Marcadores de Reserva Ovárica

Marcadores de
Reserva Ovárica
Dra. Cecilia Andrea Fenili
Embarazo
y edad de la mujer
• Retraso por priorizar carreras, trabajos, etc
VS
Reserva Ovárica
Atresia
folicular
Número de folículos remanentes
presentes en una mujer que ovula.
Se utiliza como una medida de su
potencial fertilidad.
Jeffrey Kerr y col. Reproduction 2013 146:205-215
FSH
en la transición a la menopausia y en la postmenopausia
Menopause 2006; 13(2):171-177
Inhibina B y AMH
• Son marcadores directos de la reserva ovárica.
• Son sintetizadas por las células de la granulosa
de los folículos en los primeros estadios de
crecimiento folicular.
Actualización de la Reproducción Humana,16 (2):113-130, 2010
Desarrollo Folicular
1-Iniciación: desde el nacimiento hasta la menopausia.
AMH limita el número de folículos a reclutar.
2-crecimiento: dependiente de FSH
3- crecimiento y diferenciación
Síintesis de Inhibinas
5-Folículo dominante y
Maduración: dep de LH. Aumento
de E2 y ovulación.
Luteólisis: FB- de E2 e INH A
4 Fol preantrales (6-7 mm): dism
actividad anti-aromatasa de la AMH.
Síntesis de estrógenos.
E2+ INH disminuyen FSH previo al
Pico Ov.
Funciones de AMH en reclutamiento y
desarrollo folicular
• Inhibe la incorporación al “reclutamiento” de los folículos
primordiales.
• Interfiere con la acción estimulatoria de FSH impidiendo la
progresión del crecimiento de los folículos de la cohorte, evitando
la ovulación múltiple.
• En condiciones fisiológicas normales, es la encargada de preservar
la reserva folicular y asegurar la mono-ovulación, ejerciendo un
rol importante en la regulación del crecimiento folicular ovárico.
Hormona Anti-Mulleriana (AMH)
• Glicoproteína dimérica.
• Miembro de la superfamilia de TGF-beta (Jost, 1.946;. Cate et al,
1986)
• Fc: crecimiento tisular y diferenciación.
Normograma de AMH
Frong y col. JCEM 2012; 9(12):4650-4655
En las mujeres los niveles de AMH son:
casi indetectables en el nacimiento
con un aumento sutil dentro de los primeros 2 o 4 años de edad,
estable hasta la edad adulta
signo de agotamiento reserva folicular al ser indetectables en la menopausia
IMMUNOTECH y AMH GEN II
AMH
• Los niveles séricos de AMH de las
mujeres son inferiores a los de los
hombres a lo largo de la vida.
• La AMH que circula parece ser
exclusivamente de origen ovárico
• AMH es indetectable 3-5 días siguientes
ooforectomía bilateral (La Marca y col, 2005)
• Casi se mantiene constante en el CM.
Lee y col, 1996;. Guibourdenche y col, 2003; La Marca
y col, 2005a;. Van Rooij y col., 2005; Bergada y col,
2006;. Shin y col, 2008;. Robertson y col ., 2008; La
Marca 2009a).
La Marca y col. Human Reproduction Update, 16(2):113–130, 2010.
AMH y CM
AMH y CM a diferentes edades
AMH
• Se demostró que la AMH disminuida constituye una señal del
envejecimiento ovárico y precede, incluso en años, al incremento
de FSH.
• Niveles de INH B < 45 pg/ml (Corson et al., Hum Reprod 1999) y de AMH <
0.20 ng/ml (Muttukrishna,BJOG 2005) se asocian a una baja respuesta en
los procedimientos de reproducción asistida.
La Marca y col. Human Reproduction Update, 2010. 16(2):113-130.
Aplicaciones de la medición de AMH
en Fertilidad
• Comportamiento similar para AMH y recuento folicular
antral.
• Su secreción es independiente de FSH.
• Es útil en la predicción de la respuesta pobre y la
cancelación del ciclo y también de la hiper-respuesta y
síndrome de hiperestimulación ovárica en fertilización
asistida.
Dewailly D y col. Human Reproduction Update, 20(3):370–385,2014
Actualización de la Reproducción Humana,16 (2):113-130, 2010
Asociación de niveles de AMH y niños nacidos vivos
La Marca y col. Human Reproduction Update, 16(2):113–130, 2010.
AMH en SOP
Dewailly D y col. Human Reproduction Update, 20(3):370–385,2014
AMH
y SOP
• En las pacientes con SOP, los valores muy elevados de AMH actuarían en
forma parácrina inhibiendo la ovulación espontánea.
• Es importante identificar este tipo de pacientes, no siempre bien
caracterizadas por otros parámetros bioquímicos.
• Seleccionar la terapéutica adecuada en la dosis de estimulación, para
evitar el riesgo de una ovulación múltiple en los tratamientos de
estimulación ovárica y el logro de embarazo.
• > tasa de embarazos en pacientes con valores de AMH superiores a 0.20
ng/ml, independientemente de los valores de FSH y de la edad de las
pacientes.
AMH
AMH
• Mejor marcador para evaluar reserva ovárica y la gestión de la
estimulación ovárica.
• Determinan la calidad del embriòn, tasa de nacidos vivos, o el tiempo de
la concepción, pero esta asociación es débil a moderada.
• Predicción de la aparición de la menopausia, vigilancia de los efectos de
ovario de procedimientos de medicación y quirúrgicos.
• Evaluación del riesgo de SOP, POI, POF, o la autoinmunidad.
• Precaución al interpretar una sola medición AMH por:
•
•
•
•
fluctuación biológica,
procedimientos quirúrgicos,
medicamentos (ACO),
metodología de laboratorio.
Valores de corte de AMH
• Cut off= 0,2 ng/mL (Immunotech): Sensibilidad=87% para obtener
hasta 4 ovocitos y predecir una pobre respuesta. (Muttukrishna
2005)
• Cut off= 8,1 pmol/L =1,13 ng/mL (Immunotech): Sensibilidad=75%
para obtener hasta 4 ovocitos y predecir una pobre respuesta.
(Tremellen 2005).
• Diferentes Cut off`s entre 0,35, 0,71 o 1,26 ng/mL (DSL) (La
Marca. Human Reprod 16(2): 113-130 2010)
AMH
en mujeres y Cáncer
• Determinar reserva folicular en pacientes que recibieron tratamientos de
QT por cáncer en la infancia.
• AMH: importante en la detección y seguimiento de tumores de cél de las
granulosa en las mujeres.
• Es un marcador muy sensible que detecta metástasis de estos tumores en
forma muy temprana aún antes de las manifestaciones clínicas.
AMH
en el varón
• AMH fue originalmente identificada por su papel en la diferenciación sexual
masculina.
• Se expresa en las células de Sertoli de testículo fetal (Tran y col, 1977) en la 8º semana de embarazo y
permanece en niveles altos hasta la pubertad, cuando por maduración de células de Sértoli
disminuye la producción de AMH (Rajpert-De Meyts y col. 1999).
• Fc:
Induce la regresión de los conductos de Müller.
En ausencia de AMH, conductos de Müller evolucionan en útero, trompas de Falopio y parte superior de la vagina
(Munsterberg y Lovell-Badge, 1991; Lee y Donahoe, 1993; Josso et al., 2001).
• El principal papel fisiológico de AMH en el varón adulto parece estar limitada
al control parácrino de la función testicular.
Receptor de AMH
• Receptor transmembrana Serina / treonina quinasa de tipo II
(AMHRII)
• Es específicamente expresado en las gónadas y en las células
mesenquimales adyacentes a los conductos Mullerianos
Di Clemente y col., 2003.
AMH en el varón
• Niños: definir agenesias testiculares, criptorquidias u otras
alteraciones en la dif. sexual. Asignación del sexo.
• Pubertad: es inhibida por To, induciendo una < producción por las
cél de Sértoli adultas, llegando a una AMH media de 4.5 a 6 ng/ml.
• Hombres con espermatogénesis alterada (azoospérmicos): < AMH
• AMH en líquido seminal: es > que la plasmática.
• AMH: importante en la detección y seguimiento de tumores de
células de Sértoli.
• Es un marcador muy sensible que detecta metástasis de estos
tumores en forma muy temprana aún antes de las manifestaciones
clínicas.
AMH en varones
Rey R. 2005
Marcadores testiculares en recién nacidos
Grispon y col. Frontiers in Endocrinology. Pediatric Endocrinology 2014, 551-2
Marcadores de función testicular
Comparación de métodos para AMH
Métodos de medición de AMH
Activinas e Inhibinas
• Las Activinas son moduladores autócrinos y parácrinos de los
gonadotropos hipofisarios.
• Las Follistatinas producidas por los gonadotropos, son moduladores
locales de la señalización de activinas.
INHIBINAS A y B y ACTIVINAS
INH A y B y CM
INH B
• Secretada principalmente por las células de Sértoli testiculares y células de la granulosa de
los Folículos Antrales del ovario.
• En los Folículos Antrales produce:
• aumento de síntesis de andrógenos inducida por LH en células de la Teca.
• Puede disminuir el crecimiento de los folículos circundantes.
• Antagoniza la señalización a través de receptores de activina y betaglicano.
• Regula la foliculogénesis y la esteroideogénesis. En cuerpo lúteo: aumenta
significativamente la síntesis de P4.
• Regula el FB negativo de la producción de FSH hipofisaria.
• Acciones autócrinas, parácrinas o endócrinas sobre otros órganos.
Inhibina B
Medir en FFT
HumanReproduction,Vol.29, No.3pp.592–600,2014
La INH-B presenta variaciones intercíclicas asociadas a FSH , no así la AMH.
INH B
Disminuye con la edad, al disminuir el número de
folículos reclutados.
Esto es importante en la transición a la menopausia, a
pesar de persistir la ovulación
INH B y SOP
• En pacientes con SOP, la INH B está elevada, pero su
aumento es menor que el de AMH.
• Una baja concentración de INH-B en una sola
determinación, no significa imposibilidad de logro de
embarazo.
Métodos de
medición de AMH
e INH B
Human Reproduction,29(3):592–600,2014
AMH e INH B
Renato Fanchin y col.
Human Reproduction 2003; 18(2):323-327.
INH B y FSH
INH B y AMH como
Marcadores de
disgenesias gonadales
Muchas gracias
por su atención!!!
Bqca. Cecilia Andrea Fenili
[email protected]