Pioderma gangrenoso como expresión de enfermedades sistémicas

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Pioderma gangrenoso como expresión de enfermedades sistémicas
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Trabajos originales
Pioderma gangrenoso como
expresión de enfermedades
sistémicas autoinmunes
María Susana Gómez Zanni, Luciana Ragazzini, Ricardo Campana, Mariana Papa, Anahí Bringas,
Cristian Danielo, Mercedes Cano, Javier Consigli y Andrés Guidi
RESUMEN
Palabras clave:
pioderma gangrenoso - patologías
sistémicas - patologías autoinmunes.
El pioderma gangrenoso es una enfermedad cutánea inflamatoria y necrosante no infecciosa, caracterizada por
una úlcera dolorosa de evolución tórpida, que aparece
de novo o en la zona de un traumatismo. Se asocia muchas veces a patologías sistémicas como enfermedad
inflamatoria intestinal (EII) o artritis reumatoidea (AR), así
como también se ha vinculado con patologías linfoproliferativas y gamapatía monoclonal, entre otras. Suele tener un curso recidivante y crónico, por lo que requiere en
ocasiones de tratamientos combinados para conseguir
su control. Se pueden utilizar esteroides tópicos y/o sistémicos, e inmunosupresión no esteroidea sola o combinada a la anterior.
Sin embargo, la optimización terapéutica de la patología de base resulta ser en muchas oportunidades el elemento más valioso del tratamiento.
A B ST RAC T
Key words:
Pyoderma gangrenosum – systemic
diseases – autoimmune diseases.
Pyoderma gangrenosum is a necrotizing inflammatory
not infectious skin disease, characterized by a painful ulcer,
appearing de novo or in the area of previous trauma. Is often associated with systemic diseases such as inflammatory bowel disease (IBD) and rheumatoid arthritis (RA) and
has also been linked with lynphoproliferatives and monoclonal gammopathy pathologies among others. It usually
has a chronic relapsing course and therefore requires a
combination therapy to achieve control. You can use
topical and / or systemic steroids, and non-steroidal immunosuppression alone or in combination to the previous
therapy. However, the treatment of the underlying disease
appears to be many times the most valuable therapeutic.
Clínica Universitaria Reina Fabiola.
Carrera de Postgrado de Dermatología, Universidad Católica de Córdoba – Hospital Córdoba, Provincia de Córdoba.
Recibido: 2-12-2010.
Aceptado para publicación: 8-6-2011.
Arch. Argent. Dermatol. 61:156-161, 2011
María Susana Gómez Zanni y colaboradores
INTRODUCCION
El pioderma gangrenoso, inicialmente descrito por Brunsting, Goekerman y O’Leary en 1930, es una rara afección
inflamatoria y ulcerosa de la piel, de etiología desconocida, cuyo diagnóstico y tratamiento suelen ser dificultosos1,2. Es una dermatosis neutrofílica asociada en un
alto porcentaje de los casos con una patología sistémica
subyacente como por ejemplo EII, AR, gamapatía monoclonal y neoplasias hematológicas linfoproliferativas3,4,5,6.
Presentamos 3 pacientes con pioderma gangrenoso en
relación a trastornos inflamatorios autoinmunes crónicos
de base.
CASOS CLINICOS
Fig. 1: Pioderma gangrenoso variedad ulcerada: lesión ulcerocostrosa de fondo sañoso en tobillo de pierna derecha.
Fig. 2: Pioderma gangrenoso vegetante. Placas anulares eritematocostrosas de distribución bilateral en antebrazos.
Caso Nº 1
Mujer de 60 años de edad con lesión ulcerocostrosa de
bordes sobreelevados, dolorosos y fondo sañoso, en cara
externa de tercio inferior de pierna derecha, de 10 años de
evolución, con respuesta parcial a tratamientos convencionales tópicos (corticoides, antibióticos, membranas hidrocoloides) y antibióticos vía oral (minociclina 100 mg/d y cefalexina 2 g/d) (Fig. 1). La paciente tenía diagnóstico clínico
e histológico compatible con pioderma gangrenoso variante
ulcerosa. Refería además sintomatología gastrointestinal
del mismo tiempo de evolución (diarrea mucosanguinolenta), por lo que realizamos una interconsulta con el Servicio
de Gastroenterología, diagnosticándosele colitis ulcerosa
idiopática. En conjunto se decidió instaurar tratamiento con
sulfazalazina 4 g/d más prednisona oral a razón de 1 mg/
kg/d, con buena respuesta cutánea y sistémica. La paciente
se ha mantenido estable en un seguimiento de 4 años, sólo
con sulfazalazina con dosis que varían entre 2,5 a 4 g/d.
Caso Nº 2
Fig. 3: Pioderma gangrenoso variedad vegetante. Mismo paciente con lesiones vegetantes superficiales simétricas en antebrazos y dorso de manos.
Varón de 49 años de edad que consultó por presentar
placas anulares eritematocostrosas levemente dolorosas,
distribuidas bilateralmente en antebrazos desde hace 5
meses (Figs. 2 y 3). Tenía como antecedentes personales patológicos (APP) paracoccidioidomicosis cerebral y
sistémica (HIV negativo) en tratamiento con itraconazol
y trimetoprima/sulfametoxazol (TMX SMT) y enfermedad
de Crohn con diagnóstico clínico e imagenológico pero
sin tratamiento. Con la sospecha clínica de pioderma
gangrenoso asociado a enfermedad de Crohn se tomó
una biopsia de piel que evidenció hiperplasia seudoepiteliomatosa con reacción granulomatosa, histopatología
compatible con pioderma gangrenoso vegetante (Fig. 4).
Se inició terapia tópica oclusiva con clobetasol 0,05%
lográndose una buena respuesta clínica de las lesiones
cutáneas, y a posteriori y como tratamiento de su pato-
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logía de base intestinal se comenzó con prednisona oral
1mg/kg/d más azatioprina 2,5 mg/kg/d, con mejoría del
compromiso digestivo.
Caso Nº 3
Fig. 4: (HE 10x) Hiperplasia pseudoepiteliomatosa, con reacción
Varón de 45 años de edad que evidenciaba pápulas que
tórpidamente progresaron a úlceras, de bordes socavados, violáceos y edematosos, muy dolorosas, en pantorrilla y cara interna de muslo izquierdo, dorso de mano y
codo homolaterales y fosa ilíaca izquierda (Figs. 5 y 6),
desde hacía 3 meses. Tenía como antecedente artritis
reumatoidea refractaria a metotrexato y sin tratamiento en
ese momento. La biopsia de una de las úlceras cutáneas
mostró intensa inflamación aguda en dermis sin vasculitis
leucocitoclástica (Fig. 7), compatible junto con la clínica
del paciente con pioderma gangrenoso de tipo ulceroso.
Se realizó pulso con metilprednisolona endovenosa (1g/d)
más ciclosporina 3 mg/kg/d con muy buena respuesta terapéutica en el transcurso de la primera semana.
granulomatosa.
DISCUSIÓN
Fig. 5: Ulceras de bordes socavados y necróticos, sobre fondo
sañoso, localizadas en muslo y pierna izquierdos.
Fig. 6: Gran lesión ulceronecrótica de borde azul violáceo,
sobreelevado y edematoso, rodeada por un halo eritematoso, en
pantorrilla izquierda.
El pioderma gangrenoso (PG) es una rara enfermedad de
la piel, inflamatoria y destructiva, de curso rápidamente
progresivo o crónico e indolente, caracterizada por úlceras necrotizantes, que pueden o no involucionar espontáneamente4,7.
Fue descrito por Brunsting, Goeckerman y O´Leary en
el año 1930, y aunque su etiología no ha sido esclarecida se lo ha encontrado en asociación con enfermedades
inflamatorias autoinmunes (EII, AR, espondilitis anquilosante, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico
y síndrome de Sjögren), neoplasias hemoproliferativas
(tricoleucemia, leucemia mieloblástica aguda), gamapatía monoclonal y otras enfermedades malignas, en más
del 50% de los casos1-3, 7-10. Debido a ésto se sugiere una
posible alteración en la respuesta inmune frente a algún
factor o factores (traumático, inflamatorio y/o neoplásico)
no identificados todavía. Se han descrito, además, defectos en la quimiotaxis, fagocitosis, en el metabolismo
oxigenado de los neutrófilos, sobreexpresión de algunas
citoquinas (interleuquina-8, interleuquina-16) y otras múltiples anomalías de la inmunidad humoral y celular, pero
ninguna bien especificada2,4,7. En el PG existen autoanticuerpos contra antígenos cutáneos e intestinales. Es por
este motivo que muchos autores consideran que su asociación con la enfermedad inflamatoria intestinal podría
estar relacionada con la presencia de estos autoanticuerpos poseedores de una capacidad de reactividad cruzada
frente a antígenos comunes del intestino y del epitelio folicular cutáneo (citoqueratina 18)4. La presentación alrededor de una ileostomía es sumamente rara y en general se
observa en pacientes con proctocolectomía secundaria a
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EII severa y refractaria a tratamiento médico1,8.
Aunque controvertido en cuanto a prevalencia, existe
un ligero predominio en mujeres (relación 2:1) entre la 3ª
y 5ª década de la vida1,4,9.
La lesión del PG generalmente es única, pero pueden
aparecer lesiones cercanas (con tendencia a confluir) o
en otras regiones del cuerpo1,4,8. Clínicamente pueden iniciarse de novo o sobre áreas previamente afectadas. Se
presentan como nódulos dolorosos o pústulas hemorrágicas, que evolucionan formando úlceras de 2 a 20 cm, con
bordes azulados y sobrelevados, rodeados por un halo
eritematoso de crecimiento centrífugo. Pueden ser exacerbadas por traumas, fenómeno conocido con el nombre
de “patergia”. En ocasiones las lesiones son tan profundas
que llegan hasta aponeurosis, exponiendo tendones y
músculos, dejando una cicatriz de forma cribiforme2,4,8-10.
Las lesiones se localizan con mayor frecuencia en las
extremidades inferiores (especialmente en la región pretibial), los glúteos y el abdomen, pero pueden aparecer
en otras áreas. Las membranas mucosas habitualmente
son respetadas, pero han sido observadas lesiones en
cavidad bucal, faringe y genitales4,8,11.
Se han descrito distintas variantes clínicas: El PG ulceroso (clásico) es el más frecuente (2 de nuestros casos,
corresponden a esta variante). El PG pustuloso es la forma abortiva del anterior, en la que las pústulas no llegan
a ulcerarse. Se suele asociar a EII y a la forma clásica de
PG. El PG ampollar se asocia a menudo a leucemias y
otras neoplasias hemoproliferativas y se caracteriza por
ampollas hemorrágicas dolorosas, menos destructivas en
profundidad, de localización atípica (cara y extremidades
superiores), que curan con una cicatriz superficial. El PG
superficial granulomatoso es una variante superficial vegetante, crónica y poco agresiva, localizada generalmente
en tronco, sin bordes característicos ni fondo sañoso, que
suele responder al tratamiento tópico2,4,8-10,12. Esta última
variante no suele asociarse a enfermedades sistémicas4,
sin embargo en el caso de nuestro paciente número dos
se presentó en el marco de EII, lo cuál contrasta con la
mayoría de lo descrito por la literatura nacional e internacional. Finalmente mencionaremos el pioderma gangrenoso asociado a drogas13. Los fármacos que pueden
desencadenar lesiones semejantes al PG han sido raramente reportados e incluyen: el yoduro, la isotretinoína,
la sulpirida y factores de crecimiento hematopoyéticos
como el factor estimulante de colonias de granulocitos y
de colonias de granulocitos y macrófagos13,14. También se
ha descrito en la literatura, la asociación de PG y propiltiouracilo (PTU), fármaco comúnmente utilizado para el
tratamiento del hipertiroidismo15.
El diagnóstico de pioderma gangrenoso se basa en la
clínica de las lesiones, el curso de la enfermedad y la
histopatología, que aunque no es patognomónica, su-
Fig. 7: Histopatología de pioderma gangrenoso variante clásicaulcerosa que evidencia una intensa reacción inflamatoria predominantemente neutrofílica, sin vasculitis (HE 40x).
mada a los demás hallazgos en correlación permite arribar al mismo. Se realiza siempre por exclusión de otros
procesos similares4,8,9,12,16,17.
Dentro de los diagnósticos diferenciales pueden agruparse un gran número de enfermedades tales como:
vasculitis sistémicas (especialmente granulomatosis de
Wegener, panarteritis nodosa, crioglobulinemias), úlceras
facticias, úlceras venosas, micobacteriosis atípicas, micosis profundas, linfomas, necrobiosis lipoídica, síndrome
antifosfolípido, síndrome de Sweet, enfermedad de Behcet y picaduras de arañas, entre otras. Los hallazgos de
laboratorio no son específicos; se deben buscar patologías asociadas y excluir infecciones1,2,4,7,8.
El PG se asocia en un elevado porcentaje (50% a 70%)
a una enfermedad sistémica, siendo la más frecuente la
EII, seguida por la AR (lo cuál coincide con nuestros pacientes en los que las afecciones subyacentes fueron las
anteriormente mencionadas) y en tercer lugar las paraproteinemias y las neoplasias hematológicas2,4,7,8,9,12,17,18.
Según lo que evidencia la literatura, en el 70% de los
casos en los que se asocia a EII, el diagnóstico de esta
afección sistémica se realiza concomitantemente con las
manifestaciones clínicas de PG3,4,7,19, lo que coincide con
nuestra paciente con PG ulceroso o clásico asociado a
colitis ulcerosa y contrasta con el paciente con PG vegetante y Crohn, en el cual las manifestaciones en piel se
presentaron en el marco de su patología de base previamente diagnosticada. Se han descrito casos en los que
coexisten PG, AR seronegativa y EII3,10. También está descrita su asociación en menor frecuencia con enfermedad
de Graves, ya sea como manifestación inicial de la enfermedad o en relación a su tratamiento con propiltiouracilo20. Otras patologías que han sido vinculadas con menor
frecuencia son: diabetes, hiperparatiroidismo, psoriasis,
arteritis de Takayasu, dermatopolimiositis, anemia cró-
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nica, gastritis crónica atrófica, enfermedad hepatobiliar,
insuficiencia renal crónica y HIV. Existen trabajos donde
se mencionan lesiones de PG desarrolladas luego de intervenciones quirúrgicas como por ejemplo colocación de
prótesis mamarias21; por otro lado se sugiere que el trauma local causado por un mal asentamiento de las bolsas
de las prótesis de ostomías también pueden precipitar la
aparición de un PG. En ambas situaciones probablemente las lesiones ocurran como resultado de un fenómeno
de patergia1,21-24.
Los hallazgos histológicos varían según el estadio evolutivo de la lesión. Se puede observar en dermis en mayor
o menor grado: edema, infiltrado de neutrófilos, trombosis
de pequeños vasos, hemorragia y necrosis. Por el gran
acúmulo de leucocitos polimorfonucleares se pueden formar abscesos y por lo tanto se lo considera una “dermatosis neutrofílica”. Es controvertida la presencia o no de vasculitis necrotizante. Algunos autores han descrito necrosis
fibrinoide y leucocitoclasia y otros no han encontrado estas características de la vasculitis necrotizante en el PG,
como ocurrió en 2 de los 3 pacientes que presentamos en
este artículo1-4,8.
Existen múltiples tratamientos dependiendo de la forma
clínica y si se encuentra o no asociado a una enfermedad sistémica. Las formas leves, como la superficial vegetante, suelen responder al tratamiento con corticoides
tópicos de alta potencia solos u oclusivos; en los casos
con enfermedad asociada, el tratamiento debe ser el de
la patología de base4,7. El paciente número dos, quien
presentaba una afección sistémica subyacente, tuvo una
excelente respuesta a los esteroides tópicos independientemente del tratamiento sistémico instaurado a posteriori
para su enfermedad de Crohn.
Los corticoides orales constituyen el tratamiento de primera elección: prednisona a dosis inmunosupresora 1-2
mg/kg/día (cuándo se controla la progresión clínica del
PG se comienza el plan de descenso hasta discontinuar).
En los PG asociados a EII, la sulfasalazina y la dapsona
pueden ser eficaces si se las administra de manera aislada, pero se han descrito mejores resultados en asociación con corticoides por vía oral2,4,7 (lo cuál coincide con
la paciente número uno que inicialmente recibió sólo sulfazalazina con aceptable respuesta, mejorando aún más
con la posterior adición de meprednisona oral). Los casos
refractarios pueden responder a otros inmunosupresores,
como la ciclosporina oral (5 mg/kg/día), evidenciándose
buena respuesta, permitiendo aumentar el tiempo de intervalo de recurrencia y disminuir los efectos adversos relacionados con el uso de esteroides a largo plazo2,4,9,12,19.
En el paciente con PG ulceroso y AR la elección de realizar pulso de metilprednisolona EV y asociarlo a ciclosporina fue debida a la agresividad y rápida progresión
del cuadro dermatológico, apoyados en el sustento de la
efectividad y beneficio de los tratamientos combinados.
Son también eficaces micofenolato mofetil, azatioprina,
tacrolimus y metotrexato2,4,7,9. Las nuevas terapias biológicas (anticuerpos monoclonales anti-TNF) han demostrado ser una buena opción a tener en cuenta. En el artículo
de Malieni y cols.3, donde se presentan tres pacientes con
colitis ulcerosa y pioderma gangrenoso recalcitrante que
no respondieron al tratamiento convencional, fueron tratados con infliximab obteniéndose resultados favorables.
El factor de necrosis tumoral α (TNFα) es una citoquina
proinflamatoria, por lo tanto la inhibición del TNFα disminuiría tal respuesta. El infliximab es un anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y debido
a su efectividad en el tratamiento de diversas patologías
inflamatorias se lo considera útil para el tratamiento del
PG puesto que podría inducir su remisión en pacientes
con EII. Remarcamos que esta terapia estaría indicada
sólo para aquellas formas recalcitrantes de la enfermedad cutánea, refractaria a otros tratamientos3,4,9,10,19,24,25.
Se han publicado también múltiples estudios que relatan
el uso exitoso de etanercept, efalizumab, adalimumab y
alefacept en el tratamiento de pacientes con PG2,9,19,25-27.
Otras terapéuticas utilizadas con resultados dispares
son plasmaféresis y cámara hiperbárica2.
CONCLUSIÓN
El pioderma gangrenoso es una entidad crónica, inflamatoria y necrosante de baja incidencia de presentación, en la cuál se debe investigar la presencia de otras
patologías sistémicas subyacentes, principalmente EII,
AR y en forma más rara procesos malignos linfoproliferativos, entre otras.
El tratamiento ofrece una diversidad de opciones terapéuticas según la complejidad del caso y su patología de
base, pero no siempre resulta eficaz por su gran tendencia a la recaída, lo que nos lleva a enfrentarnos a una
patología de difícil control.
Es por todo lo expuesto que queremos resaltar el rol
del dermatólogo en el diagnóstico de enfermedades sistémicas a partir de la investigación de las mismas luego
de su expresión en piel, y la conveniencia de un manejo
multidisciplinario para estos pacientes.
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