Presentación de PowerPoint - Bases Biológicas del Cáncer y

Presentación de PowerPoint - Bases Biológicas del Cáncer y

Controversias en el tratamiento
del cáncer de cabeza y cuello
localmente avanzado
Elvira del Barco Morillo
Cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado
 Forma de presentación más frecuente
 Mal pronóstico
 La enfermedad locorregional es el único lugar
de afectación en el 50% de los pacientes que
fallecen
La eficacia de tratamientos curativos pasa
por alcanzar control locorregional
 End point de estudios
ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CÁNCER DE
CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO
SOPORTE
Concomitante
TRATAMIENTOS
SISTÉMICOS
QTI
TRATAMIENTO
MULTICISCIPLINAR
Alternante
RDT
QTRDT
RT-E
CIRUGÍA
Sequential
Enfermedad localmente avanzada
Controversias
• Quimioradioterapia vs Bioradioterapia vs
Quimio- Bio-Rt
• Papel de la quimioterapia de inducción
• Deintensificación en HPV +
• Integración de nuevas terapias: Biología
molecular e inmunoterapia
Intensificación QuimioRadioterapia
Ongoing RTOG phase III trial (0522)
Stages III and IV*
SCC of:
• oropharynx
• hypopharynx
• larynx
(n=720)
Accelerated RT
Cisplatin
R
Accelerated RT Cisplatin
CETUXIMAB
QUIMIO-RT vs BIO-RT
QUIMIORT vs BIORT
TTCC – 2007.01
Toxicidad aguda de la quimioradioterapia
Acute adverse effects: Grade ≥3
Mucositis
p<0.01
Dermatitis
p<0.05
RT alone (n=140)
Leukopenia
CRT (n=130)
Nausea/emesis
Xerostomia
ns
0
10
20
30
40
50
60
Patients (%)
Wendt TG, et al. J Clin Oncol 1998;16:1318–1324
Toxicidad tardía de la quimioradioterapia
Análisis de 203 pacientes sometidos a QRT de los estudios:
TTOG 91-11, 97-03, 99-14
50
Pacientes %
43%
27%
13%
Cualquier tipo de
toxicidad tardía
Disfunción
faríngea
SNG >2 años
tras RT
12%
Disfunción
laríngea
10%
Muertes
Machtay M et al. JCO 2008
Forasterier, 2013
RTOG 91-11
Concurrente QTRT
RT 70 Gy
Cisplatino 100 mg/m2
Días 1, 22, 43
(n = 171)
RC o RP
Glotis y
Supraglotis
resecables
(N = 547)
Inducción PF
Cisplatino 100 mg/m2 Día 1
5-FU 1000 mg/m2 PC Días 1-5
2 ciclos cada 3 semanas
(n = 173)
Laringectomia
Seguido de RT
EE
Objetivo principal:
S. Libre de laringectomia
RT sola
70 Gy (2.0 Gy/sem. x 5 días /sem. )
por 7 semanas
(n =171)
3º ciclo de PF seguido
de RT sola
Progresión
Exclusión: T1 y T4 (si invasión > 1 cm en base
de lengua o invasión del cartílago
Forasterier, 2013
RTOG 91-11
• La mediana de seguimiento: 10,8 años
• Inducción y concomitancia superior a RT sola
Induction chemotherapy v RT alone: hazard ratio [HR], 0.75; 95% CI, 0.59 to 0.95; P = .02
Concomitant chemotherapy v RT alone: HR, 0.78; 95% CI, 0.78 to 0.98; P = .03
• Inducción y concomitancia eficacia similar (Supervivencia libre de Laringectomia)
• Supervivencia global: no diferencias
Muertes NO atribuidas al cáncer de laringe > con QRTR.
QTRT: 30,8%. QTI: 20,8%. RT: 16,9%
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN
Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia
de inducción como parte del tratamiento secuencial
Ventajas
Desventajas
MEJORA SUPERVIVENCIA
(MACH-NC): PF en 15 EC
Sp 5años en un 2,4% (p=0.01)
Esquemas de tratamiento óptimo, con altas tasas de respuesta y
toxicidad manejable
Eficacia establecia en preservación de órganos
Prolonga la duración total de
terapia
Predice R a RT y selecciona pacientes. Reduce la necesidad de Cx de
rescate tras RT
Retrasa el inicio de la
definitiva con RT o CX
Manejo de los síntomas temprano y rápido (trismus, disfagia, dolor)
Toxicidad de la quimioterapia
Reduce el necesidad de intervenciones (traqueotomía urgente, PEG),
Los efectos secundarios
pueden reducir o
comprometer la intensidad
de RT
Mejora el estado nutricional y el PS
Es un tratamiento precoz de las metástasis a distancia
(beneficio en pacientes de alto R: T4, N2-3)
Esquema de tratamiento óptimo para la inducción
Estudio 2503 Grupo español de TTCC
TPF (155 pacientes)
Docetaxel 75 mg/m2 Día 1
Cisplatino 75 mg/m2 Día 1
5-FU 750 mg/m2 PC, Días 1-5
Cada 3 semanas por 4 ciclos
Localmente avanzado
Irresecable (N = 439)
December 2002 and May 2007
Sin Inducción
Cirugía de rescate si
enfermedad residual
antes o después de
RT
QTRT (128 pacientes)
RT 66-70 Gy
Cisplatino
100 mg/m2 Días 1, 22,
43
PF (156 pacientes)
Cisplatino 100 mg/m2 Día 1
5-FU 1000 mg/m2 PC, Días 1-5
Cada 3 semanas por 4 ciclos
OP: Tiempo al fracaso terapeutico * (Progresión, recurrencia, muerte, perdida por efectos adversos o no control local)
Estudio 2503 Grupo español de TTCC
PFS y TTF en la población por intención de tratamiento
TPF-CCRT
PF-CCRT
CCRT
Median (months)
14.6
14.3
13.8
TPF-CCRT vs CCRT: HR, 0.912; 95%CI, 0.692 to 1.202; p=0.5129
PF-CCRT vs CCRT: HR, 0.911; 95%CI, 0.692 to 1.201; p=0.5099
(months)
TPF-CCRT
PF-CCRT
CCRT
Median (months)
7.9
7.9
8.2
TPF-CCRT vs CCRT: HR, 0.998; 95%CI, 0.767 to 1.300; p=0.9907
PF-CCRT vs CCRT: HR, 0.949; 95%CI, 0.728 to 1.236; p=0.6952
Estudio 2503 Grupo español de TTCC
PFS y TTF en la población por protocolo
TPF-CCRT
PF-CCRT
CCRT
Median (months)
20.4
18.1
13.3
TPF-CCRT vs CCRT: HR, 0.719; 95%CI, 0.526 to 0.983; p=0.0386
PF-CCRT vs CCRT: HR, 0.774; 95%CI, 0.572 to 1.047; p=0.0964
(months)
TPF-CCRT
PF-CCRT
Median (months)
14.0
12.4
TPF-CCRT vs CCRT: HR, 0.700; 95%CI, 0.518 to 0.947; p=0.0205
PF-CCRT vs CCRT: HR, 0.743; 95%CI, 0.554 to 0.995; p=0.0463
(months)
CCRT
8.6
DeCIDE: A phase III randomized trial of docetaxel (D), cisplatin (P), 5-fluorouracil
(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2/N3 locally advanced
squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)
Ezra E. W. Cohen, Theodore Karrison, Masha Kocherginsky, Chao H Huang, Mark Agulnik, Bharat Bhushan Mittal, Furhan Yunus, Sandeep
Samant, Bruce Brockstein, Luis E. Raez, Ranee Mehra, Priya Kumar, Frank G. Ondrey, Tanguy Y. Seiwert, Victoria Meucci Villaflor, Daniel J. Haraf,
Everett E. Vokes
QTRT
TPF x 2 ciclos
N2/N3
400 pt 
280 pt.
2004-2009
D (75
mg/m2),
P (75
mg/m2),
F (750
mg/m2
day 1-5)
RT hiperfracionada +
DFHX
QTRT
RT hiperfracionada +
DFHX
5 days of Docetaxel (25 mg/m2), FU (600 mg/m2), hydroxyurea (500
mg BID), and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break
CohenEE, Karrison T, KocherginskyMet al. DeCIDE: A phase II randomized trial of docetaxel, cisplatin, 5FU induction chemotherapy in
patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 2012;30(suppl 15):5500.
The PARADIGM trial: Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy
(sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced
head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial
Haddad R, O'Neill A, Rabinowits G, Tishler R, Khuri F, Adkins D, Clark J, Sarlis N, Lorch J, Beitler JJ, Limaye S, Riley S, Posner M.
NR
DOCETAXEL SEMANAL x4
RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS A1
CR
CARBOPLATINO SEMANAL
RT (1-5) x7 SEMANAS. A2
A
Estadio
III/IV
330 pt. ESPERADOS
 145 RECLUTADOS
08/04-12/08
TPF x 3 ciclos
D (75 mg/m2), P (100 mg/m2), F (1000mg/m2 day 1-4)
CISPATINO SEMANA (1,4)
RT ACELERADA BOOST (1-5)
6 SEMANAS. B
Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):257-64
75%
73%
Cetuximab/RT versus concomitant CT/RT with or without induction TPF in locally
advanced H&N squamous cell carcinoma. Toxicidad y eficacia (NCT01086826)
QT-RT
(PF x2)
Localmente
avanzado
irresecable
(N =420)
C. Oral
OroF.
HipoF.
RT- cetuximab
TPF x 3
QT-RT
(PF x2)
TPF x3
RT- cetuximab
1, SG a 3 años entre Inducción vs No inducción
2, Toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX
Toxicidad_ CT/RT
vs Cet/RT
(+/- IC)
Cumplimiento_ CT/RT
vs Cet/RT
(+/- IC)
Eficacia : Response Rate by concomitant
treatment:
CT/RT
Overall RR
Complete Response
Partial Response
vs Cet/RT
(+/- IC)
CRT
n=225
Cet/RT
n=147
181 (80.5%)
119 (80.5%)
76 (34%)
54 (36.5%)
105 (46.5%)
65 (44%)
Stable Disease
8 (3.5%)
8 (5%)
Progressive Disease
36 (16%)
20 (13.5%)
p value
NS
PFS and OS (ITT)
CT/RT
PFS
vs Cet/RT
(+/- IC)
OS
Induction TPF
G3-4 toxicity
Response rate
ORR
76%
G 3-4 toxicites
during Concomitant Treatment
Haematological
(IC vs no-IC)
Non haematological
* all Grade 2
Cumplimiento del tratamiento con RT
(IC vs no-IC)
* 1 renal toxicity G2, 1 intestinal occlusion, 1 diarrhea G4, 2 Unk;
§ 1 Allergic reaction G3 (cetuximab)
Slide 18
Presented By Maria Ghi at 2014 ASCO Annual Meeting
Fallo Locoregional y a distancia
(IC vs no-IC)
Fallo Locoregional
Fallo a distancia
Locoregional progression, death related to disease without a
documented progression or death from an unknown cause were
considered loco-regional failure (RTOG criteria)
Univariate and multivariate analysis
NO
Oropharynx cancer: PFS and OS (unplanned)
(IC vs no-IC)
Progression Free Survival
Overall Survival
63%
52%
54%
48%
median PFS mo: 37.5 vs 33
*HPV analysis in progress
median OS mo: 55 vs 46.5
NON OPC:
PFS and OS
(unplanned)
(IC vs no-IC)
Progression Free Survival
Overall Survival
median OS mo: 33.5 vs 19
median PFS mo: 23.5 vs 10.5
49.5%
37.5%
37%
26.5%
Por lo tanto
 No hay diferencias en la toxicidad de campo grado 3-4,
con similar eficacia y actividad
 El cumplimiento del tratamiento es más favorable para la
rama de CRT
 Inducción con TPF es superior a RT concomitante sin
inducción en RC, Control locorregional, PFS y OS con una
tendencia positiva en la reducción de metástasis a
distancia
 El efecto beneficioso de la induccion puede ser diferente
en función a la localizacion (negativo en orofaringe)
Qué pacientes se benefician de la QTI?
Gran volumen tumoral al diagnóstico
Sintomáticos
Mal pronóstico (no HPV)
Jóvenes sin comorbilidad
Con qué concomitar después?/ igual en
pacienetes que no R vs si respondedores?
CDDP en PC/CDDP semanal/Cetuximab ?
SELECIÓN DE PACIENTES HPV +
Actualización control locorregional. OROFARINGE. Status p16 y tratamiento
RT ± Cetuximab in HNC:
Phase III trial
Bonner JA et al. N Engl J Med 2006
Curran D et al. J Clin Oncol 2007
Bonner JA et al. Lancet Oncol 2010
Rosenthal D et al. 49th ASCO Meeting 2014
Treatment deintensification for HPV-asscociated
Oropharyngeal Cancer
Progression-free survival and overall survival by RT dose
ECOG, E318
Fase 2 multicentrico
Objetivo primario: PFS a 2 años
Secundarios: supervivencia,
respuestas, QOL, seguridad y
biomarcadores
Cmelak A et al. 49th ASCO Meeting 2014
Treatment deintensification for HPV-asscociated
Oropharyngeal Cancer
Best outcome for < T4, T1-N2b, < 10 Pack/years
Cmelak A et al. 49th ASCO Meeting 2014
SELECCIÓN MOLECULAR
Candidate therapeutic targets and driver oncogenic events
TCGA consortium. Nature 517, 576-582 (2015)
Nuevo paradigma
Necesidad de tejido tumoral
Necesidad de rebiopsiar
Tratamiento personalizado
Inmunoterapia en SCCHN. Expresión de PD-L1
HPV +: 50-70%
HPV –: 30-40%
Sinergia Cetuximab con proteínas de control
inmunológico durante la presentación
antigénica
Ensayos en localmente avanzado y adyuvancia
• A Phase Ib Trial of Concurrent Cetuximab (ERBITUX®) and
Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) With Ipilimumab
(YERVOY®) in Locally Advanced Head and Neck Cancer
• Ipilimumab, Cetuximab, and Intensity-Modulated Radiation
Therapy in Treating Patients With Previously Untreated Stage
III-IVB Head and Neck Cancer
• Immunotherapy With MK-3475 in Surgically Resectable Head
and Neck Squamous Cell Carcinoma
clinicaltrials.gov Mayo 2015
CONCLUSIONES
 Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento: CONTROL LOCORREGIONAL
 Los resultados de la QTRT y la RT-E (a excepción de HPV+) continúan siendo muy pobres
 TPF seguida de RT concomitante en comparación con RT concomitante sola mejora el
CLR, SLP y SG de algunos tumores PERO el efecto beneficioso de la induccion puede
ser diferente en función a la localización (negativo en orofaringe) y del tratamiento
concomitante
 La inducción y la concomitancia no deben considerse entidades separadas
 Estudios aparentemente negativos podrían tener más valor si se hubiera evitado la
toxicidad y tenido en cuenta HPV  SELECCIÓN PACIENTES en EC y ASISTENCIAL
Morbilidad
Localización
Estatus HPV y tabaco
Molecular
 Integración de AcMo contra EGFR, nuevos fármacos y la inmunoterapia en los esquemas
que incorporan QTI y RT
Elvira del Barco Morillo
[email protected]
IBSAL. HUSA