Oligometástasis A. Conde

ALTA TECNOLOGÍA:
DE LA TRANSICIÓN TECNOLÓGICA
A LA TRANSICIÓN CLÍNICA.
OLIGOMETÁSTASIS
Dr. Antonio J. Conde Moreno
CHP Castellón
I.
Halsted 1907: Ca. de mama siempre se disemina vía
linfática locorregional  la enfermedad se puede
curar si se dx en un estadío precoz.
II.
Hellman 1994: Ca. de mama siempre metastatiza
aparecen tan precozmente, que las terapias locales
son menos importantes que el microambiente
tumoral o terapias sistémicas.
I.
Fisher 1980, Hellman 2005: “Spectrum hypothesis”
 rango entre enf. local y la enf. diseminada en el
momento del diagnóstico.
Halsted WS. I. The results of radical operations for the cure of carcinoma of the breast. Ann Surg 1907; 46: 1–19.
Hellman S. Karnofsky Memorial Lecture. Natural history of small breast cancers. J Clin Oncol 1994; 12: 2229–34.
Fisher B. Laboratory and clinical research in breast cancer—a personal adventure: the David A. Karnofsky memorial lecture.Cancer Res 1980; 40: 3863–74.
Hellman S, Weichselbaum RR. Importance of local control in an era of systemic therapy. Nat Clin Pract Oncol 2005; 2: 60–61.
• Ninguna de ellas se ha testado con ensayos clínicos
aleatorizados.
• Todas han influido en nuestra práctica clínica.
• Ninguna describe la progresión del cáncer a nivel
biológico.
 T. Progresión: Acúmulo de mutaciones somáticas adquiridas y
reordenamientos cromosómicos, que se sumaban gradualmente
durante un largo periodo de tiempo ( años…).
• Ninguna de ellas se ha testado con ensayos clínicos
aleatorizados.
• Todas han influido en nuestra práctica clínica.
• Ninguna describe la progresión del cáncer a nivel
biológico.
 T. Progresión: Acúmulo de mutaciones somáticas adquiridas y
reordenamientos cromosómicos, que se sumaban gradualmente
durante un largo periodo de tiempo ( años…).
 Fenotipo metastásico: adhesión celular alterada, intravasación,
supervivencia en la circulación …
 Sin embargo, algunos tumores primarios tienen una inadecuada
capacidad en uno o en varios de estos mecanismos : latencia
tumoral.
El estado del huesped influye en el desarrollo tumoral.
Distintos enfermos, distintas enfermedades.
•
•
Mutaciones clave disparan cambios moleculares catrastróficos causando el cáncer.
Ocurriría como mínimo 2–3% de todos los tumores, >25% t. óseos…
Chromothripsis (Stephens 2011): cientos de reajustes genómicos ocurren en un
evento celular aislado, y es improbable que ocurran de una manera acumulada y
aleatoria a lo largo del tiempo.
Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et al. Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development.
Cell 144, 27–40, January 7, 2011
Puede que un N˚ limitado de metástasis ocurran primero
(oligometástasis) y luego otras aparezcan como siembras a partir de
éstas tras conviertirse en genéticamente inestables.
Las metástasis surgen de una expansión clonal, los clones con ventajas
selectivas dan lugar a metástasis
si estos clones son destruidos (p.e. con SBRT )
teóricamente podríamos reducir el potencial
metastásico.
Cambio de Paradigma
Thomas Kuhn paradigm shift
TENEMOS EVIDENCIA CLINICA QUE DENTRO DE LOS PACIENTES METASTASICOS HAY
DISTINTAS EVOLUCIONES DE LA ENFERMEDAD
•
Situación en la que un paciente presenta
enfermedad a distancia en un número
limitado de regiones.
• Tumor primario controlado o no.
•
1 o varias metástasis a distancia/recurrencias
(gen. 1) en 1 o varios órganos (gen. 1).
• Primario está controlado.
• 1 o varias met/rec. se pueden tratar con
tratamiento local.
• No hay más met/rec. que las descritas.
Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol 1995;13:8–10.
Niibe Y , Hayakawa K Jpn. J. Clin. Oncol. 2010;40:107-111
Número – Localización –Histología - Sync/Metacrónicas
RADIOTERAPIA ABLATIVA
PALIATIVA
Y. Niibe, J.Y. Chang, H. Onishi, J. Salama, T. Hiraki, H. Yamashita.Pulmonary Medicine Volume 2013, Article ID 438236, 3 pages.
 Host status (modified Karnofsky scale):
M:
-MIC: circulating cancer cells persisting after
surgery or radiation treatment of the primary
tumor and regional nodes, 0.1 mm or 100 m
M1MIC: micrometastases, 0.2 mm to 2.0 mm
in size (200 m to 2000 m).
-M1: a solitary metastasis in a single organ.
-M2: oligometastases, designate number and
limited to 1 organ (5 nod., 5 cm in total).
-M3: multiple metastases, lim. 1 organ site
-M4: multiple metastases, multiple organs.
Serum molecular markers:
S0: not detectable.
S1: detectable, low level.
S2: intermediate level.
S3: high level.
-H0: normal activity; asymptomatic
-H1: symptomatic; fully ambulatory
-H2: symptomatic; in bed 50% of time
-H3: symptomatic, in bed 50% of time,
not bedridden
-H4: 100% bedridden
 Stage IV needs to be modified
(similar to Hodgkin’s disease).
-A. No systemic signs: minimal 5%
weight loss, minimal lab abnormalities.
-B. Systemic signs: 100% weight loss,
cachexia, fevers nexplained, la
abnormalities, i.e. altered lung
function, abnormal liver enzymes, etc.
Binomio edad/estado general.
Solitary Metastases: Illusion Versus Reality. Rubin et al. Semin Radiat Oncol 2006 16:120-130
1. Administrar verdaderas dosis ablativas por el límite de
tolerancia de los tejidos sanos y el fraccionamiento.
 Pero ahora las nuevas tecnologías los permiten.
2. La idenficicación de los verdaderos pac. Oligometástasicos.
PET> TAC y RMN: Permiten seleccionar a los pacientes.
3.
•
•
•
Diferentes Cohortes de oligometastásicos.
Oligomet. al diagnóstico: “Sync-Oligometastases”.
Oligomet. tras tto. Citoreductor: “inducidas”.
Oligomet. tras tto. Curativo locorregional: “de novo”.
 Probablemente tendrán diferentes pronósticos y necesitarán
diferentes enfoques terapeúticos.
MacDermed et al. A Rationale for the Targeted Treatment of Oligometastases With Radiotherapy. Journal of
Surgical Oncology 2008;98:202–206
1.
Largo intervalo entre el tto del 1˚ y la aparición de las metástasis.
2.
Alto % de crecimiento tumoral de la met. respecto al 1˚.
Withers y Lee: “A mayor tiempo de duplicación transcurrido entre la
exéresis del 1˚ y la detección clínica de la metástasis “lider”, mayor
probalilidad de que realmente se trate de una distribución
Oligometastásica.”
Withers HR, Lee SP. Modeling growth kinetics and statistical distribution of oligometastases. Semin Radiat Oncol 2006; 16: 111–19.
Determinado subgrupos de pacientes, los verdaderamente oligometastásicos,
se pueden beneficiar de un tratamiento ablativo con altas dosis pudiendo
cambiar su pronóstico, y por tanto no recibir sólo un tto paliativo.
METÁSTASIS ENFERMEDAD INCURABLE
RADIOTERAPIA PALIATIVA
METÁSTASIS
IN
P
I
(SBRT-SABR-SRS)
• ALTAS DOSIS
• ALTA CONFORMACIÓN
• ALTA PRECISIÓN
“A strong recommendation can be made with low-quality evidence that
radiosurgery should be considered over conventional fractionated
radiotherapy for the treatment of solid tumor spine metastases in the setting
of oligometastatic disease and/or radioresistant histology in which no
relative contraindications exist.”
Gerszten PC, Mendel E, Yamada Y. Radiotherapy and radiosurgery for metastatic spine disease: What are the
options, indications, and outcomes. Spine 34(22S):S78-92, 2009
SBRT
• Dosis única de 21-24Gy…90% Control local.
• Fraccionamiento de 800 a 950 cGy x 3.
Histology
3 Yr Local
Control
Breast
98%
GI
98%
H& N
93%
Lung
98%
M elanoma
90%
Unknown
91%
Prostate
98%
Renal
89%
Sarcoma
96%
Thyroid
92%
413 patients
Los avances en tecnología deben traducirse en
avances e innovaciones en biología.
Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, No. 4, pp. 1151–1157, 2011
Dr.Yamada MSKCC. Castellón 2012
RADIATION KILLS CELLS Primary Loss of reproductive ability caused by double strand
breaks (DSB) in DNA  5Rs
1. Repair of sublethal cellular damage.
2. Repopulation of cells after radiation.
3. Redistribution of cells within the cell cycle
4. Reoxygenation of the surviving cells.
5. Radiosensitivity (intrinsic).
These 5 factors can work in opposite directions
depending on the particular tumor and the way in which
the radiation is delivered
a) 0-5 Gy is dominated by oxic cells.
b) 5- 12 Gy is dominated by hypoxic cells.
c) > 12 Gy, it is suggested that indirect cell death due to
vascular damage can enhance total cell kill.
Tumor Hypoxia Is Likely to Be More Important for
SRS/SBRT Than for Conventional Fractionation:
 Same BED: if n Fx   expected tumor cell survival 
The worst situation is with a single dose, which gives a survival of approximately 10-2 compared with 105 with 30 daily fractions.
LT-CD8+
SABR can induce cellular expression of MHC I, adhesion molecules, costimulatory molecules, heat shock
proteins, inflammatory mediators, immunomodulatory cytokines, and death receptors to enhance
antitumor immune responses.
Clinical and Developmental Immunology 2011, Article ID 439752, doi10.1155/2011/439752
Ac an moduladores: an CTLA4
Ipilimumab aumenta la ac vación de linfos T
T-Cell Activation
T-Cell
Inactivation
CTLA-4
resting
T-Cell Remains Active
T cell
T cell
T cell
TCR
CD28
HLA
B7
APC
CTLA-4
CTLA-4
Ipilimumab
APC
APC
Korman AJ, et al. Adv Immunol. 2006;90:297-339
Ipilimumab se une al CTLA-4 y
lo bloquea, de tal manera que
provoca una activación
permanente el linfocito T.
SBRT
• Inmovilización.
CT planificación 1-3mm
(+MRI / mielograma /PET-CT)
• IMRT planning
(VMAT-Rapid Arc-FFF)
Spinal Cord
MSKCC
Dmax
14Gy
Clinical practice of image-guided spine radiosurgery--results from an international research consortium.Guckenberger M, et al. Radiat Oncol. 2011
Low rate of thoracic toxicity in palliative paraspinal single-fraction stereotactic body radiation therapy. Gomez DR, et al.Radiother Oncol. 2009 Dec;93(3):414-8.
SBRT
► Equipos:
-Elekta Synergy
-Elekta Axesse
-Varian Trilogy (OBI)
-Varian True Beam
(TD 2400 UM/min)
► NO referencias indirectas
(surrogates)  visualización de
tejidos blandos.
► Registro CT-CT con similar
información .
 CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS:
-Varios tipos de primarios y localizaciones.
-Una sola localización (Pulmón, Hígado,
Raquis, Ganglionares, Suprarrenales…)
-Origen en un solo tipo de primario.
Baja toxicidad, buen Control Local……diversos y diferentes escenarios.
Factores Pronósticos Desfavorables: 309p
No ADC - Cerebrales – SyncOligomt - sexo masculino - BED<75Gy.
 Buena tolerancia….y son pacientes médicamente inoperables
 Mejores resultados de CL y SG con BED ≥100 Gy.
 CONTROL LOCAL a 2 años 89–96%.
 SUPERVIVENCIA GLOBAL influenciada por:
 Dinámica de la enfermedad
 PS del paciente (son inoperables!!!)
 Tratamientos pre y post-SBRT
 Rango entre 39 y 84% a 2 años.
 Faltan ensayos aleatorizados que comparen SBRT vs cirugía.
 Dados los buenos resultados, es una clara alternativa a la cirugía.
 El objetivo primoldial es el Control local  71–100% a 2 años.
 SUPERVIVENCIA GLOBAL influenciada por:
La complejidad de escenarios clínicos y de trayectoria de la enfermedad
Constantes cambios de regimenes de QT y fármacos biológicos
Reevaluación constante de las cifras de SG de acuerdo a los estándares actuales.
Dra. Carmen Rubio
Servicio de Oncología Radioterápica
Centro Integral Oncológico “Clara Campal”
HM Universitario Sanchinarro
Opción clínicamente probada Control del dolor-Síntomas Neurologicos-QoL:
 Tras cirugía Espinal
 Reirradiación espinal
RTOG 0631 Phase II/III Schema
Radiosurgery (16 Gy)
En desarrollo:
 Control del dolor vs RTE (Fase III RTOG)
 Tratamiento del Sd. Compresión Epidural (Ryu)
 Asociada a ttos. sistémicos
Inegibility: Lymphoma,
Mieloma, RCC, Melanoma
Solitary (1-3) spine metastasis
Phase II (43 pts) feasibility
Phase III (240 pts 2:1)
Radiosurgery (16 or 18 Gy)
EBRT (8 Gy single dose)
Follow-up
1. Pain score & QoL q month
2. Clinical and neuro exams q month
3. Imaging (MRI) q 2 months
 MAMA
85 lesiones SG a 2a 76% y SG a 4a 59%.
Factores Favorables:
Mama Afectación Ósea Exclusiva  SBRT Puede contrinuir a  SG
 PRÓSTATA, SARCOMA, RENAL…
Esquemas de 24Gyx1fx 18Gy xfx 16x1fx 30-24Gy/3fx CL
1a 91,8%
Esquemas entre 1-6 Fx.
CL 64-100%
próstata
SG muy influenciada por el 1˚.
SBRT INTENCION RADICAL-ABLATIVA:
 Control Local 1a 55-100% ( >a > Dosis )
 SG similar a Cirugía (Holy et al. 2011)
 No influenciado por: Sincrónicas vs. Metacrónicas, Unilateral vs Bilateral.
 Baja Toxicidad.
•
•
Consensuadas con American Association of Neurological Surgeons/Congress of Neurosurgeons (AANS/CNS).
5270 publicaciones y 36 ensayos clínicos aleatorizados.
•
•
•
22p dx OligoMet Ca Próstata (55% 1 met) è Tto Ht+RT (65Gy) IMRT-3D-Dinámica.
- 18F-Choline o C11-Acetate PET-CT.
- Rec. ganglionar local: 9 RGDistal:6 Óseas:6 Visceral: 1.
- 39m seguimiento (11-75m):
-3 años SLRBq 63% SG 89%.
-La variable asociada a SLRBq es la edad>61ª.
•
•
Proponen un ensayo con Htcorta duración+RTAltas dosis vs HT intermitente.
34 pac /38 lesiones (15 pac reirradiados tras recaida local, 4 reirradiados tras recaida en anastomosis,
16 recaída ganglionar única, 3 metastasis. 30 pac diagnós co por [11C]colina PET/CT.
-Dosis: HIPOFRACCIONADO P, 30 Gy/ 5 fx; A, 30 Gy/5 fx; LN 33 Gy/3 fx; M 36 Gy/3).
-18/21 pac HT+ CBK-SRT (mediana duración 16.6 m).
16 recaída ganglionar única (Med Seguim 21.9m)
- PET/CT Colina : 10 RC 1 EE 5 PE
- PSA: 12 RC 1RP 2 EE 1 PE
- Baja toxicidad
3 Metástasis (Med Seguim 13.7m):
-2 retroperitoneales 1 ósea
-1 presentó PE radiológica (fuera de campo de o)
- 1 PE x é PSA.
- 1 Respuesta completa.
- Mediana de Supervivencia libre de progresión 11m (6-16m). No toxicidad.
A Limited Course Of Androgen Depriva on And High Dose Targeted Radiotherapy Of Regional And/or Distant Oligometasta c Recurrences May Prolong
Biochemical Free Survival In Prostate Cancer Pa ents. IJROBP Vol. 81, Issue 2, Supplement, Pages S445-S446
Jereczek-fossa et al. Int. J. Radia on Oncology Biol. Phys., Vol. 82, No. 2, pp. 889–897, 2012
•
40 pac (64 met óseas) tratados con dosis única 20,2Gy (16.6-22Gy),
Estudio uni-ins tucional:
-18F-colina PET/CT scan y standard CT previa SBRT.
-19/40 pac HT + SBRT
-8/40 pac QT previa SBRT.
-Mediana seguimiento 14 meses (rango, 3 - 48 m).
-30/40 pac (75%) tenían sólo 1 metástasis ósea.
-El control local actuarial fue 95,5% a los 6, 12, y 24 m
(controles de RMN y PET/CT).
-Previa SBRT, la mediana de PSA fue 5.4 ng/dl,
bajando a 2.7 ng/dl a los 3 m.
- 1 pac. desarrolló def. neurológicos progresivos tras SBRT.
Safety and feasibility of image-guided robo c radiosurgery for pa ents with limited bone metastases of prostate cancer. Muacevic A. et al.
24 pac. RBq tras RT-Cir ó Ci+RT
≤3Metástasis (óseas y/o ganglionares) NO HT
PET-Colina SBRT
(50Gy/10Fx)
• CL a 2a 100%
• SLP a 2a 42%
• 10pac recibieron HT:
Med.SL HT 38m
• NO TOXICIDAD G3
Nuevas
Metástasis
>3Met
o
PSA>50
HT
Control Bq
≤3Met
PET-Colina SBRT
(50Gy/10Fx)
SBRT puede retrasar el inicio de la HT!
Clin Genitourin Cancer. 2013 Mar;11(1):27-32.
Antonio J. Conde Moreno
CHP Castellón
• Produce un elevado control de las met tratadas (~80%).
• ±20% pac libres de progresión 2-3 ã tras SBRT.
• La toxicidad es baja.
• A considerar en pac con met aisladas (<3-5), y con ILE previos > 6m.
•Necesitamos ensayos aleatorizados q establezcan si aumenta SLP/SGl
así como su comparación frente a Cirugía.
• Los pacientes que más se benefician:





Gran intervalo libre de enfermedad.
Mama-Próstata> Pulmón>CR
1 a 3 metástasis
Metástasis pequeñas
Altas dosis de Radiación (BED >100 Gy)
Tree AC, Khoo VS, Eeles RA, et al. Stereotactic body radiotherapy for oligometastases. Lancet Oncol 2013; 14: e28–37
• +133 SBRT.
• 53 de Oligometástasis.
• 18 sobre metástasis espinales.
Status
Study
R
Phase II Non-systemic Treatment for Patients With Low-volume Metastatic Prostate Cancer.
R
Stereotactic Body Radiotherapy for Spine Tumors
R
Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) for Spinal/Para-Spinal Metastases
R
Spinal met_radiosurgery/SBRT Study
R
Phase II Trial of Stereotactic Radiation Therapy (SRT) Versus SRT Plus Vertebral Augmentation
Procedure (VAP) for Vertebral Metastasis
R
Kypho-IORT: Intraoperative Radiotherapy During Kyphoplasty for Spinal Metastases
R
Stereotactic Body Radiation Therapy and Vertebroplasty in Treating Patients With Localized Spinal
Metastasis
R
Image-Guided Radiosurgery or Stereotactic Body Radiation Therapy in Treating Patients With
Localized Spine Metastasis
R
Stereotactic Radiosurgery (SRS)
R
Randomized Study of Stereotactic Body Radiotherapy vs. Conventional Radiation for Spine
Metastasis
Selección apropiada de pacientes.
Asociar tratamientos sistémicos.
• Tenemos suficientes evidencias clínicas y moleculares
para clasificar los pacientes dentro del E IV.
• Realizar un diferente enfoque a un paciente
Polimetastásico, Oligometastásico u Oligorrecurrente
dado que son entidades distintas.
• SBRT/SABR/SRS a día de hoy son alternativas para los
pacientes oligometastásicos.
REUNION CONSENSO SEOR
SBRT OLIGOMETÁSTASIS
 Definición para cada localización/patología.
 Indicaciones.
 Requerimientos diagnósticos y tecnológicos
 Dosis.
 Esquemas de Fraccionamiento.
 Coste Eficacia.
Papel de SBRT Metástasis:
SBRT está cambiado completamente la forma en que nos
acercamos a los pacientes con
enfermedad oligometastática
…al igual que ha hecho radiocirugía intracraneal por
enfermedad / metástasis cerebral.
“Curativa”
SBRT
Paliativa
GRACIAS