodeextensiónCLARINET.EndocrineReviews2014;35(suppl):abstrMON-0320.
(Disponibleen:htps://endo.confex.com/endo/2014endo/webprogram/programs.html)
Caracterís5casBasales
Datos del estudio principalo del estudio OLE basal* , t un paciente incluido antes de la confirmación de EP en el estudio principal
(paciente retirado al recibir la confirmación); * UMBRALES DE KF67 según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2010 con valores > 2%-10% asignados a G2.
Criteriodevaloraciónprimario:Seguridad
CriteriodeValoraciónsecundario:SLP
CriteriodeValoraciónsecundario:SLPen
pNET
Criteriodevaloraciónsecundario:
Tiempohastamuerte/EPsubsiguiente
Limitacionesdelestudio
•  Adiferenciadelestudioprincipal,elestudio
deextensión:
•  Esabiertoynocontrolado.
•  EvalúalaEPmásanivellocalquecentral.
•  Algunosdelospacienteselegibles(15de101)no
con5nuaronenelestudiodeextensión.
•  Loscriteriosdevaloracióndeeficaciaenelestudiode
extensiónsonsecundarios(elcriteriodevaloración
primarioeslaseguridad).
Tumourgrowthrateasanindicatorofan5tumourac5vitywith
lanreo5deAutogel/Depotvsplaceboinintes5nal/pancrea5c
NET:posthocanalysisofCLARINETdata
Opcionesdetratamientodisponibles
Opciones de Tratamiento
Seguimiento/observación
Análogos de la
somatostatina
Terapia dirigida
Qumioterapia
PRRT
Terapia ablativa
Locorregional
Lanreotide
Octreotide
Sunitinib
Everolimus
FasesIIIconterapiasdirigidasenpNET
FasesIIIconterapiasdirigidasenpNET:SLP
SUN1111: Study population
•  Grade 1 or 2
RADIANT-3: Study population
•  Grade 1 or 2
Everolimus (n/N=109/207)
Placebo (n/N=165/203)
Median PFS: 11.0 mo (95% CI 8.4–13.9)
Median PFS: 4.6 mo (95% CI 3.1–5.4)
Event-free (%)
80
HR 0.35
(95% CI 0.27–0.45)
p<0.001
60
40
20
0
0
6
12
18
Time (months)
24
30
100
Probability of PFS (%)
100
Sunitinib (N=86)
Placebo (N=85)
Median PFS: 11.4 months (95% CI 7.4–19.8)
Median PFS: 5.5 months (95% CI 3.6–7.4)
80
60
40
20
0
HR 0.42
(95% CI 0.26–0.66)
p<0.001
0
25
5
10
15
Time (months)
Targeted agents have been shown to prolong median PFS
compared with placebo in patients with advanced pNET
PFS,progression-freesurvival.
YaoJCetal.NEnglJMed2011;364:514–523;
RaymondEetal.NEnglJMed2011;364:501–513
20
FasesIIIconterapiasdirigidasenpNET:OS
Everolimus:AnálisisfinaldeOS
Everolimusdemostróunamejoríaclínica>6mesesdeSGfrenteaplacebo178
MedianadeKaplan-Meier
Everolimus:44,03meses
Placebo:37,68meses
HazardRa5o=094,95%IC:0,73-1,20
RangologarítmicoP=0,300(límitesignifica5vo0,0249)
100
SupervivenciaGlobal(%)
80
60
40
Tiempo de censura
Everolimus (n/N=126/207)
Placebo(n/N=130/203)
20
0
0
4
8
12
Nº de pacientes en riesgo
Everolimus
Placebo
16
20
24
28
32
36
40
48
52
56
60
64
68
72
76
80
77
68
67
64
39
45
22
25
10
10
2
6
0
1
0
0
Tiempoenmeses
207 194 181 163 152 142 130 122 112 105 97
203 195 175 162 150 140 123 113 104 96 91
Fecha de corte: 05 Marzo 2014
44
93
81
87
77
AdaptadodeYaoJESMO2014(presentaciónoral)179
.YaoJ,etal.Everolimus(EVE)forthetreatmentofadvancedpancrea5cneuroendocrinetumors(pNET):Finaloverallsurvival(OS)resultsofarandomized,
double-blind,placebo(PBO)-controlled,mul5centerPhaseIIItrial(RADIANT-3).(ESMO2014)AnnalsofOncology2014;25(Supplement4):Abstract11320
.YaoJC.Everolimus(EVE)fortheTreatmentofAdvancedPancrea5cNeuroendocrineTumors(pNET):FinalOverallSurvival(OS).ResultsofaRandomized,
Double-blind,Placebo(PBO)-Controlled,Mul5centerPhaseIIITrial(RADIANT-3).ESMO2014.Madrid,España.Presentacionoral1132.27desep5embre
Suni5nib:AnálisisfinaldeOS
OverallSurvivalProbability(%)
1.0
n
mOS,mo(95%CI)
ITTAnalysis
SuniLnib8638.6(25.6–56.4)
Placebo8529.1(16.4–36.8)
RPSFTModel
Placebo8513.2(9.2-38.5)
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Time(months)
CI=confidenceinterval;ITT=intent-to-treat;mOS=medianoverallsurvival;RPSFT=rank-preservingstructuralfailure5me
The13thAnnualENETSConference,9–11March2016,Barcelona,Spain
1.SUTENT.ResultadosfinalesSupervivenciaGlobalSUN1111.V1.01-05-2017
Crossoverenelbrazoplacebo
• 
• 
• 
Afechadeabril2014(5añostraselcierredelestudio):55
(64%)y58(68%)pacientesenlosbrazosdesuni5niby
placebo,respec5vamente,murieron.
Medianadeduracióndelseguimiento:67.4meses
59(69%)pacientesrandomizadosaplacebopasarona
recibirsuniLnib
§ 
§ 
38pacientesalaprogresióndeenfermedadprevioalcierredel
estudio
21pacientesquenohabíanprogresadotraselcierredelestudio
•  Elcrossoverfuefuetemprano*
§ 
§ 
31%delospacientesoverby3meses
52%delospacientesoverby6meses
*TheproporLonofpaLentswhocrossedoveramongthosesLllaliveandinthestudy
AnálisisdeOSajustadaporCrossover
OS Analysis/
Treatment Group
n
Deaths
Median, mo
(Range)
HR* (95% CI)
P
0.73(0.50–1.06)
0.094
ITT − no adjustment for crossover
Sunitinib
86
55
38.6(25.6-56.4)
Placebo
85
58
29.1(16.4-36.8)
85
54†
13.2(9.2-38.5)
0.34(0.14–1.28‡)
0.094§
Censoring at crossover
85
21
16.3(12.5-24.3)
0.40(0.23–0.71)
0.001
Time-dependent Cox model
85
–
–
0.46(0.27–0.78)
0.004
Adjustment for crossover (placebo)
RPSFT model
Additional OS analyses
*SuniLnibvsplacebo.
†Deathsoccurringa^ercrossovermaybecomecensoredatanearlierLmea^eradjustmentfortheimpact
ofcrossoverinRPSFT.
‡From20,000bootstrapsamples.
§TheRPSFTmethoddoesnotalterthePvalueobtainedusingtheITTmethod.
CI=confidenceinterval;HR=hazardra5o;ITT=intent-to-treat;OS=overallsurvival;
RPSFT=rank-preservingstructuralfailure5me
Suni5nib:Toxicidad
90
Sunitinib
80
Placebo
PaLents(%)
70
59
60
50
39
40
20
0
34
27
29
30
10
45
11
17
8
5
All
Severe
Diarrhoea
54
11
2
All
Severe
Nausea
34
30
All
Severe
Asthenia
MostcommonAEsreportedinthesafetypopula5on
RaymondEetal.NEnglJMed2011;364:501–513
32
27
58
2
All
Severe
Vomiting
29
All
Severe
Fatigue
1
All
1
Severe
Hair-colour changes
Please refer to the Summary of Product Characteristics
for full safety information
Everolimus:Toxicidad
90
Everolimus
80
PaLents(%)
70
Placebo
64
60
49
50
40
34
30
17
20
10
0
21
23
17
7
3
All
31
Severe
Stomatitis
10
10
1
All
Severe
Rash
Mostcommondrug-relatedAEs
YaoJCetal.NEnglJMed2011;364:514–523
All
20
18
14
30
Severe
Diarrhoea
2
All
1
Severe
Fatigue
6
All
21
Severe
Infections
2
All
Severe
Nausea
Please refer to the Summary of Product Characteristics
for full safety information
TerapiasDirigidas:controldelaenfermedad
RespuestaGlobal(RECISTv1.0)
Everolimus10mg
(n=207,n(%))
SuniLnib
(n=86)
0
2 (2.3)
10 (4,8)
6 (7.0)
151 (72,9)
54 (62.8)
Progresión de la Enfermedad (PE)
29 (14,0)
12 (14.0)
Desconocido
Tasa de control de la enfermedad
(RC + RP + EE)
17 (8,2)
12 (14.0)
161 (77,7)
62 (72,1)
Respuesta Completa(RC)
Respuesta Parcial (RP) confirmada
Enfermedad Estable (EE)
YaoJCetal.NEnglJMed2011;364:514–523;
RaymondEetal.NEnglJMed2011;364:501–513
Evidenciasconlacombinaciónde
AnálogoyTerapiasdirigidas
Estudioretrospec5vodeLanreó5de+Terapia
dirigidaenpacientesespañolesconNET
64/133ptes(48%)conpNET
CombinacionesconTerapiasDirigidas
FaseIIRandomizadoCALGB80701
pNETavanzados,en
progresión,noterapia
previaconmTORo
bevacizumab
N=150
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
Ó
N
Everolimus10mg/día+
Octreó5deLAR
Everolimus10mg/
día+Bevacizumab
10mg/kgcada2sem
+Octreó5deLAR
Estra5ficación:ASSprevio,QTprevia,suni5nibprevio
Obje5voPrimario:SLP
ASCO2015
CombinacionesconTerapiasDirigidas
FaseIIRandomizadoCALGB80701:EficaciaySeguridad
Everolimus
N=74
Everolimus+Bevacizumab
N=73
MedianadeSLP
14meses
16.7meses(HR0.8,
p=0.12)
MedianadeOS
35meses
36.7meses(HR0.75)
TasadeRespuesta
12%
31%(p=0.005)
Medianade5empode
FalloalTratamiento
12.2meses
12.6meses
EAG3-4
49%
81%
G3-4Hematológicos
8%
14%
G3-4NoHematológicos
43%
80%
Opcionesdetratamientodisponibles
Opciones de Tratamiento
Seguimiento/observación
Análogos de la
somatostatina
Terapia dirigida
Quimioterapia
Lanreotide
Octreotide
Sunitinib
Everolimus
STZ + 5-FU
CAP + TEM
PRRT
Terapia ablativa
Locorregional
CAP,capecitabine;FU,fluorouracil;PRRT,pep5dereceptorradionucleo5de
therapy;STZ,streptozocin;TEM,temozolomide
QuimioterapiaenpNETavanzado
Tratamiento
Fase
No. de
pacientes
Tasa de
respuesta (%)
mOS
(mos)
PFS
(mos)
Año
STZ + 5 FU
3
42
63
26
-
19801
STZ
3
42
36
16.4
-
STZ + DOX
3
36
69
26.4
-
STZ + 5 FU
3
33
45
16.8
-
Chlorozotocin
3
33
30
18
-
Dacarbazine
2
50
34
19.3
-
20013
TEM + thalidomide
2
11
45
NR
NR
20064
TEM + bev
2
15
33
41.7
14.3
20125
1/2
24
35
-
-
20106
Estudios prospectivos
TEM + everolimus
19922
• 
LaeficaciadelaquimioterapiaenpNETesvariableylimitada
• 
LosestudiosrecientesempleandoloscriteriosRECISTfallaronenconfirmarlasaltastasasde
respuestaobservadasenlosestudiosmásanLguos
Bev,bevacizumab;DOX,doxorubicin;FU,fluorouracil;mos,months;NR,notreached;STZ,steptozotocin;TEM,temozolomide
1.MoertelCGetal.NEnglJMed1980;303:1189–1194;2.MoertelCGetal.NEnglJMed1992;326:519–523;3.RamanathanRKetal.AnnOncol
2001;12:1139-1143;4.KulkeMH,etal.JClinOncol2006;5.ChanJAetal.JClinOncol2012;30;6.KulkeMHetal.ASCOGastrointesAnalCancersSymposium2010
39
(abstract223)
QuimioterapiaenpNETavanzado
Tratamiento
Fase
No. de
pacientes
Tasa de
respuesta (%)
mOS
(mos)
PFS
(mos)
Año
84
39
37
18
20041
47
38
31.5
9.1
20102
Retrospective studies
STZ + DOX + 5 FU
-
STZ + 5 FU +
Cisplatin
TEM
(diverse regimens)
-
53
34
35.3
13.6
20093
TEM (single agent)
-
12
14
-
-
20074
TEM + CAP
-
30
70
-
18
20105
• 
UnpequeñoestudioretrospecLvo(N=30)deTEM+CAPsugiereeficaciacontoleranciaaceptable
enpNET–seesperaunanálisisprospecLvomayor
CAP,capcitabine;DOX,doxorubicin;FU,fluorouracil;mos,months;STZ,steptozotocin;TEM,temozolomide
1.KouvarakiMAetal.JClinOncol2004;22:4762-4771;2.TurnerNCetal.BrJCancer2010;102:1106-1112;3.KulkeMHetal.ClinCancerRes
2009;15:338-345;4.EkebladSetal.ClinCancerRes2007;13:2986-2991;5.StrosbergJetal.Cancer2011;117:268-275
40
QuimioterapiaenpNETavanzado:Toxicidad
90
8180
Chlorozotocin
80
Streptozocin + fluorouracil
Patients (%)
70
Streptozocin + doxorubicin
56 57
53
60
50
43
41
40
33
30
25
20
10
22
20
19
14
3
0
5
8
6 6
NR
All*
Severe†
Neutropenia
All‡
Severe§
Thrombocytopenia
NR
NR
All
Severe
Nausea
2
All
Severe
Vomiting
6
5
All
Severe
Diarrhoea
La quimioterapia está asociada a alta incidencia
de toxicidades severas
*leukopenia:
all <4 × 109 cells/litre †leukopenia: severe, <2 × 109 cells/litre;
all, <100 × 109 cells/litre §thrombocytopenia: severe, <50 × 109 cells/litre
Moertel CG et al. N Engl J Med 1992;326:519–523
‡Thrombocytopenia:
2
5
5
All
Severe
Stomatitis
Retrospec5veanalysisofcapecitabine+temozolomidehas
suggestedefficacyinadvancedpNET(N=30)
100
Capecitabine
80 Temozolomide
750 mg/m2 × 2 (days 1–14)
200 mg/m2 × 1 (days 10–14); every 28 days
N=30
(n=20 had PD
at study entry)
60
40
20
Retrospective study
PD
70% PR
(RECIST), 27% SD
0
–20
–40
Median PFS:
18 months
PR
–60
Median OS:
Not reached
–80
–100
Grade 3–4 adverse events (12%): anaemia, thrombocytopenia, elevation of liver enzymes
StrosbergJRetal.Cancer2011;117:268–275
Tem-Cap:perfildetoxicidadaceptable
Toxicity profile of capecitabine + temozolomide
in retrospective studies in advanced NET
90
80
Strosberg JR et al. 2011*
Fine RL et al. 2013†
Patients (%)
70
60
50
50
44
40
27
30
23
17
20
10
0
11
3
6
3
All
G3/4
All
G3/4
All
G3/4
Neutropenia Thrombocytopenia Nausea
6
All
G3/4
Vomiting
5,5
3
All
G3/4
Diarrhoea
All
G3/4
HFS
All
G3/4
Lymphopenia
*Retrospec5vestudyofcapecitabine750mg/m2×2(days1–14)andtemozolomide200mg/m2×1(days10–14);every28daysinmetasta5cpNET(N=30);†Retrospec5vestudyof
capecitabine600mg/m2×2(days1–14)andtemozolomide150–200mg/m2×1
(days10–14)every28daysinmetasta5cNET(N=18)
StrosbergJRetal.Cancer2011;117:268–275;FineRLetal.CancerChemotherPharmacol2013;71:663–670
43
Prospec5vephaseIIstudyofcapecitabineandtemozolomide
(CAPTEM)forprogressive,moderatelyandwell-differen5ated
metasta5cNET
Number
SD (n)
SD (%)
PR (n)
PR (%)
CR (n)
CR (%)
PD (n)
mPFS
(months)
Carcinoid
(typical
and atypical)
12
7
58
4
33
1
8
0
>22
Pituitary
3
0
0
1
33
2
67
0
>37.7
pNET
11
6
55
4
45
0
0
1
>18.2
Medullary
thyroid
2
2
100
0
0
0
0
0
>22.1
Total
28
54
32
11
>20
–  CAPTEMiseffec5veforpa5entswithprogressiveNETwhodidnotrespondto
high-doseoctreo5de
•  OngoingmPFSwas>20monthsandtheongoingmOSwas>25.3months
•  However,thisstudyhadlimita5ons,giventhatitwasaninterimanalysiswithnonrandomisa5onandasmallsamplesize;furtherinves5ga5oniswarranted
CR, complete response; mOS, median overall survival;
mPFS, median progression-free survival; PD, progressive disease;
pNET, pancreatic neuroendocrinetumour;PR, partial response; SD, stable disease
Fine RL, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl 3; abstr 179)
READ-OUTin2017
ECOGE2211
Randomized, open-label phase II study to evaluate the efficacy of temozolomide
with or without capecitabine in treating patients with advanced pNETs
Patients with advanced
progressive pNETs and
stable doses of SSAs
Temozolomide 200 mg/m2 qd days 1-5
R
N=145
Temozolomide 200 mg/m2 qd days 10-14
+ Capecitabine 750 mg/m2 BID days 1-14
•  Primaryendpoint:Progression-freesurvival(RECIST)
•  Mainsecondaryendpoints:OS,safety,responserate,MGMTstatus(byIHQandpromoter
methyla5onstatus)
Kunz PL, et al. ASCO 2015 (abstract TPS4145)
SEQTOR(GETNE1206)-pNETs
READ-OUTin2018
Phase III - Randomized, open label study comparing efficacy of everolimus followed by
chemotherapy with STZ-5FU or the reverse sequence, chemotherapy with STZ-5FU
followed by everolimus, in advanced progressive G1-G2 pNETs
N=180
• 
Advanced progressive G1-G2
pNETs
• 
Progressive disease <12 months
• 
Treatment naïve if appropriate
• 
No prior chemo, mTOR or TKIs
• 
Prior SSA allowed
• 
SSA allowed during study for
functional pNET symptoms
Everolimus
10 mg qd
Cross-over upon
progression
Everolimus
10 mg qd
R
STZ-5FU
STZ-5FU
•  Primaryendpoint:Secondprogressionfreesurvivalisdefinedas:PFSofCourse1+intervalbetweentreatments
+PFSofCourse2,wherePFS1representsprogressionfreesurvivalofCourse1andPFS2representsprogression
freesurvivalofCourse2.Itwillbeexpressedastherateofsecondprogressionfreesurvival;thisisthe
propor5onofpa5entswhicharefreeofsecondprogressionat84weeks.
•  Mainsecondaryendpoints:OS,safety,responserate,ancillarystudies
Denmark(3),France(5),Italy(2),Germany(7),Netherlands(1),Spain(6),Sweden(1)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02246127
Opcionesdetratamientodisponibles
Opciones de Tratamiento
Seguimiento/observación
Análogos de la
somatostatina
Terapia dirigida
Qumioterapia
Lanreotide
Octreotide
Sunitinib
Everolimus
STZ + 5-FU
CAP + TEM
PRRT
Terapia ablativa
Locorregional
CAP,capecitabine;FU,fluorouracil;PRRT,pep5dereceptorradionucleo5de
therapy;STZ,streptozocin;TEM,temozolomide
PRRTenpNETavanzado
RespuestasTumoralesconlosdiferentesradionúclidos
pNET
RC
RP
MR
EE
PE
Total
4(6%)
26(36%)
13(18%)
19(26%)
10(14%)
72/310
ptes
ResultadosenpNET
PRRTenpNETavanzado
CuesLonesporresolver...
•  Pendientededefinirlasecuenciaóp5madePRRTconlasterapiasdirigidas/
quimioterapia(datosdeestudiosprospec5vosrandomizados).
•  Hastalafechadebidoalafaltadeestudiosprospec5vosenpNET,PRRT(si
disponible)podríarecomendarse????(EnNETrecomendadotraselfracasoa
ASS,quimioterapiaoterapiasdirigidas)
•  Supotencialtoxicidadtrasquimioterapiaoterapiadirigidapreviapodría
jus5ficarsuusomástempranoenpacientesseleccionados???
READ-OUTin2019+
OCLURANDOM
Randomized, open-label, multicenter, phase II study assessing the efficacy and safety of
177Lutetium –Octreotate compared with sunitinib in patients with pretreated progressive,
somatostatin receptor positive, well differentiated pancreatic neuroendocrine tumours
•  Patients must have experienced
documented progression of disease
within 1 year prior to the start of the
study
177Lu-DOTATATE every 8 weeks
(4 administrations)
R
•  Only 1 prior treatment line allowed
N= 80
Sunitinib 37.5 mg qd
•  Primaryendpoint:Progressionfreesurvival(RECIST)
•  Mainsecondaryendpoints:Safety,ORR,OS
www.clinicaltrials.gov (NCT02230176)
Opcionesdetratamientodisponibles
Opciones de Tratamiento
Seguimiento/observación
Análogos de la
somatostatina
Terapia dirigida
Qumioterapia
Lanreotide
Octreotide
Sunitinib
Everolimus
STZ + 5-FU
CAP + TEM
PRRT
Terapia ablativa
Locorregional
CAP,capecitabine;FU,fluorouracil;PRRT,pep5dereceptorradionucleo5de
therapy;STZ,streptozocin;TEM,temozolomide
2016:Estudiosenmarcha
GETNE
ü  FaseIIdeLevan5nib(VEGFR2-3)(PICapdevila)
ü  FaseIIdeTH-302(Evofosfamide)+Suni5nib)(PIGrande)
ü  FaseIIdePalbociclib(CDK4-6inh)(PIGrande)
ü  FaseIIdeDurbalumab+Tremelimumab(DUNET)(PICapdevila)
ü  RESUNET:re-exposiciónaSuni5nib(PIGrande)
OTROS
ü  TerapiadirigidacontramutaciónconSuni5nibyEverolimus
(NCT02315625,USA)
ü  CLARINET-FORTE:AltasdosisdeLanreó5de
ü  Combinaciones:Veliparib(inhPARP)+CAPTEM,Temo+Pazo,Temo
+Lanreó5de,Everolimus+sorafenib,Everolimus+Erlo5nib…
Prác5caasistencial:Propósitodeltratamiento
Análogos de la
somatostatina
• 
• 
• 
• 
• 
Tumores funcionantes
Baja carga tumoral
G1 y algunos G2 (Ki-67 <10%)
Enfermedad no progresiva
Propósito: Prolongar tiempo a la Progresión
Terapias
Dirigidas
• 
• 
• 
• 
Carga tumoral baja-moderada
G1/G2 (Ki-67 <20%)
Baja-moderada Tasa de Progresión
Propósito: Prolongar tiempo a la Progresión
Quimioterapia
• 
• 
• 
• 
Enfermedad Bulky
Rápida progresión tumoral
G2/G3
Propósito: conseguir respuesta tumoral
ENETSguidelines(2016):pNETavanzadoirresecablenofuncionante
No funcional
(G1,G2 bajo (Ki 67
<5 10%), baja
carga tumoral,
estable al
diagnóstico,
asintomático)
No funcional
(G2, alta carga
tumoral, y/o
progresión o
síntomas)
Lanreótide
(octreótide)
o
Everolimus o
sunitinib o
quimioterapia*
PD
O terapias locoregionales†
PD
o lanreótide
(octreótide) (si
previo Watch &
Wait)
Watch & Wait
PRRT‡
o
2ª línea
QT
o
ensayo
clínico
Quimioterapia*
PD
Everolimus o
sunitinib
PD
*LaQTrecomendadaincluyeSTZ/5-FUoSTZ/doxorubicin;TEM/CAPesunaalterna5vasinoestádisponibleSTZ;†Lasterapias
locorregionalesestáncontraindicadastrasWhipple;‡Sioctreoscánposi5vo
FigureadaptedfromFigure3inPavelMetal.ENETSguidelines.Neuroendocrinology2016[Epubaheadofprint]
Conclusiones