Breve actualización sobre enfermedad poliquística familiar

Breve actualización sobre enfermedad poliquística familiar

BREVE ACTuALIzACIóN SOBRE ENFERMEDAD POLIquÍSTICA
FAMILIAR AuTOSóMICA DOMINANTE
Cristian Krämer
Resumen
La enfermedad poliquística familiar autosómica dominante tiene dos formas de presentación, que difieren en su origen cromosómico y en su presentación sintomática.
Las proteínas policistina 1 y policistina 2 parecen ser las responsables de la transformación quística de los túbulos renales, y la acción de la hormona antidiurética como responsable del permanente crecimiento de estos. El diagnóstico a través
de la ecografía pone en evidencia la presencia de la enfermedad, pero la tomografía computarizada y la medición de TKV (total kidney volume), y luego del htTKV
(heigth adjusted TKV), que corrige según filtrado glomerular, serían los mejores métodos pronósticos junto con la microalbuminuria. Se intentará por último reseñar el
mecanismo de acción de drogas que actúan sobre la hormona antidiurética, como el
tolvaptán, y de otras que se encuentran en diferentes fases de estudio clínico para
proyectar el futuro terapéutico para esta patología.
Abstract
Acquired polycystic kidney disease has two forms of presentation, which differ in
their chromosomal origin and in their clinical presentation. Polycystin- 1 and polycystin 2 proteins appear to be responsible for the cystic transformation of the renal tubules, being antidiuretic hormone the responsible for the ongoing growth of
them. The initial diagnosis, accomplished by ultrasound reveals the presence of the
disease, but computerized tomography scan and measurement of TKV (Total Kidney
Volume ) and htTKV (heigth adjusted TKV), which adjusts imaging to glomerular filtration, would be the best method to foretell the prognosis of the disease, accompanied by the screening for microalbuminuria. This review artivle is also intended to
inform the mechanism of action of drugs such as tolvaptan –an antagonist of antidiuretic hormone-, and other agents assessed at different stages of clinical trials to
project the therapeutic future of this disease.
NEFROLOGÍA ARGENTINA 2015;13(2):64-68
INTRODUCCIÓN Y FORMAS CLíNICAS
DE PRESENTACIÓN
La enfermedad poliquística familiar autosómica dominante
(EPFAD) es una antigua entidad conocida por la medicina, que
ha sido muy estudiada en cuanto a su fisiopatología en los últimos años y poco se ha avanzado en la terapéutica. Continúa
siendo difícil definir cuándo una persona tiene una enfermedad
poliquística y cuándo se trata de un grupo de quistes simples.
Habitualmente, la presencia de 3 o más quistes en cada riñón,
acompañada o no de quistes hepáticos en una persona menor
a 30 años, es sugestivo de poseer la entidad, aun cuando no se
cuente con antecedentes familiares de la enfermedad1,4.
Por el contrario, poseer menos quistes (no es excluyente esta
condición), en una persona mayor de 30 años (mayor de 45 por
lo general), sin antecedentes familiares, sin quistes hepáticos y
sin repercusión en la función renal, es más conducente a pensar
que se trata de quistes simples que no requieren un seguimiento estricto en particular. Por supuesto, podemos encontrar más
quistes simples cuando hay mayor edad y cuando hay enfermedad renal crónica. Autores españoles aseguran que afecta a una
de cada 800-1000 personas de la población mundial, suponiendo la etiología de la enfermedad renal crónica terminal en un
5-10% de los pacientes en programa de depuración extrarrenal.
1. Médico Nefrólogo Universitario. Jefe del Servicio de Nefrología del
Hospital Gral. De Agudos, J.M. Ramos Mejía, Ciudad de Buenos
Aires, Miembro del Consejo de Glomerulopatías de la ANBA,
Miembro del Consejo de Hipertensión Arterial de la ANBA
Correspondencia: [email protected]
64
Pero convengamos que hay autores que sitúan la prevalencia en
1:400 a 1:1000 en la misma Europa9.
Para ejemplificar mejor su expresión fenotípica, podemos relatar dos tipos de pacientes. Un paciente masculino de 67 años,
consulta por uropatía obstructiva y aumento de la creatinina
asociado a la enfermedad obstructiva a punto de partida prostático, y cuando el urólogo pide la ecografía, se encuentra frente
a riñones uroectásicos plenos de quistes, acompañados de abundantes quistes hepáticos. Cuando interroga al paciente, éste
dice conocer su condición de poseer quistes en el hígado, pero
ignoraba la presencia de quistes renales. No conoce tampoco familiares con dicha enfermedad y nunca estuvo “enfermo de los
riñones”. El urólogo decide operar su próstata y el paciente recupera la función renal basal que presentaba antes del diagnóstico de la hipertrofia prostática1,6.
Claramente, este caso se debe a una EPFAD de tipo 2, asociada al cromosoma 4 en su locus q,21, el cual tiene menor repercusión renal, es de aparición clínica más tardía y con una penetrancia más débil que en la enfermedad tipo 1. Esta forma suele presentarse sólo en el 15% de los casos de EPFAD, y suelen
llegar a la insuficiencia renal crónica terminal recién durante la
séptima década de la vida2.
En contraste, una mujer de 42 años, con enfermedad renal crónica en estadio 4, que refiere conocer su condición de paciente poliquística desde la adolescencia, con riñones voluminosos,
con antecedentes familiares conocidos (madre fallecida en diálisis y hermana que actualmente se hemodializa), corresponde
típicamente a una EPFAD tipo 1, o dependiente del cromosoma 16p, en su locus 13.3, cuya característica es la penetrancia
completa aún siendo heterocigoto. Los homocigotos de ambos
tipos cromosómicos no suelen vivir posparto2,5.
La forma tipo 1 de la EPFAD conlleva al 85% de los pacientes
y alcanzan el estadio V de la enfermedad renal terminal en ge-
Krämer C. Enfermedad poliquística familiar autosómica dominante
Casos ejemplo
CILIA
kinesina
FLUJO
dineina
•P
•M
•H
•H
•E
•E
•N
•C
•A
aciente 67 años
asculino
ace cuatro años sintomatología
prostática. Medicada.
ace un año, luego de reiteradas
ecografías vesicales y prostáticas,
deciden operarlo 76 cc vol. (PSA: 17,
biopsia HPB)
cografía renal: quistes en ambos
riñones y en hígado. Uropatía
obstructiva con dilatación de ambas
pelvis renales.
l paciente conocía sus quistes
hepáticos y no los renales.
o refiere antecedentes familiares
reatinina6 mg/dl
sintomático (desde el punto de vista
de la función renal)
•P
•F
•D
•S
•S
•S
•S
•C
•C
aciente 42 años
emenino
esde los 20 años sabe que tiene
riñones poliquísticos.
e atiende desde hace 3 años
us riñones son muy grandes.
u madre murióe n diálisis y su
hermana se dializa
us dos hijas (6 y 8 años), ya tienen
quistes en ambos riñones que no
aumentaron el tamaño total.
reatinina5 ,3 – síntomas de IRCT
omienza hemodiálisis a la
brevedad.
EPQAD 2
9 pares de microtúbulos
PC 1
PC 2
CENTROSOMA
(madre hija y nube)
Ca2
Ca2
PC 2
PC 1
nucleo
Kinesina y dineina
Toman lugar en la duplicación
Celular encogiendo y volviendo
A desarrollar la cilia. Los centrosomas
Comandan la división celular y es muy
Complejo el mecanismo de volver a
Aparecer en la celulac livada
EPQAD 1
Figura 1. Ejemplos de casos clínicos según genotipo.
Figura 2. Montaje de una célula ciliada.
Tubo original
MB normal
MB engrosada
Quiste aislado
Cel. normal
Cambios en la
Presión transm embrana
Fluido secretado
Dilatación
Cel. mitótica
Quiste inicial
Fibrosis
intersticial
torción
Monocitos
intersticiales
Figura 3. Cambios paulatinos de la morfología tubular.
Figura 4. Esquema mostrando la formación de un quiste tubular.
neral alrededor de la cuarta década de la vida y pueden además
acompañarse de otras anomalías como aneurismas en el polígono de Willis, divertículos colónicos y prolapso de la válvula mitral (Figura 1).
vimientos celulares, incluido el momento de la mitosis4,7,8. La
EPFAD tipo 1 se ha relacionado con defectos en la sintésis de la
P1, y la EPFAD tipo 2 con la P2 (Figura 2).
La expresión de la proteína alterada lleva al engrosamiento
de la membrana basal tubular, con fibrosis e inflamación del
intersticio y groseras cicatrices. Luego surgen los quistes que
son formados en una minoría del total de túbulos proximales
o distales (5%), y no se llega a explicar por qué tan pocos elementos causan tanto daño. ¿Son solo los quistes los que causan daño o hay más factores? La formación de los quistes proviene de la diferenciación de un sector tubular, que parcialmente comienza a reproducirse en un sector de la pared, logrando el abombamiento de dicha franja y la secreción interna
de un líquido compuesto por cloruro de sodio, que tarda más
en ser absorbido que en ser secretado, razón por la cual siempre tiende a aumentar antes que a drenarse7. Posteriormente,
FISIOPATOLOGíA
Toda célula ciliada tiene en su estructura la policistina 1 (P1) y
la policistina 2 (P2), que transmiten hacia el interior de la célula, lo que capta la dineía y la cinesina II del extremo de la cilia, a
propósito del movimiento ciliar derivado de los distintos flujos
ambientales donde está inmersa la célula. La P1 y la P2 también
se hallan en la membrana celular y en el retículo endoplásmico agranular. Desde la base de la cilia comunican al centrómero la información, que a su vez se distribuye al aparato de Golgi
y a los retículos, requerida sobre el armado de proteínas y mo-
65
Revista NEFROLOGÍA ARGENTINA - Volumen 13 - Número 2 - Año 2015
Mitosis y apoptosis
Figura 5. Corte histológico que muestra la reproducción celular en la
superficie del túbulo para forma el quiste (tomado de Grantham JJ, et
al. Nat. Rev. Nephrol 2001;7:556-566.11
el tamaño de la cavidad formada por la acumulación de líquido, denominada vejiga, produce un giro en el túbulo de aproximadamente 90 grados, impidiendo el paso progresivo del
fluido filtrado en el glomérulo asociado al túbulo alterado, aumentando la presión dentro del sector del túbulo en dirección
retrógrada. Luego la vejiga va tomando forma redondeada de
quiste y crece comprimiendo el resto de túbulos que lo circundan (Figura 3).
Las características de las células tubulares que inician este proceso son las siguientes:
1. Tienen un activado poder de mitosis como de apoptosis.
2. Secretan más que absorben por traspolarización de elementos del citoplasma celular, incluidas las diferentes bombas.
3. Secretan (entre otras sustancias), quimioquinas, citoquinas, colágeno, factores angiógenos, matriz proteica y
vasopresina.
Esta última resulta la principal responsable de sostener el ingreso de cloruro de sodio al interior del espacio quístico a través de
la modulación del AMPc intracelular.
Experimentos en ratas susceptibles de desarrollar EPFAD y a las
cuales se les ha provocado knock out sobre el gen productor de
vasopresina, al instilárseles esta sustancia, desarrollan los quistes
independientemente del sexo del animal5.
Se han informado secreción de más de 27 sustancias dentro del
quiste que favorecen la fibrosis intersticial y el desarrollo del
mismo (Figuras 4, 5 y 6).
PROGRESIÓN
La hematuria, el dolor, la hipertensión y la posibilidad de nefrolitiasis aparecen antes de la caída de la función renal, por lo que
se postula que hay otros factores que acompañan el crecimiento de los quistes hacia el estadio renal terminal. Se supone que la
hiperfiltración, la presencia de albuminuria y la pérdida de la capacidad de concentrar anuncian tempranamente una condición
patológica. Estudios centellográficos de filtrado glomerular demuestran que la función renal se deteriora antes de que aparezca la creatinina elevada. No se conoce el mecanismo por el cual
las nefronas sanas hiperfiltran compensando las pocas anuladas.
El rango de compensación es similar al fisiológico, por lo que es
difícil identificar el momento exacto de comienzo de la enfermedad, pero se estipula que el deterioro es de 5 ml/1,73 m2 de
superficie corporal/año8. Se cree que los quistes pueden formarse en la vida intrauterina y estar presentes en el momento del na66
Quemokinas
Citokinas
Colá
Colágeno
Factores angiogenicos
Matrices proteicas
polaridad AMPc
VASOPRESINA
Na
ClNa
> expresión
Del gen de pro
liferación
Hay un evidente estímulo para el
Crecimiento pero nunca llega a la
Tasa de un tumor sólido.
Figura 6. Esquema que muestra los diferentes flujos de factores que
determinan el llenado del quiste.
cimiento, pero no se sabe cuándo y por qué comienzan a crecer,
y si todos crecen o solo algunos.
La teoría de la compresión es cierta, si bien ha sido cuestionada. Incluso se alargan los vasos y se afinan comprimiendo y disminuyendo el flujo, tanto como favoreciendo la isquemia. Los
túbulos restantes y estrechados tienden a concentrar mucho
más la orina. En cada papila drenan 44 túbulos colectores grandes que a su vez reciben de 2800 nefronas sus colectores pequeños8,9. O sea que cada quiste que se desarrolle en una papila desde un solo colector grande puede comprimir hasta 2800 nefronas (Figura 7).
Por el contrario, en la corteza un colector grande solo recibe de
11 nefronas, por lo cual los quistes medulares tienen más efecto de masa que los corticales. Esto es mayor en los pacientes con
EPFAD 1 que en los portadores de EPFAD 2, ya que llegan a
la enfermedad renal terminal al menos 20 años antes que los de
EPFAD 210,11. En la variable visual ecográfica suelen presentarse tres tipologías: quistes exclusivamente corticales, quistes exclusivamente medulares y la mezcla de ambas tipologías, que es
la presentación más común. Siempre con tamaño renal total sumamente aumentado y progresivo (Figura 8).
En determinado momento del crecimiento quístico, la evolución se frena, y hay un “tiempo muerto”, deurante el cual la función renal permanece estable, que dura entre 6 a 8 años (en los
pacientes con EPFAD 1 sería luego de la segunda década de la
vida). Luego de ese tiempo, la tendencia es que el filtrado caiga
exponencialmente. Los sujetos que presentan hipertensión arterial tienen de inicio menor filtrado glomerular estimado, pero
el volumen renal y la velocidad de progresión es la misma que
en los que no tienen hipertensión. Por ello se opina que la declinación comienza antes de desarrollar la hipertensión típica de
estos pacientes2,11. Helal et al. siguieron desde el año 1985 hasta
el 2002 a 180 niños con EPFAD 1, que tenían entre 4 y 8 años
de edad, de los cuales 38 presentaban de inicio filtrado mayor
de 140 ml/min. Esto se lo consideró como alto. Al término del
seguimiento, dichos niños habían tenido progresión más rápida
Krämer C. Enfermedad poliquística familiar autosómica dominante
Figura 7. Microfotografía scanning, que muestra la formación de un
quiste tubular comprimiendo el resto de parénquima tubular sano (tomado de Grantham JJ, et al. Nat. Rev. Nephrol 2011;7;556-566)11.
Variables visuales
Figura 9. Imágenes de la medición del estudio CRISP en distintos pacientes (tomado de Bae KT, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1(1):
64-69)10.
(heigth adjusted TKV), que está ajustado al filtrado glomerular a 8 años de seguimiento, prediciendo progresión. Se estipula que una masa basal de ha-TKV de 600 cc/m, es comienzo de
mala progresión, correspondiendo a un estadio III del estudio
CRISP (Figura 9).
De la misma manera, la presencia de albuminuria, también es
un marcador de mala progresión a corto plazo7.
Figura 8. Variables visuales de la presentación de los quistes en la
enfermedad renal poliquística (tomado de Nature Publishing Group©
Nagao S, et al. Kidney Int 2003;63:427-437).
de la enfermedad, así como mayor prevalencia de hipertensión
arterial. Algunos autores postulan también que las infecciones
del tracto urinario, la hematuria y la litiasis son factores de progresión de la enfermedad5.
SEGUIMIENTO
Siendo el crecimiento de los quistes, el factor más estudiado y
temido de la enfermedad, se le ha atribuido la mayor causalidad
de progresión de la misma.
Se ha postulado que la ecografía no ofrece ninguna ventaja en la visualización y que tiende a confundir más que a esclarecer. Es por eso que se ha propuesto a la resonancia y a la tomografía como los mejores métodos de seguimiento del crecimiento quístico. El grupo de estudio CRISP (Consortium of
Radiological Imaging in Studies of PKD Study) postuló a la medida del total del volumen de lo que contienen los quistes como
la mejor forma de anticipar el momento que relaciona el crecimiento con la caída de la función renal. A esa medida la han
dado en llamar TKV (total kidney volume), y luego el ht-TKV
TRATAMIENTOS
Por lo último que comentamos, el uso de inhibidores de la enzima de conversión y de bloqueantes de los receptores tipo 1 de la
angiotensina II, estarían indicados, más como antiproteinúricos
que como antihipertensivos.
Entre los fármacos que específicamente buscan frenar el avance
de la enfermedad, están:
• Tolvaptán (bloqueante de los receptores V2 de la vasopresina, y regulador en menos del AMPc). Es la droga más estudiada, y últimamente se realizó el estudio TEMPO (en fase
III), liderado por Vicente Torres et al. El seguimiento durante tres años de los pacientes que recibieron tolvaptán logró demostrar una reducción de los quistes, que fue más pronunciada durante el primer año, con un efecto de retraso en
la elevación de la creatinina. Este efecto fue más acentuado
en los pacientes mayores de 35 años y con un TKV mayor
de 1500 cc que, además, eran hipertensos. De todas formas,
el mismo efecto descripto se logra inhibiendo la vasopresina
con una ingesta de agua mayor a dos y medio litros por día.
La diferencia reside en que durante la noche, en el paciente
que recibe tolvaptán, a pesar de no consumir agua, la droga
continuaría actuando. Los pacientes de este estudio, que to67
Revista NEFROLOGÍA ARGENTINA - Volumen 13 - Número 2 - Año 2015
•
•
•
•
maban tolvaptán, discontinuaron en un 15,4% (vs. un 5% de
los que tomaban placebo), por efectos colaterales como sed,
poliuria nocturna y elevación de las enzimas hepáticas7.
Octeotride (análogo de la somatostatina que tiene receptores en los quistes que inhiben la acción del AMPc). La droga está en estudio y las conclusiones parciales comentan que
puede llegar a reducir el tamaño de los quistes12.
Lanteotride. De iguales características que el octeotride12.
Inhibidores de m-TOR (mammalian target of rapamycin).
mTOR es una proteína quinasa serina/treonina que regula el crecimiento, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celulares, además de la síntesis de proteínas y la transcripción. Sirolimus no logró disminuir el TKV, y everolimus logró disminuirlo lentamente pero sin modificación de
la tasa de filtrado13.
Citotóxicos (usados en cáncer pero con alta toxicidad): lonidamida (lo logra en ratones), curcumina14,15.
• Metformina (estimula la AMP proteina quinasa). En investigación aún16.
CONSIDERACIONES FINALES
Aún queda mucho para trabajar en cuanto esta entidad de alta prevalencia en la población mundial, que alcanza la cuarta causa de ingreso a tratamientos de reemplazo renal en los adultos y tiene alta tasa
de morbilidad independientemente del estadio de enfermedad renal.
AGRADECIMIENTOS
A los doctores Hernán Trimarchi, Alfredo Wassermann
y Samuel Cuadro Díaz, por facilitarme parte del material
bibliográfico.
BIBLIOGRAFíA
1. Jared J. Grantham, Sumanth Mulamalla and Katherine I. SwensonFields Why kidneys fail in autosomal dominant polycystic kidney disease? Nat. Rev. Nephrol. 7, 556–566 (2011); published online 23 August 2011; doi:10.1038/nrneph.2011.109
2. Eiji H , Shigeo H, Satoru M,Toshio M, Saori N, Kikuo N - Renal disease
progression in autosomal dominant polycystic kidney disease Clin Exp
Nephrol (2012) 16:622–628
3. Imed Helal, Berenice Reed, Kim McFann, Xiang-Dong Yan, Godela M.
Fick-Brosnahan, Melissa Cadnapaphornchai,and Robert W. Schrier Glomerular Hyperfiltration and Renal Progression in Children with
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Clin J Am Soc Nephrol 6: 2439–2443, 2011.
4. Theodore I. Steinman - Polycystic kidney disease: a 2011 update Current opinión in Nephrology and Hypertension - Volume 21 ! Number
2 ! March 2012
5. Helal, I. et al. Glomerular hyperfiltration and renal progression in children with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin. J. Am.
Soc. Nephrol. 2011 Oct;6 (10): 2439-43
6. Nayara Panizo, Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, David Arroyo, Claudia Yuste, Abraham Rincón, Úrsula Verdalles, Caridad
Ruiz-Caro, Borja Quiroga, José Luño- Progresión de la enfermedad
renal crónica en pacientes con enfermedad poliquística autosómica
dominante Nefrologia 2012;32(2):197-205
7. Vicente Torres, Arlene Chapman, Olivier Devuyst, Ron T. Gansevoort,
et. Al, for de TEMPO 3:4 Trial Investigators. Tolvaptan in Patientes
with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med
2012, november 03.
68
8. Rudolf Wüthrich, Changlin Mei - Aquaretic Treatment in Polycystic
Kidney Disease (N Engl J Med 2012;367(25):2440-2.
9 – L. Hernando Avendaño - Nefrología Clínica – 3º edición – Editorial
Panamericana
10. Kyongtae T. Bae,* Cheng Tao,* Fang Zhu,* James E. Bost,† Arlene B.
Chapman, Intra- and inter-reader bias and measure differences were
assessed with paired T-tests. Clin J Am Soc Nephrol 2006 1: 64–69, 11. Grantham, J. J. et al. Why kidneys fail in autosomal dominant polycystic kidney disease - Nat. Rev. Nephrol. 2011 7, 556–566
12. Schrier RW. Randomized intervention studies in human polycystic
kidney and liver disease. J Am Soc Nephrol 2010; 21:891–893.
13. Serra AL, Poster D, Kistler AD, et al. Sirolimus and kidney growth in
autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010;
363:820–829.
14. Magenheimer BS, Sundar S, Mulamalla S, et al. Lonidamine reduces
cyst size in polycystic kidney disease [abstract]. Am Soc Nephrol Kidney Week 2011 Abstracts. 2011:abstr. 2006
15. Velez BA, Parra L, Lee M, et al. Curcumin analog 2a inhibits in vitro proliferation of autosomal dominant polycystic kidney disease cyst cells [abstract]. Am Soc Nephrol Kidney Week 2011 Abstracts.
2011:abstr. 2010.
16 -. Takiar V, Nishio S, Seo-Mayer P, et al. Activating AMP-activated
protein kinase (AMPK) slows renal cystogenesis - Proc Natl Acad Sci
USA 2011; 108:2462–2467