mediadores celulares

MEDIADORES CELULARES
Histamina y antihistamínicos
EICOSANOIDES
Q.F. NIDIA HERNANDEZ ZAMBRANO
Muchas moléculas influyen, a través de sus correspondientes receptores, sobre un
ambiente cercano y restringido al lugar en que son sintetizadas y liberadas. Son
moléculas que comunican información o que regulan funciones localmente; llamadas
mediadores celulares.
AMINAS
POLIPÉPTIDOS
Histamina: Interviene
en la
Angiotensina:
hipersensibilidad, es Modulador vascular.
secretagogo y NT.
Serotonina: Es NT,
interviene en el
sueño, en
enfermedades
mentales, etc.
EICOSANOIDES
Prostaglandinas:
Intervienen en la
inflamación.
OTROS
NO: Sobre el endotelio vascular
produce vasodilatación. También
interviene en la algesia.
Cininas: Liberadas en Leucotrienos: Anafilaxia Citoquinas: Interleucinas (ILs),
procesos dolorosos.
e hipersensibilidad.
intervienen en la inflamación.
Tromboxanos:
Intervienen en la
Sustancia P: Se libera a
trombosis y en la
nivel de la médula e
Interferones:
agregación
interviene en la algesia
Inmunomoduladores.
plaquetaria → como el
(dolor)
factor activador de plaquetas
(PAF).
TNF: Factor de necrosis tumoral,
inmunomodulador.
Histamina y antihistaminicos
Mediador de
reacciones alérgicas e
inflamatorias
Almacenamiento:
a)Mastocitos y basófilos: mayoría de los tejidos del organismo.
b)Histaminocitos del estómago.
c)Neuronas histaminérgicas del SNC.
Tipo
Receptor
de
histamina
H1
Receptor
de
histamina
H2
Localización
Función
Patogenia procesos alérgicos y respuesta
inflamatoria
•Vasodilatación
membrana de células •permeabilidad vascular (“habones” o
musculares lisas de
edema)
vasos, bronquios
•Contracción del músculo liso bronquial
tracto gastrointestinal, (broncoconstricción).
tejido de conducción •Manifestaciones de irritabilidad local:
prurito y dolor.
del corazón
Disminuye al conducción del impulso
cardiaco a través del nodo AV
Membranas de células
parietales de la
mucosa gástrica,
Células musculares
lisas de vasos, Células
miocárdicas
Estimula la secreción jugo gástrico
–Patogenia de la úlcera gastroduodenal
Favorece la entrada de calcio al interior de
las células del miocardio y aumenta la
fuerza de contracción.
Tipo
Localización
Receptor
de
Vías respiratorias
histamina
Tubo digestivo
H3
Función
Inhibe liberación de noradrenalina,
acetilcolina, norepinefrina y serotonina.
SNC
Receptor
de
histamina
H4
Medula ósea
Células
hematopoyéticas
Aparato digestivo,
Medula ósea
Función fisiológica desconocida por el
momento, aunque se sugiere que
podría ser el reclutamiento de células
generadoras de sangre
(hematopoyéticas) como los
eosinófilos.
SNC:
–H1, H2, H3 (Histamina como neurotransmisor)
•Alerta y la vigilia
•Ingesta de alimentos
•Termorregulación
Liberación de
histamina
La liberación de Histamina se
realiza mediante exocitosis.
Está mediada por la entrada de
Ca2+ al interior de la célula.
Causas de la liberación:
- Para realizar la secreción
gástrica.
- Para realizar reacciones de
hipersensibilidad.
- Ante agentes físicos (frío,
radiaciones, traumatismos, etc)
- Ante agentes químicos(Fcos
como morfina, atropina, etc)
Fármacos antihistamínicos
Clasificación
•Antagonistas
receptores
H1
(Antihistamínicos
H1)
•Antagonistas
receptores H2
•Antagonistas
receptores H3(en
estudio)
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
H1
Inhiben competitivamente dichos receptores
Su acción no es del todo selectiva porque inhiben también con
frecuencia receptores colinérgicos periféricos y centrales,
receptores serotoninérgicos y otros
1era generación:
2da generación:
 Difenhidramina
 Loratadina
 Dimenhidrinato
 Desloratadina
 Prometazina
 Cetirizina
Acciones farmacológicas
Relacionadas con
el antagonismo
H1
periférico
Antagonizan
bien
el
aumento
de
la
permeabilidad
capilar,
el
prurito,
la
broncoconstricción y la contracción intestinal
cuando son producidos estrictamente por la
histamina
Sistema nervioso central
Predomina la acción sedante e hipnótica.
El efecto sedante que caracteriza a los
antihistamínicos de primera generación
depende de su capacidad de atravesar la
barrera hematoencefálica.
Acción anticolinérgica
Acción anestésica local
origina sequedad de boca y mucosas,
dificultades de micción y otros efectos
según la dosis.
Algunos antihistamínicos H1 bloquean
los canales de Na+ en las membranas
excitables del modo en que lo hacen
los anestésicos locales
Todos se absorben bien por vía
oral
Características
farmacocinéticas
la biodisponibilidad suele ser
inferior al 50 % porque están
sometidos
a
un
elevado
fenómeno de primer paso
Concentraciones
plasmáticas
máximas
se
alcanzan
habitualmente a las 2-3 horas
Reacciones adversas
Los antihistamínicos de primera generación, las más frecuentes
corresponden a la acción en el SNC y al bloqueo colinérgico.
a) Somnolencia, sedación, cansancio,
debilidad, ataxia, hiporreflexia,
conducta delirante (en particular,
ancianos) y coma.
En el sistema
nervioso.
b) Acufeno, vértigo, diplopía, visión
borrosa y dilatación de pupilas.
c) Insomnio, cefalea, nerviosismo,
temblores y parestesias; no son
infrecuentes en los niños los
síntomas excitadores.
d) Convulsiones.
Aparato
cardiovascular
Aparato
digestivo
 taquicardia, hipertensión o hipotensión y anomalías
del ECG.
 Posible aparición de arritmias, a veces graves,
(antihistamínico no sedante terfenadina se administra
conjuntamente con los antibióticos macrólidos
eritromicina o claritromicina, o con el antimicótico
ketoconazol).
molestias epigástricas (en especial, las alquilaminas),
vómitos, pérdida de apetito, estreñimiento o diarrea.
La acción anticolinérgica
provoca sequedad de boca,
nariz y garganta, disuria,
polaquiuria y retención
urinaria.
En aplicación tópica a
menudo producen reacciones
de hipersensibilidad
y de fotosensibilidad dérmica.
Aplicaciones terapéuticas
Procesos de
carácter alérgico
Rinitis y conjuntivitis alérgicas, de
carácter estacional.
En la urticaria
aguda
En las dermatitis
atópicas así como en
ciertos tipos de
dermatitis de contacto
Sobre el prurito y menos
sobre el edema
En el angioedema,
su eficacia es
variable
En las reacciones
anafilácticas
Procesos de
carácter no
alérgico
en las menos graves, los antihistamínicos
H1 sirven para controlar la urticaria
Se utilizan en el tratamiento de
las cinetosis, el vértigo y los
vómitos.
Se encuentran incluidos en
múltiples preparaciones
anticatarrales y fórmulas de
antitusígenos
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
H2
Antagonizan competitivamente la
acción de la histamina sobre los
receptores H2.
Por su capacidad de bloquear
específicamente los receptores
H2 de la mucosa gástrica, su principal
acción es la de controlar la secreción
gástrica.
Famotidina
Ranitidina
Cimetidina
Usos clínicos
Úlcera gástrica
y duodenal
Gastritis
Reflujo
gastroesofágico
Patologías
hipersecretoras
Mediadores celulares: EICOSANOIDES
Derivados de ácidos grasos con una diversidad de acciones de
tipo hormonal extremadamente potentes sobre varios tejidos
El ácido araquidónico es el precursor más abundante en el ser
humano. Ácido 5,8,11,14 - eicosatetraenoico
Hay tres clases de
icosanoides:
•prostaglandinas
•tromboxanos
•leucotrienos.
Biosíntesis
Sintetizados en la mayoría de las estructuras biológicas como respuesta
a estímulos de naturaleza variada, ejerciendo acciones muy localizadas
de gran potencia y variedad
Características
de la
ciclooxigenasa
La COX-1 es una enzima constitutiva
encargada de la síntesis de
prostaglandinas implicadas en la
homeostasis general y, está
expresada en la mayoría de los
tejidos del organismo,
La COX-2, es una isoforma
indetectable de forma basal en la
mayoría de los tejidos y sólo se
encarga de producir prostanoides
en los lugares inflamados.
Biosíntesis
Se desencadena como respuesta a estímulos de muy diverso origen:
impulso nervioso, antígenos, reacciones inmunitarias, daño celular,
isquemia, hormonas, neuropéptidos, etc.
Las PGs y compuestos relacionados son derivados de ácidos grasos
esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 o 5 uniones dobles en la
cadena lateral, esto designa el número de la serie
Las prostaglandinas de la serie 2 o PG2
derivan del ácido 5,8,11,14 eicosatetraenoico o
ácido araquidónico (4 uniones dobles).
Funciones fisiopatológicas
Inflamación
Células
sanguíneas
En la vasodilatación aguda, acompañada de
incremento de la permeabilidad, y la
subsiguiente infiltración de leucocitos y
células fagocíticas.
Ejercen importantes acciones sobre las
plaquetas. La PGI2, sintetizada por el
endotelio vascular, es uno de los
inhibidores más potentes de la agregación
plaquetaria .
SNC
Aparato
Respiratorio
•Regulan la microcirculación.
•Regula la producción de fiebre (aumenta
su producción).
•Regulan la acción de diversos
neurotransmisores centrales histamina y
serotonina).
PGE2 es un potente broncodilatador.
PGF2α y TXA producen broncoconstricción.
-En pacientes con asma bronquial,
predomina PGF2α y TAX por sobre la PGE2.
Riñón
Regulan el flujo sanguíneo renal. Las PGE2 y la I2 aumentan
el flujo sanguíneo renal, produciendo diuresis y natriuresis.
A nivel tubular la PGE2 ejerce una acción inhibitoria sobre
la hormona antidiurética (ADH) aumentando la reabsorción
de agua y estimulando la diuresis.
Aparato
Digestivo
•Rol citoprotector.
•Disminuye la secreción gástrica (ag.
tampón).
•Aumenta la sínt. de mucus y bicarbonato
endógeno.
•Aumenta el flujo sanguíneo de la mucosa
digestiva, gracias a una vasodilatación
producida en la mucosa gástrica, a
excepción del TAX2.
Reproducción
y Parto
Sistema
Cardiovascular
•Regulan la menstruación y
ovulación.
•Participan en el trabajo del parto
•Participan en la etiopatogenia de la:
-Dismenorrea.
-Pre-eclampsia.
•Síndrome Pre-menstrual.
-TXA2 (potente inductor de agregación
plaquetaria y vaso constrictor).
-PGI2 (formada en el endotelio vascular,
con el rol de inhibir la agregación
plaquetaria y producir vasodilatación).
Receptores de los eicosanoides
Se los ha dividido en 5 tipos principales:
DP= receptor de PGD2
FP= receptor de PGF2a
EP= receptor de PGE2
TP= receptor de TXA2
IP= receptor de PGI2
Los receptores EP y TP a su vez están divididos
EP1= contracción del músculo liso
EP2= relajación del músculo liso;
TPgamma= contracción del músculo liso
TPa (agregación plaquetaria).
 Los receptores para E2 y F2a son proteicos y necesitan de
algunos lípidos para conservar su afinidad.
 Los receptores DP, EP2 e IP están acoplados a proteína Gs y el
segundo mensajero es el AMPc. Al ser activados relajan el
músculo liso.
 Los receptores FP, EP1 y TPa, contraen músculo liso, al ser
activados estimulan la fosfolipasa C y los segundos mensajeros
producidos son: IP3 -DAG y Ca++.
 También fueron identificados receptores para leucotrienos:
(LTB4, LTC4 y LTD4, LTDE4). Todos parecen activar la
fosfolipasa C. El LTB4 posee un receptor de membrana
específico en el neutrófilo que al unirse al mismo lo activa y
produce quimiotaxis.
Utilización clínica de los eicosanoides
Su participación en procesos patológicos incita a utilizar inhibidores
de su síntesis o antagonistas competitivos de sus receptores.
1) Los análogos estables de PGE1 y PGE2,
estimulan el AMPc y se utilizan como
agentes citoprotectores.
2) También se desarrollaron
inhibidores enzimáticos y antagonistas
de receptores para inhibir
eicosanoides “patológicos” como TXA2
y leucotrienos.
3) El conocimiento de la síntesis de eicosanoides
y su metabolismo ha llevado al desarrollo de nuevos
agentes inhibidores potentes de cicloxigenasa (AINEs)
con mejores propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas.
4) Se está investigando activamente
sobre la manipulación de precursores de
ácidos grasos poliinsaturados como el
eicosapentaenoico en la dieta, para tratar de
modificar los fosfolípidos de membrana, es
decir se formaría TXA3 con débil acción
agregante plaquetaria y PGI3 que conserva
sus propiedades antiagregantes y
vasodilatadoras.
Prostaglandina E1
Alprostadil
El alprostadil es agonista de EP.
Indicado para mantener abierto el ductus arteriosus en niños
nacidos con defectos cardíacos congénitos y que dependen de
la apertura del ductus para sobrevivir hasta que sea realizada
la cirugía paliativa.
La dosis inicial ordinaria es de 50-100 ug/kg/min en infusión
IV constante.
En recién nacidos, las reacciones adversas más frecuentes
son la producción de rubor, apnea, hipotensión, bradicardias
o taquicardias, fiebres y convulsiones.
La mayoría de estos efectos desaparecen con rapidez al
suspender el tratamiento.
Misoprostol
(15-15 dimetil PGE1) es un potente agonista
del receptor EP.
Análogo sintético de la PGE1 empleado en el tratamiento de las
lesiones erosivas gastrointestinales
Se administra por vía oral en el control de la úlcera gastroduodenal
(200 μg, 4 veces al día durante un período de 4-8 semanas) o en la
prevención de las lesiones gastrointestinales provocadas por AINE
(200 mg, 2-4 veces al día).
A estas dosis, tienen un efecto inhibitorio de la secreción ácida
gástrica y protector de la mucosa.
La inducción de diarrea es su efecto adverso más frecuente;
también se ha descrito la aparición de náuseas, cefaleas, vértigos y
dolor abdominal.
Por sus efectos uterinos, no debe administrarse en mujeres
embarazadas o con posibilidades de quedar embarazadas.
Prostaglandina E2
Dinoprostona
Empleada como agente oxitócico en la inducción e parto, expulsión
del feto muerto, tratamiento de la mola hidatiforme y aborto
espontáneo.
Se administra por vía oral (0,5 mg como dosis inicial, continuada con
1-1,5 mg/hora cada hora hasta una dosis terapéutica máxima de 4-5
mg) o por vía IV (250-500 ng/min durante 30-60 min, manteniendo o
elevando la dosis según la respuesta hasta un máximo de 4 mg/min).
La incidencia de efectos secundarios depende de la vía de
administración y de la dosis utilizada. Los más frecuentes son
náuseas, vómitos, diarrea e hipotensión arterial. Más raramente
aparecen síntomas transitorios de origen vagal, como ruborización,
mareos, cefaleas y escalofríos.
Cuando se administra IV puede aparecer irritación local, eritema,
pirexia y leucocitosis; estas manifestaciones revierten al cesar
el tratamiento.
Puede potenciar los efectos de la oxitocina
Prostaciclina
Epoprostenol
Se trata de una prostaciclina (PGI2) de síntesis
Empleada como alternativa a la heparina en la diálisis renal cuando
existe un elevado riesgo de problemas hemorrágicos, o en las
distintas técnicas de circulación extracorpórea, por su potente
actividad vasodilatadora y antiagregante plaquetaria.
Su uso está limitado al ambiente hospitalario administrándose como
perfusión IV continua (5 ng/kg/min antes de la diálisis y durante toda
la duración de ésta).
Sus efectos adversos más frecuentes son la aparición de cefaleas y
síntomas gastrointestinales.
También se ha descrito la existencia de dolor mandibular, laxitud,
enrojecimiento en el lugar de infusión, dolor torácico e hipotensión
cuando se infunden dosis elevadas.