Descargar - Revista Chilena De Epilepsia

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REVISTA CHILENA DE EPILEPSIA
Publicación Oficial de la Sociedad de Epileptología de Chile
Capítulo Chileno de la ILAE
http: //www.epilepsiadechile.com / E-mail: [email protected]
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
ISSN 0717-5337 versión impresa / ISSN 0719-5397 versión en línea
Editorial / Editorial
Epilepsia refractaria. Epilepsias de difícil control.
Refractory epilepsies. Difficult epilepsies control.
Roberto Caraballo3
Trabajos Originales / Original Works
• Tratamiento compasivo y de acompañamiento con cannabis en niños con epilepsia resistente.
Una presentación de 2 pacientes y revisión de la literatura.
Compassionate and accompaniment treatment with cannabis in children with refractory epilepsy.
A presentation in two children and update.
Marcelo Devilat, Carla Manterola, Juan Luis Moya
6
• Experiencia en Cirugía de Epilepsia Paliativa en Instituto de Neurocirugía Asenjo: Estimulador
de Nervio Vago (VNS).
Experience in Epilepsy Surgery Palliative Asenjo Institute of Neurosurgery: Vagus Nerve Stimulator.
Hernán Acevedo, Osvaldo Olivares, Bárbara Garcés, Lientur Taha, Viviana Venegas
18
• Caracterización de un grupo de pacientes con convulsiones febriles.
Characterization of a group of patients with febrile seizures.
Patricia Alfaro, Marcelo Devilat
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Actualizaciones / Updates
• Actualización del Síndrome de West.
Update West Syndrome
Vanessa García, Sergio Meneses, Perla David
• Actualización del Síndrome de Lennox-Gastaut.
Update Lennox-Gastaut Syndrome
Vanessa García, Sergio Meneses, Perla David
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Cronica / Chronicle
• Cursos congresos y Actividades 2014. Congress Courses and Activities 2014
• Noticias poéticas 25.12.14. Poetic news 25.12.14
• Nuevos Socios. New members
• Jornadas Invernales de Epilepsia 2015. Winter days of epilepsy
• Declaración de intereses. Declaration of interests
• Fe de erratas. Erratum
• Sugerencias para contribuciones a los autores. Suggestion to authors of contributions
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1
Revista Chilena de Epilepsia
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
SOCIEDAD DE EPILEPTOLOGÍA DE CHILE
Capítulo Chileno de la Liga Internacional contra la Epilepsia
Fundada el 13 de Marzo de 1999
Directorio de la Sociedad de Epileptología de Chile
Directorio ILAE 2013 - 2017
Presidente
Dr. Darío Ramírez
President
Emilio Perucca
Vicepresidente
Dr. Cayetano Napolitano
Vice President
Tatsuya Tanaka
Secretaria General
Dra. Carolina Gallegos
Secretary- General
Helen Cross
Tesorero
Dr. Juan Moya
Treasurer
Sam Wiebe
Director
Dr. Marcelo Devilat
Past President
Salomon Moshé
Past President
Dra. Perla David
IBE President
Athanasios Covanis
Editores de Publicaciones
Dra. Perla David
Dra. Ledia Troncoso
Dr. Marcelo Devilat
IBE Secretary-General
Sari Tervonen
Delegados ANLICHE
Dr. Tomás Mesa
Dr. Jorge Förster
IBE Treasurer
Robert Cole
Comité Editorial
Dr. Fernando Ivanovic Zuvic
Dr. Cayetano Napolitano
Dr. Juan Salinas
Dra. Julia Santin
Dra. Alejandra Hernández
Dra. Verónica Burón
Dr. Juan Moya
Dra. Francisca López
Dra. Scarlet Witting
Dra. Loreto Ríos
Comité Internacional
Prof. Dr. Roberto Caraballo, Argentina
Prof. Dr. Neurocirujano Hugo Pomata, Argentina
Prof. Dr. Pedro Serrano, España
Prof. Dr. Eduardo Barragán, México
Prof. Dr. Jaderson Da Costa, Brasil
Prof. Dra. Magda Lahorges, Brasil
Prof. Dra. Elza Yacubian, Brasil
Prof. Dr. Juan Aicardi, Francia
Prof. Dr. Alexis Arzimanouglu, Francia
Comité Revisión de Pares
Dra. Ledda Aguilera, Universidad de Chile
Dr. Jaime Godoy, Universidad Católica de Chile
Dr. Rodrigo Salinas, Min. de Salud / Inst. de Salud Pública
2
Dirección:
Av. Providencia 2315, Of. 215
Fonos: 2231 0172, 2235 1470, Fax: 2234 0671
Providencia, Santiago, Chile.
E-Mail: [email protected]
[email protected]
Diseño Gráfico:
Juan Silva / [email protected] / 9799 5964
Editorial
Epilepsia Refractaria. Epilepsias de difícil
control.
Roberto Caravallo
Médico Principal. Hospital Garrahan, Buenos Aires, Argentina.
En alrededor de 80% de los pacientes con epilepsia
las crisis pueden ser controladas con antiepilépticos y más del 60% de todos los casos remiten en
forma permanente. Los restantes pacientes son variablemente resistentes al tratamiento y las crisis
se repiten a pesar de la medicación adecuada. Sin
embargo, no existe una definición aceptada de epilepsia refractaria y los criterios varían de modo considerable. En general, se toma como base la falta de
respuesta al uso adecuado de los antiepilépticos en
las máximas dosis toleradas, durante un período mínimo necesario. Se ha estimado que la prevalencia
de epilepsia es de 5/1.000 personas en la población
general y de 1/1.000 en la población infantil.
Las epilepsias aparentemente refractarias o de difícil control pueden dividirse en dos grandes categorías:
1) Epilepsias seudoincontrolables: corresponden
a las que son incorrectamente tratadas debido
a causas del paciente, deficiencias sanitarias o
error u omisión del médico.
2) Epilepsias verdaderamente refractarias: las crisis epilépticas persisten a pesar del uso adecuado de antiepilépticos, y de la instrumentación
correcta de los procedimientos diagnósticos y
de otros tratamientos.
En la figura se muestra un algoritmo para el tratamiento de las epilepsias refractarias. Cabe aclarar
que este esquema proporciona una orientación general y que, sin duda, es necesario considerar cada
paciente en particular.
Tratamiento de las Epilepsias Refractarias
Los pacientes con epilepsias refractarias y sus familias presentan una mala calidad de vida por lo cual
es crucial ofrecerles otras alternativas terapéuticas
no farmacológicas tales como dieta cetógena, cirugía, estimulador vagal y otros.
Si bien la mayoría de los niños con epilepsia están
tratados con antiepilépticos (AE), la cirugía de la
epilepsia se utiliza cada vez con mayor frecuencia
en los pacientes resistentes al tratamiento médico.
El objetivo principal es controlar las crisis epilépticas y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
En este sentido, es importante reducir el número de
crisis, atenuar las manifestaciones clínicas (p. ej.,
desaparición de caídas o generalización secundaria)
o disminuir los efectos adversos de los AE.
Consideramos imprescindible el estudio sistemático de los pacientes con epilepsias de difícil control,
por lo cual creemos que un número considerable de
pacientes se beneficiarán si se realiza un diagnóstico correcto y un tratamiento integral adecuado.
Una vez que ha sido decidido que un paciente tiene
una epilepsia verdaderamente refractaria a la medicación y que la cirugía de la epilepsia podría ser una
alternativa terapéutica, el paso siguiente es realizar
la evaluación prequirúrgica (EP). Esta evaluación
decidirá si la cirugía es o no posible.
Tratamiento Quirúrgico
Evaluación Prequirúrgica
Una vez que se ha comprobado que un paciente es
refractario a la medicación y se ha decidido llevar a
cabo la cirugía de la epilepsia, el paso siguiente es
realizar la evaluación prequirúrgica (EP).
Ésta debe efectuarla un equipo multidisciplinario
compuesto por especialistas en neurología, neurofisiología, neurocirugía, psiquiatría y neuropsicología, con la intervención de enfermeros, técnicos de
electroencefalografía y asistentes sociales.
La identificación de la zona epiléptógena es el objetivo final en el proceso de EP. Se define como el
área necesaria y suficiente para el comienzo de una
crisis epiléptica y cuya resección o desconexión es
imprescindible para la abolición de ésta.
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Revista Chilena de Epilepsia
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Algoritmo para el tratamiento de las epilepsias refractarias.
Pruebas no invasivas:
a) Electroencefalografía y video-EEG
El EEG ictal es la manera definitiva para establecer el diagnóstico de epilepsia y el videoEEG indica el origen de las crisis epilépticas.
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b) Neuroimágenes (estructural)
Tomografía computarizada (TC), resonancia
magnética (RM).
c) Neuroimágenes funcionales
Epilepsia refractaria. Epilepsias de difícil control.
La tomografía con emisión de positrones (PET)
muestra defectos localizados en el metabolismo
cerebral. Los defectos focales a menudo corresponden a la zona epileptógena. Es un estudio
de utilidad en los pacientes con epilepsia del
lóbulo temporal, que ha mejorado la localización preoperatoria y evita tener que recurrir a
estudios invasivos. También en el caso de las
epilepsias generalizadas severas, como el síndrome de West, ayuda a encontrar las áreas de
hipometabolismo focal.
La tomografía computarizada por emisión de
fotón único (SPECT) pone en evidencia alteraciones en la perfusión en los estados interictal,
ictal y postictal, que ayudan a identificar el sitio
para la resección. En la práctica, sólo tiene valor
localizador definido la SPECT ictal, sobre todo
en las epilepsias neocorticales.
La resonancia magnética con espectroscopia
puede evidenciar déficits localizados lateralizados en las epilepsias focales.
La resonancia magnética funcional es un estudio
no invasivo que permite el estudio de las funciones cerebrales; también es útil para el diagnóstico y la evaluación del manejo quirúrgico de
las epilepsias. En la evaluación prequirúrgica ha
sido muy beneficiosa para elaborar la estrategia
correcta, pues permite reconocer áreas elocuentes del cerebro e identificar con certeza la lateralidad del lenguaje. Es un estudio de sumo valor
en el futuro, pues está reemplazando al test de
Wada y podría ofrecer aún más beneficios en el
abordaje diagnóstico y en el tratamiento de las
epilepsias, sobre todo, las refractarias.
d) Pruebas neuropsicológicas
La evaluación neuropsicológica contribuye al
diagnóstico en los pacientes que son candidatos
a cirugía de la epilepsia. En este caso particular,
las evaluaciones neuropsicológicas antes y después de la cirugía constituyen una parte importante en el abordaje integral del paciente.
Las funciones neuropsicológicas investigadas
son:
- Habilidad intelectual general.
- Habilidades perceptivas y psicomotoras.
- Lateralidad y especialización hemisférica.
Editorial
- Lenguaje.
- Aprendizajes escolares.
- Memoria y aprendizaje memorístico.
- Atención y función directiva.
- Conducta emocional y social.
Los objetivos principales de la evaluación neuropsicológica son:
-Potencialidad educacional y de rehabilitación.
-Confirmación de la lateralización y probable
localización del área epileptógena.
-Riesgo de compromiso de la memoria y otras
funciones cognitivas a largo plazo.
-Control evolutivo.
e) Evaluación psiquiátrica
Puede condicionar el pronóstico y los trastornos
mayores podrían contraindicar la cirugía.
f) Test de Wada
Esta prueba determina la dominancia hemisférica del lenguaje y evalúa la contribución de cada
hemisferio cerebral para la memoria a largo plazo.
g) Otra
Otras técnicas, como la magnetoencefalografía,
se utilizan en centros que disponen de la tecnología adecuada para una evaluación prequirúrgica más completa.
Pruebas invasivas
Se reconocen distintas técnicas que implican la
introducción de electrodos en el cráneo: los electrodos profundos o intracerebrales, los electrodos
subdurales y los electrodos epidurales. Una vez
realizada la colocación de los electrodos intracraneanos con la consiguiente electrografía, se puede
practicar también el mapeo funcional, es decir, la
estimulación cortical para definir las funciones de
la corteza implicada en relación con el comienzo
ictal. Este es de suma importancia en las epilepsias
de localización frontal posterior, parietal anterior,
occipital mesial y de resecciones temporales posteriores (en especial del hemisferio dominante). En
este punto es necesario responder a varios interrogantes: ¿es única la zona ictal?, ¿dónde está localizada?, ¿cuál es su extensión?, ¿está cercana a una
lesión estructural o funcional?, ¿cuál es la función
de la corteza en esa región?, ¿su resección llevará a
déficits permanentes?
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Revista Chilena
de Epilepsia
Trabajo
Original
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Tratamiento compasivo y de acompañamiento con
Cannabis en niños con Epilepsia Resistente. Una presentación de 2 pacientes y revisión de la literatura.
Marcelo Devilat, Carla Manterola, Juan Luis Moya
Centro de Epilepsia Infantil. Serv. de Neurología y Psiquiatría. Hosp. L.C. Mackenna. Santiago, Chile.
Correo: [email protected]
ABSTRACT
Drug-resistant epilepsy in children is a condition
leading to severe psychosocial, economic struggle
among the families of these patients. The current
status of social networks contributes to the development of a growing demand from the parents of these
children, many of whom start to seek non-traditional therapeutic alternatives. One of those options is
treatment based on marijuana-derived substances,
specifically cannabidiol, which has been used for
therapeutic purposes since 2,700 b.C. Cannabidiol
use has been assumed as a therapeutic possibility
for many patients suffering from orphan, difficultto-manage conditions.
Research in children with refractory epilepsy has
begun recently, derived from the approval by the
FDA of investigation projects based on purified
drugs containing cannabidiol. Nevertheless, there
is a certain previous experience in isolated cases
and small series of patients, with some methodological defects (difficulty determining the exact composition of marijuana products, as well as the appropriate dosage). This experience arises as a real
therapeutic chance in some children.
Review of the available sources allows us to explore
an extensive list of neurophysiologic, biochemical
investigations that generate some certainty about
the mechanism of action of cannabidiol-based products and its eventual uses in animals and humans.
Besides, it is well known that the list of countries
and U.S. states that have legalized marijuana for
medical use is increasing day after day.
We present two children, carrying severe refractory
epilepsy, who receive cannabidiol at the initiative of
Recibido 1 de Dic. Aceptado 15 de Dic. 2014
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
6
their own parents. We have followed their clinical
evolution, by accompanying the use of cannabidiol
as a compassionate use treatment in these patients.
Preliminary effects of cannabidiol have been remarkable. Although cannabidiol has not achieved
a seizure.free clinical course, the frequency of episodes has diminished in a proportion enough to improve the quality of life of their families.
Key words: children, epilepsy, cannabidiol.
RESUMEN
La epilepsia resistente en los niños es una forma de
epilepsia que conlleva a severos sufrimientos psicosociales y económicos a las familias. Por lo anterior, y en base a la fluidez actual de las redes sociales, existe una creciente presión por parte de los
padres de estos niños a buscar alternativas terapéuticas no tradicionales. Una de ellas es el tratamiento
con derivados de la marihuana, específicamente el
cannabidiol cuyo uso terapéutico se puede remontar a 2.700 años antes de Cristo. En varios cuadros
huérfanos y de difícil manejo se ha aceptado que el
uso del cannabidiol es una posibilidad terapéutica
y de alivio para los pacientes.
En epilepsia resistente la investigación en niños
recién comienza con la aprobación de la FDA de
proyectos que se iniciaran en Enero de 2015, con un
fármaco en base a cannabidiol puro. A pesar de lo
anterior existe cierta experiencia de casos aislados y
pequeñas series con carencias metodológicas que se
inician con la dificultad de determinar la composición exacta de los productos y en parte con las dosis
a utilizar, pero que permiten avizorar una posibilidad terapéutica real en algunos pacientes.
La revisión de la literatura permite conocer una extensa investigación bioquímica y neurofisiológica
que origina algunas certezas sobre el mecanismo
de acción del producto y su manejo en animales y
Tratamiento compasivo y de acompañamiento con Cannabis en niños con epilepsia resistente.
humanos. Así mismo se sabe que cada día existen
más países y estados de USA que permiten el uso
del cannabidiol medicinal.
Se presenta aquí dos niños con epilepsias muy
resistentes que por iniciativa de sus padres reciben cannabidiol, a los que nosotros, dentro de un
“tratamiento compasivo” y de “acompañamiento”,
hemos podido seguir. El efecto del cannabidiol, en
ellos, ha sido excelente pues si bien no los ha dejado
libres de crisis, ellas se han reducido de tal manera
que han permitido mejorar la calidad de vida de sus
familias.
Palabras clave: niños, epilepsia, cannabidiol.
1. INTRODUCCIÓN
1.1 La epilepsia
La epilepsia es la enfermedad neurológica más frecuente con una prevalencia en Chile de 17 x 1000
(1), por lo que en nuestro país existirían 289.000
personas con epilepsia. Un tercio de ellas está constituido por menores de 15 años (2), con lo cual habrían en Chile 96.333 niños con epilepsia, de los
cuales un tercio sería resistente a las terapias farmacológicas (3, 4), por lo que en nuestro país habrían
32.111 niños con epilepsia refractaria. Este tipo de
epilepsia, no está cubierta por el Plan GES (5). Lo
anterior origina severas consecuencias psicosociales: compromiso cognitivo y psiquiátrico, deterioro
económico, injurias físicas, crisis familiares, abandono, aislamiento, rechazo social, estigma y otras
(6) así como también mayor riesgo de suicidio y
de mortalidad (7). Aunque hay muchas definiciones de epilepsia resistente, aquí se entenderá por
tal a aquellas epilepsias que tratadas con al menos
2 antiepilépticos (AE), bien indicados, a dosis recomendadas y/o niveles plasmáticos terapéuticos o
tóxicos, continúan con crisis, dentro de un lapso de
6 meses.
1.2 La epilepsia resistente y su tratamiento
El tratamiento de los pacientes con epilepsia resistente es variado e incluye AE, cirugía, dieta cetogénica (8) y últimamente, estimulación vagal, estimulación transcraneal (9), musicoterapia (10) y
otros. Un grupo de niños persiste con crisis, a pesar
del esfuerzo de los profesionales y de la industria
farmacéutica, que en el último tiempo ha ofrecido
numerosos nuevos AE. En consideración a lo dra-
Marcelo Devilat et al.
mático que resulta tener a un niño con crisis epilépticas descontroladas, los padres influenciados por
los medios y por lo expedito de las comunicaciones
están demandando, de manera urgente, otras formas
de tratamiento para sus hijos, como son los derivados de la marihuana.
1.3 Tratamiento con cannabis y otras hierbas en
la Historia
Las preparaciones medicinales de flores y aceites
de cannabis han sido usadas en China desde hace
aproximadamente 2.700 años aC para tratar, entre
otras enfermedades, los episodios de ausencias. En
la Edad Media, los médicos árabes usaron la cannabis para tratar la epilepsia, así como náuseas y
vómitos, inflamaciones, dolores y fiebre (11,12).
Terminada la Edad Media, en 1542 Leonhardt Fuchs fue el primero que denominó a la planta como
cannabis sativa y W.B O’Shaughnessy la introdujo
en la práctica médica en Inglaterra en el siglo 19. En
ese siglo, más específicamente en 1854, se introdujo
en Estados Unidos (13). Posteriormente la medicina
occidental usó ampliamente la cannabis, y antes de
la aspirina, era el más común analgésico utilizado;
también se usaba para el glaucoma, dolor, náuseas y
vómitos, espasmos musculares, insomnio, ansiedad
y epilepsia. Otras indicaciones eficaces incluyen el
dolor asociado a la neuropatía sensorial por VIH,
dolor crónico, náuseas y vómitos por quimioterapia, y espasmos asociados a esclerosis múltiple. Específicamente, su uso moderno se inició en 1868,
cuando Russell Reynolds indicó cannabis indica,
otra variedad de cannabis, asociada con bromuro de
potasio, en un paciente de 40 años con crisis tónicoclónicas generalizadas, el cual quedó libre crisis por
6 meses y recayó al suspender la cannabis (11).
La declinación de su uso se inició en el siglo 20,
debido en parte, a la aparición de medicinas sintéticas que la reemplazaron. Se inicia su uso “recreacional” especialmente en Egipto, África del Sur y
USA, hasta que la Liga de las Naciones en 1924 la
limitó sólo como medicina. Más tarde, en USA, a
través del Acta de 1970, se declaró a la droga como
tipo I, por lo que su uso se volvió ilegal. Así, la cannabis entró hasta la actualidad a un estatus gris y de
paria (13).
La medicina hierbática (14) ha ofrecido una amplia
gama de hierbas para la epilepsia y desde el siglo
17 se han descrito 221 plantas para uso de la epilep7
Revista Chilena de Epilepsia
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
sia. Las plantas pueden ser clasificadas de acuerdo
a su tipo estructural como alcaloides, flavonoides,
saponinas, cumarinos y terpenos. Al último grupo
pertenecen los cannabinoides: cannabidiol (CBD) y
el tetrahidrocannabinol (THC) y existe la opinión
de que, a pesar de la insuficiente información, hay
estudios de casos o pequeños ensayos en humanos
que permitirían que la ciencia básica pueda contribuir a desarrollarlas como AE. La medicina mapuche también tiene su aporte y ofrece el “alweshkoskel” como preventivo de las “crisis epilépticas y las
convulsiones” (15).
aproximadamente 70 diferentes cannabinoides. De
éstos, el psicoactivo tetrahidrocannabinol (THC,
aislado en 1964) y el no-psicoactivo cannabidiol
(CBD, aislado en 1963), son los más importantes
y se encuentran en variables concentraciones en las
diferentes cepas de marihuana. La razón entre ambos determina los efectos terapéuticos y los efectos
psicoactivos (6, 23, 24). Con respecto al THC, se
ha sugerido que la euforia que origina, sería debida
a una depresión de la actividad de inhibición en el
septum, cerebelo y tálamo (13). Ambos compuestos
actúan en el sistema endocannabinoide.
1.4 La cannabis para la epilepsia en el mundo
actual
A pesar de las prohibiciones legales, en la mitad de
los estados de USA, en Canadá, Holanda, e Israel,
han autorizado el uso de cannabis para la epilepsia
resistente (6). La Republica Checa autorizó el uso
medicinal de cannabis el 2 de abril 2014 (16). El estado de Sao Paulo, en Brasil, autorizó el tratamiento
con cannabis sativa a niños con epilepsia resistente,
y ha permitido que el médico pueda recetar el producto que será importado por un organismo estatal
(17).
1.5.2 El sistema endocannabinoide y el mecanismo de acción
El sistema endocannabinoide está compuesto por
algunos cannabinoides endógenos como la anandamina y el 2-araquidonoilglicerol, y por sus receptores, siendo CB1 y CB2 los más conocidos. El receptor CB1 está altamente expresado en el sistema
nervioso central, y puede ser encontrado en seres
humanos desde la novena semana de gestación. Su
distribución es amplia en periodos tempranos de la
vida, pero presenta una localización más selectiva
en la adolescencia (25). Se ubica en diferentes tipos neuronales, principalmente en los ganglios de la
base, la sustancia nigra, el globo pálido, el cerebelo,
el hipocampo y la corteza cerebral (6, 11, 13).
La OMS se pronunció a favor del uso medicinal de
cannabis para dolor, náuseas y vómitos y anorexia
en inmunodeprimidos, así como en la espasticidad
de la esclerosis múltiple (18).
El receptor CB1 es una proteína transmembrana que
se encuentra en la membrana presináptica. Cuando
la neurona postsináptica es altamente estimulada,
La FDA dio su aprobación para efectuar estudios hay un aumento del calcio intracelular, que induce
con marihuana en niños con epilepsia intratable. El la biosíntesis de endocannabinoides. Éstos pasan limedicamento será Epidiolex®, un cannabidiol puro bremente por la membrana celular, alcanzando a la
de GW Pharmaceutical. También el fármaco ha sido neurona presináptica. La activación de CB1 por los
autorizado para ensayo en niños con síndrome de endocannabinoides lleva a una inhibición del AMP
Dravet y epilepsias resistentes (19, 20).
cíclico, activación de proteínas kinasas, regulación
de canales de calcio y apertura de canales de potaEn Chile, a pesar de las dudas de algunas socieda- sio, lo que a su vez lleva a inhibición en la liberades médicas sobre las posibilidades terapéuticas de ción de neurotransmisores al espacio intersináptico.
la marihuana (21), el Servicio Agrícola y Ganadero Es así como los endocannabinoides tienen un rol
autorizó la siembra de marihuana para ser utilizada fundamental en el control de la estimulación y mocon fines terapéuticos para unos 200 pacientes que dulación neuronal. Dicho mecanismo se denomina
presentan cáncer y epilepsia (22).
“depolarización que induce supresión de la inhibi ción” si actúa en neuronas inhibitorias, e “hiperpo1.5 La marihuana como una fitoterapia
larización que induce supresión de excitación” si
actúa en neuronas excitatorias.(11, 26).
1.5.1 La planta
Dos variantes de la planta de marihuana, la canna- Nuestro conocimiento del receptor CB2 es mucho
bis sativa y la cannabis indica (6,12), contienen más limitado. Se sabe que está presente en células
cerca de 489 compuestos, de los cuales existen inmunes, tanto del sistema nervioso central como
8
Tratamiento compasivo y de acompañamiento con Cannabis en niños con epilepsia resistente.
en la periferia. Su rol aún no se ha establecido claramente. Adicionalmente, se conocen otros receptores que tendrían relación con un rol antinociceptivo
y vías metabólicas variadas (6, 11, 13).
El THC se aisló en 1964 como compuesto, y 4 años
más tarde se logró su síntesis. Se sabe que bioquímicamente actúa como un agonista parcial de los
receptores CB1 y CB2. Se hipotetiza que a través de
esta vía lograría su efecto anti-inflamatorio, como
estimulante del apetito, antiemético, de relajante
muscular, analgésico y psicógeno. El efecto psicógeno ha sido centro de gran investigación, por su
importancia en salud. Se sabe que el uso de marihuana se correlaciona estadísticamente con cuadros
agudos de paranoia y psicosis; su uso crónico se ha
asociado a un riesgo aumentado de trastornos psicóticos, entre los que se incluye la esquizofrenia, en
personas con predisposición a dicha patología.
El CBD es un cannabinoide que no tiene un efecto
psicogénico, por lo que ha sido propuesto como un
potencial agente terapéutico. Su mecanismo de acción aun no es bien conocido, pero se sabe que modula la concentración de calcio en la célula a través
de una inhibición de los canales de calcio.
Junto al CBD se ha usado en modelos animales el
cannabidivarin (CBDV) que es una variante propilo del CBD (27). Ha probado sus habilidades anticonvulsivas y de buena tolerancia en modelos con
MES y PTZ, lo que se explica más adelante, siendo
también asociado a ácido valproico y etosuximida.
El mecanismo por el cual CBD y CBDV ejercen su
acción anticonvulsiva no está determinado, aunque
varios de sus puntos de acción han sido estudiados.
Entre ellos se puede citar la modulación intracelular del Calcio, la proteína G-acoplada al receptor 55
(GPR55) o el canal de proteína 1 (VDAC1) selectivo dependiente de aniones. CBD y sus compuestos
asociados pueden reducir la excitabilidad neuronal
y la transmisión neuronal (11). Es además antiapoptótico, neuroprotector y antiinflamatorio (6).
Como resumen (28), el estudio de los mecanismos
de acción de los cannabinoides, “ha originado un
nuevo sistema de comunicación entre las células,
especialmente relevante en el SNC, donde el sistema contiene puntos de acción activados por CBD,
los cuales no sólo actúan a través de la activación,
sino también facilitando su bloqueo o inhibición”.
Lo anterior sugiere un “nuevo sistema susceptible
de manipulación farmacológica” (28).
Marcelo Devilat et al.
1.6 Modelos preclínicos
Como análisis previo es necesario destacar que, ya
en 1978, ratas sometidas a electroshock máximo
(MES) que recibieron una mezcla de cannabinoide,
con 17% de THC y 83% de CBD, expresaron un
efecto anticonvulsivo (29). Por otra parte, un perro
traqueostomizado, que recibió una dosis subconvulsivante de penicilina y humo de cannabis (que
contenía 6 mg de THC) en forma repetida, presentó
crisis tónico-clónicas generalizadas y espiga-onda
en la corteza occipital y frontal en el EEG. Los autores sugieren que el THC reduce el umbral convulsivo o aumenta la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica (30).
Posteriormente, se ha publicado abundante información acerca del efecto beneficioso del CBD, en
modelos preferentemente de ratas sometidas a MES
(que origina crisis epilépticas agudas). Sin embargo, la información acerca del efecto en epilepsia
crónica es menos evidente. De manera interesante
se ha observado que el CBD no tiene efecto en crisis
epilépticas focales secundariamente generalizadas,
en modelos en los que se les ha implantado cobalto
o que han recibido estricnina (11).
Otro modelo animal utilizado ha sido en ratas con
una mutación knockout para el receptor CB1. Se
observó que las ratas mutadas presentan crisis de
mayor duración ante un modelo epileptogénico con
ácido kaínico (26). Otro estudio, que expone ratas
a un modelo epileptogénico con pentilenetetrazol,
mostró que las tratadas con cannabidiol presentan
una disminución significativa de las crisis epilépticas y de la mortalidad.
En conclusión, si bien hay estudios en animales que
apoyan el uso de cannabinoides en un modelo de
epilepsia, y existe un mecanismo fisiológico que se
relaciona con el control de estimulación neuronal,
aun no hay claridad de este fenómeno en humanos
(27).
1.7 Farmacología del cannabidiol en humanos
Los estudios de CBD sintético o de extractos de
plantas, aislado o en combinación con el THC,
han entregado suficiente información acerca de la
farmacología del CBD, que permite su manejo en
ensayos y tratamientos clínicos (6, 11, 13, 31). La
forma medicinal se administra oralmente en forma
9
Revista Chilena de Epilepsia
de aceite en una cápsula, la que por su baja solubilidad en agua determina una absorción errática La
biodisponibidad se estima cercana al 6%, debido a
su paso por el hígado. En adultos voluntarios, después de una dosis única de 10mg de CBD y THC, se
ha demostrado un máximo de concentración de 3,0
+- 3,1 ug y un máximo tiempo de 2.8 +- 1.3 hr. La
distribución está gobernada por su alta lipofilicidad
(K 6-7) y alto volumen de distribución (+- 32K/
kg), con rápida distribución en cerebro, grasa y
otros tejidos. El CBD es altamente unido a proteínas del plasma y el 10% circula unido a glóbulos
rojos; por lo que en la administración crónica puede
acumularse en pacientes con alta adiposidad.
Metabolismo, eliminación y vida media
Como todos los cannabinoides, es altamente metabolizado en hígado e hidroxilado a 7-OH-CBD por
el citocromo P450 (CYP), predominantemente por
CYP3A y CYP2C, y excretado por heces y escasamente en orina. La vida media es de 18 a 32 hrs
después de una dosis única en usuarios crónicos de
CBD y el clearance de 960 a 1.560 cc/min.
La seguridad estudiada en múltiples trabajos de
CBD con placebo, controlados y ensayos abiertos,
han demostrado que “es bien tolerado a través de
una amplia gama de dosis (11). No hay efectos adversos sobre SNC, o sobre signos vitales o humor,
a dosis sobre 1,500mg/día oral o 30mg EV, tanto
en administración aguda o crónica”. Sin embargo,
existe una limitada seguridad a largo plazo, aunque
hay muchos pacientes-año de exposición a nabiximol ® después de su aprobación en varios países de
Europa y Canadá. Se ha informado de algún riesgo
teórico de inmunosupresión, ya que CBD muestra
supresión de producción de interleukina 8 y 10 e
inducción de apoptosis de linfocitos in vitro (11).
Existe escasa información sobre las interacciones.
El CBD, por ser un potente inhibidor de isoenzimas
de CYP, primariamente CYP2C y CYP3A (in vitro
y en modelos animales, pero no humanos), podría
modificar los niveles plasmáticos de AE concomitantes. Específicamente, la repetida administración
de CBD puede inducir isoenzimas de CYP2B en
modelos animales, lo cual puede tener implicaciones en personas con epilepsia que toman ácido
valproico (AV) y clobazam (CLOB), dado que son
metabolizados mediante esas enzimas. Finalmente, dado que el CBD es metabolizado en gran parte
por CYP3A4, es probable que enzimas inductoras
10
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
comunes de AE (tales como CBZ y FNT) puedan
reducir los niveles séricos de CBD.
Actualmente existen a disposición varios fármacos
cannabinoides, que tienen distintas concentraciones
de CBD y THC. Éstos son indicados en esclerosis
múltiple, cáncer, dolor crónico, náuseas y vómitos, trastornos del sueño y algunas enfermedades
psiquiátricas. Aprobados en diferentes países (entre otros, Alemania, España, Dinamarca, Canadá y
Nueva Zelanda), tienen un costo relativamente alto.
Entre ellos se puede citar al Sativex ®, Cesamet ®,
Marinol® y Cannador® (13, 23, 28).
Las personas con epilepsia aun no tienen un cannábico probado, pero el Epidiolex ® (un cannábico no
psicoactivo, con CBD al 98%) iniciará pronto un
ensayo, aprobado por la FDA (como ya se comentó más arriba). El Epidiolex® está designado como
fármaco “huérfano”, especialmente indicado en el
síndrome de Dravet y síndrome de Lennox-Gastaut,
entre otros cuadros (6, 11, 13).
2. LO REALIZADO Y LO QUE VIENE
2.1 Lo realizado
2.1.1 Existe un creciente interés entre los familiares
de los niños con epilepsia resistente y entre las personas adultas que sufren esta condición en explorar
la posibilidad terapéutica con cannabis. El 80% de
los 32.111 niños con epilepsia resistente calculados
para Chile, pertenecen mayoritariamente al grupo
A y B beneficiario de Fonasa, lo que incrementa
sus dificultades y sufrimientos; por cuanto deben
adquirir medicamentos de segunda generación,
que -como se destacó más arriba- no son proporcionados por el Plan de Garantías Explícitas (GES)
del Ministerio de Salud. De acuerdo a un reciente
estudio efectuado en nuestro Servicio, las familias
que deben recibir AE de segunda generación gastan
mensualmente $ 48.989 en promedio, lo que representa un deterioro adicional en personas especialmente menoscabadas (32). Lo anterior es relevante,
por cuanto un tratamiento intensivo, de alto costo y
que requiere experiencia profesional, puede hacer
posible que los niños con epilepsia resistente queden libres de crisis en alrededor de un 20% (8, 33).
Queremos destacar que desde hace muchos años
hemos estado interesados en mejorar el diagnóstico
y el tratamiento de estos pacientes (3, 8) y buscar
ayuda internacional para optimizar su manejo (34).
Tratamiento compasivo y de acompañamiento con Cannabis en niños con epilepsia resistente.
Debido a la irrupción de la cannabis en la literatura
médica internacional y en la prensa, la Sociedad de
Epileptología de Chile, capítulo chileno de la ILAE,
organizó una conferencia sobre el tema en sus XIV
Jornadas Invernales de Epilepsia, a sugerencia de
uno de nosotros (MD). Ésta fue dictada por la Dra.
Carla Manterola y la Dra. Carolina Gallegos, el día
7 de Junio de 2014. Con lo anterior, se pretendió
iniciar una discusión sobre el tema desde el punto
de vista académico, a pesar de las restricciones y temores ambientales. Por otra parte, en Junio pasado,
el Servicio de Neurología y Psiquiatría del Hospital
Luis Calvo Mackenna dictó en la Reunión Clínica
semanal del Servicio de Pediatría una conferencia
sobre la cannabis y la experiencia clínica obtenida
hasta ese momento.
Desde el punto de vista internacional, la revista Epilepsia, órgano oficial de la ILAE (Sociedad internacional que acoge a la mayoría de los países del orbe,
y que tiene mas de 100 años de vida), dedicó parte
de su número de Junio pasado al tema “Cannabis y
Marihuana Médica para la Epilepsia”, lo que es un
apoyo para que los están “interesados en trabajar
sobre el tema” (35)
2.1.2 Los pacientes.
Nuestra experiencia.
Los autores han tenido la oportunidad de controlar 5
Marcelo Devilat et al.
niños con epilepsias superresistentes. Bajo decisión
y responsabilidad de sus propios padres, éstos han
dado aceite de cannabis a sus hijos. Se ha decidido
excluir a 3 de ellos, por cuanto el tiempo de evolución es muy reducido, la información no es clara
o no se respetan las indicaciones médicas. Además
controlamos otros 6 pacientes que están en fase de
línea basal. Las historias de los 2 pacientes se entregan a continuación:
Paciente 1 (Gráfico 1)
Este es un paciente nacido en 2001 y controlado con
nosotros desde el año 2006. A los 5 meses de edad
comenzó a presentar crisis tónico-clónicas generalizadas (CTCG), a las que posteriormente se unieron:
crisis tónicas generalizadas al comer y espontáneas,
crisis mioclónicas generalizadas y -ocasionalmentecrisis gelásticas. A pesar de esfuerzos destinados a
determinar una etiología, hasta la fecha (Noviembre
de 2014), ello no ha sido posible. Presenta además
una discapacidad intelectual severa, una cardiopatía
con CIA y CIV no operadas, síndrome de Weber,
escoliosis dorsal, y es dependiente del adulto en
actividades de vida diaria. El examen neurológico
revela conexión ambiental muy escasa, microcefalia, diplejia espástica con reflejos osteotendinosos
exaltados, Babinski presente. El EEG presenta espiga onda lenta multifocal y la resonancia magnética
cerebral, atrofia cerebral. Exámenes metabólicos
son normales.
Gráfico 1
11
Revista Chilena de Epilepsia
Las crisis generalizadas son de duración variable
(de 3 hasta 10 minutos) y la frecuencia flúctua entre
2 a 10, a incontables al día; en tanto que las focales
son de corta duración con frecuencia muy variable.
Nunca ha estado un día completo sin crisis. Ha recibido, sin éxito, el siguiente tratamiento disponible: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, ácido
valproico, primidona, topiramato, levetiracetam,
oxcarbazepina, lamotrigina, lacosamida, clobazam,
zonisamida, pregabalina, clorazepato, dieta cetógena y callosotomía total.
En Mayo de 2014, a propia iniciativa y responsabilidad de los padres, ellos inician la administración
de cannabis (dosis equivalente a 2 lentejas al día) de
aceite de cogollo de la cepa denominada “Juanita la
Milagrosa”; sin modificar las dosis de levetiracetam
(42 mg/kg/día) y primidona (14 mg/kg/día) para 35
kilos de peso. Retrospectivamente, se determina
para el mes de Abril de 2014 (30 días), una línea
de base para las crisis epilépticas. La línea basal de
CTCG y crisis tónicas espontáneas es de 10 al día;
para las crisis mioclónicas la línea de base marca
incontables al día, y las gelásticas son ocasionales.
Para las crisis tónicas generalizadas al comer, la línea de base la constituye cada comida.
La evolución de las crisis generalizadas no mioclónicas (CTCG y tónicas), revela que en Mayo estuvo
10 días sin crisis (tiempo máximo sin crisis en su
vida); pero posteriormente, en ese mes y en Junio,
Julio y Agosto, se presentan en cantidad de 1 a 2 al
día, o bien ninguna al día. El resto de crisis no ex-
Gráfico 2
12
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
perimentó variaciones en su frecuencia. En Agosto
estuvo algunas jornadas sin cannabis y reaparecieron las crisis generalizadas, 5 a 6 al día. Una vez
re-administrada la cannabis, las crisis descendieron
en frecuencia (0 a 2 al día) en los meses de Agosto,
Septiembre, Octubre y Noviembre, pero sin modificación del resto de los eventos críticos. En su último
control en Noviembre 2014, no se observó variación de las funciones cerebrales superiores y no fue
posible obtener un control de su EEG. Paciente 2 (Gráfico 2)
Este niño nació en 2005 y se controla con nosotros desde 2005 por presentar inicialmente síndrome de West. Posteriormente comenzó a presentar
crisis parciales complejas con desviación cefálica
a izquierda, espasmos tónicos de miembros superiores, crisis mioclónicas generalizadas y crisis tónicas generalizadas. Tiempo máximo sin crisis es
de 5 días al momento de inicio de vigabatrina, en
2006. Es portador, además, de una discapacidad intelectual severa; un trastorno de la deglución, con
gastrostomía; cifoescoliosis dorsal; nevus pigmentario gigante dorsal; y trastorno de fase retrasada
del sueño. Desde la etiología, su cuadro es debido
a una encefalopatía hipóxico-isquémica secundaria
a asfixia anestésica. Al examen, presenta escasa conexión ambiental, con compromiso en el contacto
ocular, microcefalia, hemiparesia doble espástica
y signos piramidales, retracciones aquilianas e isquiotibiales. Asocia el mencionado nevo pigmentario gigante dorsal, y otros pequeños, distribuidos en
diferentes partes del cuerpo. Dependiente del adulto
Tratamiento compasivo y de acompañamiento con Cannabis en niños con epilepsia resistente.
en actividades de vida diaria. El EEG presenta espiga onda lenta multifocal; en la actualidad, exhibe
espiga-onda lenta generalizada de alto voltaje, continua, en más del 50% del sueño no REM. La resonancia magnética revela lesiones hipóxicas difusas
y atrofia cerebral. Los exámenes metabólicos han
sido normales.
Las crisis tónicas generalizadas son de variable duración (1 a 2 minutos) y se presentan diariamente,
entre 5 a 14 al día. Las crisis focales son de menos
de un minuto de duración, y se presentan 3 a 4 veces
al día. Las crisis mioclónicas generalizadas ocurren
al menos una vez al día. Ha recibido sin éxito, el
siguiente tratamiento disponible: vigabatrina, fenobarbital, ácido valproico, primidona, levetiracetam,
lamotrigina, lacosamida, dieta cetógena, gabapentina, tioridazina, baclofeno, melatonina y toxina botulínica.
Desde el 23 de Julio de 2014, por propia iniciativa
y responsabilidad de los padres, ellos inician la administración de cannabis (dosis diaria equivalente a
2 lentejas) de aceite de cogollo de la cepa llamada
“Juanita la Milagrosa”, sin modificar el resto de la
medicación diaria: vigabatrina a (90 mg/kg/día), levetiracetam (90 mg/kg/día), fenobarbital (4,5 mg/
kg/día), lacosamida (4,5 mg/kg/día) y tioridazina
(2,3 mg/kg/día), para 22 kilos de peso. Retrospectivamente, se determina para los meses de Junio y Julio una línea de base de crisis: para las crisis tónicas
de 14 al día, para las crisis focales de 2 a 4 al día, y
para las crisis mioclónicas 1 a 2 al día.
La evolución durante los meses de Agosto, Septiembre, Octubre y Noviembre informa que las crisis tónicas generalizadas son 3 o menos al día, pero
las crisis focales y las mioclónicas persisten con la
frecuencia de la línea de base. En su último control en Noviembre 2014, su trastorno de deglución
había mejorado significativamente, observándose
además una leve mejoría de la alerta y conexión
con el ambiente. Un control de EEG no experimentó cambios.
Comentario
Se trata de 2 niños controlados por nosotros por un
largo tiempo, que iniciaron su epilepsia muy precozmente, con múltiples y muy frecuentes tipos de
crisis (generalizadas y focales), que persistieron a
Marcelo Devilat et al.
pesar de los numerosos AE recibidos (incluso con
dieta cetógena y callosotomía en el paciente 1).
Ambos cursaron con severo daño cerebral, discapacidad intelectual severa, microcefalia y síndromes
piramidales. Los 2 niños presentan atrofia cerebral
y los EEGs, específicos para epilepsia, están severamente alterados. Lo único que los diferencia neurológicamente es la etiología: en un niño es impesquisable y en el otro es secundaria a encefalopatía
hipóxica.
Ambos reciben de sus padres la misma cepa de
cannabis, logran una línea basal retrospectiva de
al menos 30 días y ambos presentan una significativa disminución de las crisis generalizadas (del
tipo CTCG y tónicas), después de un período de
observación de 6 y 4 meses, respectivamente. Ambos pacientes no responden a crisis parciales y mioclónicas, sugiriendo que la cannabis es específica
para las crisis generalizadas (11), apreciación que
requiere el análisis de un mayor número de pacientes en trabajos bien controlados. Una de las diferencias entre ambos después de recibir cannabis, es que
uno pareciera haber mejorado su contacto y el otro
no. Se ha mencionado en la literatura este tipo de
mejoría, que podría deberse a la eventual presencia
de THC en el aceite de uno de los pacientes. Lo
anterior también podría haberse debido a la disminución de las crisis en ese niño. Otra diferencia está
marcada por la dosis que ambos pacientes reciben,
pues los dos reciben la misma “dosis” total, pero sus
pesos son diferentes.
Aunque tenemos la evidencia de una significativa
disminución de las crisis generalizadas en ambos
enfermos, el tiempo de observación no es lo suficientemente prolongado como para determinar definitivamente el rol de la cannabis en ello. Por otra
parte, la evolución de la frecuencia de crisis en la
epilepsia resistente no es lineal, sino que pueden
incluso desaparecer por varios meses (en una evolución intermitente) o bien aparecer nuevos tipos de
eventos críticos.
En conclusión, a pesar del resultado relativamente
favorable con el uso de la cannabis en nuestros pacientes, es urgente y necesario realizar estudios más
aceptables técnicamente, tiempos de observación
más prolongados, determinar la composición exacta
del producto y las dosis que deben emplearse.
13
Revista Chilena de Epilepsia
2.1.3 Pacientes tratados. Una revisión de la literatura.
La literatura a disposición proporciona hasta la fecha un “débil evidencia” acerca de la eficacia de
la cannabis y sus componentes en epilepsia resistente. Existe una falta de ensayos bien diseñados,
controlados, longitudinales, randomizados y doble
ciego (36). Sin embargo, tenemos a disposición
numerosas comunicaciones disponibles de casos
anecdóticos, así como ensayos limitados, que sustentarían los beneficios de la planta en las personas
con epilepsia resistente, especialmente niños. Por
otra parte, las autorizaciones para su uso aumentan
consistentemente y son numerosos los países que
han accedido a su uso terapéutico, como fue indicado más arriba.
Hasta donde tenemos conocimiento, la primera serie publicada, en 1978, corresponde a Mechoulam
y Carlini (11), en la que 4 personas con epilepsia
resistente recibieron por 3 meses, 200mg diarios de
cannabidiol. Como contraparte, 5 sujetos recibieron
placebo. El resultado indica que 2 pacientes quedaron libres de crisis, 1 tuvo mejoría parcial y en otro
no hubo modificación de la frecuencia de las crisis.
No hubo toxicidad. Este trabajo tiene limitaciones,
por cuanto: no se conoce el tipo de crisis y la línea
basal de ellas; no se define el concepto de mejoría
parcial; no se determinó el manejo de otros AE; el
número de pacientes de la muestra fue escaso, con
limitado poder; no hubo randomización ciega; y no
se contó con información sobre los placebos.
Cunha et al en 1980 (11), publicaron un grupo de 15
personas con epilepsia resistente del lóbulo temporal. Siete actuaron como placebo y 8 recibieron 200
a 300 mg de cannabidiol al día, por un período de 3
a 18 semanas. Siete de estos últimos mostraron una
disminución en la frecuencia de las crisis, aunque
hubo somnolencia en algunos pacientes. No se detalla tolerancia, y un placebo se trasladó a la muestra,
lo que pervierte al universo. No se informó del manejo de los otros AE, si es que los hubo.
Ames y Cridland en 1986 (11), dan cuenta de 12 sujetos con retardo mental y epilepsia resistente, divididos en un grupo de 6 pacientes. De ellos, algunos
recibieron 300mg al día de cannabidiol, durante 1
semana; otros recibieron 200mg diarios del fármaco, por 3 semanas. Otro grupo de 6 pacientes actuó
como placebo. El resultado revela que no hubo di14
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
ferencia ente el grupo tratado y el grupo placebo y
algunos tuvieron somnolencia, sin señalar el número. Esta presentación tiene numerosas fallas metodológicas y faltas de información, pues es una carta
al director.
Trembly y Sherman en 1990 (11) informan en un
póster de congreso, y después en un libro de su autoría, sobre 10 o 12 pacientes con epilepsia resistente tratados con cannabidiol, con 3 meses de línea
basal y 6 meses de placebo. Se randomiza cannabis
y placebo durante 6 meses por muestra, y después
se realiza un “cross over” por 6 meses. Como resultado informan que no hubo cambio en frecuencia
de crisis, ni en los test cognitivos y conductuales,
y tampoco toxicidad. Los 4 trabajos mencionados
presentan severas fallas metodológicas por lo que
es imposible obtener de ellos alguna conclusión de
utilidad.
“The Cochrane Collaboration” publicó una revisión
de la bibliografía entre 1978 y 1990, sobre estos 4
últimos trabajos (que suman 48 pacientes). Como
se ha comentado más arriba, tienen una baja calidad
científica, aunque sugieren que la dosis de CBD en
adultos fluctúa entre 200 a 300mg al día, la que es
bien tolerada (37). En 2005 se presentó un poster
(38) con 18 niños con epilepsia resistente tratados
con AE tradicionales y con una solución de aceite de CBD al 2,5%, a una dosis de 20 gotas al día
como un estudio abierto. Una niña disminuyó la
frecuencia e intensidad de las crisis, mejoró la alerta y el lenguaje, todo lo cual permitió disminuir la
ingesta de fenobarbital. Otra niña (portadora de síndrome de Lennox-Gastaut) recibió 30 gotas al día;
disminuyó sus crisis y mejoró su conducta. El resto
de los 16 niños, todos con epilepsias sintomáticas
resistentes, recibieron CBD. Sólo 9 de ellos mantuvieron el CBD. El resto -a pesar de la mejoría en la
frecuencia de las crisis, la conducta y la alerta- no
pudo seguir pagando los 300 euros al mes que costaba el tratamiento. No hubo efectos adversos que
requirieran retiro de CBD, y “a pesar de las bajas
dosis administradas”, la mayoría disminuyó sus crisis en más del 25%. En todos mejoró la alerta y la
espasticidad. Aunque la información es anecdótica
y con fallas en la metodología, pareciera haber una
respuesta favorable en relación a las crisis, a lo conductual y cognitivo, así como la ausencia de efectos
adversos de relevancia. El aspecto económico puede ser un factor relevante que impida el manejo de
los casos que lo requieran. En este estudio, tal como
Tratamiento compasivo y de acompañamiento con Cannabis en niños con epilepsia resistente.
Marcelo Devilat et al.
en las citas anteriores, no se informa acerca de la
concentración del cannabidiol indicado.
nolencia tiene un número relevante, pero también la
pueden originar otros AE.
En el año 2013 se publicó (31) un trabajo sobre niños con epilepsia resistente tratados con cannabidiol en aceite fabricado en forma artesanal. Estos
niños pertenecían a un grupo de padres que compartía información por Facebook, y 19 de ellos fueron captados por los investigadores. La información
disponible revela que antes del uso de cannabis, los
niños habían recibido 12 AE cada uno en promedio.
El tipo de epilepsia incluyó las siguientes: Síndrome de Dravet, 13 pacientes; Síndrome de Doose,
4; Síndrome de Lennox-Gastaut, 1; y epilepsia
idiopática, 1 paciente. Los investigadores encontraron disminución de la frecuencia de las crisis en
16 niños; en 3 no hubo variación. De los 16 con
reducción de crisis, 2 quedaron libres de crisis; en
8 hubo reducción de ellas en más del 80%; y en 6
hubo una reducción del 25 al 60 %. De los 19 niños, se observó una disminución de las conductas
de auto estimulación en 6; mejoría del hábito de
sueño, en 12; aumento de la alerta, en 13; y mejor
humor en 14 pacientes. Como efectos adversos se
reportó disminución del apetito, en 1 niño; fatiga en
3 y somnolencia en 7 niños.
A pesar de las fallas metodológicas (contacto por
Facebook, ausencia de línea de base, no-información sobre los AE que recibían, no-randomización,
no-uso de placebo, ausencia de datos sobre dosis/
concentración), este trabajo permite concluir que
algunos pacientes responden a la ingesta de cannabis, incluso quedando sin crisis, como sucedió en
2 niños. Sin embargo, no conocemos el tiempo de
observación post inicio del tratamiento, y tampoco
se conoce cuanto era el lapso máximo que habían
estado sin crisis antes de iniciar la cannabis (a objeto de descartar que el efecto sea una evolución natural de la enfermedad). Por otra parte, un grupo de
pacientes, 8 de 19, tuvieron una reducción de crisis
superior al 80%. No hay que olvidar que los niños
eran portadores de epilepsias de difícil manejo y encefalopáticas, y las investigaciones en este campo
aprueban los AE si reducen las crisis en más de un
50%. Hay que destacar también los efectos positivos sobre el sueño, el humor y la alerta. Como no
se sabe la composición y la concentración de CBD
y THC que ingerían los pacientes, no es posible determinar el responsable de los efectos beneficiosos
colaterales. Entre los efectos adversos solo la som-
El caso de Charlotte Figi, de 5 años, (12) se presenta aquí por constituir un caso emblemático publicado en la revista Epilepsia. Esta paciente, portadora de un síndrome de Dravet confirmado con
estudio del gen SCN1A, presentaba hasta 50 crisis
tónico-clónicas generalizadas al día, resistentes a
los AE. Se inició tratamiento sublingual de extracto
con alta concentración de cannabis, a dosis de 4mg/
lb, con lo se redujeron los episodios, a 2 o 3 crisis
nocturnas. Al bajar la dosis a 2mg/lb reaparecieron
5 a 10 CTCG al día, con lo cual se retornó a la dosis anterior y resultados anteriores. Al efectuar la
misma reducción de dosis en 2 ocasiones distintas
separadas por tiempo, se originaba el mismo efecto.
El control total para observar efecto de cannabis fue
de 20 meses. El caso ilustra la sensibilidad de la
cannabis a las CTCG, así como la dependencia de
la dosis para obtener un buen resultado. Además,
sugiere trabajar con extractos de plantas farmacológicamente elaboradas.
Otro trabajo fue recientemente publicado por GW
Pharmaceutical, (39) siendo realizado en el Centro
Médico Langone de la Universidad de Nueva York
y la Universidad de California, por el Dr. Orrin Devinsky. Informa de 62 pacientes, que se redujeron a
27, mayoritariamente niños con epilepsia resistente
(9 con síndrome de Dravet), con una edad promedio
de 10,2 años. Estos pacientes recibieron, con una
línea de base de 4 semanas, el fármaco Epidiolex®
(cannabidiol puro, aún no aprobado por la FDA).
Los resultados revelaron que, tras 12 semanas, la
muestra total disminuyó sus crisis en al menos 44%,
y 4 enfermos estaban libres de crisis. Los 9 niños
portadores de síndrome de Dravet disminuyeron sus
crisis convulsivas en un 52%, y al final del estudio
3 pacientes estaban sin crisis. Los efectos adversos (en 62 pacientes) fueron: somnolencia en 40%,
fatiga en 26%, diarrea en 16%, disminución del
apetito en 11% y aumento del apetito en 10%. En
la mayoría de los pacientes (80%) los efectos adversos fueron leves, y aunque en 7 fueron serios, no
hubo retiro de medicamentos. Un paciente presentó
muerte súbita inexplicable (SUDEP) no atribuible
al Epidiolex®. Como defectos a mencionar, la comunicación no revela la dosis, no hay placebo ni
doble ciego, no informa la composición exacta del
producto y no hubo randomización.
15
Revista Chilena de Epilepsia
2.2 Perspectivas a futuro del cannabidiol
María Roberta Cilio, de la Universidad de California (6) y Orrin Devinsky de la Universidad de
Nueva York (11), han recibido aprobación por la
FDA para realizar una investigación con Epidiolex
® en niños de 1 a 18 años con epilepsia refractaria,
síndrome de Dravet y de Lennox-Gastaut. El trabajo lo realizarán 6 instituciones hospitalarias con
25 pacientes cada una, con el objetivo de determinar la tolerabilidad, seguridad, frecuencia de crisis,
dosis óptima del medicamento, e interacciones. El
inicio del ensayo será en Enero de 2015. Estudio
será randomizado y doble ciego, con cannabidiol
(GWP42003-P) vs placebo. Los autores plantean
estrictos criterios de inclusión y exclusión, así como
los relacionados con el seguimiento primario y secundario de los niños. (19, 20, 40, 41, 42, 43).
La autorización otorgada en Nueva York al trabajo
precedente se acompañó del otorgamiento en Enero
de 2014 de un programa que permitiría a 20 hospitales recetar marihuana, para uso médico en cáncer
y otras enfermedades graves. (44).
En conclusión, la epilepsia refractaria en niños es
una patología a la que la medicina tradicional no ha
logrado dar una respuesta satisfactoria, lo que implica un enorme sufrimiento de quienes la padecen
y sus familias. Entre otras múltiples alternativas terapéuticas algunos de los padres de estos niños han
decidido utilizar, como medida compasiva, cannabidiol. Existe evidencia a nivel de ciencias básicas
que relaciona el uso del cannabidiol con una disminución de crisis epilépticas y de su mortalidad.
En relación a la experiencia clínica y evidencia en
humanos, sólo disponemos de estudios pequeños,
con importantes fallas metodológicas; y de reportes
de casos, que mostrarían un efecto beneficioso del
cannabidiol como tratamiento coadyudante de la
epilepsia. Estudios de mayor peso metodológico están siendo llevados a cabo. Paralelo a la investigación científica, muchos padres de niños con epilepsia refractaria han decidido, por su propia voluntad,
administrar cannabidiol. Nos parece fundamental
seguir estas líneas de investigación y, mientras no
tengamos mayores respuestas médico-científicas,
poder acompañar a nuestros pacientes y sus familias que han optado por alternativas terapéuticas diferentes a la medicina tradicional.
16
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
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17
Revista
Chilena
de Epilepsia
Trabajo
Original
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Experiencia en Cirugía de Epilepsia Paliativa en Instituto de Neurocirugía Asenjo: Estimulador de Nervio
Vago (VNS).
Hernán Acevedo1, Osvaldo Olivares2, Bárbara Garcés3, Lientur Taha4, Viviana Venegas5.
Correo Hernán Acevedo: [email protected]
ABSTRACT
At the Institute of Neurosurgery Asenjo, the epilepsy
surgery program currently underway in both adult
and pediatric team, the latter being a vast experience. Within palliative neurosurgical options, we have
mainly callosotomy and vagus nerve stimulator.
This paper presents part of our initial results, in the
interval between the years 2012 to 2014 patients
evaluated under protocol period, analyzing results
of 17 patients, average age of 19.8 years (range
6-41 years), mean follow up of 16.2 months (range
5-34 months). The results of crisis control management >70% was obtained in 7 patients, >50%
<70% in 6 cases, inadequate control or greater
number of crises in 4 patients.
This is the first report of results in epilepsy surgery
using vagal stimulator of our team. Current experience obtained with this technique, we hope to be
contribution to global growth theme refractory epilepsy, especially in our public system.
RESUMEN
En el Instituto de Neurocirugía Asenjo, se desarrolla actualmente el programa de cirugía de epilepsia,
tanto en el equipo adulto como de pediatría, siendo
este último de una vasta trayectoria. Dentro de las
opciones neuroquirúrgicos de carácter paliativo,
tenemos principalmente la callosotomía y el estimulador de nervio vago. Este trabajo presenta parte
de nuestros resultados iniciales, dentro del periodo
comprendido entre los años 2012 al 2014 de pacientes evaluados bajo protocolo, analizando resultados
1. Neurocirujano, Instituto de Neurocirugía Asenjo.
2. Neurólogo, Instituto de Neurocirugía Asenjo
3. Becada de Neurocirugía, Instituto de Neurocirugía Asenjo.
4. Neurocirujano, Instituto de Neurocirugía Asenjo
5. Neurología, Hospital San Juan de Dios
Recibido 3 de Dic. Aceptado 27 de Dic. 2014
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
18
de 17 pacientes, promedio de edad de 19.8 años
(rango de 6 a 41 años), seguimiento promedio de
16.2 meses (rango de 5 a 34 meses). Los resultados
de control de crisis >70% se obtuvo en 7 pacientes,
>50% <70% en 6 casos, control inadecuado o mayor número de crisis en 4 pacientes.
Este es el primer informe de resultados en cirugía de
epilepsia con el uso de estimulador vagal de nuestro equipo. La experiencia actual, obtenida con esta
técnica, esperamos sea aporte para el crecimiento
global del tema de epilepsia refractaria, principalmente en nuestro sistema público.
INTRODUCCIÓN
Aproximadamente un 30% de los pacientes epilépticos sufren de refractariedad a fármacos antiepilépticos (FAE) (1, 2). Algunos pacientes son candidatos a cirugías resectivas, tales como lesionectomías
o lobectomías temporales, cuando hay clínica, estudio electroencefalográfico e imagenológico compatible (2). El estimulador del nervio vago (VNS) es
una alternativa de tratamiento quirúrgico paliativo
para los pacientes con epilepsia refractaria que no
son candidatos a cirugía resectiva, describiéndose
su eficacia en epilepsias parciales y generalizadas,
tanto en adultos como en población pediátrica. EL
VNS consiste en la estimulación eléctrica intermitente del nervio vago izquierdo a nivel cervical,
que se lleva a cabo a través de una cirugía que no
reviste mayor complejidad para un Neurocirujano
entrenado, y que tiene un bajo porcentaje de complicaciones, la mayoría de ellas locales y transitorias (infecciones, disfonía, ronquera, bradicardia).
El mecanismo de acción exacto del VNS no está
completamente dilucidado, sin embargo se postula
la desincronización del circuito tálamo cortical, a
través de aferencias desde el núcleo del tracto solitario, con modulación de neurotransmisores, principalmente norepinefrina y serotonina, como una de
las principales vías implicadas (1,2,3,4). En cuanto
Experiencia en cirugía de epilepsia paliativa en Instituto de Neurocirugía Asenjo.
a la tasa de reducción de crisis convulsivas, existen 2
estudios clase I de evidencia (5, 6) que demuestran
un 30.9% de promedio de reducción de crisis (5), y
un 28% (6) en el grupo de pacientes que recibieron
una alta estimulación del VNS. Posteriormente se
han realizado múltiples estudios clase II y III, cuyos
resultados apuntan a un porcentaje de reducción de
frecuencia de crisis de aproximadamente un 50% a
5 años, y de un 6% a un 13% de ausencia de crisis
a un año de seguimiento (7). Se ha reportado que
los resultados de reducción de crisis aumentan progresivamente con los años post-implantación. En
un estudio con 440 adultos con epilepsia parcial, la
tasa de >50% de reducción de crisis aumentaba 7%
por año desde el año 1 al 3 post operatorio (8). Se
han descrito algunos factores predictores de buena
respuesta, como es la presencia de malformaciones
del desarrollo cortical, y la ausencia de descargas
epileptiformes interictales bilaterales (9). Además
se ha implicado al VNS con la mejoría del ánimo de
los pacientes operados, corroborado por scores validados, hecho descrito como un beneficio adicional
de esta técnica (7).
En el Instituto de Neurocirugía se lleva a cabo este
procedimiento en adultos y pacientes pediátricos
evaluados por el equipo de cirugía de Epilepsia. Es
así como nos planteamos describir los resultados de
los pacientes operados de VNS en nuestra institución.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se describen 17 pacientes, adultos y pediátricos,
operados con instalación de estimulador de nervio
vago en el Instituto de Neurocirugía Asenjo con
diagnóstico previo de epilepsia refractaria, evaluados por el equipo de Cirugía de Epilepsia, que
cumplan con criterios de refractariedad y estudios
pre-quirúrgicos acorde a protocolo, en el periodo de
diciembre del 2012 hasta mayo del 2014, con antecedentes y seguimiento completo en ficha clínica.
Criterios de selección y características clínicas
Dentro de las variables presentes en nuestros pacientes es que sean refractarios a tratamiento médico, según definición de ILAE, estudio electrofisiológico standard y video monitoreo electrofisiológico
con grabación de crisis de al menos 2, resonancia
cerebral con protocolo de epilepsia, evaluación previa por neurólogo y neurocirujano con formación
Hernán Acevedo et al.
en epilepsia, evaluaciones fonoaudiológicas y kinesiológica habituales.
Se objetivaron variables como tipo y frecuencia
de crisis, trauma craneal o status asociado a crisis, número de fármacos, comorbilidad asociada,
antecedente de cirugía de epilepsia, descripción de
resonancia cerebral y del estudio electrofisiológico.
La activación del VNS, los controles clínicos y
ajustes electrofisiológicos fueron realizados por 2
neurólogos epileptólogos (adulto y pediatras) en
nuestro hospital una vez por mes hasta la fecha de
evaluación de este trabajo, en coordinación con empresa que vende VNS, quienes poseen dispositivos
técnicos para control.
La respuesta a tratamiento quirúrgico fue objetivada con revisión de ficha clínica, además de entrevista vía telefónica a tutores o padres del paciente,
haciendo referencia a número de crisis previo y posterior a instalación del estimulador hasta el tiempo
de la entrevista (número absoluto y porcentaje de
reducción con respecto a basal), complicaciones
asociados a procedimiento o posterior a uso de
VNS, tipo de crisis predominante post instalación
de VNS, apreciación subjetiva de tutores relacionado con capacidades de relación interpersonal o deterioro o mejoría cognitiva del paciente y si existe
variación en el peso pre y post quirúrgico.
Finalmente se preguntó a tutores, dado su experiencia personal actual con uso del VNS, y si aprobarían
o no instalación de VNS en su familiar.
RESULTADOS
El grupo de pacientes evaluado (n: 17) presenta
edad entre 6 a 41 años, promedio 19,8 años,12 pacientes mayores de 16 años, 5 pacientes menores de
12 años. Seguimiento promedio de 16 meses (5 a 34
meses). Dentro de los antecedentes a destacar se obtuvo Sd. West, neuroinfección, hemorragia neonatal y hemofilia, sólo 1 paciente no presentó retardo
cognitivo en su ficha (16 presentaban retardo moderado o severo). En estudio imagenológico, sólo 3
pacientes con resonancia magnética (RM) normal.
Se evidencia una variada presentación y superposición de tipos de crisis, siendo principalmente crisis
tónico clónico generalizado o CTCG (31%), atónicas (12%) y crisis parcial complejas o CPC (24%)
las de mayor frecuencia, existiendo además presen19
Revista Chilena de Epilepsia
cia de crisis tipo espasmos, crisis parcial secundariamente generalizada, tónicas y miclonías. Sólo en
4 pacientes tutores describieron un solo tipo de crisis (CTCG). En el 100% de los pacientes existió uso
de 2 o más fármacos antiepilépticos, y en múltiples
combinaciones.
El 82% (N:14) presentaba crisis diarias (incluso un
caso >300 crisis diarias) y el 53%, tenía como antecedente status en algún momento de su evolución.
El 59% de nuestros pacientes había sido operado de
cirugía de epilepsia, y de este grupo, el 55% fue callosotomía y el 45% alguna variante de cirugía tipo
resectiva. La principal actividad electrofisiológica
evidenciada fue actividad irritativa bilateral o generalizada. Sólo una paciente inicia epilepsia a los 17
años, todos los demás inicio de enfermedad antes
de los 12 años.
Grafico nº1
Gráfico nº 2
20
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Técnica quirúrgica y complicaciones inmediatas
En relación a la cirugía, se realizó técnica quirúrgica descrita en la literatura, con sugerencias descritas
por empresa generadora de VNS (Cyberonics). El
procedimiento fue realizado por neurocirujanos de
equipo adulto y pediátrico, según grupo etario de
pacientes, con experiencia en cirugía de epilepsia.
Habitualmente la hospitalización consideró 2 días,
sin necesidad de UCI o cama intermedio, sólo post
operado y sala básica.
No existieron complicaciones infecciosas que provocaran retiro de VNS, se registró un caso de hematoma pectoral en paciente con hemofilia, sin ser de
resorte quirúrgico, y un caso de disfonía transitoria
post-quirúrgica.
Experiencia en cirugía de epilepsia paliativa en Instituto de Neurocirugía Asenjo.
Hernán Acevedo et al.
Grafico nº3
El 100% de los pacientes mantiene 2 o más fármacos durante su evolución post-quirúrgica.
Resultados post-quirúrgicos
En relación a resultados post quirúrgicos, se obtuvo
frecuencia y tipo de crisis a través de revisión de fichas y entrevista telefónica con encuesta uniforme a
tutores o padres (2 entrevistadores), el porcentaje de
reducción de crisis fue calculado a partir de número
de crisis pre-quirúrgico.
En relación a la pregunta si aceptarían nuevamente
la realización del procedimiento quirúrgico de instalación de VNS, teniendo la información y experiencia actual, la respuesta fue positiva en el 82% de
los encuestados (tutores de pacientes).
Gráfico nº4
El tiempo de seguimiento fue de 16,2 meses, en
rango de 5 a 34 meses. Se observó una reducción
de crisis mayor a 70% en 7 pacientes, con un seguimiento de 17.1 meses (rango 5 a 34 meses), reducción entre 50% y 69% en 6 casos, con seguimiento
promedio 16.8 meses, rango 10 a 24 meses, dos pacientes sin cambios, con seguimiento promedio de
12 meses (7 y 17 meses), y finalmente, evolución
con mayor frecuencia de crisis, en 2 casos promedio
de seguimiento 15 meses (12 y 18 meses).
Se obtuvo información sobre mejoría cognitiva
apreciada subjetivamente por tutores, como también si existió evidencia objetiva de reducción de
peso. El 65% de los padres o tutores describió mejoría cognitiva evidente y en el 29% existió reducción de peso al menos de 5 kg.
Tabla nº 1
% Reducción de crisis
>=70%
<70% >=50%
<50%
IGUAL
PEOR
Nº de pacientes
7
6
0
2
2
DISCUSIÓN
Este es el primer trabajo con datos del sistema público que describe la experiencia en el uso de estimulador de nervio vagal en población adulta y
pediátrica, generado de la unidad de cirugía de epilepsia del Instituto de Neurocirugía Asenjo basados
en protocolo disponible en nuestro hospital. En el
grupo evaluado podemos destacar que el inicio de
presentación de crisis es fundamentalmente en edad
pediátrica, y asociado a esto, el 94% presentó retardo cognitivo como antecedente, con uso de 2 o más
fármacos en el 100% de ellos. Estos datos coinciden
con observaciones de autores que han relacionado
la persistencia de crisis como factor crónico de deterioro neurológico (10) (Chen et al, 2012), afectado por la crisis en sí mismas, la actividad interictal
21
Revista Chilena de Epilepsia
(11) (Holmes et al, 2013) y, el uso de fármacos en
forma prolongada.
La indicación de VNS inicialmente fue aprobado
por la FDA el año 1997 para pacientes mayores de
12 años y epilepsia focal, pero su uso en población
pediátrica hoy por hoy no tiene grandes distractores,
siendo una recomendación de la academia americana de neurología (agosto 2013, Epilepsy Currents)
basado en 14 estudios clase III, por lo tanto no existe contraindicación en su uso.
En el análisis de nuestra población, tanto adulta
como pediátrica, en relación al tipo de crisis, se observaron diversos tipos de presentación clínica, no
afectando los resultados finales de la respuesta al
dispositivo VNS, siendo estos resultados compatibles con datos descritos por Englot en meta-análisis
publicado en el 2011 (12) (dic, Journal of Neurosurgery), donde el análisis de 787 pacientes demostró
disminución de crisis en el 53,7% de ellos.
En el 59% de nuestros pacientes presentó antecedente de cirugía de epilepsia, siendo el 55% callosotomía. Amar y Apuzzo (13) (Neurosurgery, 2008)
compararon grupos de cohorte no consecutivos, la
efectividad de tratamiento VNS para pacientes sin
(n:3822) y con (n:921) cirugía de epilepsia previa,
no existiendo gran diferencia entre ellos (control de
crisis >50% en el 55.1% con cirugía previa, y sin
antecedente, en el 62.2%).
El grupo de datos registrados en este grupo de pacientes, tales como el inicio de crisis, diversidad tipos de crisis, uso de múltiple fármacos y antecedentes de cirugía de epilepsia, nos permiten concluir
que el grupo analizado corresponde a un segmento de la población no solamente refractarios, sino
que además catastróficos ya que no han podido ser
controlados pese a múltiples estrategias médicas o
quirúrgicas realizadas. Pese a esto, los resultados de
respuesta de control de crisis superior al 50% fueron observados en el 76% de la población evaluada.
El tiempo en seguimiento de estos pacientes es un
factor clave que debemos considerar obligatoriamente, considerando que la mayoría de los trabajos y observaciones en el mundo describen que el
tiempo óptimo para el control de crisis es posterior
al año de seguimiento, con mejoría incluso a los 2 y
tres años. La serie de Seul en Korea (14) (n:20, publicados en Journal of Epilepsy Research), alcanzan
22
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
control de crisis superior a 50% al 1ª, 2ª y 4ª año,
de 40%, 50% y 70% respectivamente; en la serie de
Uthman de 48 pacientes (15) (una de las series con
seguimiento más prolongada), la respuesta fue mejor con el tiempo, presentaron disminución de crisis
en un 26%, 30% y 52% al primer, quinto y doceavo
año de tratamiento con VNS; por lo tanto, esperamos que el control del crisis sea, probablemente,
aún mejor mientras más tiempo transcurra. Esta
observación presenta además, un punto importante
para nuestra práctica clínica, que radica en paciencia y cautela de médicos y pacientes para no realizar cambios abruptos en perfil electrofisiológico de
programa del VNS o bien racionalizar muy bien la
decisión de apagar el estimulador si no existen complicaciones de importancia vital y falta de respuesta
esperada. Con respecto a las diferentes modalidades
de ajuste de VNS, será objetivo de publicación en
actual desarrollo.
Nuestras complicaciones están acorde a experiencia
internacional, siendo ronquido y disfonía las principales, no debiendo retirar ningún VNS por infección.
Los fracasos de control de crisis, están dentro de
las posibilidades estadísticas, dado que es un medida paliativa, pero el tiempo de observación aún
es precoz motivo por el cual se mantendrá su seguimiento (tiempo promedio de evolución de los no
respondedores fue de 12 meses).
En conclusión, consideramos que el estimulador de
nervio vago es una medida paliativa para pacientes epilépticos refractarios, y en general, catastróficos, es una herramienta útil, de fácil intervención
y manejo peri-operatorio, pero que en la actualidad
dado su costo y difícil acceso para el sistema público, y el privado, por restricciones económicas,
debe estar disponible en centros con equipos multidisciplinarios formados para la toma decisión sobre que paciente será el más beneficiado, tomado
en consideración riesgos, beneficios y planificación
de inversión de recursos, siempre escasos, y que
consideren que la instalación es solo el principio de
un largo camino de seguimiento y decisiones caso
a caso.
Esperamos seguir analizando datos para otorgar a
autoridades que determinan políticas de distribución de recursos, información con datos locales y
de esa forma, adopten las mejores decisiones.
Experiencia en cirugía de epilepsia paliativa en Instituto de Neurocirugía Asenjo.
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23
Revista
Chilena
de Epilepsia
Trabajo
Original
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Caracterización de un grupo de pacientes con convulsiones febriles
Patricia Alfaro1, Marcelo Devilat2
Centro de Epilepsia infantil. Servicio de Neurología y Psiquiatría, Hospital Luis Calvo Mackenna. Santiago, Chile.
Correo: [email protected]
ABSTRACT
Febrile seizures are common in childhood. The objective of this publication was to characterize patients diagnosed with febrile seizure controlled at
our Center.
Retrospective study in which the available medical
records of one hundred twenty five children with febrile seizures controlled between July 2005 and July
2012 were reviewed. The time control was on average 3.4 years (range 6 months to 12 years). Two types of treatment were considered: acute treatment of
seizures and treatment of recurrences (prophylaxis
of recurrences). The latter was divided into two types: intermittent (at the beginning of each fever)
and continuous (permanent use of valproic acid).
Sixty-five patients (52%) were men and sixty (48%)
were women. Thirty-six (29%) had a history of relatives with epilepsy or febrile seizure. Patients had
five crisis on average (range 1-8 crisis), presenting
the first episode on average seventeen months. Ten
patients (8%) had more than five attacks in total during the observation time. Seventy-nine (63%) had
only simple febrile seizures, thirty-two (26%) only
complex and fourteen (11%), both types of crisis.
Thirteen patients (10%) had crisis more than ten
minutes at some point in their evolution, which were
managed as febrile status epilepticus. Fourteen
(11%) had delayed psychomotor development. One
hundred twenty-two children (97%) had a normal
EEG. Eighty-four patients (67%) were treated with
rectal diazepam in case of crisis, thirteen (10%)
with intermittent rectal diazepam prophylaxis and
twenty eight (22%) with valproic acid. Of all patients, seventy-four (59%) completed the treatment
properly. Forty-six patients (37%) had recurrences
1. Residente Neurología pediátrica. Universidad de Chile
2. Neurólogo pediátrico.
Recibido15 Dic. Aceptado 28 Diciembre 2014.
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
24
in a time of 3.4 years median follow. Of these, 48%
were treated only with rectal diazepam in case of
crisis. Of all children, three (2%) progressed with
epilepsy and six (5%) with febrile seizures plus.
Thirty (24%) were discharged, fifty-one (41%) discontinued controls and forty-four (35%) are still on
track.
Although most patients had simple febrile seizures,
a third of the group had recurrences. One in ten presented febrile status epilepticus and a low number
evolved with epilepsy or febrile seizures plus.
Keywords: febrile seizures, treatment, epilepsy.
RESUMEN
Las convulsiones febriles son frecuentes en la infancia. El objetivo general de esta publicación fue
caracterizar a los pacientes con diagnóstico de convulsión febril controlados en el Centro de Epilepsia
Infantil del Hospital Luis Calvo Mackenna.
Estudio retrospectivo en el cual se revisaron las fichas clínicas disponibles de ciento veinticinco niños
con convulsiones febriles controlados entre Julio de
2005 y Julio de 2012. El tiempo de control fue en
promedio de 3,4 años (rango 6 meses a 12 años). Se
consideraron dos tipos de tratamiento: tratamiento
agudo de las crisis y tratamiento de las recurrencias
(profilaxis de las recurrencias). El último se dividió
en dos tipos: intermitente (al inicio de cada cuadro
febril) y continua (uso permanente de ácido valproico como fármaco antiepiléptico).
Sesenta y cinco pacientes (52%) fueron hombres y
sesenta (48%) fueron mujeres. Treinta y seis (29%)
tenían antecedentes de familiares directos con epilepsia o convulsión febril. Los pacientes tuvieron
cinco crisis en promedio (rango 1-8 crisis), presentándose el primer episodio en promedio a los diecisiete meses de vida. Diez pacientes (8%) tuvieron
más de cinco crisis en total durante el tiempo de ob-
Caracterización de un grupo de pacientes con convulsiones febriles.
servación. Setenta y nueve (63%) presentaron sólo
convulsiones febriles simples, treinta y dos (26%)
sólo complejas y catorce (11%), ambos tipos de crisis. Trece enfermos (10%) tuvieron crisis de más de
diez minutos en algún momento de su evolución,
los que fueron manejados como estatus epiléptico
febril. Catorce (11%) tenían retardo del desarrollo
psicomotor. Ciento veintidós niños (97%) presentaron un EEG normal. Ochenta y cuatro pacientes
(67%) fueron tratados con diazepam rectal en caso
de crisis, trece (10%) con diazepam rectal como
profilaxis intermitente y veintiocho (22%) con ácido valproico. Del total de enfermos, setenta y cuatro (59%) cumplió adecuadamente el tratamiento.
Cuarenta y seis enfermos (37%) tuvieron recurrencias en un tiempo de control promedio de 3,4 años.
De éstos, el 48% estaba en tratamiento sólo con diazepam rectal en caso de crisis. Del total de niños,
tres (2%) cursaron con epilepsia y seis (5%) con
convulsión febril plus. Treinta (24%) fueron dados
de alta, cincuenta y uno (41%) abandonaron controles y cuarenta y cuatro (35%) se encuentran aún en
seguimiento.
Aunque la mayoría de los pacientes tuvo convulsiones febriles simples, un tercio del grupo presentó recurrencias. Uno de cada diez presentó estatus
epiléptico febril y un escaso número cursó posteriormente con epilepsia o con convulsiones febriles
plus.
Palabras clave: convulsiones febriles, tratamiento,
epilepsia.
INTRODUCCIÓN
Una convulsión febril (CoFe) se define como una
crisis epiléptica en un niño mayor de un mes durante un episodio febril (1). Las crisis epilépticas
asociadas a fiebre corresponden al trastorno neurológico más común en la población pediátrica, afectando al 2-4% de todos los niños menores de cinco
años. Además, alrededor del 2% de las consultas en
los servicios de urgencia pediátrico son debidos a
CoFe (2).
Clásicamente se les ha dividido en dos tipos: CoFe
simples y CoFe complejas. Las CoFe simples se
caracterizan porque tienen una duración menor a
quince minutos, son primariamente generalizadas
y porque la crisis no se repite durante las siguientes 24 horas. Por otra parte, las CoFe complejas
Patricia Alfaro et al.
se caracterizan porque tienen una duración mayor
a quince minutos, son de inicio focal, la crisis se
repite en las siguientes 24 horas y por la presencia
de una crisis prolongada, de cinco a quince minutos
de duración, que se resuelve con el uso de fármacos
anti epilépticos (3).
En términos generales, el pronóstico de las CoFe es
bueno, por lo que la gran parte de los pacientes no
presentan secuelas desde el punto de vista neurológico (1-3). Sin embargo, también es conocido que
una parte de los pacientes afectados puede persistir
con crisis epilépticas después de los cinco años de
edad, por ejemplo, aquellos pacientes que evolucionan hacia el grupo de las epilepsias del espectro
GEFS+ (Generalized Epilepsy and Febrile Seizures
plus) (4), entre otros.
OBJETIVOS
Objetivo general
Caracterizar a los pacientes con diagnóstico de convulsión febril controlados en el centro de Epilepsia
Infantil del Hospital Luis Calvo Mackenna.
Objetivos específicos
1. Identificar las características generales de las
convulsiones febriles.
2. Identificar el tipo de tratamiento utilizado en el
manejo a largo plazo de los pacientes con convulsiones febriles.
3. Determinar la relación entre el tratamiento utilizado y las recurrencias.
4. Determinar la evolución a largo plazo de los pacientes con convulsiones febriles.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio retrospectivo. Se revisaron las fichas clínicas de ciento veinticinco pacientes con diagnóstico
de CoFe controlados en el Centro de Epilepsia Infantil del Hospital Luis Calvo Mackenna entre Julio
de 2005 y Julio de 2012. El tiempo de control fue
en promedio de 3,4 años (rango 6 meses a 12 años).
El total de pacientes con diagnóstico de CoFe se
obtuvo de los registros de electroencefalograma
(EEG) y del registro de estadística diario de nuestro
Centro.
25
Revista Chilena de Epilepsia
Se analizaron las siguientes variables: sexo, antecedente de familiares de primer grado con epilepsia
o CoFe, edad promedio en el momento de la primera crisis, número promedio de crisis, pacientes
con más de cinco crisis, tipo de CoFe, presencia de
crisis de más de diez minutos de duración, logro de
hitos del desarrollo psicomotor (DSM), características del electroencefalograma (EEG), tipo de tratamiento, cumplimiento del tratamiento, recurrencias,
evolución a largo plazo y estado actual de seguimiento.
Se consideraron dos tipos de tratamiento: tratamiento agudo de las crisis y tratamiento de las
recurrencias (profilaxis de las recurrencias o tratamiento a largo plazo). El tratamiento agudo de la
crisis se hizo con diazepam por vía rectal en dosis
de 0,5 mg/Kg dosis. Por otra parte, el tratamiento
profiláctico de las recurrencias incluyó a dos grupos
de pacientes: los tratados con profilaxis intermitente con diazepam rectal (en igual dosis que para el
tratamiento agudo de las crisis) y los tratados con
profilaxis continua con ácido valproico en dosis de
15-50 mg/Kg día. Se define profilaxis intermitente como el uso de diazepam por vía rectal al inicio
de cada cuadro febril. Se define profilaxis continua
como el uso de ácido valproico por vía oral en forma continua o permanente.
Para facilitar el análisis de los resultados con respecto al tratamiento, los pacientes fueron clasificados en seis grupos: los tratados sólo con ácido
valproico (AV), los tratados con ácido valproico y
diazepam en caso de crisis (AV + DR-C), los tratados con ácido valproico y con diazepam como profilaxis intermitente (AV + DR-P), los tratados sólo
con diazepam en caso de crisis (DR-C), los tratados sólo con diazepam como profilaxis intermitente
(DR-P) y los tratados con diazepam en caso de crisis y diazepam como profilaxis intermitente (DR-C
+ DR-P).
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
analizó además cuántos de ellos tenían buena adherencia a tratamiento.
RESULTADOS
Las características generales de los pacientes con
convulsión febril (CoFe) están resumidas en la Tabla 1.
De los ciento veinticinco pacientes estudiados sesenta y cinco fueron hombres (52%) y sesenta fueron mujeres (48%). Treinta y seis pacientes del total
de la muestra (29%) tuvieron antecedentes de familiares directos con epilepsia y/o CoFe. El primer
episodio de CoFe se presentó en promedio a los diecisiete meses de vida (rango 3-60 meses) y los pacientes tuvieron cinco crisis en promedio (rango 1-8
crisis). Diez pacientes (8%) tuvieron más de cinco
crisis en el total de tiempo de observación.
Setenta y nueve pacientes (63%) presentaron sólo
CoFe simples, Treinta y dos pacientes (26%) sólo
CoFe complejas, y catorce pacientes (11%) presentaron ambos tipos de crisis durante su evolución.
Trece pacientes (10%) presentaron crisis de más de
diez minutos de duración, los que fueron catalogados y manejados como estatus febril.
Por otra parte, ciento once pacientes (89%) presentaron un DSM normal según su edad y catorce
(11%) cursaron con retraso en la adquisición de los
hitos del DSM, con compromiso indistinto de los
componentes de lenguaje y motor.
Ciento veintidós pacientes (97%) tuvieron un EEG
normal y tres pacientes (3%) tuvieron un registro
de EEG alterado: en dos pacientes se describe actividad epiléptica tipo espiga y espiga onda y en un
paciente se describe un registro con lentitud basal
difusa y sharp waves en regiones posteriores.
Se considera que ha cumplido adecuadamente el
tratamiento cuando el paciente sigue las prescripciones indicadas por el médico tratante, en cuanto
a dosis, horario de administración y forma de presentación del fármaco. Por otra parte, se considera
que el paciente presenta recurrencia de crisis cuando tiene recaídas aún cuando está usando fármacos
antiepilépticos.
En cuanto al tratamiento, en ochenta y cuatro pacientes (67%) se indicó sólo DR-C y en trece pacientes (10%) se indicó sólo DR-P. Veintiocho pacientes (22%) fueron tratados con AV: veintiséis de
ellos fueron tratados además con DR-C y los otros
dos pacientes fueron tratados además con DR-P.
No hubo pacientes tratados sólo con AV y tampoco
hubo pacientes tratados con DR-C + DR-P (Tabla
2).
Para los pacientes que presentaron recurrencias se
Del total de pacientes, setenta y cuatro (59%) cum-
26
Caracterización de un grupo de pacientes con convulsiones febriles.
plieron adecuadamente el tratamiento durante el
tiempo de observación. El 61% de ellos estaba en
tratamiento sólo con DR-C, el 32% con AV + DRC, el 4% sólo con DR-P y el 3% estaba en tratamiento con AV + DR-P (Tabla 3).
Cuarenta y seis pacientes (37%) tuvieron recurrencias en un tiempo de control promedio de 3,4 años
(rango 6 meses a 12 años). De estos, el 48% estaba
en tratamiento sólo con DR-C, el 26% con AV +
DR-C, el 24% sólo con DR-P y el 2% con AV +
DR-P.
Del total de pacientes con recurrencias veintidós
tuvo un adecuado cumplimiento del tratamiento,
nueve de los cuales estaban en tratamiento con AV
+ DR-C (Tabla 4 y Tabla 5).
Seis pacientes (5%) evolucionaron con una clínica
concordante con convulsión febril plus y tres pacientes (2%) cursaron con epilepsia (dos pacientes con epilepsia parcial, con crisis parcial simple
y parcial simple con generalización secundaria a
crisis tónico clónico generalizada; un paciente con
epilepsia generalizada, con crisis tónico clónico generalizadas).
Hasta Mayo de 2014, del total de ciento veinticinco pacientes hay cuarenta y cuatro (35%) pacientes
en control. Cincuenta y uno (41%) abandonaron el
tratamiento y los controles y treinta (24%) fueron
dados de alta.
En el momento del corte (Julio de 2012) habían presentado recurrencias: veinticinco de los cuarenta y
cuatro pacientes en control, quince de los cincuenta y uno que abandonaron tratamiento y seis de los
treinta pacientes que fueron dados de alta.
DISCUSIÓN
Se define una CoFe como una crisis epiléptica asociada a fiebre (considerándose fiebre una temperatura axilar de 37,5º C o más) que ocurre en un
paciente de rango etáreo entre seis meses y cinco
años, en el cual no hay síntomas ni signos que sugieran una infección del sistema nervioso central
(1). Además, la definición considera que no debe
haber antecedentes de crisis afebriles previas ni de
anomalías neurológicas pre existentes (1, 2).
Resulta interesante destacar que en nuestra muestra
Patricia Alfaro et al.
un 63% de los pacientes presentó sólo CoFe simples, 26% sólo CoFe complejas y un 11% presentó
ambos tipos de crisis. Además, hubo un 10% del
total de pacientes que presentó un estatus febril en
algún momento de su evolución, cifra que es superior a lo que se describe en la literatura (4-5%).
Esto puede explicarse porque nuestro Hospital controla sólo población infantil y además porque en el
Centro de Epilepsia Infantil se realiza un policlínico
que atiende a pacientes con epilepsia refractaria derivados desde todo el país, por lo que este hallazgo
muy probablemente podría corresponder a un sesgo
de la muestra.
Una de las aristas importantes al hablar de CoFe son
sus factores de riesgo. Clásicamente se ha reportado
que el principal factor de riesgo es el antecedente
de familiares directos con historia de Cofe, reportándose que hasta un 25-40% de los pacientes tiene
este antecedente en la familia (1, 5-8). En nuestra
revisión, treinta y seis de los ciento veinticinco pacientes (29%) tuvieron antecedente de familiares
directos con CoFe o con epilepsia, lo que concuerda
con lo reportado en la literatura.
Por otra parte, también es interesante destacar que
un 8% de nuestros pacientes presentó más de cinco
crisis durante el tiempo total de observación, aspecto que pone énfasis en la necesidad del seguimiento
y control periódico para estos pacientes.
Basándonos en las guías clínicas disponibles (9,
13, 14), los estudios complementarios se restringen
sólo para las CoFe complejas y para el estatus febril
estando indicado en ellos realizar EEG y neuroimágenes, sobre todo en los pacientes con crisis de duración prolongada y en las de inicio focal (1, 7, 8).
Sin embargo, no existe claridad ni consenso acerca
de cuál es el verdadero rol que cumple el EEG en el
estudio de las CoFe complejas, así como tampoco
acerca de cuál es el mejor momento para realizarlo
(1, 2). Además, el reporte de anomalías encontradas
en los EEG de pacientes con CoFe es extremadamente variable (2-86%), lo que se explica básicamente por lo heterogéneo de los estudios (3). En
nuestra revisión tres pacientes (3%) tuvieron un
EEG informado con alteraciones, habiendo presentando los tres pacientes episodios de CoFe simple.
En el resto de los pacientes el EEG fue normal.
Con respecto al tratamiento, se debe destacar que
en la etapa aguda la mayoría de las CoFe tienen
27
Revista Chilena de Epilepsia
una duración auto limitada la que generalmente es
menor de diez minutos, no siendo necesario en muchos casos el uso de fármacos antiepilépticos que
yugulen la crisis (13,14). Al respecto, las normas
actuales recomiendan el uso de benzodiacepinas
por vía rectal, endovenosa (diazepam, lorazepam)
o intranasal (midazolam) en aquellos casos en los
cuales la crisis febril tiene una duración mayor o
igual a cinco minutos. No hay evidencia que avale
el uso de otros fármacos antiepilépticos en la fase
aguda (1, 2, 9, 13, 14).
Por otra parte, también debe considerarse el tratamiento farmacológico para el manejo de las recurrencias (profilaxis de las recurrencias). Actualmente existe consenso en que las CoFe simples no
requieren tratamiento a largo plazo: primero por el
carácter auto limitado (y en general de buen pronóstico) del cuadro y segundo porque, pese a que el
beneficio en la disminución de las recurrencias ha
sido bien demostrado para los pacientes que usan
fenobarbital y ácido valproico, los potenciales efectos adversos de estos fármacos limitarían su uso
(13,14). Sin embargo, existe evidencia a favor de
tratarlas en algunas circunstancias, ya que su uso
disminuiría las recurrencias (1, 5, 6). En este contexto, se han descrito dos modalidades terapéuticas
a largo plazo:
- Tratamiento continuo o permanente: estaría indicado en aquellos pacientes que cursan con una
alta frecuencia de crisis (tres o más en seis meses
o cuatro o más en un año) (5), ansiedad y/o inadecuado manejo ambulatorio por parte de la familia, presencia de tres o más factores de riesgo de
recurrencia y duración prolongada de las crisis.
Los fármacos cuya eficacia ha sido demostrada
en la disminución de las recurrencias son fenobarbital y ácido valproico, prefiriéndose el uso de
este último dado su menor frecuencia de efectos
adversos, sobre todo de la esfera cognitiva. No
hay estudios que avalen el uso de otros fármacos
en CoFe simples (13, 14).
- Tratamiento intermitente: referido al uso de fármacos antiepilépticos en las primeras 24 horas de
cada cuadro febril. Existen diversos reportes en
la literatura que justifican su administración para
los mismos casos en los que se usa tratamiento
continuo (5-7), debiendo considerarse además
en este contexto la mayor frecuencia de efectos
deletéreos de los fármacos antiepilépticos al ser
usados en forma permanente (8). Su administración, por lo tanto, no sólo disminuiría las recu28
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
rrencias a largo plazo sino que también disminuiría el requerimiento de tratamiento permanente y
por lo tanto, también disminuiría la probabilidad
de efectos adversos secundarios a estos fármacos
(8). En esta modalidad de tratamiento los fármacos que se sugiere usar son los del grupo de las
benzodiacepinas (por vía rectal, endovenosa o intranasal). No existe evidencia que avale el uso de
otro tipo de fármacos antiepilépticos para el tratamiento intermitente de las Cofe simples (1, 2, 13,
14). En este punto es importante recalcar que en
los casos en los que se decida usar tratamiento intermitente la vigilancia del paciente debe ser aún
más estricta, para evitar enmascarar los síntomas
de una infección del sistema nervioso central (1).
Reportes recientes (9) plantean el probable uso de
clobazam como tratamiento profiláctico. Sin embargo, su eficacia aún está en estudio.
Con respecto a las CoFe complejas, existen pocos
reportes que avalen el uso de tratamiento a largo
plazo, por lo que en general también se sugiere no
tratarlas. Sin embargo, existen estudios disponibles
que proponen tratarlas siguiendo los mismos parámetros y usando los mismos fármacos ya discutidos
para las CoFe simples, agregándose las crisis de inicio focal. Esto se justifica además por el hecho de
que las CoFe complejas tienen más riesgo de cursar
en el largo plazo con crisis afebriles y con epilepsia.
En este contexto, existe un estudio recientemente
publicado (1) que sugiere el uso de levetiracetam
como tratamiento continuo a largo plazo para disminuir las recurrencias en las Cofe complejas.
Por otra parte, toda la evidencia disponible plantea
que el uso de fármacos antipiréticos (antiinflamatorios no esteroidales, tales como ibuprofeno o paracetamol) no disminuye las recurrencias ni de las
CoFe simples ni de las CoFe complejas, por lo que
su uso está justificado sólo como manejo sintomático (9, 13, 14).
En nuestra casuística, al 88% de nuestros pacientes
se le indicó diazepam por vía rectal para el manejo
de las crisis de cinco o más minutos de duración. De
estos, en el 67% esta benzodiacepina fue la única
modalidad de tratamiento durante todo el tiempo de
observación.
Con respecto al tratamiento a largo plazo, en el 12%
de los casos (quince pacientes) se indicó diazepam
como profilaxis intermitente y en el 23% (veintio-
Caracterización de un grupo de pacientes con convulsiones febriles.
cho pacientes) se indicó tratamiento permanente
con ácido valproico. Dos pacientes del total de la
muestra estaban en tratamiento al mismo tiempo
con ácido valproico en forma continua y con diazepam rectal como profilaxis intermitente.
Con respecto a las recurrencias, está bien estipulado en la literatura que el riesgo de recurrencia para
las CoFe en general es de alrededor de un 30-40%
(1, 2) y que alrededor del 50% de los pacientes que
recurren lo hacen en los primeros seis meses (8).
En nuestra muestra el riesgo de recurrencia fue de
30%, lo que concuerda con lo ya descrito. Además,
en nuestra casuística el porcentaje de recurrencias
fue prácticamente el mismo para los pacientes que
estaban en tratamiento sólo con diazepam como
profilaxis intermitente que para los pacientes que
estaban en tratamiento con ácido valproico en forma continua. Tampoco encontramos diferencias entre los pacientes que usaron tratamiento profiláctico
para las recurrencias (diazepam profiláctico y ácido
valproico) y los que no usaron (diazepam rectal sólo
en caso de crisis). Observamos un porcentaje de
recurrencias mucho menor para los pacientes que
usaron ácido valproico continuo y diazepam intermitente como manejo a largo plazo, sin embargo,
el número de pacientes que usó esa combinación
de tratamiento representó sólo el 2% del total de la
muestra, por lo que no es factible deducir conclusiones extrapolables.
Como ya se ha descrito anteriormente, las Cofe
tienen un curso clínico en general favorable, evolucionando con recuperación completa y sin complicaciones tanto desde el punto de vista pediátrico
general como desde el punto de vista neurológico
(1, 2). En este contexto, es conocido que el riesgo
de desarrollar epilepsia para los pacientes con antecedente de CoFe simple es del 1-1,5%, mientras
que en las CoFe complejas es de alrededor del 4%
(1). En nuestra muestra seis pacientes evolucionaron con convulsión febril plus, tres pacientes con
epilepsia y catorce pacientes con RDSM, mientras
que el resto de los pacientes evolucionaron asintomáticos, lo que concuerda con lo expresado en la
literatura.
Como conclusión podemos establecer que las CoFe
son entidades frecuentes durante la infancia, que si
bien en términos generales tienen un curso favorable y de buen pronóstico existe un porcentaje de
pacientes que pueden evolucionar hacia otras enti-
Patricia Alfaro et al.
dades tales como las epilepsias del espectro GEFS+
entre otras (4), por lo que es necesario un seguimiento minucioso a largo plazo.
Por otra parte, también es importante destacar que
si bien existen publicaciones que sugieren no usar
tratamiento a largo plazo, también existe evidencia de que en ciertas circunstancias se justifica usar
fármacos antiepilépticos para el manejo de estos
pacientes, ya sea en forma continua como en forma
intermitente, por lo que la decisión de tratarlas o
no tratarlas debe ser tomada según las características clínicas de cada paciente y de cada familia en
particular y por supuesto según la experiencia del
médico.
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Caracterización de un grupo de pacientes con convulsiones febriles.
Patricia Alfaro et al.
ANEXOS
Tabla 1: Resumen características generales de los pacientes con convulsiones febriles
Características generales de los pacientes con convulsiones febriles
Características
Número total
% (En relación al total de pacientes)
Sexo
65 hombres
60 mujeres
52%
48%
Antecedentes familiares de primer grado
36 pacientes
29%
con epilepsia o convulsión febril
Crisis:
Edad promedio primera crisis
17 meses (3-60 meses)
No total de crisis en promedio
5 (1-8 crisis)
Pacientes con más de 5 crisis
10
8%
Adquisición hitos DSM:
-DSM normal
111
89%
-Retraso DSM
14
11%
Tipo de convulsión febril:
-Simple
-Compleja
-Ambas
79 pacientes
32 pacientes
14 pacientes
63%
26%
11%
13 pacientes
10%
122
3
97%
3%
Evolución a largo plazo:
-Convulsión febril plus (Cofe+)
-Epilepsia
-Sin recurrencias, epilepsia ni Cofe+
-Muerte
6
3
116
0
5%
2%
(93%)
0
Recurrencias
46
37%
Condición actual:
-En control
-Abandono de tratamiento
-Alta
44
51
30
35%
41%
24%
Crisis de más de 10 minutos de duración
(status febril)
Características EEG:
-Registro normal
-Registro alterado 31
Revista Chilena de Epilepsia
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Tabla 2: Resumen del tratamiento de los pacientes con convulsiones febriles
Características del tratamiento de los pacientes con convulsiones febriles
Tipo de tratamiento
Total de pacientes
NO total y %
(% en relación al total de pacientes)
Diazepam (DZP) rectal
DZP-C
Sólo DZP-P
DZP-C + DZP-P
84 (67%)
13 (10%)
0
TOTAL en tratamiento con DZP
97 pacientes (77%)
Ácido valproico (AV)
Sólo AV
AV + DZP-C
AV + DZP-P
0
26 (21%)
2 (2%)
TOTAL en tratamiento con AV
28 pacientes (23%)
TOTAL de pacientes (DZP + AV)
125 pacientes (100%)
Tabla 3: cumplimiento del tratamiento
Características del cumplimiento del tratamiento de los pacientes con convulsiones febriles
Tipo de tratamiento
Total de pacientes (NO total y %)
(% en relación a los pacientes que
cumplen adecuadamente)
Diazepam (DZP) rectal
DZP-C
Sólo DZP-P
DZP-C + DZP-P
TOTAL con DZP que cumplen adecuadamente
45 (61%)
3 (4%)
0
48 pacientes (65%)
Ácido valproico (AV)
Sólo AV
AV + DZP-C
AV + DZP-P
TOTAL con AV que cumplen adecuadamente
TOTAL de pacientes que cumplen
adecuadamente el tratamiento
32
0
24 (32%)
2 (3%)
26 pacientes (35%)
74 pacientes (100%)
Caracterización de un grupo de pacientes con convulsiones febriles.
Patricia Alfaro et al.
Tabla 4: Resumen de las recurrencias de los pacientes con convulsiones febriles
Características de las recurrencias de los pacientes con convulsiones febriles
Tipo de tratamiento
Total de pacientes (NO total y %)
(% en relación a los pacientes
que tuvieron recurrencias)
Diazepam (DZP) rectal
DZP-C
Sólo DZP-P
DZP-C + DZP-P
TOTAL con DZP que tuvieron recurrencias
22 (48%)
11 (24%)
0
33 pacientes (72%)
Ácido valproico (AV)
Sólo AV
AV + DZP-C
AV + DZP-P
TOTAL con AV que tuvieron recurrencias
TOTAL de pacientes que tuvieron recurrencias
0
12 (26%)
1 (2%)
13 pacientes (28%)
46 pacientes (100%)
Tabla 5: pacientes con recurrencias que tuvieron un adecuado cumplimiento del tratamiento
Pacientes con recurrencias que tuvieron un adecuado cumplimiento del tratamiento
Tipo de tratamiento
NO total de pacientes
Diazepam (DZP) rectal
DZP-C
Sólo DZP-P
DZP-I + DZP-P
7
5
0
TOTAL DZP con recurrencias que cumplen tratamiento
12
Ácido valproico (AV)
Sólo AV
AV + DZP-C
AV + DZP-P
0
9
1
TOTAL AV con recurrencias que cumplen tratamiento
10
TOTAL de pacientes con recurrencias que cumplen
adecuadamente con el tratamiento
22 pacientes
33
Revista
Chilena de Epilepsia
Actualizaciones
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Actualización del Síndrome de West
Vanessa García, Sergio Meneses, Perla David Clinica Dávila, Universidad de los Andes, Universidad de Valparaíso, Universidad de los Andes, Santiago,
Chile.
Correo: [email protected]
ABSTRACT
West syndrome (WS) is a kind of catastrophic epilepsy in the first year of life, characterized by the
electroclinical triad of clinical spasms, psychomotor retardation and EEG pattern of hypsarrhythmia. Its pathophysiology remains unknown and
presents a wide range of etiologies, under which
can be classified into: genetic, structural/metabolic
and unknown cause (cryptogenic). Unlike another
epilepsies, SW usually is refractory to conventional
antiepileptic drugs, and the first line treatments are
adrenocorticotropic hormone (ACTH) and vigabatrin, although there is no consensus regarding the
optimal dose and duration of treatment. The prognosis is poor; 75-90% of patients have mental retardation, 50-60% have recurrent seizures at five years
of age, while the mortality rate ranges from 3-33%.
All of this things implies the SW like a therapeutic
challenge that remains to the present, where new
diagnostic modalities and treatment options are
being studied to improve the morbidity and mortality of this disease.
RESUMEN
El Síndrome de West (SW) es un tipo de epilepsia
catastrófica del primer año de vida, caracterizada
por la tríada electroclínica: espasmos clínicos, retardo del desarrollo psicomotor y patrón electroencefalográfico de hipsarritmia. Su fisiopatología permanece desconocida y presenta una amplia gama de
etiologías, según las cuales se puede clasificar en:
genético, estructural/metabólica y de causa desconocida (criptogénico). El SW, a diferencia de otras
epilepsias, suele ser refractario a los fármacos antiepilépticos convencionales, siendo los tratamientos
de primera línea la hormona corticotropina (ACTH)
y la vigabatrina, aunque no hay consenso en cuanto
a las dosis óptimas y la duración del tratamiento.
Recibido 2 de Dic. Aceptado 24 de Dic. 2014
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
34
El pronóstico es pobre; un 75-90% de los pacientes presentan retraso mental, un 50-60% presentan
convulsiones recurrentes a los cinco años de edad,
mientras que la tasa de mortalidad varía entre un
3-33%. Todo esto implica que el SW sea un desafío
terapéutico que permanece hasta la actualidad, donde nuevas modalidades diagnósticas y opciones de
tratamiento están en estudio para mejorar la morbimortalidad de esta patología.
INTRODUCCIÓN
En el año 1841 un médico británico, el Dr. William
West, describió por primera vez los espasmos infantiles, una forma severa de epilepsia de la primera infancia, que se caracteriza por la presencia de grupos
o “racimos” de breves contracciones musculares
axiales, asociadas a un patrón electroencefalográfico típico conocido como “hipsarritmia”, descrito
en 1952 por Gibbs y Gibbs. En años posteriores se
acuñó el término Síndrome de West (SW) para la
tríada clásica de espasmos infantiles, hipsarritmia
y detención o regresión del desarrollo psicomotor
(1,2,3). Debido a esto último, sumado a su alta tasa
de mortalidad y refractariedad a los fármacos antiepilépticos convencionales, se le considera un tipo
de “epilepsia catastrófica” (2,4).
Debido a que los espasmos infantiles son los signos
más representativos del SW, muchos médicos no
distinguen entre ambas entidades, considerándolos
como sinónimos y utilizando sus nombres indistintamente. Sin embargo en la terminología actual se
considera al SW un subtipo dentro del Síndrome de
Espasmos Infantiles, un espectro de trastornos epilépticos que incluyen además otras variantes como
espasmos únicos, espasmos sin hipsarritmia e hipsarritmia sin espasmos (1).
Los espasmos infantiles y el SW representan el tipo
más frecuente de epilepsia en el primer año de vida.
La incidencia varía de 2 a 5/10.000 nacidos vivos,
Actualización del Síndrome de West
con inicio en el primer año de vida en el 90% de
los afectados. Esto se traduce en aproximadamente
2.000 a 2.500 nuevos casos por año en los Estados
Unidos (3). En Europa, la prevalencia al nacer estimada hasta la fecha es de 3,7/100.000 niños (5).
La edad peak de aparición es entre los 3 y 7 meses;
es poco frecuente el inicio después de los 18 meses,
aunque se ha reportado aparición en niños de hasta
4 años. En un 85% los espasmos cesan a los 5 años
de edad, pero se pueden presentar otros tipos de crisis en hasta un 60% de los casos. El SW se presenta
en niños de todos los grupos étnicos, siendo levemente predominante en hombres (3:2) (1,3).
CLASIFICACIÓN
Tradicionalmente el SW se clasifica en sintomático
y criptogénico. En el primer caso existe una etiología identificada y/o un significativo retraso en el desarrollo en el momento del inicio de los espasmos;
mientras que en el segundo no se logra identificar
una etiología precipitante (1,4). Posteriormente se
agregó un grupo idiopático para incluir aquellos
pacientes sin causa conocida y sin síntomas ni alteraciones neurológicas (4). Esta clasificación fue
revisada el 2010 por la comisión ILAE sobre Clasificación y Terminología, sustituyendo los términos
“idiopático”, “sintomático” y “criptogénico”, por
“genético”, “estructural/metabólico” y “de causa
desconocida”, respectivamente (6).
ETIOLOGÍA
La etiología del SW es amplia y variada, reportándose en la literatura más de 200 posibles causas (7),
lográndose identificar en un 60-90% de los casos
(8). De acuerdo al estudio UKISS (United Kingdom
Infantile Spams Study) realizado el año 2010, las
causas más comunes de espasmos infantiles en orden de frecuencia fueron la encefalopatía hipóxicoisquémica (10%), anomalías cromosómicas (8%),
malformaciones (8%), accidente cerebrovascular
perinatal (8%), complejo de esclerosis tuberosa
(7%) y leucomalacia periventricular o hemorragia
cerebral (5%) (9). Otras etiologías incluyen la displasia cortical, meningoencefalitis, trauma, otros
trastornos neurocutáneos como nevo sebáceo lineal, incontinencia pigmentaria, síndrome de Ito
y neurofibromatosis tipo I, infecciones congénitas
(TORCH) y errores innatos del metabolismo (4).
En los niños, el síndrome de West también puede
Vanessa García et al.
ser causado por mutaciones del gen ARX, a menudo
asociado con genitales ambiguos (10). Como resultado del aumento en el uso de resonancia magnética
y PET (Positron Emission Tomography), un menor
número de espasmos (aproximadamente 10-15%)
son etiquetados como criptogénicos y más son atribuidos a alguna anomalía cerebral subyacente no
detectada previamente (2).
PATOGÉNESIS
Pese a que han transcurrido más de 150 años desde
el reconocimiento clínico de los espasmos infantiles, su base biológica aún no está completamente
determinada. Se postula que son resultado de una
injuria no específica en un punto crítico del desarrollo ontogenético del cerebro, donde varios factores
etiopatogénicos, ya sean estructurales, metabólicos,
genéticos, inflamatorios e incluso neuroinmunes,
parecen estar implicados (4,8). El hecho de que este
fenotipo específico de epilepsia se asocie a diversas
etiologías apunta hacia una “vía final común”, aunque históricamente no existe ningún modelo animal
adecuado que lo explique (11).
Actualmente existe evidencia creciente de que el
mecanismo subyacente sea debido a alteraciones
en las vías claves de regulación genética del desarrollo del cerebro, específicamente la red genética
reguladora del desarrollo dorsal-ventral del cerebro
anterior GABAérgico y anormalidades en el gen expresado en la sinapsis. Los niños con estas asociaciones genéticas también tienen fenotipos más allá
de la epilepsia, incluyendo rasgos dismórficos, autismo, trastornos del movimiento y malformaciones
sistémicas (1,10).
Sin embargo, la respuesta terapéutica a la ACTH y
altas dosis de esteroides, así como informes clínicos
ocasionales de anomalías de citoquinas o de etiologías infecciosas y autoinmunes, han planteado la
posibilidad de que al menos en cierta cantidad de
pacientes pudieran estar involucradas vías neuroinflamatorias. La vía de mTOR parece tener un papel
central en la convergencia de varios mecanismos de
señalización y puede representar una vía prometedora para futuras intervenciones terapéuticas (8).
CLÍNICA
El SW se caracteriza por la tríada electroclínica de
espasmos epilépticos, retardo del desarrollo psico35
Revista Chilena de Epilepsia
motor y patrón electroencefalográfico de hipsarritmia.
El espasmo epiléptico o espasmo clínico, consiste
en una breve contracción brusca de menos de 2 segundos de duración, seguida de una contracción tónica sostenida de menor intensidad, habitualmente
de 2 a 10 segundos de duración, que involucra los
grupos musculares del cuello, tronco y extremidades, habitualmente de forma simétrica y sincrónica, aunque pueden haber varios patrones clínicos
(2,11,12). Con menor frecuencia la fase de contracción dura menos de 0,5 segundos y ocurre sin la
fase tónica (12).
Los espasmos pueden ser de tipo flexor, extensor o
mixto, sin que esto sugiera etiología ni influya en el
pronóstico, pudiendo presentarse más de uno en el
mismo paciente. Sin embargo, cuando son asimétricos (5-25%) orientan a una anomalía estructural del
cerebro (11).
Alrededor del 80% de los espasmos se presentan en
grupos o “racimos” de varios minutos de duración,
donde pueden presentarse de 2 a 125 en un episodio, con un promedio de 13 por minuto. Habitualmente se presentan previo al despertar o antes de
dormir, con una frecuencia similar entre el día y la
noche, aunque raramente ocurren durante el sueño
(1,11,12). En general no se encuentra una circunstancia o estímulo precipitante evidente, aunque algunos factores que se postulan como inductores de
crisis son la dificultad para conciliar el sueño y los
despertares nocturnos, durante la manipulación del
niño, los ruidos fuertes, la alimentación, infecciones, fiebre, emoción, hambre y temperaturas ambientales extremas (2,11).
Durante la convulsión se pueden observar varios fenómenos clínicos, tales como cambios conductuales, desviación de la mirada, nistagmus o cambios
en el patrón respiratorio. Frecuentemente el niño
puede presentar un grito o llanto posterior a la fase
ictal, aunque no se consideran parte de la convulsión. Luego de la crisis puede haber irritabilidad o
hiporreactividad transitoria. Además, en un 30-50%
de los pacientes pueden presentarse otro tipo de
convulsiones, como crisis parciales, mioclónicas,
tónicas y tónico-clónicas (1,2,11,12).
El retardo o regresión en el neurodesarrollo habitualmente es severo, con manifestaciones motoras y
36
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
cognitivas evidentes en la mayoría de los pacientes,
pudiendo incluir retraso mental y del habla, rasgos
autistas y dispraxia visomotora. El retardo psicomotor puede preceder el inicio de los espasmos,
pero también puede ocurrir simultáneamente o ser
tardío (1,2,12).
Características electroencefalográficas
El sello distintivo del EEG en SEI/SW es la hipsarritmia, un patrón interictal desorganizado que
consiste en ondas lentas y puntas de alto voltaje,
aleatorias, en todas las áreas corticales. Este patrón
se observa mientras el niño está despierto y en sueño no-REM, mientras que durante el sueño REM
hay una marcada disminución e incluso puede desaparecer. Además del patrón clásico ya descrito, se
han descrito variantes de hipsarritmia que se han
agrupado con el término de “hipsarritmia modificada” o “atípica”, la que se caracteriza por una mayor
sincronización hemisférica y simetría y se observa
en alrededor de dos tercios de los pacientes. Estas
variantes incluyen hipsarritmia con aumento de la
sincronización interhemisférica, patrón asimétrico
o unilateral, descargas anormales por anomalías
focales, episodios de atenuación de la actividad y
patrón de ondas lentas de alto voltaje sin puntas
(2,11,12).
El patrón ictal más frecuente consiste en una onda
lenta trifásica, positiva y de gran amplitud, que se
correlaciona con el espasmo actual, seguida de un
aplanamiento por una abrupta atenuación generalizada de la actividad. No existe correlación entre el
patrón ictal y el tipo de espasmo (2,11). Se debe tener en cuenta que hallazgos focales o lateralizados
al EEG pueden indicar la presencia de una lesión
cerebral estructural (12).
Diagnóstico diferencial
Los diagnósticos diferenciales del SW son aquellas
patologías que se pueden confundir con los espasmos clínicos, tales como el reflujo gastroesofágico,
cólicos, sobresaltos excesivos, reflejos de Moro
exagerados, mioclono neonatal benigno del sueño,
convulsiones tónicas reflejas de la primera infancia
y epilepsias mioclónicas benignas y graves. Se debe
tener en cuenta que estas condiciones también pueden ocurrir en pacientes que previamente han tenido o tienen actualmente SW (2,12).
Actualización del Síndrome de West
Enfoque diagnóstico
La evaluación inicial comienza con una historia clínica y examen físico detallados. El diagnóstico se
realiza con un cuadro clínico compatible confirmado por EEG (2,12).
El método recomendado es realizar un video monitoreo EEG de 24 horas, para lograr capturar un
evento ictal e incluir un ciclo de sueño-vigilia completo, aunque en algunos casos puede ser suficiente
un estudio de dos o cuatro horas. En caso de que la
evaluación inicial no sea diagnóstica se puede prolongar el monitoreo o repetirlo dentro de 1-2 semanas (11,12)
Una vez establecido el diagnóstico, la evaluación
siguiente debe enfocarse en el estudio de la etiología subyacente, fundamental para determinar el
tratamiento y el pronóstico. En este sentido, el estudio con neuroimagen es esencial, ya que permite
confirmar la etiología en aproximadamente un 70%
de los casos, siendo la técnica inicial de elección
la resonancia magnética (RM), ya que permite detectar malformaciones cerebrales, atrofia cerebral,
retraso en la mielinización y otras lesiones focales
no visibles en la tomografía computada (TC). También puede proporcionar información sobre el pronóstico, especialmente en relación con el desarrollo
motor; los pacientes con RM sin alteraciones tienen
mejores resultados en comparación con aquellos
con lesiones (2,11).
En casos donde el examen clínico o la neuroimagen
permiten sospechar un trastorno genético, se recomienda realizar pruebas genéticas, por ejemplo en
casos de síndrome de Down o lisencefalia. Si no se
logra identificar una etiología luego de la evaluación clínica, EEG y RM, o en casos de espasmos de
inicio temprano, asociación con otros tipos de convulsiones y retardo mental severo en el inicio, o un
mal resultado después del control de los espasmos,
se recomienda realizar un cribado metabólico; determinar niveles de transaminasas, lactato, piruvato,
amoníaco, ácidos orgánicos en orina y aminoácidos
séricos, así como análisis del líquido cefalorraquídeo para medir niveles de glucosa, proteínas, aminoácidos, lactato y piruvato. La combinación de
resultados de estudio metabólico (suero y líquido
cefalorraquídeo) con pruebas genéticas puede determinar la etiología en un 10 % adicional de los
casos. Se debe considerar la detección de nuevas
Vanessa García et al.
anomalías genéticas (CDKL5 y ARX mutación, del
1p36 e inv dup) si los estudios de primera línea son
negativos. Además, la RM puede repetirse después
de los 2 años con el fin de detectar anomalías no
diagnosticadas en la imagen inicial, como por ejemplo la displasia focal. (2,6,11,12).
Otro estudio recomendado es el PET, útil en la identificación de anomalías no detectadas en RM o TC,
y considerado en casos médicamente intratables
cuando la presencia de anomalías focales en el EEG
o hallazgos al examen clínico sugieren posibles zonas epileptogénicas que pudieran ser susceptibles
de resección quirúrgica (2,11).
Actualmente siguen en desarrollo nuevas pruebas
diagnósticas, principalmente enfocadas en identificar los genes involucrados en la producción de SW,
esto debido a su importancia tanto en el pronóstico de la enfermedad como por su implicancia en la
consejería genética (6).
Tratamiento
Hasta la fecha, el tratamiento del SW sigue siendo
en gran medida empírico, lo que se atribuye principalmente a la mala comprensión de su fisiopatología
(13) y a la resistencia a los fármacos antiepilépticos
(FAE) convencionales. La estrategia terapéutica actual busca lograr un tratamiento efectivo del trastorno, definido como el cese completo de los espasmos
más la abolición de la hipsarritmia (respuesta “todo
o nada”) (7).
I) Terapias de primera línea.
En general el tratamiento se divide en dos grandes
grupos; los niños portadores de esclerosis tuberosa
(ET), donde el fármaco de preferencia es la vigabatrina, y los portadores de todas las otras etiologías,
donde la terapia de elección es la hormona corticotropina (ACTH) (2,7,14).
Estudios recientes sugieren que la pronta iniciación
del tratamiento, ya sea con terapia hormonal o vigabatrina, mejora los resultados cognitivos a largo
plazo. Además, se ha observado que la ACTH es
superior a la vigabatrina en cuanto al resultado cognitivo en grupos criptogénicos (7).
ACTH
Es el tratamiento más eficaz a corto plazo y de elec37
Revista Chilena de Epilepsia
ción desde 1958 (7), pese a lo cual aún se desconoce
su mecanismo de acción. Se postula un efecto anticonvulsivante directo por supresión de la hormona
liberadora de ACTH (CRH), un neuropéptido endógeno que puede provocar convulsiones en el cerebro inmaduro, el cual sería liberado junto con otros
mediadores como respuesta al estrés provocado por
las diversas etiologías atribuidas al SW (15).
Aún no existe consenso entre los expertos con
respecto a la dosis óptima y la duración del tratamiento. El espectro de dosificación varía entre 20
y 120 UI/L i.m o s.c., aunque estudios recientes han
mostrado que las dosis bajas pueden ser tan eficaces
como las dosis altas, con menores efectos adversos.
Se desconoce la duración exacta del tratamiento
hormonal, pero si el resultado es satisfactorio puede detenerse después de apenas 1 mes, ya que se
logra un efecto permanente luego de 2-4 semanas
de tratamiento (1,7). Existe acuerdo en cuanto a evitar tratamientos prolongados (como orientación, no
más de 6 semanas), en razón de los severos efectos
adversos y mortalidad observados con tratamientos
de larga duración (14). Los efectos secundarios más
frecuentemente observados son irritabilidad, aumento del apetito y características cushingoides, sin
embargo pueden presentarse también hipertensión,
hipokalemia, opacidades en la retina, trastornos del
crecimiento y, en casos raros, infecciones fulminantes secundarias a la inmunosupresión (1,15). La
recomendación de la Academia Americana de Neurología (AAN) en 2012 es que la terapia con dosis
bajas de ACTH debe ser considerada como una alternativa a la dosis alta (Nivel B) (7).
En Chile, la ACTH también es la primera opción
de tratamiento para pacientes con SW no portadores de ET. La dosificación recomendada es de 0,05
mg/kg/dosis i.m., día por medio por 2 semanas. En
pacientes con SW de causa precisada y con estudio
metabólico normal, se inicia simultáneamente ácido
valproico como FAE de mantención, en dosis de 20
mg/kg/d, 3 dosis al día, cada 8 horas, hasta alcanzar los 50 mg/kg/d. Si en el control clínico y EEG
a los 14 días se logra un tratamiento efectivo, se
finaliza la cura con ACTH y se deja el ác. valproico de mantención; si la respuesta no es completa se
recomienda realizar una segunda cura con ACTH
de iguales características que la primera y controles
semanales, manteniendo el ác. valproico. En caso
de fracaso de tratamiento se continúa con la segunda opción; la vigabatrina. Como terceras opciones
38
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
se pueden considerar el uso de topiramato o levetiracetam y, por último, la dieta cetogénica como
opción no farmacológica (14).
Vigabatrina
Es un FAE que actúa como inhibidor de la GABAtransaminasa (1). En general se considera como un
tratamiento efectivo de primera línea, sin embargo
en estudios comparativos con ACTH y prednisolona, éstos demuestran mayor efectividad que la
vigabatrina, con excepción de los pacientes portadores de ET. La dosis óptima y la duración del tratamiento tampoco están completamente definidos.
En la actualidad, la dosificación típica consiste en
una dosis inicial de 50 mg/kg/d, escalando hasta alcanzar los 100 a 150 mg/kg/d, donde habitualmente
se alcanza la respuesta clínica, con evaluación de la
eficacia a las dos semanas después del cambio de
dosis. Con respecto a la duración, se sugiere que los
pacientes que responden al tratamiento continúen
el medicamento durante seis meses, con vigilancia
continua por posibles efectos adversos secundarios
a su toxicidad, que incluyen defectos del campo visual periférico y disfunción irreversible de la retina.
Además, recientemente se han reportado anomalías
estructurales en la RM cerebral de niños tratados
con vigabatrina (7,15).
En Chile, la terapia con vigabatrina es de elección
en los pacientes con SW portadores de ET, y su dosis es de 100 mg/kg/d cada 12 horas, con controles
a los 7, 14 y 30 días. Si se logra un tratamiento efectivo en el primer control se mantiene el tratamiento hasta 6 meses, considerando los posibles daños
retinianos; si persisten crisis y/o EEG alterado se
aumenta la dosis a 150 mg/kg/d cada 12 hrs. Si en
el segundo control aún no se logra una respuesta
efectiva, se aumenta la dosis a 200 mg/kg/d cada
12 hrs. En caso de resistencia al tratamiento en el
control de los 30 días se sugiere continuar con las
otras opciones (topiramato, levetiracetam, dieta cetogénica) (14)
II) Terapias de segunda línea
Diferentes corticosteroides y FAEs se pueden utilizar como alternativas de segunda línea cuando los
medicamentos de primera línea son ineficaces o están contraindicados (7).
Corticosteroides
Incluyen hidrocortisona, prednisona, prednisolona
Actualización del Síndrome de West
y dexametasona. Son un tipo de tratamiento hormonal menos costoso y más fácil de administrar que
la ACTH, pero hasta la fecha no hay evidencia suficiente como para recomendar su uso como alternativa de primera línea. Los efectos adversos son
generalmente similares a los de la ACTH, pero ésta
tiene un menor efecto supresor sobre el eje hipotalámico-hipofisiario-adrenal (HHA) (7,15)
En Marzo de 2014 el grupo de Wanigasinghe et al.
publicó el primer ensayo clínico aleatorizado realizado para mostrar la superioridad de la prednisolona oral sobre la ACTH en el SW. El estudio concluye que las dosis moderadas a altas de prednisolona
oral parecen ser más efectivas que las dosis bajas a
moderadas de ACTH para el tratamiento inicial del
SW (13), sin embargo se debe tener en cuenta que
los resultados fueron evaluados sólo desde la perspectiva de mejoría de la hipsarritmia.
Vanessa García et al.
severos y la eficacia a largo plazo es desconocida
(7,15)
La zonisamida, un derivado de las sulfonamidas, ha
mostrado cierta efectividad tanto como monoterapia como complemento a la piridoxina en series de
casos de pacientes recientemente diagnosticados,
aunque se observó recurrencia en algunos casos, y
aquellos que no tuvieron respuesta permanecieron
refractarios otros tratamientos, incluyendo ACTH y
vigabatrina. Sus efectos adversos son similares a los
del topiramato (7,15).
Otro fármaco, la piridoxina, no tiene ensayos controlados aleatorios donde se estudie su utilidad en el
tratamiento del SW. El resultado a largo plazo en estudios abiertos parece ser favorable en los pacientes
que responden a la piridoxina, sin embargo faltan
estudios con mediciones objetivas (15).
FAEs
La evidencia de otros FAEs es muy limitada en
comparación con la vigabatrina. Hay algunos estudios de fase IV de topiramato y ácido valproico,
fase I de sultiamo y fase IV de zonisamida, piridoxina, nitrazepam, levetiracetam, lamotrigina y dieta
cetogénica (7).
Las benzodiazepinas, tales como nitrazepam, clonazepam y diazepam, se han utilizado anecdóticamente en el SW, sin embargo, no hay evidencia de
que sean tan eficaces como ACTH o corticosteroides (15).
El topiramato es un tratamiento popular de segunda
línea, que a menudo se utiliza como primera línea,
especialmente donde no hay acceso a vigabatrina.
Se ha reportado respuesta de alrededor de un 40%,
y sus efectos adversos son somnolencia, oligohidrosis, síntomas gastrointestinales, cálculos renales,
además de potenciales alteraciones cognitivas y del
aprendizaje (7,15).
Ganaxolona
Es un análogo sintético de neuroesteroides, modulador de los receptores GABA-A, que se ha postulado como alternativa en casos refractarios, por su
similitud de acción con la vigabatrina. En modelos
experimentales en animales se han observado resultados promisorios en los modelos criptogénicos
(16). En un estudio realizado en niños refractarios
al tratamiento convencional, la frecuencia de los espasmos se redujo al menos un 50% en el 33% de los
pacientes (fase IV). El fármaco fue bien tolerado,
pero sólo mostró una eficacia modesta y no significativa, y no se informó su efecto sobre la hipsarritmia (17)
El ácido valproico se utiliza a menudo como tratamiento de segunda línea y ha sido usado como primera línea con 39% de respuesta completa o “buena” (7). Sin embargo, los reportes de tratamiento
con ácido valproico tienen resultados inconsistentes, hasta un 40-70% de pacientes refractarios a
ACTH pueden beneficiarse, pero la respuesta aparente puede reflejar la historia natural del SW más
que el efecto del tratamiento (15)
El sultiamo es un FAE que se ha probado en estudios pequeños y asociado a piridoxina, donde ha
mostrado mejor resultado que el placebo, pero tiene
varias desventajas; es una opción poco disponible
fuera de E.E.U.U, sus efectos adversos pueden ser
III) Otras alternativas terapéuticas
Dieta cetogénica
Una dieta alta en grasa, adecuada en proteínas y
baja en carbohidratos, que se utiliza como alternativa a los otros tratamientos, especialmente en
casos resistentes a los tratamientos con FAEs. Estudios observacionales han mostrado reducción en
la frecuencia de espasmos en casos refractarios, sin
embargo no existe evidencia de que sea mejor que
los compuestos mencionados anteriormente y ade39
Revista Chilena de Epilepsia
más para los pacientes no es fácil de seguir, ya que
a menudo presentan complicaciones como diarrea,
hipovitaminosis, pérdida de peso y cálculos renales
(1,7).
Nuevas opciones
Una opción prometedora para SW refractario a
ACTH son los pulsos de rapamicina, un inhibidor
de la vía mTOR; en un modelo de ratón refractario
a ACTH se obtuvieron buenos resultados en el control de convulsiones, mientras que en otro modelo
animal se observó mejoría en el resultado cognitivo
(1,7).
Otras terapias nuevas incluyen; a) el uso de flunarizina, que podría tener efectos neuroprotectores en
niños con SW sin etiología conocida, pero faltan estudios de largo plazo (18); b) el rol potencial del factor de crecimiento tipo insulina (IGF) -1, un factor
esencial para el desarrollo sináptico, donde se han
observado peores resultados cognitivos en pacientes con niveles bajos en el líquido cefalorraquídeo
(19); c) los agonistas del receptor de melanocortina,
que reducen la producción de agentes proinflamatorios en las células cerebrales luego de una injuria,
y tendrían un rol en la neuroprotección (20); y d)
la terapia de combinación de tratamiento hormonal
con vigabatrina, que actualmente se está probando
en el estudio ICISS (International Infantile Spasms
Study), donde se postula que puede ser más efectiva
y con mejores resultados en el neurodesarrollo que
la terapia hormonal por sí sola (21).
En un futuro próximo el estándar de oro podría ser
el desarrollo de nuevas terapias que se dirijan a las
vías específicas de la patogénesis (1).
IV) Tratamiento quirúrgico.
Alrededor de un 25-40% de los pacientes siguen
teniendo espasmos pese a la farmacoterapia intensiva, y expresan retraso psicomotor, de modo que
podrían ser candidatos para cirugía (7). Las resecciones quirúrgicas corticales focales han dado como
resultado el cese de los espasmos y la normalización del desarrollo. Se han realizado hemisferectomías funcionales exitosas en casos de anomalías
hemisféricas graves, como el síndrome de Sturge
Weber, hemimegalencefalia, o derrame cerebral hemisférico con hemiparesia asociada. Sin embargo
no se considera la opción quirúrgica si la resección
cortical puede crear un nuevo déficit neurológico
40
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
inaceptable, en casos de daño cerebral difuso o la
presencia de alguna enfermedad degenerativa o metabólica (2,7,15).
Pronóstico
A pesar de los avances para lograr un diagnóstico
precoz y tratamiento adecuado, el pronóstico del
SW sigue siendo pobre; 75-90% de los pacientes
presentan retraso mental y el 50-60% de los niños
tienen convulsiones recurrentes a los cinco años de
edad (6). Aproximadamente un 27-50% desarrollan
el síndrome de Lennox-Gastaut, una forma severa de epilepsia. La tasa de mortalidad varía entre
3-33% (15).
Los factores pronósticos reportados como favorables incluyen etiología criptogénica, edad de inicio
mayor de 4 meses, ausencia de espasmos atípicos
y crisis parciales, ausencia de anormalidades asimétricas en el EEG, inicio precoz del tratamiento,
y una respuesta temprana y sostenida a éste. Pese
a no haber evidencia suficiente como para concluir
que el tratamiento exitoso efectivamente mejora el
pronóstico a largo plazo, sí existen datos observacionales actuales que lo sugieren (15,22).
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41
Revista
Chilena de Epilepsia
Actualizaciones
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Síndrome de Lennox-Gastaut, una revisión actualizada.
David P.1, García V.2, Meneses S3.
Correo: [email protected]
ABSTRACT
The Lennox-Gastaut Syndrome is a severe form of
chronic epileptic encephalopathy, characterized clinically by the triad: slow spike-wave pattern of the
EEG, multiple types of seizures and cognitive decline. Corresponds to 3-6% of children with epilepsy,
with male predominance and has a peak of onset
between 3 and 5 years. The LGS is associated with
a wide variety of etiologic factors, although up to
40% of the causes are unknown, and its pathophysiological substrate remains uncertain. Treatment
is lifelong and aims to improve the quality of life
of patients by decreasing the frequency of seizures,
since there is no optimal therapy for complete remission. Drugs that have proven useful are Valproic
Acid (first line AED at Chile), Lamotrigine, Topiramate, Felbamate and Rufinamide. Other treatment
options for refractory cases are the ketogenic diet,
vagus nerve stimulation and surgery. The LGS has a
poor long-term prognosis, with a mortality of 10%
before 11 years of age.
RESUMEN
El Síndrome de Lennox-Gastaut es una forma severa de encefalopatía epiléptica crónica, clínicamente
caracterizada por la triada: patrón de espiga-onda
lenta al Electroencefalograma, múltiples tipos de
crisis epilépticas y deterioro cognitivo. Corresponde al 3-6% de los niños con epilepsia, con predominio masculino y presenta un peak de inicio entre los
3 y 5 años. El SLG se asocia con una amplia variedad de factores etiológicos, aunque hasta en un 40%
la causa es desconocida, y su substrato fisiopatológico permanece incierto. El tratamiento es de por
vida y su objetivo es mejorar la calidad de vida del
1.Clínica Dávila, Universidad de los Andes
2.Interna Medicina Universidad de los Andes
3. Interno Medicina Universidad de Valparaíso
Recibido 21 de Nov. Aceptado 20 de Dic. 2014
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
42
paciente a través de la disminución de la frecuencia
de las crisis, ya que no existe terapia óptima para la
remisión total. Los fármacos que han demostrado
utilidad son Ácido Valproico (FAE de primera línea
en Chile), Lamotrigina, Topiramato, Rufinamida y
Felbamato. Otras alternativas de tratamiento para
los casos refractarios son la dieta cetogénica, la estimulación del nervio vago y el tratamiento quirúrgico. El SLG presenta un pobre pronóstico a largo
plazo, con una mortalidad de un 10% antes de los
11 años de edad.
INTRODUCCIÓN
El Síndrome de Lennox-Gastaut (SLG), descrito
originalmente por Lennox en 1949 y en la mayor
serie de 100 pacientes por Gastaut en 1966 (1), corresponde a una forma severa de encefalopatía epiléptica crónica que se manifiesta habitualmente en
la primera infancia, con un peak de inicio entre los
3 y 5 años (2), y corresponde aproximadamente al
3 a 6% de los niños con epilepsia, con claro predominio masculino (5:1) (3). El término definitivo fue
introducido en 1969 por Niedermeyer.
Este síndrome se caracteriza por presentarse con un
curso refractario, tipos de crisis características, deterioro cognitivo marcado y prominentes anormalidades electroencefalográficas interictales. A pesar
de esta homogeneidad en su presentación, el SLG
se asocia con una amplia variedad de factores etiológicos y su substrato fisiopatológico permanece
incierto (4).
ETIOLOGÍA
El SLG se ha asociado a múltiples causas, entre
las que se incluyen trastornos genéticos, síndromes
neurocutáneos (ej, esclerosis tuberosa), encefalopatías post lesiones hipóxico-isquémicas, meningitis,
traumas cefálicos, lesiones cerebrales focales o difusas, e incluso se ha observado en pacientes sin le-
Síndrome de Lennox-Gastaut, una revisión actualizada.
sión cerebral evidente. Además puede desarrollarse
a partir de un síndrome de West en hasta un 20-30%
de los casos.
Pese a todo, aproximadamente el 25-40% de los pacientes tienen una etiología desconocida, aunque en
estos niños cada vez se encuentran más trastornos
genéticos, particularmente síndromes cromosómicos o mutaciones de novo (4,5).
PATOGÉNESIS
La patogénesis es poco conocida, pero puede implicar una influencia genética en el desarrollo del sistema nervioso inmaduro, particularmente durante
el desarrollo tálamo-cortical, provocando patología
cerebral estructural o funcional. La teoría más aceptada es que el SLG es el resultado de una injuria
cortical difusa o multifocal que ocurre en un determinado momento en el cerebro en desarrollo, lo que
conllevaría a una mayor excitabilidad del sistema
nervioso inmaduro, que a su vez pone en marcha
complejos cambios neuropatológicos secundarios y
establece un difuso sistema epileptogénico hiperexcitable, responsable de las descargas epileptiformes
bilaterales y de una epilepsia médicamente refractaria. El grave deterioro de las funciones cognitiva,
sensorial y/o motora se cree que ocurre secundario a
las frecuentes convulsiones severas y actividad epiléptica interictal persistente que son mantenidas por
este sistema de circuitos cerebrales disfuncionales
(4).
CLÍNICA
El SGL se caracteriza fundamentalmente por una
triada clásica: múltiples tipos de crisis epilépticas,
patrón de espiga-onda lenta al Electroencefalograma (EEG) y deterioro mental.
I) Crisis epilépticas. Se presentan con alta frecuencia y son de diversos tipos; las más características son las crisis tónicas y atónicas,
comúnmente llamadas “crisis de caídas” (drop
attacks), las que son casi patognomónicas (92%
de los pacientes). También se pueden manifestar con crisis atónicas (26-56%), ausencias
atípicas (20-65%), estatus epiléptico no convulsivo (50-66%), crisis tónico-clónicas, crisis
parciales, espasmos y crisis mioclónicas.
II) Anormalidades características en el EEG. La
Perla David et al.
actividad de base del trazado es desorganizada y lenta, con un patrón ictal o interictal caracterizado por descargas de espiga-onda lenta
de frecuencia menor a 2,5 Hz con predominio
frontal EEG de vigilia, así como la presencia de
paroxismos de actividad espicular rítmica rápida de 10 a 20 Hz durante el sueño; conocido
como un patrón de “ondas y espigas atípicas”.
III) Deterioro cognitivo con retardo mental. Se
presenta en el 95% de los pacientes y ocasionalmente es progresivo. Habitualmente se
presentan asociados graves trastornos de comportamiento, tales como hiperactividad, agresividad y tendencias autistas, y trastornos de la
personalidad. Además, es frecuente que aparezcan síntomas psicóticos. A menudo, el desarrollo neurológico es normal antes de la primera
convulsión (3,5,6,7).
TRATAMIENTO
Dado su carácter de síndrome crónico el SLG requiere tratamiento de por vida, y los pacientes casi
siempre desarrollan déficits conductuales y psicológicos progresivos. A diferencia de la mayoría de los
trastornos convulsivos, donde el objetivo del tratamiento es lograr la remisión completa de las crisis,
en el SLG esto raramente se consigue por su naturaleza resistente y los diversos tipos de crisis convulsivas que experimentan los pacientes, de modo
que el tratamiento se enfoca en mejorar la calidad
de vida del paciente a través de la disminución de la
frecuencia de las crisis, con el menor número posible de eventos adversos (2).
La terapia óptima para el SLG es incierta y puede
depender en parte de la etiología subyacente (5). En
la actualidad no existen evidencias suficientes que
permitan recomendar un tratamiento estándar, por
lo que las recomendaciones para su tratamiento se
basan en opiniones de expertos.
I) Tratamiento farmacológico. Dada la variedad
de tipos de convulsiones asociadas con la LGS,
se necesitan fármacos con un amplio espectro
de eficacia para el tratamiento de este síndrome. En revisiones sistemáticas de ensayos aleatorios controlados se ha concluido que ningún
fármaco ha demostrado ser altamente efectivo,
aunque el Ácido valproico, la Lamotrigina, el
Topiramato, la Rufinamida, el Felbamato y el
43
Revista Chilena de Epilepsia
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Clobazam pueden ser útiles. En contraste, el
uso de Carbamazepina puede precipitar drop
attacks en niños (5).
quirúrgico temprano con un impacto significativo en el control de las crisis y el desarrollo
cognitivo (9).
En Chile, en el año 2010, se decidió establecer
un consenso de especialistas chilenos sobre el
uso de fármacos antiepilépticos (FAE) en algunos Síndromes Epilépticos y Epilepsias de niños y adolescentes, de mayor frecuencia o más
difícil manejo, en el cual se fijaron propuestas
de tratamiento para el SLG:
i) Como FAE de primera línea se prefiere el
Ácido Valproico, dada la gran experiencia
acumulada de su uso en diferentes tipos de
crisis.
ii) Como segunda opción se sugiere asociar
Clobazam (CLB), Lamotrigina (LTG) o
Topiramato (TPM). Entre las benzodiacepinas se prefiere CLB por tener menor
efecto sedativo y por su eficacia en drop
attacks, pero a dosis altas (1 mg/kg/d) (8).
La recomendación de LTG o TPM se basa
en la experiencia de su uso en otras epilepsias refractarias.
iii) Como tercera opción se sugieren algunos
fármacos que no se encuentran disponibles
en Chile, tales como Felbamato, Rufinamida y Zonisamida (3).
Los niños con este síndrome tienen un pobre pronóstico a largo plazo; aunque con frecuencia la epilepsia mejora, es raro lograr una remisión completa
de las crisis y por el contrario los trastornos mentales y psiquiátricos tienden a empeorar con el tiempo
(7).
II) Otras alternativas terapéuticas. Debido a que
las convulsiones son a menudo médicamente
refractarias, ocasionalmente se consideran otras
opciones de tratamiento, tales como la dieta cetogénica, que ha sido útil en algunos niños con
SLG, y la estimulación del nervio vago, que
también parece ser eficaz en algunos pacientes ya que conduce a una reducción de más del
50% en la frecuencia de las crisis (en particular
para convulsiones tónicas y atónicas), así como
reducción de la duración de las crisis y disminuye el número de FAE prescritos. Además, la
psicoterapia y las intervenciones psiquiátricas
pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos (7).
La mortalidad también es alta (tasa de mortalidad
estandarizada = 14); hasta el 10% de los niños con
SLG mueren antes de los 11 años de edad (5,10). III) Tratamiento quirúrgico. En los casos en que la
etiología del SLG se debe a lesiones corticales
localizadas, tales como la displasia cortical, esclerosis tuberosa cortical, tumores, heterotopía
en banda y malformaciones vasculares, los pacientes son susceptibles de recibir tratamiento
44
Otras opciones quirúrgicas, incluyendo callosotomía o cirugía del foco epileptogénico en
pacientes con hamartoma hipotalámico, pueden
ser consideradas en algunos casos refractarios
(5).
PRONÓSTICO
Los pacientes sin una causa identificable pueden
tener un fenotipo algo más suave y un deterioro funcional y neurológico menos profundo en la
edad adulta. La presencia de espiga-onda lenta en
el EEG en niños con múltiples tipos de crisis predice la coexistencia de retraso mental profundo y en
general son más propensos a tener parálisis cerebral
que aquellos con múltiples tipos de crisis pero sin
espiga-onda lenta en el EEG. Además, el riesgo de
lesiones graves asociadas a drop attacks es alta.
REFERENCIAS
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neuro.wustl.edu/patientcare/clinicalservices/
pediatricepilepsycenter/patientfamilyphysician/
lennoxgastautsyndrome.
45
Revista
Chilena de Epilepsia
Crónica
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Calendario de Reuniones Año 2014
REUNION DE TRABAJO Nº 143
Sábado 12 de Abril de 2014 a las 9.30 hrs.
“Síndrome Dress. A propósito de un caso clínico”
Dra. Carolina Gallegos
Neuróloga
Hospital de Carabineros
REUNION DE TRABAJO Nº 144
Sábado 10 de Mayo de 2014 a las 9.30 hrs.
“Síndrome de Dravet”
Dra. Joanna Borax
Neuróloga Infantil
Hospital de Carabineros
REUNION DE TRABAJO Nº 145
Sábado 12 de Julio de 2014 a las 9.30 hrs.
“Presentación Caso Clínico: Status Convulsivo y
Porfiria”
Dr. Luis Espinoza Martínez
Neurólogo
Clínica Bicentenario
REUNION DE TRABAJO Nº 146
Sábado 09 de Agosto de 2014 a las 9.30 hrs.
“Cirugía de Epilepsia Lóbulo Temporal sin
Lesión, presentación de un caso con monitoreo
invasivo”
Dra. Karina Rosso A.
Neurología Infantil
Pontificia Universidad Católica
REUNION DE TRABAJO Nº 147
Sábado 13 de Septiembre de 2014 a las 9.30 hrs.
“Guias Prácticas de Epilepsia”
Dra. Lilian Cuadra O.
Ministerio de Salud
REUNIÓN DE TRABAJO N°148
Sábado 11 de Octubre de 2014 a las 9.30 hrs.
46
“Cirugía de la Epilepsia en edad pediátrica”.
Dr. Christian Cantillano M.
Neurocirujano
Hospital Sótero del Río.
REUNIÓN DE TRABAJO N°149
Sábado 08 de Noviembre de 2014 a las 9.30 hrs.
“Epilepsia y Música”
Dra. Claudia Riffo A.
Neuropediatra / Neuróloga Infantil
Universidad Católica de Chile
REUNION DE TRABAJO Nº 150
Sábado 13 de Diciembre de 2014 a las 9.30 hrs.
“Epilepsia y Enfermedades Mitocondriales”
Dr. Juan Moya
Neurólogo Infantil
Hospital Luis Calvo Mackenna
REUNION DE TRABAJO Nº 151
Sábado 10 de Enero de 2015 a las 9.30 hrs.
“Actualización en el tratamiento de Apnea de
Sueño y Epilepsia”
Dr. Mauricio Bravo
Hospital Militar
“Epilepsia súper resistente. Tratamiento compasivo y de acompañamiento con cannabis. Presentación de un caso”.
Dr. Marcelo Devilat, Dra. Carla Manterola, Dr. Juan
Moya.
Servicio de Neurología y Psiquiatría Hospital Luis
Calvo Mackenna.
REUNIÓN DE TRABAJO N°152
Asamblea General Ordinaria, Sábado 14 de Marzo
2015.
Elección de Directorio.
Conmemoración XVI años Sociedad de Epileptología de Chile.
Crónica
Noticias Poéticas 25.12.14
“En las noches
de mis días
maullando
mendigo
un trocito de luna.
¿Y qué he conseguido?
(Clemencia Tariffa)*
Clemencia Tariffa es una poeta, (como ella deseaba
autonominarse, y no poetisa) nacida en 1959 en
Codazzi, Colombia y que falleció en una clínica
mental en Santa Marta en 2009. Clemencia estuvo
internada los diez últimos años de su vida pues sufría
una epilepsia, probablemente con crisis tónicoclónicas generalizadas, que fueron “llenando su
rostro de cicatrices” y que posteriormente derivó
en un serio compromiso neuro-psiquiátrico. Por su
carácter rebelde y desapego familiar, no tuvo un
tratamiento adecuado después que falleció su madre
en 1999, lo que la llevó prematuramente a la muerte.
A través del libro que comentamos, sabemos que
su trabajo poético contiene dos volúmenes: “El ojo
de la noche” (1987) y “Cuartel” (2007). En ellos
podemos destacar entre muchas otras, la pieza
titulada “Claridad” (pág. 93) en la que con maestría
y delicadeza nos comunica un sentimiento de
aislamiento y soledad, posiblemente derivado de las
experiencias con su enfermedad, pero que no se niega
a que su situación se puede revertir a través del amor:
“Yo poseo la autoridad
de veinte mariposas
haciendo el amor,
yo sueño con libertad
aleteando desde mi cama,
* Del libro “Difícil hablar con las sombras. Poesía reunida”.
Ediciones Exilio. Bogotá. Zapatoca. Santa Marta. 2014. Ejemplar enviado por nuestro amigo y colega Dr. Jaime Carrizosa,
colombiano.
Con autorización Sr. Hernán Vargascarreño, editor.
y también sé destilar veneno;
claro que en usted
es una lágrima en arena
Yo, con hoja y lápiz
le escribiré una carta
con ilusiones y color,
si aún puede ser.
Yo quiero amarlo mucho
en una mañana clara como ayer,
Ven.
Que estás acostumbrado a huir
yo no quiero más soledad
y temor a la vez”.
Clemencia, doblemente premiada en su país, se fue
haciendo dependiente de su madre, y ella misma
nos relata (pág. 129) que:” mi madre me hace los
vestidos….me cocina, me suministra las medicinas,
me cuida. Desde hace muchos años nadie me da
un trabajo porque yo no sé hacer trabajo alguno”.
¿Qué papel habrá desempeñado la epilepsia en esta
dependencia y en este rechazo? Nos parece que debió
haber sido relevante el estigma social que cayó sobre
ella, lo que fue asociado a su propia inseguridad
cuando dice:…”ni siquiera me he atrevido a tener
un hijo, por que no sabría cómo criarlo”. A pesar de
anterior, la poeta no se deja abatir y se refugia en su
poesía cuando dice. “Como puedes ver, en mi caso,
escribir poesía es salvarme, es vivir”. Y da prueba
de ello en su bellísima y cantarina poesía Amistad
(pág. 91):
“Si nuestra amistad
no fuese tan pura
como el amor
que hacemos clandestinamente,
o tan clara
como tus ojillos color castaño
o tan firme
como esta luna de marfil
47
Revista Chilena de Epilepsia
que revolotea en mi país,
de veras,
no escribiría esta noche.
Yo solo quiero tu amistad
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
persiste hasta nuestros. ¿Qué podemos hacer para
demostrar que la epilepsia es una enfermedad como
cualquier otra?
La lectura de las poesías de Clemencia nos emocionan
y nos sobrecogen por que expone sus sentimientos y
deseos sin barreras, con autoridad y transparencia,
pero a excepción de dos o afirmaciones indirectas
sobre su enfermedad, en ninguna de sus poesías o
comentarios aparece una mención directa sobre su
epilepsia, designándola como tal. Así mismo, ninguno
de sus comentaristas aluden a ello ni describen sus
males con la palabra epilepsia. Lo anterior es
llamativo y sugiere como una concertación, a pesar
de las evidencias de vida de la poeta, de ignorar el
vocablo, con lo cual solo se obtiene profundizar el
estigma y el rechazo a las personas con epilepsia
como misma confiesa que lo sufre.
Grandes escritores y poetas tuvieron epilepsia y
acompañan a Clemencia, entre ellos: Dostoievsky,
Lord Byron, Edgar Allan Poe, Dickens y Flaubert.
Este último como nuestra poeta se encerró en sí
mismo y se replegó con todas sus energías en la
escritura. En todos los citados como en Clemencia,
la epilepsia marcó sus vidas y su repertorio creativo
con la antigua estigmatización que lamentablemente
Dr. Marcelo Devilat Barros
Nuevos Socios Año 2014
El Año 2014 se incorporaron como nuevos socios:
• Dra. Carolina Gallegos (Abril 2014)
• Dra. Joanna Borax (Mayo 2014)
• Dra. Carla Manterola (Junio 2014)
Dra. Carla Manterola
Secretaria General
• Dr. Luis Espinoza (Julio 2014)
• Dra. Karina Rosso (Agosto 2014)
• Dr. Christian Cantillano (Octubre 2014)
• Dra. Claudia Riffo (Noviembre 2014)
48
Dr. Cayetano Napolitano
Presidente
Crónica
Jornadas Invernales de Epilepsia. Santiago, Chile,
05 y 06 de Junio de 2015.
“Epilepsia desde una mirada moderna”
VIERNES 05 JUNIO 2015
08:15‑08:30 Introducción.
Dra. Ledia Troncoso.
Módulo I: Epileptogénesis: desde la neurociencia a la clínica.
08:30‑09:00 Epigenética‑optogenética.
Dr. Andrés Barrios.
09:00‑09:30 Nuevos síndromes epilépticos, nuevos genes, canalopatías.
Dr. Alvaro Retamales.
09:30‑10:00 En la búsqueda etiológica: afecciones
heredometabólicas y genéticas con
epilepsia como síntoma marcador.
Dr. Felipe Castro.
10:00‑10:30 Café
Módulo II: Visión actualizada en el estudio de
las epilepsias.
10:30‑11:00 Electrofisiología.
Dr. Roberto Caraballo.
11:00‑11:30 Neuroimagenología.
Dr. Salvador Camelio.
11:30‑12:00 Mesa redonda ‑ módulos 1‑11.
Preside: Dr. Roberto Caraballo.
Participan: Expositores de ambos
módulos.
13:00‑14:00 Simposio almuerzo. Neuroestimulación: estimulador del Nervio Vago,
estimulador de núcleo anterior talámico, hipotermia cerebral, perfusión
de drogas localizadas, estimulación
óptica Cortex cerebral.
Dra. Loreto Ríos, Dr. Hernán Acevedo.
14:00‑15:30 Presentación de pósters.
Dirigen: Dra. Maritza Carvajal, Dr.
Enzo Rivera, Dra. Lilian Cuadra,
Dra. Viviana Venegas.
Módulo III: Manejo moderno de las epilepsias.
15:30‑16:00 Monoterapia en fármacos antiepilépticos de segunda generación.
Dra. Daniela Triviño.
16:00‑16:30 Politerapia: fármacos antiepilépticos
y uso racional.
Dra. Daniela Aguilera.
16.30‑17:00 Fármacos antiepilépticos de tercera
generación: Lacosamida, Rufinamida, Ezogabina, Retigabina, Perampanel.
Dr. Roberto Caraballo.
17:00‑17:30 Cafe
17:30‑18:00 Terapia con inmunomoduladores.
Dr. Reinaldo Uribe.
18:00‑18:30 Real utilidad de antiepilépticos vía
parenteral (endov.) vs vía oral / Dieta
cetogénica.
Dr. Juan Moya.
18.30‑19.45 Una mirada moderna del manejo terapéutico del paciente con epilepsia y
trastornos psiquiátricos.
Dr. Jaime Godoy / Dr. Fernando Ivanovic-Zuvic.
49
Revista Chilena de Epilepsia
SÁBADO 06 DE JUNIO 2015
Módulo III (continuación): Cirugía de la Epilepsia.
09:00‑09:30 Estimulación cerebral profunda.
Dr. David Aguirre.
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Módulo IV: Una mirada moderna desde la clínica.
11:00‑11:30 Convulsiones neonatales: diagnósticoy manejo actualizdo.
Dra. Karla Henríquez.
09:30‑10:00 Gammaknife en epilepsia.
Dr. Claudio Lühr.
11:30‑12:00 Esclerosis tuberosa: un modelo de
epilepsia refractaria.
Dra. María Francisca López.
10:00‑10:30 Cirugía no lesional.
Dr. Christian Cantillano.
12:30‑13:00 Estado epiléptico súper‑refractario.
Dr. Cayetano Napolitano.
10:30‑11:00 Mesa redonda.
Preside: Dr. Arturo Zuleta.
Participan: Dr. Manuel Campos, Dr.
Claudio Lühr, Dr. Christian Cantillano, Dr. David Aguirre.
13:00‑13:15 Cierre.
Comité organizador XV Jornadas Invernales de Epilepsia.
50
Crónica
Declaración de Intereses
SUBSECRETARÍA DE SALUD PÚBLICA
DIVISIÓN DE PREVENCIÓN Y CONTROL DE
ENFERMEDADES
terés, que no necesariamente influiría en el experto,
podría dar lugar a que otros cuestionasen la objetividad de éste.
Las consideraciones de salud pública tienen una importancia primordial en todo el trabajo técnico del
Ministerio de Salud. Es preciso que se adopten medidas para garantizar que se efectúe la mejor evaluación posible de los datos científicos, en una atmósfera independiente exenta de presiones directas
o indirectas. Por lo tanto, para preservar la integridad técnica y la imparcialidad del trabajo del Ministerio de Salud, es necesario prevenir situaciones en
las cuales el resultado de ese trabajo pudiera verse
afectado por intereses financieros o de otra índole.
3. Existe un conflicto potencial de intereses toda
vez que una persona razonable se pregunta si debe
o no informar acerca de un interés.
Por consiguiente, se pide a cada experto(a) que declare si es parte interesada en algo que, en lo referente a su participación en el trabajo que realiza en
el Ministerio de Salud, podría dar lugar a un conflicto real, potencial o aparente de intereses entre
(1) entidades comerciales y el participante personalmente o (2) entidades comerciales y la unidad
administrativa para la cual trabaja el participante.
Por “entidad comercial” se entiende cualquier empresa, asociación, organización u otra entidad, sea
cual fuere su naturaleza, que tenga intereses comerciales.
¿Qué es un conflicto de intereses?
Hay conflicto de intereses si:
1. El experto(a) o su pareja (“por pareja” se entiende un cónyuge u otra persona con la cual el experto
mantiene una estrecha relación personal de naturaleza semejante), o la unidad administrativa para la
cual trabaja el experto, tienen un interés financiero
o de otra índole que podría afectar indebidamente a
la posición del experto, en lo concerniente al asunto
que se está considerando.
2. Hay conflicto aparente de intereses cuando un in-
Se puede prever diferentes tipos de intereses financieros o de otra índole, bien sea personal o relacionado con la unidad administrativa para la cual
trabaja el experto, y la siguiente lista, que no es exhaustiva, puede servir de orientación. Por ejemplo,
deben declararse los siguientes tipos de situaciones:
a. toda participación patrimonial vigente en una
sustancia, una tecnología o un proceso (por ejemplo
la propiedad de una patente), que se examinarán en
la reunión o en el trabajo o que están relacionados
de otra manera con el tema correspondiente;
b. todo interés financiero vigente, por ejemplo la
posesión de valores bursátiles tales como acciones
u otros títulos de una entidad comercial que sea parte interesada en el asunto por examinar en la reunión o el trabajo (Ej.: Industria Farmacéutica);
c. todo empleo, consultoría, cargo de dirección u
otra posición, remunerados o no, en el curso de los
4 años precedentes en cualquier entidad comercial
que sea parte interesada en el tema de la reunión/
trabajo, o una negociación en curso sobre un posible empleo u otra asociación con una entidad comercial semejante;
d. todo trabajo o investigación remunerados realizados en el curso de los 4 últimos años por encargo de
una entidad comercial que sea parte interesada en el
tema de tas reuniones o del trabajo;
e. todo pago u otra forma de apoyo recibidos en el
curso de tos 4 últimos años, o cualquier expectativa
51
Revista Chilena de Epilepsia
de apoyo futuro de una entidad comercial que sea
parte interesada en el tema de tas reuniones o del
trabajo, aunque no beneficie al experto personalmente sino a su puesto o a la Unidad Administrativa
para la cual trabaja el experto, por ejemplo una subvención, una beca u otro tipo de pago, por ejemplo
para financiar un puesto o una consultoría,
En relación con lo anterior, se debe declarar igualmente si uno es parte interesada en una sustancia,
una tecnología o un proceso competidores, o en algún trabajo realizado para, en asociación con o con
apoyo de una entidad comercial que tenga un interés competidor directo.
Cómo se rellena esta declaración:
Debe declarar cualquier interés financiero o de otra
índole que pudiera dar lugar a situaciones de conflicto real, potencial o aparente de intereses:
1) En relación con usted mismo o su pareja, así
como
2) en relación con la unidad administrativa para la
cual trabaja usted.
Debe revelar solamente el nombre de la entidad comercial y la naturaleza del interés; no es necesario
especificar ninguna cantidad (aunque usted lo puede hacer si considera que esa información es pertinente para evaluar el interés). En lo concerniente a
los puntos 1 y 2 de la lista precedente, el interés sólo
se debe declarar si es vigente. Con respecto a los
puntos 3, 4 y 5, se debe declarar cualquier interés
existente en el curso de los 4 últimos años. Si el
interés ya no es vigente, sírvase declarar el año en
que dejó de serlo.
Declaración:
¿Tiene usted o tiene su pareja un interés financiero o
de otra índole en el tema de la reunión o en el trabajo en el cual usted participará, y puede considerarse
que ello dará lugar a un conflicto real, potencial o
aparente de intereses?
Sí:
No: En caso afirmativo, sírvase especificar.
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Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
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Por favor responda las siguientes preguntas, en relación a los últimos 24 meses:
¿Ha recibido usted honorarios por dictar conferencias?
Sí: No:
En caso afirmativo, sírvase especificar.
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¿Ha recibido apoyos económicos e invitaciones
para asistir a congresos y otras actividades científicas?
Sí: No:
En caso afirmativo, sírvase especificar.
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¿Ha recibido fondos para realizar investigaciones?
Sí:
No:
En caso afirmativo, sírvase especificar.
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¿Ha recibido honorarios por consultorías?
Sí:
No:
En caso afirmativo, sírvase especificar.
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Declaración de Intereses
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_________________________________________
¿Hay algo más que podría afectar a su objetividad
o independencia o en el trabajo que Ud. Realiza
en el Ministerio de Salud, o la impresión que otros
podrían tener de la objetividad e independencia de
usted?
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_________________________________________
_________________________________________
_________________________________________
Por la presente, declaro que la información revelada
es correcta y que no tengo conocimiento de ninguna
otra situación de conflicto real, potencial o aparente
de intereses. Me comprometo a notificar cualquier
cambio al respecto, o incluso si se plantea una cues-
Crónica
tión pertinente durante el curso mismo del trabajo
que realizó en el Ministerio de Salud.
Nombre:
_________________________________________
_________________________________________
Especialidad:
_________________________________________
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Institución:
_________________________________________
_________________________________________
Firma:
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Fecha:
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FE DE ERRATAS:
La Comorbilidad Psiquiátrica en Epilepsia fue presentada en las Jornadas Invernales del año 2004 por
la Dra. Inés Lackington y publicada en Revista Chilena de Epilepsia.
53
Revista Chilena de Epilepsia
Crónica
Año 14, Nº 3, Diciembre 2014
Sugerencias para las contribuciones a los autores
Las contribuciones podrán tener la forma de trabajos
originales de investigación clínica o experimental, de
medicina social y salud pública relacionadas con las
epilepsias, revisiones de temas, casos clínicos, crónica
y cartas al editor.
Las colaboraciones deberán ser enviadas a la secretaría de la Sociedad de Epileptología de Chile y revisadas por el Comité Editorial.
Los artículos se entregarán mecanografiados en papel
tamaño carta con doble espacio, con un máximo de 26
líneas por página, con un margen de 2.5 cm en todos
sus bordes, escritos con letra Arial nivel 12. La extensión máxima para los artículos originales y de revisión
será de 16 páginas, de 8 para los casos clínicos y de
3 para los artículos de crónica y cartas al editor. Se
incluirá un original con dos fotocopias y un archivo en
CD utilizando programa Word para PC.
Se aceptarán figuras (dibujos y gráficos) enviados en
forma de copia fotográfica en papel satinado blanco y
negro de 10 x 15 cm. La lectura de las figuras se hará
en hoja separada. En el dorso de cada figura se marcará
el número que la identifica y una flecha con su orientación con lápiz de carbón. En el texto se indicará dónde
debe ser intercalada.
Las tablas (cuadros o tablas) se enviarán mecanografiados y numerados según orden de aparición en el texto, en el cual se señalará su ubicación.
Se aceptará un máximo de 5 elementos (figuras o tablas) por artículo.
El título deberá ser claro y conciso. Se incluirá el
nombre de los autores con el primer apellido, el título
profesional de cada uno de ellos y el lugar donde se
realizó el trabajo. Las referencias bibliográficas deben
limitarse a un máximo de 15. Se sugiere referir y citar
bibliografía latinoamericana y chilena y al terminar
mencionar el e-mail del autor principal.
Clasificación de las contribuciones:
1. Trabajo original. Realizado según el siguiente esquema:
a) Introducción, donde se plantea la situación general del problema; b) Objetivos, donde se plan-
54
tean los antecedentes y los problemas que se quiere resolver; c) Material o Pacientes y Métodos, en
el que se hacen explícitas las características del
universo y cómo se instrumentalizó; d) Resultados, donde se expone la situación obtenida; e)Discusión, en la que se comentan los resultados con
relación a los problemas planteados o a la información proporcionada por otros autores; f) Resumen
de 200 palabras en español e inglés.
2. Trabajos de revisión. Se trata de una revisión bibliográfica acerca de un tema específico, presentado según las instrucciones de longitud y referencias bibliográficas ya señaladas.
3. Casos clínicos. Presentación de casos de interés
práctico, según el esquema de trabajo original.
4. Actualidades. Revisión de capítulos de interés
especial, realizadas por profesionales que tengan
experiencia en el tema y contribuyan a clarificar
conceptos.
5. Crónica. Espacio destinado a noticias de interés en
el campo de la clínica, neurofisiología, imágenes,
Salud Pública o administración. Presentación según instrucciones detalladas más arriba.
6. Cartas al editor, cuyo objetivo es ser una tribuna
abierta de la Revista a sus lectores.
7. Enviar resumen en español e inglés.
8. Debe consignar fecha de envío del trabajo ya que
será recibida y enviada a dos revisores expertos
anónimos, para revisión aprobación y/o rechazo o
modificación.
9. Se debe declarar conflictos de intereses de los autores.
Presentación de las referencias bibliográficas
Deben enumerarse en el texto en forma consecutiva,
en el mismo orden en que aparecen citadas por primera
vez, y acompañarse la lista total de ellas. En caso de
haber más de 5 autores, se colocará la palabra “et al”
para incluir los restantes. Cada referencia de revista
debe anotarse en el orden siguiente: Apellido paterno
del autor con la primera inicial del nombre, título del
trabajo, revista en que aparece el artículo según “Index Medicus”, año, volumen, página inicial y final del
texto. Las referencias de libros se anotarán así: título
del libro, ciudad en que fue publicado, editorial, año.
Se usarán comas para separar a los autores entre si.
Ejemplos: Pérez J, Santos G. Serotonina humana. Rev
Med Chile 1967;45:12-14.

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