Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas
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Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas
Trabajos originales 125 Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas Revisión casuística y bibliográfica Amada Noriega RESUMEN El síndrome de Hiper IgE (SHIE) es una inmunodeficiencia primaria infrecuente de etiología desconocida, con afectación multisistémica, caracterizada por infecciones cutáneas recidivantes, neumonías con formación de neumatoceles y niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE). Este trabajo presenta en forma retrospectiva las características clínicas y de laboratorio, la evolución, complicaciones, y tratamiento de diez pacientes con Síndrome de Hiper IgE evaluados en el Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” desde Agosto de 1988 a Agosto de 2005, comparándolos con los datos de la literatura. Palabras clave: síndrome de Hiper Ig E; inmunodeciencia primaria; infecciones cutáneas; neumonía; inmunoglobulina E; Job ABSTRACT Hyper IgE syndrome: cutaneous features. Cases and literature review Hyper IgE syndrome (SHIE) is a rare primary immunodeficiency of unknown etiology and multisystemic involvement, characterized by recurrent skin infections, pneumonia with formation of pneumatoceles and elevated immunoglobulin E (IgE). We present a retrospective study describing clinical and laboratory features, evolution, complications, and treatment of ten patients with hyper IgE syndrome evaluated at the Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” from August 1988 to August 2005, comparing with data obtained from the literature review. Key words: hyper IgE syndrome; primary immunodeficiency; cutaneous infections; pneumonia; immunoglobulin E; Job ► INTRODUCCIÓN El síndrome de Hiper Ig E (SHIE) es una inmunodeficiencia primaria infrecuente, de etiología desconocida, con afectación multisistémica, caracterizada por una triada clínica1: 1. Niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE) 2. Infecciones cutáneas recidivantes 3. Neumonías con formación de neumatoceles. El SHIE o sus sinonimias (Síndrome de Job y/o Síndrome de Buckley) fue descrito por primera vez en 1966, por Davis, Schaller y Wedgwood2 en dos niñas que presentaban infecciones pulmonares frecuentes, eccemas severos y abscesos fríos. Lo denominaron “Síndrome de Job” haciendo alusión al personaje bíblico del Antiguo Testamen- to que sufría de lesiones cutáneas recurrentes (Job 2:7). En 1972, Buckley, Wray y Belmaker3 relataron dos casos masculinos, con similares características clínicas, pero con niveles muy elevados de IgE, eosinofília, facies tosca y retardo de crecimiento. En 1983, Donabedian y Gallin4 definen la tríada clínica característica y lo denominan Síndrome de Hiperinmunoglobulinemia E, como se lo conoce en la actualidad. La incidencia de SHIE es muy baja y no existen diferencias respecto a la raza o al sexo1, 4. Aunque la mayoría de los casos observados son esporádicos, se ha podido comprobar la existencia de dos patrones de herencia: autosómica dominante1 (AD-SHIE) y autosómica recesiva5 (AR-SHIE), esta última prevalente en familias consanguíneas. Servicio de Dermatología Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” Recibido: 7-5-2013. Aceptado para publicación: 5-6-2013. Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 125-136 126 Trabajos originales ► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas La forma dominante presenta mutaciones hipomórficas en el transductor de señal y en el activador de transcripción 3 (STAT 3). La forma recesiva presenta una mutación nula en la tirosina quinasa 2 (TYK2) o bien una mutación homocigota en el gen de la citogénesis DOCK 8 6. El gen responsable de la forma autosómica dominante ha sido identificado en el cromosoma 17q21 (OMIM 147060)7. Las manifestaciones clínicas son similares en ambas formas de transmisión genética. Sin embargo, algunas ca- racterísticas particulares difieren según el patrón de herencia. Grimbacher y cols.7, en 1999 diseñaron un score con parámetros clínicos y de laboratorio que permite evaluar a los individuos afectados (Tabla 1). Forma dominante: Se caracteriza por erupción neonatal, eccema crónico, abscesos cutáneos, candidiasis mucocutánea; neumonías recurrentes con formación de neumatoceles; fenotipo con facies peculiar; alteraciones esqueléticas, como hiperextensibilidad de articulaciones, fracturas patológicas repetidas con o sin osteoporosis, y escoliosis; retención de dientes primarios y alteraciones Tabla 1: Score de Grimbacher y col.3 Puntaje → Niveles altos de IgE (UI/ml) 0 1 <200 200 a 500 Abscesos cutáneos Ninguno Episodios de neumonías Ninguno Anomalías del parénquima pulmonar Ausentes Retención dientes primarios Ninguno Escoliosis (máxima curvatura) < 10º Fracturas ante menor trauma Valor más alto de eosinófilos (mayor a 2 DS) 1 1 2 3 4 1-2 3-4 1 2 >2,000 >4 3 >3 Bronquiec tasias Neumatoceles 15-20º >20º 1-2 >2 700-800 >800 Ausente Rash neonatal Ausente Eccema (peor estadío) Ausente Leve Moderado Severo 1a2 3 4-6 >6 Candidiasis Ninguna Oral Uñas Sistémica Otras infecciones severas Ninguna Severas Infecciones fatales Ausente Presentes Hiperextensibilidad articular Ausente Presente Linfomas Ausente Presentes Aumento del diámetro nasal < 1 DS < 20 puntos: Diagnóstico poco probable 20-40 puntos: Diagnóstico Dudoso > 40 puntos: Diagnóstico Probable 1,001 a 2,00 10-14º Anomalías de la línea media Ausente 10 >3 Ausente >5 años 8 3 < 700 Edad de corrección 7 2 Ninguna Paladar ojival 6 501 a 1,000 Facies característica Infecciones VAS (por año) 5 Leve Presente Presente Presente 1-2 DS >2 DS Presentes 2-5 a 1-2 a ≤1 a Amada Noriega oftalmológicas, entre otras. También se han registrado algunos casos de neoplasias linfoproliferativas y adenocarcinomas pulmonares1, 4, 8. Forma recesiva: Presenta eosinofília extrema, infecciones virales (moluscos contagiosos diseminados, aftas recurrentes por Herpes simplex y Herpes zoster recurrente), complicaciones neurológicas, como parálisis facial, accidente vascular cerebral y hemiplejía, vasculitis eosinofílica e infecciones del sistema nervioso central. Por lo general no se observan alteraciones esqueléticas ni dentarias5 (Tabla 2). Si bien la etiología es aún desconocida, algunas alteraciones genético-cromosómicas han sido descritas en pacientes seleccionados8, 9. Por otro lado, distintos defectos funcionales de la inmunoregulación han sido descritos entre estos pacientes. Claassen y cols.10, demostraron una respuesta paradójicamente refractaria a la estimulación con IL-4 en las células B de los pacientes con SHIE in vitro. Este hallazgo sugiere una excesiva producción de IL-4 endógena; siendo esto de difícil corroboración in vivo ya que esta interleuquina tiene una vida media muy corta. También se han podido señalar anormalidades en la producción de otras citoquinas como interferón gamma (IFNγ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) con nive- les plasmáticos muy inferiores al resto de la población11-14. Chehimi y cols.15 describieron niveles más elevados de IL-12 y disminuidos de ENA-78, MCP-3 y eotaxina en 9 pacientes. Gudmundsson y cols.16 estudian la función de IL-4 e IL13 y encuentran un aumento de células CD4+ que expresan la IL-13, atribuyéndole, al menos en parte, los niveles elevados de IgE. Sin embargo, estas características no explicarían la susceptibilidad de los pacientes con SHIE a padecer infecciones cutáneas y pulmonares recidivantes y severas, ya que similares hallazgos fueron demostrados en pacientes con dermatitis atópica9, 17 ► MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó una revisión retrospectiva de los registros clínicos de los pacientes con SHIE que fueron atendidos en el Hospital de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” desde Agosto de 1988 hasta Agosto de 2005. Las variables analizadas fueron: edad, sexo, presencia de los criterios diagnósticos, antecedentes familiares, patrón de herencia, fenotipo, eosinofília, características dermatológicas, manifestaciones asociadas, complicaciones y tratamiento. Tabla 2: Características clínicas del SHIE según forma de herencia CARACTERISTICAS AUTOSOMICA DOMINANTE AD-SHIE AUTOSOMICA RECESIVA AR-SHIE Niveles de IgE Elevados Elevados Eccema Presente Presente Rash neonatal Presente Presente/Ausente Celulitis, Forúnculos, Abscesos Presente Presente Neumonías Presente Presente Bullas y Neumatoceles Bronquiectasias, Fístulas B-P Alteraciones esqueléticas Presente Ausente Retención de dientes primarios Presente Ausente Escoliosis Presente Ausente Fracturas patológicas Presente Ausente Alteraciones del parénquima pulmonar Eosinofília Presente Extrema Presente (completo después de los 16 años) Ausente Alteraciones de la línea media Presente Poco comunes Infecciones recidivantes del tracto respiratorio superior Presentes Poco comunes Características faciales Candidiasis Presente Presente Infecciones virales recidivantes Ausentes Presentes y severas Complicaciones del SNC Ausentes Presentes Poco frecuentes Ausentes Neoplasias 127 128 Trabajos originales ► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas ► RESULTADOS Se diagnosticaron 10 pacientes con SHIE de una población total de 100,000 pacientes de consulta dermatológica en el período mencionado. La edad al diagnóstico fue en promedio 3 años y 3 meses, con un rango de 15 días a 8 años. La distribución fue igual en ambos sexos (cinco varones y cinco mujeres). El tiempo de seguimiento y evaluación de los pacientes fue de un promedio de 6 años, con un rango de 1 año a 16 años. Antecedentes familiares: 3/10 tenían antecedentes familiares relevantes como infecciones pulmonares recurrentes, doble hilera de dientes, fracturas patológicas y abortos espontáneos. El patrón de herencia: basándonos en los hallazgos clínicos y familiares que caracterizan a cada forma de herencia, 5 de nuestros pacientes pertenecerían a la forma dominante (AD-SHIE) y los otros 5 a la forma recesiva (AR-SHIE). antes del mes de vida. En un solo paciente se realizó, en otra institución, una biopsia cutánea que fue informada como foliculitis eosinofílica. Todos los pacientes desarrollaron eccema crónico generalizado a predominio de cara, región retroauricular y superficie extensora de miembros, con prurito variable (Figs. 1- 3). Las manifestaciones infecciosas bacterianas (10/10) fueron secundarias a la sobreinfección del eccema en el total de los pacientes (Figs. 4 y 5): •Impétigo: 10/10 • Abscesos fríos: 10/10 •Foliculitis: 9/10 •Forúnculos: 3/10 •Celulitis: 3/10 •Blefarochalazion: 2/10 Criterios diagnósticos: La totalidad de los pacientes cumplían con los tres criterios descritos por Donabedian y Gallin4. La Elevación de la IgE estuvo presente en los 10 pacientes, 6 de ellos tenían valores que superaban ampliamente las 2,000 UI/l y los 4 restantes, valores menores, pero más elevados que el normal para su edad. Abscesos cutáneos recurrentes: 10/10 de los pacientes. Neumonías con alteración del parénquima pulmonar: 10/10 pacientes. Manifestaciones dermatológicas (10/10) (Tabla 3): El rash neonatal se encontró en 6/10 de los pacientes con erupción papulopustular o vesicular en cabeza y tronco Fig. 1: Eccema crónico en cara y cicatrices varioliformes. Tabla 3: Manifestaciones dermatológicas en nuestros pacientes PACIENTE 1 Rash neonatal 2 3 + + 4 5 6 7 8 9 10 TOTAL + + + + 6 Eccema crónico + + + + + + + + + + 10 Abscesos fríos + + + + + + + + + + 10 Impétigo + + + + + + + + + + 10 Foliculitis + + + + + + + + + 9 Forúnculos + Celulitis + Blefarochalazión Candidiasis oral + Moniliasis del área del pañal + + + + + + + 3 + + 3 2 + + + + 7 + + + + 5 Onicomicosis + Aftas herpéticas Varicela Verrugas vulgares + 1 + + 2 + + 2 1 Amada Noriega Fig. 4: Piodermitis de cuero cabelludo. Fig. 2: Eccema generalizado. Fig. 5: Intertrigo auricular. Las manifestaciones infecciosas virales se encontrararon en 3/10 de los casos (Fig. 7): • Varicela Zoster: 2/10 • Aftas herpéticas: 2/10 • Verrugas vulgares: 1/10 • Moluscos contagiosos: 1/10 Fig. 3: Eccema en superficies extensoras de miembros inferiores. Las manifestaciones infecciosas micóticas estuvieron presentes en 7/10 de los pacientes (Fig. 6): • Candidiasis oral: 7/10 • Dermatitis moniliásica del área del pañal: 5/10 •Onicomicosis: 1/10 Manifestaciones Respiratorias (10/10) (Figs. 8-10): •Neumonías: 10/10 • Bullas y Neumatoceles: 5/10 • Abscesos pulmonares: 4/10 • Otitis media supurada: 3/10 •Bronquiectasias: 3/10 • Candidiasis laríngea: 1/10 •Sinusitis: 1/10 Manifestaciones esqueléticas (7/10) (Figs. 11-13): • Hiperlaxitud ligamentaria: 3/10 • Fracturas patológicas: 3/10 •Osteopenia: 4/10 129 130 Trabajos originales ► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas Fig. 6: Candidiasis Oral. Fig. 9: Rx. Neumonía de lóbulo superior derecho. Fig. 10: Rx. Bronquiectasias. Fig. 7: Estomatitis herpética y Moluscos contagiosos. Fig. 8: TAC. Bulla pulmonar. Fig. 11: Fractura patológica de muñeca. Amada Noriega Fig. 12: Doble hilera de dientes por retención de los dientes primarios. izquierda y una hemiparesia facio-braquio-crural-derecha como secuela (1/10). Un paciente fue afectado por parálisis facial (1/10). Otros (1/10): Absceso hepático que requirió drenaje quirúrgico. Eosinofília (10/10): El recuento de eosinófílos fue mayor a 700/mm3 de valor absoluto en todos los pacientes, cuatro de ellos con valores extremos que superaban los 2,000 eosinófílos /mm3. Gérmenes hallados (10/10): • Staphylococcus aureus10/10 • Candida albicans8/10 • Streptococcus pneumoniae 4/10 • Virus Herpes4/10 • Haemophilus influenzae2/10 Tratamiento (10/10): Antibióticos: se realizó profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol en todos los pacientes. Inmunológico: tres pacientes recibieron gammaglobulina endovenosa mensual por deficiente respuesta inmune y 3 pacientes recibieron interferón gamma subcutáneo trisemanal profiláctico. Quirúrgico: lobectomías (2/10) y decorticación pleural (1/10). Fig. 13: Centellograma óseo: escoliosis. • Genu valgo: • Pectus excavatum: • Doble hilera de dientes: •Escoliosis: Fenotipo (4/10) (Fig. 14): • Facies tosca: 2/10 1/10 1/10 1/10 4/10 Manifestaciones neurológicas (2/10): Un paciente presentó un ACV isquémico por infarto de la arteria silviana Evolución: agosto de 1988 a agosto de 2005: • En seguimiento 5/10 pacientes • Una de las pacientes (1/10) falleció. • Seguimiento en lugar de origen con controles periódicos en nuestro hospital: 4/10 • Los pacientes que necesitaron y recibieron gammaglobulina endovenosa supletoria presentaron resultados clínicos parcialmente satisfactorios. • No se pudo evidenciar cambios clínicos significativos en los pacientes que recibieron interferón gamma profiláctico. 131 132 Trabajos originales ► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas Fig. 14: Facies tosca. ► DISCUSIÓN 1) Manifestaciones cutáneas: En nuestra revisión de la literatura sobre el SHIE, destacamos las manifestaciones cutáneas por su importancia en el diagnóstico temprano del síndrome: • Rash neonatal: Es una erupción papulopustulosa, constituida por pápulas eritematosas con pequeñas pústulas en su interior, distribuidas fundamentalmente en cuero cabelludo y cara y menos frecuentemente tronco superior y área del pañal 18, 19. Se instala precozmente, entre la 2° semana y el mes de vida. Muchos de los pacientes que presentaron esta erupción fueron erróneamente diagnosticados como acné neonatal, eritema tóxico y/o foliculitis eosinofílica. Chamlin mostró que la histopatología del rash neonatal se caracteriza por espongiosis epidérmica y un infiltrado perifolicular y perivascular en dermis e hipodermis constituido por eosinófilos. • Eccema: Es de aparición temprana (durante el primer mes de vida), crónico y recidivante, sin relación con factores ambientales, de contacto y/o emocionales y de difícil resolución. Las lesiones eccematosas se manifiestan como placas eritematosas, papulovesiculosas y costrosas distribuidas esencialmente en zonas de extensión, cuero cabelludo y nuca. El roce y el rascado producen liquenificación de las áreas afectadas dando el aspecto de placas mal delimitadas en las que los surcos, groseramente acentuados, separan áreas romboidales elongadas de piel engrosada, hiperpigmentada e inflamada. El prurito es variable, en algunos pacientes imperceptible y en otros, en cambio, invalidante. Las lesiones eccematosas precoces sugieren el diagnóstico de dermatitis atópica, más aún cuando en la mayoría de los casos, no existen antecedentes familiares de SHIE. • Forúnculos: Son infecciones foliculares y del tejido conectivo perifolicular producidas por el Staphylococcus aureus, frecuentes y recidivantes en los pacientes con SHIE en ambos patrones de herencia. Clínicamente se evidencian como nódulos eritematosos de varios centímetros de diámetro, indoloros, con localización preferencial en zonas pilosas como la región occipital, cuero cabelludo, axilas y región perineal; suelen drenar espontáneamente y cicatrizan dejando máculas hipo o hipercrómicas. • Celulitis: Es una hipodermitis aguda y supurativa de origen bacteriano, que suele ocurrir como complicación del eccema. La etiología es variada, el germen más frecuente es el Staphylococcus aureus. Se caracteriza por una placa eritematosa infiltrada de límites mal definidos sin localización preferencial. En estos pacientes es una infección frecuente y recurrente pero, a diferencia de los niños inmunocompetentes, no se asocia a manifestaciones sistémicas como fiebre o malestar. • Abscesos: Son también frecuentes y recidivantes, ubicados en cabeza, cuello y áreas intertriginosas. Se observan como grandes masas fluctuantes, que pueden ser frías al tacto, sin eritema o dolor y sin síntomas sistémicos. Del cultivo del material purulento se obtiene habitualmente Staphylococcus aureus y, con menos frecuencia, Streptococcus pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa. • Fasceítis necrotizante: es una infección severa del tejido celular subcutáneo, con desarrollo de gangrena gaseosa y necrosis del tejido, acompañada por síntomas sistémicos 20. • Micosis: La afectación ungueal es común, con uñas despulidas, de coloración amarillenta, hiperqueratósicas y de aspecto apolillado. Asimismo la candidiasis mucocutánea y esofágica es frecuente, las placas blanquecinas están adheridas a encía, lengua, paladar y tubo digestivo superior. Suele haber erupción pápulo-pustulosa con collarete descamativo en pliegues, tronco, y región perianal, con dispar respuesta a los tratamientos antifúngicos tópicos y sistémicos que deben instaurarse por lapsos prolongados 21. 2) Manifestaciones pulmonares: Los pacientes con ADSHIE presentan neumonías frecuentes y recidivantes con gran alteración del parénquima pulmonar y aparición de bullas, neumatoceles, abscesos, empiemas y neumotórax. Los gérmenes causales de las neumonías son habitualmente Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. En cambio, las bullas y neumato- Amada Noriega celes se sobreinfectan con Pseudomonas aeruginosa y Aspergillus sp. Estas últimas generalmente no responden a los esquemas antibióticos y requieren resolución quirúrgica1. Si bien los pacientes con AR-SHIE presentan también infecciones pulmonares, las alteraciones del parénquima pulmonar son menos frecuentes y agresivas1, 5. La instauración de inmunoprofilaxis, esquemas antibióticos precoces y prolongados, y la búsqueda etiológica exhaustiva de gérmenes poco comunes, micobacterias y hongos, es fundamental en estos niños. Con menor frecuencia puede observarse compromiso del tracto respiratorio superior con otitis media aguda, supurada y recurrente, sinusitis y mastoiditis. 3) Manifestaciones inmunológicas: Las alteraciones inmunológicas son muy variadas, no habiendo ninguna que sea típica o patognomónica de este síndrome 8, 22, 23. Entre las mismas se han descrito: • Desregulación en la respuesta Th1/Th2 con incremento en la producción de IL4 y disminución de la producción de IFN gamma 13. • Deficiente respuesta proliferativa frente a haloantígenos de un familiar relacionado en cultivo mixto linfocitario. • Defecto en la quimiotaxis de los neutrófilos (aproximadamente en el 50 % de los pacientes) • Alteración de la respuesta celular frente a antígenos específicos como Candida albicans o toxoide tetánico. • Respuesta defectuosa a los anticuerpos polisacáridos. • Subpoblaciones de linfocitos T CD8 disminuida Los dosajes de IgM, IgA e IgG pueden ser normales, bajos o altos. Los valores de complemento, la fagocitosis y la prueba de Dihidrorodamina (estallido respiratorio) son normales. 4) Manifestaciones esqueléticas: Las manifestaciones óseas están claramente relacionadas al patrón de herencia. Predominan en las formas dominantes1, 5, 7, 24: • Alteraciones de la línea media: Son poco frecuentes e incluyen paladar ojival y fisura labio-palatina •Craneosinostosis • Anormalidades dentarias: retención de los dientes primarios con erupción de los dientes definitivos que pueden llegar a constituir una doble hilera de dientes 25. Ausencia y/o erupción retardada de los dientes definitivos. • Hiperextensibilidad de articulaciones: principalmente de los dedos, muñecas, hombros, mandíbula y rodillas; algunos pacientes desarrollan genu valgum. •Escoliosis: con curvatura mayor a 10º. •Osteoporosis: disminución de la mineralización ósea. • Fracturas patológicas: ante traumas menores y repetidas. Usualmente se producen en los huesos largos, pelvis y costillas. 5) Fenotipo: Los pacientes con SHIE – AD se caracterizan por un fenotipo especial. Facies tosca: • Facies asimétrica • Frente olímpica •Hipertelorismo • Puente nasal ancho y punta prominente • Prognatismo leve • Piel áspera con poros dilatados y cicatrices varioliformes Esta característica fenotípica se completa recién alrededor de los 16 años de edad26. 6) Manifestaciones Neurológicas: Se han descrito diversas complicaciones del SNC, por lo general sólo en los pacientes con AR-SHIE 5: • Vasculitis eosinofílica de arterias de mediano y gran calibre responsable de las alteraciones vasculares que llevan al desarrollo de aneurismas o ACV • Accidente cerebro vascular (ACV) por ruptura de aneurismas de la arteria carótida • ACV trombóticos • Encefalitis necrotizante •Hemiplejía • Parálisis facial • Oclusión de la arteria central de la retina 7) Manifestaciones neoplásicas: Se han informado casos de linfomas de Hogdkin y no Hodgkin, de Burkitt, de células T y otras neoplasias como carcinoma de células escamosas y adenocarcinomas de pulmón27-33. 8) Manifestaciones infecciosas: Además de las infecciones pulmonares y cutáneas mencionadas, no están libres de otras infecciones oportunistas, como las infecciones por Candida sp. (vaginal y/o sistémica), Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum34. 9) Otras manifestaciones: Se han publicado casos de necrosis de colon35, y aneurismas coronarios36, y se postulan mecanismos de autoinmunidad como responsables de algunas de estas manifestaciones, en especial en la forma recesiva5. 10) Exámenes complementarios: • Dosaje de Inmunoglobulina E elevado, es uno de los tres criterios diagnósticos. Los niveles plasmáticos son fluctuantes, tienden a ascender con el paso del tiempo y no son correlativos con la clínica del paciente. Si bien los valores de IgE superan las 2,000 U/ml en la mayoría de los afectados, se pueden observar valores menores, superando o no el rango de normalidad en la infancia. • Dosaje de Inmunoglobulinas G, M, D, A: normales, aumentados o bajos. • Recuento leucocitario: es normal; la leucocitosis es habitual durante los procesos infecciosos. La 133 134 Trabajos originales ► Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas eosinofilia (aumento de 2 desvíos estándar del número de eosinófilos) es una constante y no existe correlación con los niveles de IgE ni con las complicaciones infecciosas. En los pacientes con patrón AR-SHIE la eosinofília es extrema y persistente. • Velocidad de eritrosedimentación: elevada durante las infecciones. 11) Diagnóstico diferencial: • Dermatitis atópica: Se inicia en la mayoría de los casos en el 1° año de vida, especialmente después del 1° trimestre. Clínicamente se caracteriza por eritema, vesículas y pápulas pruriginosas, distribuidas inicialmente en cara y zonas extensoras y posteriormente en pliegues. Es crónica, evoluciona por brotes casi siempre asociados a cambios climáticos, ambientales o emocionales. Se acompaña de otros estigmas clínicos como la xerosis, la queratosis pilar, la hiperlinearidad palmo plantar, el pliegue infraorbitario de Dennie Morgan, el oscurecimiento orbitario, la palidez centro facial, entre otros. Si bien es frecuente la impetiginización por el rascado, responden favorablemente al tratamiento antibiótico tópico u oral. Algunos pacientes presentan hiper eosinofilia y aumento de la IgE. • Enfermedad granulomatosa crónica: Es una inmunodeficiencia con patrón de herencia ligado al X o recesivo. Clínicamente se caracteriza por infecciones recidivantes bacterianas y fúngicas que pueden afectar la piel (dermatitis periorificial, piodermitis, abscesos); ganglios, pulmón, huesos e hígado entre otros órganos y sistemas. Esta predisposición a las infecciones depende de la imposibilidad de los fagocitos de generar peróxido de hidrógeno por la vía del NADPH oxidasa, evento conocido como “estallido respiratorio”. El test de dihidrorodamina (DHR) o de nitroblue tetrazolium (NBT) orienta el diagnóstico. • Candidiasis mucocutánea crónica: Se caracteriza por presentar infecciones por Candida albicans en las mucosas, piel y anexos, comprometiendo especialmente cuero cabelludo, boca, manos, pies, uñas y pliegues periungueales. Presentan una deficiente respuesta de las células T frente a la Candida. Estos cuadros clínicos pueden asociarse a endocrinopatía y displasia ectodérmica, como en el “Síndrome APECED” (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dysplasia). • Síndrome de Wiskott-Aldrich: Es una rara inmunodeficiencia de herencia ligada al X. Los pacientes presentan una deficiencia progresiva en la inmunidad, con susceptibilidad a infecciones por gérmenes capsulados y Herpes virus, plaquetopenia con microplaquetosis marcada y eccemas de inicio temprano, rebeldes al tratamiento. El compromiso hematológico es importante y puede ser la manifestación inicial, con sangrado umbilical, enterorragia, petequias y hematomas. • Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA): Es un severo déficit en la inmunidad celular secundario a la infección por el virus HIV, con el consiguiente aumento de la susceptibilidad a infecciones por gérmenes habituales y oportunistas. La afectación cutánea se manifiesta como el exantema agudo por HIV, infecciones bacterianas (impétigo, celulitis, abscesos), infecciones micóticas, por micobacterias y por diversos virus. Los pacientes suelen presentar eccema atópico, dermatitis seborreica, prurigos recidivantes y psoriasis, con escasa respuesta a los tratamientos. El diagnóstico se realiza por las manifestaciones clínicas, la sospecha de infección vertical y/o adquirida, confirmación serológica o virológica con Antígeno p-24, PCR o cultivo viral en sangre periférica. 12) Tratamiento: Si bien no existe un tratamiento curativo para el SHIE, el conocimiento de la amplia gama de manifestaciones precoces y evolutivas permite un manejo oportuno de las complicaciones y por lo tanto una mejor calidad de vida de los pacientes37. Los cuidados de la piel incluyen la humectación, los corticoides tópicos en los eccemas, los antihistamínicos de primera y segunda generación para aliviar el prurito tratando de evitar el rascado y la sobreinfección bacteriana. En pacientes con eccema severo se ha recurrido a la ciclosporina38. Los abscesos fríos deben ser drenados quirúrgicamente, y el cultivo del material y antibiograma son imprescindibles para instaurar la terapéutica correcta. La vía de administración de los antibióticos, enteral o parenteral, dependerá del compromiso clínico. Los tratamientos en estos pacientes suelen ser más prolongados que en individuos inmunocompetentes. Frente a una infección cutánea en la que no fuera posible el aislamiento del germen causal, el tratamiento antibiótico debe cubrir los gérmenes más prevalentes en estas intercurrencias, entre los que se encuentra el Staphylococcus aureus. Las infecciones micóticas como la onicomicosis, las candidiasis mucocutáneas y/o orofaríngeas deben ser tratadas con antifúngicos sistémicos por tiempo prolongado21. El diagnóstico precoz de las infecciones pulmonares, una terapéutica adecuada y la utilización de profilaxis puede prevenir eficazmente la instalación de lesiones pulmonares irreversibles. La profilaxis antibiótica se realiza con trimetroprimasulfametoxazol a la dosis de 5 mg/kg/día vía oral. Su real eficacia no ha sido confirmada en ensayos clínicos aleatorizados. En algunos casos la penicilina también ha demostrado ser eficaz39. Distintos centros también están utilizando profilaxis antifúngica con itraconazol, especialmente en aquellos pacientes con bullas pulmonares y riesgo elevado de colonización con Aspergillus sp. La gammaglobulina endovenosa supletoria mensual se utiliza en aquellos pacientes con deficiencia de función de Amada Noriega anticuerpos. El tratamiento adyuvante con interferón gamma subcutáneo40 se ha utilizado en algunos pacientes, aunque sin evidencia de respuesta clínica favorable. Las lobectomías o toracotomías están indicadas en casos de complicaciones mecánicas o infecciosas que no respondan a los esquemas terapéuticos clínicos. La evaluación traumatológica permite detectar las fracturas patológicas ante un trauma menor, y el reconocimiento y tratamiento de la escoliosis. La remoción de los dientes primarios retenidos evita la formación de la doble hilera de dientes y las subsecuentes complicaciones odontológicas. ► CONCLUSIÓN El Síndrome de Hiper IgE es una enfermedad de afectación multisistémica siendo la piel el órgano inicialmente comprometido. Las características clínicas, evolutivas y de tratamiento presentes en nuestra casuística no difieren de los datos publicados en la literatura internacional1, 5, 8, 9, 18. Ningún síntoma o signo es patognomónico, por lo que creemos que la utilización sistemática del score desarrollado por Grimbacher y cols.6 permite evaluar a pacientes con sospecha de SHIE. Queremos resaltar la importancia de la sospecha y el reconocimiento temprano de esta patología ya que el diagnostico precoz facilita la indicación de esquemas de inmunoprofilaxis, disminuyendo la incidencia de complicaciones y brindando una mejor calidad de vida a los pacientes afectados24. Agradecimientos: a la Dra. Marcela Bocián, Dra. Paola Stefano, Dr. Adrián M. Pierini (Servicio de Dermatología), Dr. Matías Oleastro y Dr. Sergio Rosenzweig (Servicio de Inmunología), por su colaboración en la realización de este trabajo. ► BIBLIOGRAFÍA 1. Grimbacher, B.; Holland, S.M.; Gallin, J.I.; Greenberg, F.; Hill, S.C.; Malech, H.L.; Miller, J.A.; O’Connell, A.C.; Puck, J.M.: Hyper IgE syndrome with recurrent infections - an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340: 692-702. 2. Davis, S.D.; Schaller, J.; Wedgwood, R.J.: Job’s syndrome: recurrent, “cold” stapylococcal abscesses. Lancet 1966; 1: 10131015. 3. Buckley, R.H.; Wray, B.B.; Belmaker, E.Z.: Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics 1972; 49: 59-70. 4. Donabedian, H.; Gallin, J.I.: The hyperimmunoglobulin E recurrentinfection (Job’s) syndrome. A review of the NIH experience and the literature. Medicine (Baltimore) 1983; 62: 195-208. 5. 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