esclerosis múltiple y enfermedades

ESCLEROSIS MÚLTIPLE Y
ENFERMEDADES
DESMIELINIZANTES EN NIÑOS Y
ADOLESCENTES
MÓDULO 5
Dr. Santiago Peralta
ECUADOR
MODULO 5
ESCLEROSIS MÚLTIPLE Y ENFERMEDADES
DESMIELINIZANTES EN NIÑOS Y ADOLESCENTES
DR. SANTIAGO PERALTA
Santiago Peralta1, Claudia Rodas2, Juan Antonio Peña3
1
Neuropediatra, Hospital Universitario del Río
2
Inmunóloga, Hospital Universitario del Río – Universidad de Azuay
3
Neuropediatra, Hospital de Niños J.M. de los Ríos
Las enfermedades desmielinizantes de la infancia implican patologías adquiridas
que producen destrucción de la mielina normalmente formada.
Así las
diferenciamos de las patologías dismielinizantes en las cuales existe una falta de
formación adecuada de la mielina. La incidencia anual encontrada en países
desarrollados para los síndromes desmielinizantes adquiridos en la infancia es del
0.9 por 100 000(1).
Las causas que llevan al daño de la mielina pueden ser clasificadas según su
patogenia como se describe en la tabla 1(2).
Tabla 1
Desmielinización según su patogenia
Desmielinización debida a procesos inflamatorios.
Desmielinización viral.
Trastornos metabólicos adquiridos que causan desmielinización.
Formas hipóxico-isquémicas de desmielinización.
Desmielinización causada por compresión focal.
En la edad pediátrica la afección inflamatoria es la causa más frecuente, por ello,
el International PediatricMultipleSclerosisStudyGroup(IPMSSG) en varias
reuniones de trabajo estableció definiciones y criterios para diferenciar entre
síndromes desmielinizantes transitorios y enfermedades de curso crónico. Estas
enfermedades son: encefalomielitis diseminada aguda monofásica (EMDAM),
variantes de EMDA asociada a episodios repetidos, neuromielitis óptica (NMO),
síndromes desmielinizantes clínicamente aislados (SDCA) y esclerosis múltiple
(EM)(3).
INMUNOPATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES DESMILINIZANTES
Inmunopatogenia de la esclerosis múltiple
La placa de desmielinización activa de EM muestra inflamación perivascular e
infiltración de linfocitos T, macrófagos con inclusiones lipídicas y astrocitos
grandes y reactivos(4).
Se han descrito cuatro patrones de distribución de los elementos inflamatorios en
EM, que pueden estar presentes en diferentes pacientes que la padecen.
a. El patrón I muestra zonas de desmielinización con infiltración de linfocitos T
y macrófagos
b. El patrón II implica lo anterior más depósito de inmunoglobulinas y
evidencia de activación del complemento.
Estos dos patrones se caracterizan por una amplia pérdida de proteínas
relacionadas con la mielina, lesiones perivasculares, bordes bien definidos y
zonas de extensa remielinización.
c. El patrón III muestra una placa de bordes mal definidos y daño de mielina
alrededor de los vasos sanguíneos. Estas lesiones se asocian a una
pérdida selectiva de la glicoproteína asociada a la mielina (MAG por sus
siglas en inglés), reducción por apoptosis de oligodendrocitos y mínima
remielinización(4).
d. El patrón IV muestra muerte no apoptótica de oligodendrocitos en la
sustancia blanca adyacente a la placa.
Eventos moleculares
El evento inicial de la inflamación del SNC es la activación de linfocitos T (LT)
autorreactivos por factores como infecciones(5), estimulación por superantígenos
o la presencia de metabolitos tóxicos resultantes de estrés oxidativo.
Una vez activados, estos LT se unen a moléculas de adhesión endotelial (VLA-4,
ICAM-1, VCAM-1) y pueden dañar y atravesar la barrera hemato-encefálica. De
esta manera, células pro-inflamatorias llegan al SNC e inician el daño en la EM. El
daño inicial está mediado por la acción de metaloproteinasas, sobretodo MMP-9.
Una vez en el SNC se produce presentación antigénica (de péptidos propios) en el
contexto de HLA y activación de LT CD4+ y LT CD8+, producción de citoquinas de
predominio Th1 y con ello activación de macrófagos, que tienen un rol directo en la
desmielinización(4).
Sin embargo, otros mecanismos de desmielinización son la producción de
anticuerpos antimielina (que implican cierta activación de linfocitos Th2), daño
citotóxico mediado por LT CD8+, producción de metabolitos reactivos de Oxígeno,
etc.(4).
No se conoce la forma en que se activan los linfocitos B (LB) intratecales, sin
embargo queda claro que hay producción de inmunoglobulinas, como IgG, que se
deposita, junto con algunos elementos del complemento, en las lesiones
desmielinizadas. Esta IgG es de origen oligoclonal, y puede ser detectada en el
examen del LCR en forma de las llamadas bandas oligoclonales. Esta producción
de inmunoglobulinas está probablemente dirigida contra ciertos antígenos, pero no
se conoce con exactitud el proceso(4).
Estos acontecimientos moleculares conducirían a episodios de inflamación
recurrentes, desmielinización, pérdida de oligodendrocitos y depósito de
inmunocomplejos y daño axonal, con perpetuación de un microambiente
patológico. Esto se traduciría en enfermedad progresiva(4). (Ver figura 1)
Figura 1
Eventos moleculares en esclerosis múltiple
Inmunopatogenia de la neuromielitis óptica
La imagen de anatomía patológica de la neuromielitis óptica consiste en
inflamación y desmielinización del nervio óptico, con necrosis y cavitación, y
extensión de las lesiones hacia la médula espinal(4). Hay infiltración neutrofílica y
eosinofílica, y los vasos espinales aferentes se ven engrosados y hialinizados.
Se ha encontrado evidencia de que el mecanismo humoral de la inmunidad
específica es responsable en gran parte del daño tisular.Además del depósito de
inmunoglobulinas y complemento con distribución en anillos o rosetas
vasculocéntricos, a diferencia del depósito en el patrón II de la EM.
Se ha identificado un anticuerpo asociado a la neuromielitis óptica, el NMO-IgG,
con sensibilidad del 73% y especificidad del 90%. La evidencia actual relaciona la
presencia de este autoanticuerpo con el antígeno acuaporina-4 (AQP4), presente
sobre todo en los astrocitos y en el dominio basolateral del epéndimo. La
distribución de las lesiones de la NMO tiene que ver con la distribución de esta
proteína en el tejido afectado(4).
No se ha comprobado que NMO-IgG produzca por si solo NMO, sin embargo, la
entrada de este anticuerpo al SNC si causa por lo menos activación del
complemento, entrecruzamiento de AQP4 y alteración de la homeostasis de agua
del SNC. Este mecanismo explicaría además la ausencia de bandas oligoclonales
en el LCR de estos pacientes, pues el proceso de producción de esta IgG se daría
en la periferia(4).
Otra razón para pensar que la NMO es de origen humoral, es su asociación con
otras enfermedades autoinmunes humorales, como la miastenia gravis, y su
buena respuesta a la plasmaféresis, un procedimiento usado para remover
anticuerpos circulantes patológicos(4).
Inmunopatogenia de la encefalomielitis diseminada aguda (EMDA)
Las primeras descripciones de encafalomielitisdiseminada aguda se hicieron en
relación a infecciones virales o vacunas a virus vivo. Posteriormente se
describieron en casos sin la existencia de estos desencadenantes(4).
La descripción patológica consiste en “bandas” de desmielinización perivenular,
con infiltrados ricos en macrófagos, tanto en el cerebro como en la médula espinal,
además de las meninges. Estas lesiones tienen bordes menos definidos que los
de la EM.
Los estudios en modelos experimentales han permitido pensar que en la EMDA el
mimetismo molecular o la infección directa del SNC podrían ser los mecanismos
responsables del daño(5).
La entrada de antígenos infecciosos al SNC desencadenaría una respuesta
inflamatoria con daño secundario de los tejidos propios. El mimetismo molecular
(que implica que la homología estructural entre microorganismos y péptidos del
SNC desencadene respuestas de reactivación cruzada), sería suficiente para
lograr activación de LT autorreactivos y respuesta inflamatoria dañina(4).
Datos recientes sugieren que hay activación tanto Th1 como Th2, con predominio
de esta última respuesta. También se ha descrito sobreregulación de ICAM-1 y de
MMP-9, tal como en la EM(4).
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
La Esclerosis Múltiple es la enfermedad desmielinizante más común en los adultos
jóvenes entre 20 a 40 años pero rara en pediatría, esto debido posiblemente por la
baja sospecha y el subdiagnóstico que tiene ésta patología. En pocos países
latinoamericanos existe registro o un plan nacional para la identificación y
tratamiento de la esclerosis múltiple u otras enfermedades desmielinizantes. A la
problemática se suma el número escaso deneurólogos,neuropediatras o
especialistas entrenados en el diagnóstico y manejo de patologías neurológicas,
entre ellas las enfermedades desmielinizantes, en América Latina y El Caribe(6).
Epidemiología
La prevalencia global estimada para la EM es de 30 por 100 000, pero puede ser
muy variable según la región en estudio obteniéndose en países asiáticos datos
tan bajos como 0.7 a 3.8 por 100 000 habitantes en comparación con los
iberoamericanos entre 12 a 68.6 por 100 000(7)(8)(9). La proporción estimada en
menores de 18 años es 2.5 a 10 % del total pacientes con EM(10)(11)(12).
Estudios en Latinoamérica muestran una proporción similar estimada en 2.5%(13).
La relación entre sexos varía según la edad de inicio. En mayores de 12 años la
EM es más frecuente en las mujeres con una relación 3:1, en los menores de 10
años es de 1:1, y por debajo de los 6 años es de 0.8:1(10)(13). El incremento de
la preponderancia de las mujeres conforme se alcanza la adolescencia sugiere la
influencia hormonal en el riesgo de adquirir EM. El promedio de edad de inicio de
la enfermedad se encuentra entre los 8 a 14 años(14). Del 6 al 8% de los niños y
adolescentes que padecen EM tienen historia familiar de dicha
enfermedad(12)(15).
Manifestaciones clínicas
En los niños al igual que en los adultos la EM se caracteriza por un curso de
recaídas y exacerbaciones a consecuencia de lesiones del sistema nerviosos
central (SNC) que en la mayoría de los casos genera discapacidad progresiva(16;
17). La presentación clínica es polisintomática o polifocalentre el 50-70% de los
pacientes y monosintomática o monofocalen el 30-50%(14)(15).
Las
manifestaciones son variadas según el tipo de presentación e incluyen síntomas
motores, síntomas sensitivos, alteraciones cerebelares o del tronco encéfalo,
trastornos esfinterianos, alteraciones psiquiátricas o cognitivas, neuritis óptica,
mielitis transversa, crisis epilépticas, entre otros. La frecuencia de aparición de los
síntomas y signos difiere entre las publicaciones revisadas siendo los trastornos
motores, sensitivos, visuales y la ataxia los más relevantes(10)(18)(19).
La presentación varía de acuerdo a la edad de aparición del primer ataque.
Mientras más pequeño es el paciente con seguridad encontraremos una forma
polifocal con diseminación de lesiones desmielinizantes en el SNC y
encefalopatía(12). Aunque debe considerarse a las formas encefalopáticas
desmielinizantes que cursan como primer episodio en edades muy tempranas
como altamente sugestiva de EMDA(20).
El IPMSSG sugiere que la EM en la población pediátrica requiere de múltiples
episodios de desmielinización del SNC separados en tiempo y espacio. La
evidencia de diseminación en espacio se establece por la combinación de un
líquido cefalorraquídeo (LCR) alterado y demostración por resonancia magnética
de dos lesiones del SNC, de las cuales una puede ser cerebral. Esta
diseminación requiere del cumplimiento de los criterios de Barkhof/Tintoré(21).
Estos criterios se exponen en la tabla 2(22).El LCR alterado puede mostrar
bandas oligoclonales o un índice elevado de síntesis de IgG(3).
Tabla 2
Criterios de Barkhof/Tintoré para resonancia magnética
Al menos 3 de los siguientes criterios
≥ 9 lesiones en T2 o ≥ 1 reforzada por el gadolinio
≥ 3 lesiones periventriculares
≥ 1 lesiones del tronco encéfalo
≥ 1 lesiones infratentoriales o médula espinal
El International Panel onthe Diagnosis of MultipleSclerosis define a la evidencia de
diseminación en tiempo como ataques separados de disfunción del SNC que
ocurren con al menos 30 días de diferencia entre el inicio de los síntomas del
primer y segundo evento(21). El tiempo de recurrencia es altamente variable,
losniños más pequeños tienen intervalos de recurrencia de hasta 6 años en
promedio comparado con los adolescentes que puede ser de tan sólo 12
meses(12).
Investigaciones paraclínicas
Los estudios paraclínicos básicos a considerar en EM son: el LCR, los potenciales
evocados y las neuroimágenes.
Líquido Cefalorraquídeo
El LCR juega un rol importante en la exclusión de patologías infecciosas o
tumorales. Si bien la discreta pleocitosis linfocítica o la hiperproteínorraquia del
LCR no son exclusivos de la EM pueden encontrarse alteraciones muy sugestivas
como las bandasoligoclonales (BOC) o la síntesis intratecal de IgG(12)(23).Las
BOC tiene unasensibilidad de alrededor del 90-95%, por tanto, pueden no estar
presentes en todos los casos de EMy generalmente están ausentes en la EMDA.
En los síndromes desmielinizantes clínicamente aislados la detección de BOC en
LCR tiene una alta sensibilidad, especificidad y valor predictivo en cuanto a
determinar su posible conversión a EM(20)(24).
Potenciales Evocados
Aunque en la última década han existido avances importantes en la detección de
lesiones a través de la neuroimagen, las anormalidades detectadas con los
potenciales evocados siguen siendo útiles para la localización de áreas
desmielinizadas asintomáticas. Estas pruebas son útiles para revelar lesiones en
el tronco cerebral y la médula espinal, lugares en los que la RM tiene sensibilidad
limitada(14)(25).
Los potenciales con utilidad en EM son: Potencial Evocado Visual (PEV), Potencial
Evocado Auditivo de Tronco encéfalo (PEAT), Potencial Evocado Somatosensorial
(PESS) y el Potencial Evocado Trigeminal (PET).
El PEV es el de mayor sensibilidad e incluso es superior a la resonancia
magnética (RM) para detectar lesiones de la vía visual como neuritis óptica.
Además pueden proporcionar evidencia de una segunda lesión en pacientes con
esclerosis múltiple y en aquellos con sospecha de mielopatíasecundaria a
enfermedad desmielinizante(25).
Los PEAT tiene igual sensibilidad que la RM en detectar anormalidades del tronco
encefálico;los PESS son menos útiles que la RM en la detección de mielitis.
La sensibilidad de los PE aumenta cuando mayor es el número de modalidades
practicadas al paciente con sospecha de EM. Por lo tanto, los PE deben
solicitarse cuando la RM es negativa o ésta no se encuentradisponible(25).
Resonancia Magnética
La resonancia magnética tiene un rol fundamental en confirmar la presencia de
lesiones inflamatorias desmielinizantes del SNC y así evidenciar objetivamente la
diseminación en tiempo y espacioque caracteriza a la EM(26)(27).
Los hallazgos consisten en focos inflamatorios de desmielinización visibles en
forma de hiperseñal en las secuencias ponderadas de T2 y FLAIR. Son lesiones
de diámetro variable, hiperintensas en secuencias T2, de distribución multifocal,
con coexistencia de placas activas o inflamatorias y placas crónicas o inactivas.
La EM se distingue de la EMAD por la localización centrofórica de las lesiones en
la sustancia blanca profunda, el cuerpo calloso, el tronco encefálico y la región
periventricular(23).
Los criterios de Barkhof/Tintoré para RM (tabla 2) son los utilizados actualmente
como base primordial en el diagnóstico de EM en adultos. Estos criterios en niños
han demostrado no ser tan sensibles para la identificación del EM en esta edad o
para establecer pronóstico de futuras recaídas o discapacidad(12)(27)(28)(29).
Por ello, se realizan varios esfuerzos por establecer nuevos criterios para la EM de
inicio temprano, como los criterios propuestos para RM del grupo de estudio de la
esclerosis múltiple en niños KIDMUS (tabla 3) que tienen una especificidad para
EM del 100% pero que sólo identifica al 30% con un primer episodio clínico y al
47% con el segundo ataque. Callen propone nuevos criterios que aumentarían la
sensibilidad al 85%(28)(29). El mismo autor en su publicación presenta una figura
de la distribución de las lesiones que se puede observar en la figura 2.
Tabla 3
Criterios de KIDMUS
Todos los siguientes criterios
Criterios de Callen
Al menos 2 de los
siguientes
≥ 1 lesiones periventriculares a lo largo del criterios
axis del cuerpo calloso
≥ 5 lesiones en T2
Sóla presencia de lesiones bien definidas
≥ 2 lesiones periventriculares
≥ 1 lesiones yuxtacortical
Figura 2
Distribución de lesiones en EM
Blanca
profunda
Cápsula
interna
Gris
cortical
Blanca
juxtacortical
Cuerpo
calloso
Núcleos
grises
profundos
Blanca
periventricular
Con el avance significativo en el campo de las técnicas modernas para RM y el
advenimiento de resonadores de ≥3 Teslas se tiene herramientas
queproporcionen información pertinente para mejorar el pronóstico y predecir la
respuesta terapéutica en EM(26).
Diagnóstico
El diagnóstico de la EM combina los hallazgos clínicos y paraclínicos que
demuestran la disfunción de la sustancia blanca con diseminación en tiempo y
espacio(3).
Entonces,
la
combinación
de
síntomas
y
signos
neurológicosmonofocal o polifocalcon períodos de remisión-exacerbación junto a
las alteraciones en el LCRy de neuroimagen(Barkhof/KIDMUS/Callen)sugerentes
de un proceso inflamatorio desmielinizante en más de dos áreas del SNC apoyan
el diagnóstico de EM. Un episodio consistente con las características clínicas de
EMDA no debe ser considerado un primer episodio de EM. Para apoyar el
proceso diagnóstico se han sugerido varios esquemas de despistaje, entre ellos el
sugerido por el grupo Venezolano (figura 3) y el International Pediatric MS
StudyGroup (figura 4).
Figura 3
Esquema de proceso diagnóstico
Figura 4
Esquema de proceso diagnóstico propuesto por el International Pediatric MS
StudyGroup
El identificar apropiadamente un evento desmielinizante del SNC y el seguimiento
estricto del paciente, clínico y neuroimagenológico, es fundamental para evitar el
subdiagnósticoy falta de tratamiento de la EM en pediatría.
Diagnóstico Diferencial
El diagnóstico diferencial requiere de la exclusión de otros trastornos que afectan
la sustancia blanca del SNC. En pediatría las lesiones observables en resonancia
magnética tienen un amplio rango de posibilidades. Se requiere una adecuada
anamnesis y un correcto examen físico aunque no suele ser suficiente para
distinguir entre los trastornos desmielinizantes, procesos infecciosos agudos o
vasculares y las enfermedades crónicas degenerativas o procesos metabólicos.
Las categorías de lostrastornos desmielinizantes en la infancia y adolescencia con
sus ejemplos individuales se detalla en la tabla 4(30)(31).
Tabla 4
Diagnóstico diferencial de esclerosis múltiple en edad pediátrica
Sistema endócrino
Trastornos tiroideos, diabetes
mellitus
Enfermedades autoinmunes e inflamatorias Lupus eritematoso sistémico,
neurosarcoidosis,enfermedad de
Behcet, síndrome antifosfolípido
Enfermedades
mitocondriales:
errores MERRF, MELAS, LHON,
congénitos del metabolismo (ECM)
enfermedad de Leigh, síndrome de
Kearns-Sayre
Leucodistrofias: ECM
Leucodistrofiametacromática,
adrenoleucodistrofia, enfermedad de
Krabbe y Pelizaeus-Merzbacher
Otros ECM
Acidurias orgánicas, fenicetonuria,
enfermedad de Refsum
Trastornos infecciosos
Neuroborreliosis, encefalitis por
herpes simplex, HIV,
neurocisticercosis, infección
postestreptocócica, abscesos.
Paraparesia espástica por HTLV-I,
Neurosífilis, leucoencefalopatía
multifocal progresiva
Trastornos vasculares
CADASIL, enfermedad de
Moyamoya, disección carotidea
Enfermedades desmielinizantes
EMDA, neuritis óptica, mielitis
transversa, neuromielitis óptica
Defectos nutricionales
Deficiencia de vitamina B12, E o
folato, enfermedad celíaca
Enfermedades neoplásicas
Linfoma, astrocitoma,
leucoencefalopatía por radio o
quimioterapia
MERRF = myoclonicepilepsywithragged red fibers (epilepsia mioclónica con fibras
rojo rasgadas); MELAS = mitochondrialencephalopathywithlactic acidosis and
stroke-likeepisodes (encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de
strokelike); LHON =Leberhereditaryopticneuropathy (Neuropatía óptica hereditaria
de Leber); CADASIL = cerebral autosomaldominantarteriopathywith subcortical
infarcts and leukoencephalopathy (arteriopatía cerebral autosómica dominante con
infartos subcorticales y leucoencefalopatía).
En muchos casos, los ataques desmielinizantes monofásicos son difíciles de
distinguir de un primer episodio desmielinizante de EM, especialmente en los
pacientes más pequeños. Se debe recordar siempre que la EM es una
enfermedad restringida al SNC sin síntomas o signos de otros aparatos o
sistemas. La EMDA es más frecuente en niños, con signos y síntomas de
encefalopatía aguda similar a la forma encefalopática de la EM. Del 15 al 35% de
los pacientes con diagnóstico inicial de EMDA evolucionan a una enfermedad
multifásica, con recaídas y exacerbaciones, indistinguible de la EM(23)(31).
Un ejemplo de complicado que puede ser el hacer el diagnóstico diferencial en
esclerosis múltiple pediátrica es el poder distinguir entre un primer ataque de EM
de las encefalitis por HIV y sífilis, pues en ambos casos estas patologías cursan
con compromiso multifocal de sustancia blanca y síntesis de IgGoligoclonal(30).
Hasta el momento no hay marcadores clínicos, biológicos o de neuroimagen
fiables para identificar un primer episodio de EM en niños y diferenciarlo sobre
todo de la EMDA que es el evento desmielinizante más frecuente en la edad
pediátrica(31).
Tratamiento
Comunicar el diagnóstico
Dar la noticia del diagnóstico de EM puede ser traumático para el paciente y la
familia por la concepción de ser una patología posiblemente incurable y de
pronóstico incierto. Existe evidencia razonable para usar terapia psicológica con
enfoque cognitivo conductual para beneficiar la adaptación y el manejo de la
depresión en personas adultas con EM(32)(33).
Se debe preparar material que contenga redes sociales, grupos de apoyo y
literatura sobre EM para enfatizar a la familia que no está sola(15). Algunos sitios
de interés para los familiares se encuentran en la tabla 5:
Tabla 5
Sitios de interés para familias y pacientes con esclerosis múltiple
Federación Española para http://www.esclerosismultiple.com/
la Lucha Contra la
Esclerosis Múltiple
http://www.hablemosdeem.com/emenninos.html
La esclerosis múltiple en
niños
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/126200
OMIM 12620
http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/esclerosis_multiple.htm
NINDS-National Institute
of Neurological Disorders
and Stroke
Manejo de las recaídas
En adultos el manejo agudo de las recaídas leves que se recuperan
espontáneamente no justifica el uso de esteroides a altas dosis. Los ataques con
trastornos neurológicos importantes requieren corticoides endovenosos,
habitualmente metilprednisolona a 30 mg/kg/día sin superar 1000 mg administrado
una vez por día por 3 a 5 días dependiendo de la severidad del cuadro y de
preferencia por la mañana.
La alternativa al esteroide venoso es la
metilprednisolona o prednisona oral a 1-2 mg/kg/día. Deben considerarse y
evaluarse los efectos colaterales como el insomnio, trastornos del ánimo,
hiperglicemia,
hipertensión,
retardo
del
crecimiento
pondoestatural,
etc.(15)(34)(35)(36).Nivel de evidencia II, recomendación grado B(37). Hasta el
momento los estudios no muestran diferencia significativa, clínica o estadística, en
la decisión de usar la vía venosa o la vía oral para los esteroides(38). El riesgo de
efectos adversos aumenta con el uso prolongado y la dosis acumulativa total(35).
La inmunoglobulina endovenosa (400 mg/kg/día por 5 días o 1gr/kg/día por 2 días)
es otra opción a los esteroides en caso de recaídas severas que no responden a
los esteroides.Sus efectos colaterales más frecuentes son los síntomas sistémicos
de Flu-like yla meningitis aséptica(36). Nivel de evidencia II, recomendación grado
B.
La plasmaféresis (5 a 7exsanguineotransfusiones en días alternos) es también un
tratamiento válido a ser usado pero su experiencia es pobre en niños y los
resultados en EM han sido cuestionados(15)(35)(36)(39). Nivel de evidencia III,
recomendación grado C(37).
El uso de los esteroides o inmunoglobulina parecería disminuir la tasa de recaídas
y retardar la progresión de la enfermedad aunque los datos son insuficientes para
estimar de forma fiable su efecto en la prevención de nuevas exacerbaciones y la
reducción de la discapacidad a largo plazo(34)(40)(41)(42).
Tratamiento con terapia modificadora de la enfermedad
Los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) para adultos con EM son
iniciados tempranamente luego del diagnóstico, esto sustentado en varios estudios
que demuestran el beneficio de su uso cuando se hace de forma precoz. El
objetivo de los fármacos que modifican el curso de la EM es reducir la frecuencia
de las recaídas clínicas y prevenir la progresión de la discapacidad(35).
Terapia inmunomoduladora:
Estas drogas han demostrado en niños y adolescentes ser seguras, eficaces,
tener buena tolerancia, reducir las remisiones y exacerbaciones, y mantener
estable la discapacidad, sobre todo si se inician en fases tempranas de la
enfermedad(43).
Interferon beta-1b (Betaferon): la dosis es de 8 millones de unidades
internacionales aplicadas subcutánea cada dos días. Efectos adversos son
abscesos o necrosis en el sitio de la punción, síntomas de Flu-like, leucopenia,
trombocitopenia, anemia y elevación transitoria de las transaminasas(31)(35)(36).
Interferon beta-1a IM (Avonex): la dosis es 30 microgramos intramuscular una vez
por semana generalmente es bien tolerado en niños con EM. Para niños menores
de 3 años se sugiere la mitad de la dosis(31)(35)(36).
Interferon beta-1a subcutánea (Rebif): la dosis es 22 o 44 microgramos
subcutáneos 3 veces por semana. Los efectos colaterales son similares que en el
adulto(31)(35)(36).
Las revisiones sistemáticas de Cochrane concluyen para los interferones:
• La eficacia del interferón sobre las exacerbaciones y la evolución de la
enfermedad en pacientes con EM primaria progresiva o remitente
recidivante son limitados o fue moderada después de uno y dos años de
tratamiento. Se requiere mejorar los estudios para llegar a conclusiones
más fiables(44)(45). Recomendación B, nivel de evidencia II.
• La eficacia del tratamiento con interferon beta para prevenir la conversión
de los SDCA a EM clínicamente definida se confirmó durante dos años de
seguimiento(46). Recomendación A con nivel de evidencia I(12).
Acetato de Glatiramer (Copaxone): su dosis es 20 mg por m2 de superficie
corporal aplicado subcutánea y una vez por día. Efectos adversos frecuentes son
dolor o induración en el sitio de la inyección (31)(35)(36). En adultos Cochrane
publica: acetato de glatiramer mostró una eficacia parcial en la EM remitente
recidivante en términos de resultados clínicos relacionados con la recaída, sin
ningún efecto significativo sobre la progresión clínica de la enfermedad medida
como una discapacidad sostenida. El medicamento no es eficaz en pacientes con
EM progresiva(47)(48). Se utiliza en aquellos que no tienen buena respuesta a los
interferones(9).
Inmunoglobulina intravenosa: a las dosis descritas con anterioridad, ha sido
propuesta para pacientes pediátricos con EM quienes presentan recaídas dentro
de días o semanas después de la descontinuación de los esteroides(35). La
revisión sistemática concluye: Existen algunas pruebas que apoyan el uso de las
inmunoglobulinas intravenosas como tratamiento preventivo para las recaídas en
la EM remitente recidivante, pero se deberían realizar estudios adicionales con
puntos finales de la progresión de la enfermedad y de RM(49).
Terapia inmunosupresora
Azatioprina: en dosis de 2.5 a 3 mg/kg/día por vía oral la azatioprina ha sido usada
para prevenir las exacerbaciones de la EM(35).
Es un tratamiento de
mantenimiento apropiado para pacientes adultos con esclerosis múltiple que
sufren recaídas frecuentes y que requieren esteroides(50). No hay estudios de
tolerabilidad o eficacia en niños con esclerosis múltiple(36).
Otros agentes quimioterápicos inmunosupresores: Se considera como pobres
respondedores al tratamiento en adultos con EM cuando fallan los
inmunomoduladores y continúan las recaídas y progresión de la discapacidad
luego de 6 a 12 meses después, a pesar de haber iniciado un régimen apropiado
con TME. Entonces se puede hacer un cambio a agentes quimioterápicos
inmunosupresores
como:ciclofosfamida,
mitoxantrona,
metotrexato
o
micofenolatomofetil.
Sin embargo existe poca experiencia con estos
medicamentos en la edad pediátrica(12)(35)(36).
Anticuerpos monoclonales
Natilizumab es el anticuerpo monoclonal más frecuentemente usado en EM
aunque la experiencia en pediatría sigue siendo pobre. Ha demostrado ser bien
tolerado y efectivo como agente de segunda línea(35)(36)(51). Su nivel de
evidencia es IV(51).
Otros monoclonales que se están probando en adultos, niños y adolescentes con
esclerosis múltiples con resultados alentadores son: alemtuzumab, daclizumab y
rituximab(36)(52).
Tratamiento sintomático en niños y adolescentes conEM
Mientras la TME disminuye el número de eventos clínicos y limita la progresión de
discapacidades y la historia natural de la EM, se debe considerar el uso de
medicamentos, terapias y aditamentos que mejoren la funcionalidad y la calidad
de vida de nuestros pacientes(36). Las áreas en las que más énfasis debemos
poner se encuentran descritas en la tabla 6.
Tabla 6
Tratamiento sintomático
Espasticidad
Fatiga y trastornos del sueño
Temblor y ataxia
Eventos paroxísticos
Deterioro cognitivo
Trastornos intestinales y
urológicos
Baclofeno, tizanidina, diazepam, clonazepam
Amantadina, metilfenidato, fluoxetina
Clonazepam, propranolol, primidona
Carbamazepina, oxcarbazepina,
acetazolamida
Evaluación neuropsicológica
Oxibutinina, tolterodina, hiosciamina,
desmopresina
ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA
Aunque infrecuente, la EMDA es la causa más frecuente de afección de la
sustancia blanca en niños.
Es una enfermedad inflamatoria desmielinizante
monofásica del sistema nervioso central. El primer episodio de EMDA difícilmente
se diferencia de la esclerosis múltiple, aún más en adolescentes, edad en que es
más frecuente la segunda. Usualmente ocurre después de una infección, o más
raro, seguido a vacunación(53)(54). A pesar de ser monofásica se ha descrito
recurrencia de entre el 10 al 30% de pacientes, la mayoría ocurren dentro de 1 o 2
meses después del primer evento y como consecuencia de la retirada del
corticoide(55).
Epidemiología
La EMDA ocurre a cualquier edad pero es más frecuente en la edad pediátrica que
en adultos. La edad media de presentación en niños es de 5 a 8 años. Aparece
más en varones que en mujeres con una relación 1.3:1. No hay estudios
mundiales sobre prevalencia e incidencia de la EMDA. En EEUU se han
reportado incidencias de 4 a 10.4/100 000/año. Entre un 70 a 93% de los
pacientes han reportado signos de infección en las 3 semanas anteriores(56).
Definiciones y presentaciones clínicas de EMDA
La EMDA debe ser adecuadamente definida y distinguida de otras formas
desmielinizantes que afectan la sustancia blanca. Esto porque la EMDA aunque
es clásicamente definida como una enfermedad monofásica, en sus formas
multifásicasel reto diagnóstico radica en diferenciarlas de la EM,
fundamentalmente por la decisión del uso temprano de inmunomoduladores que
modificarían el pronóstico del paciente(56).
Para evitar errores diagnósticos y desarrollar una clasificación uniforme el
International Pediatric MS StudyGroup(3) ha propuesto los siguientes términos:
EMDA (monofásica)
Un primer evento clínico de causa presumiblemente inflamatoria o desmielinizante,
con inicio agudo o subagudo que muestran lesiones hiperintensas focales o
multifocales que predominantemente afectan la sustancia blanca del SNC.
Típicamente inicia dentro de 2 días a 4 semanas después de un desafío
antigénico; entre el 70-77% de los pacientes reportan evidencias clínicas de
infección o vacunación en las semanas previas. La presentación clínica debe ser
polisintomática y debe incluir una rápida instauración de una encefalopatía,
definida como uno o más de los siguientes: 1. Cambios conductuales (confusión,
irritabilidad excesiva); 2. Alteración de la consciencia (letargia, coma). Una fase
prodrómica con fiebre, astenia, cefalea, náusea y vómito puede ser observada
poco tiempo antes del desarrollo de signos meníngeos o somnolencia. Los
síntomas son variados y en orden de frecuencia incluyen: signos piramidales uni o
bilaterales, hemiplejía aguda, ataxia, parálisis de pares craneanos, pérdida visual
por neuritis óptica, convulsiones, compromiso de la médula espinal, trastornos del
habla y hemiparestesia, con invariable compromiso del estado mental que van
desde la letargia hasta el coma(3)(56).
No deben existir otras etiologías que explique el evento ni la evidencia previa de
cambios destructivos de la sustancia blanca ni historia de un episodio clínico de un
evento desmielinizante. Si una recaída sucede dentro de las primeras 4 semanas
de haber retirado el corticoide o dentro de 3 meses desde el evento inicial, debe
ser considerado como parte del mismo evento agudo monofásica y se considera
“EDMA esteroide dependiente” o “EMDA pseudorecurrente”(3)(56).
Líquido cefalorraquideo: Aunque en la mitad de los pacientes el LCR puede ser
normal, los hallazgos típicos incluyen: elevación moderada de los glóbulos blancos
entre 50-100 células/mm con predominio de linfocitos. Proteinorraquia normal en
la mitad de los caso, los valores se encuentran por encima de 100 mg/dl. Las
bandas oligoclonales podrían estar presentesentre un 3 a 30% de los
casos(14)(23)(56)(57).
Potenciales evocados: Se usan para determinar si existen alteraciones subclínicas
sugestivas de desmielinización de la vía sensitiva, auditiva, visual y
somatosensorial. Sin embargo, los estudios no incluyen su estudio de forma
sistemática pues los resultados no ayudan en el diagnóstico, excepto si cursan
con neuritis óptica(23)(58).
Electroencefalograma: puede existir enlentecimiento focal o generalizado, en
rango theta-delta de mediana a gran amplitud, aunque no es específico de la
EMDA. No es común la actividad epileptiforme focal(23).
Neuroimágenes: La imágenes tomográficas tienen utilidad limitada, en la mayoría
de casos es normal, sobre todo cuando la localización de las lesiones es en el
tronco cerebral o la médula espinal. Podría mostrar áreas de hipodensidad de
sustancia blanca en parénquima cerebral o cerebeloso, con realce cortical
difuso(23)(53).
La Resonancia Magnética es extremadamente importante en establecer el
diagnóstico de EMDA. Áreas grandes, múltiples, asimétricas, irregulares, mal
delimitadas de mayor intensidad de señal son las anormalidades más
frecuentemente identificadas en las secuencia T2 y FLAIR. Comprometen la
sustancia blanca subcortical, central y periventricular, la unión cortical blanca-gris
de ambos hemisferios cerebrales, ganglios basales, tálamo, cerebelo, tronco
encefálico y médula espinal. El reforzamiento de las lesiones con gadolinio en la
secuencia T1 ha sido descrito entre el 30 al 100% de los pacientes y tal
variabilidad puede depender de la etapa de inflamación(56)(58).
EMDA recurrente
Se define como un nuevo evento desmielinizante con los síntomas y signos de la
EMDA inicial, se produce por lo menos 3 meses después del primer evento y al
menos 4 semanas después de completar la terapia con esteroides. Suele tener la
misma presentación clínica y afecta a las mismas áreas descritas en la RM del
primer episodio(3)(56).
EMDA multifásica
Ocurre cuando existe una o más recaídas de EMDA, que incluyen encefalopatía y
déficit multifocal, pero que involucran nuevas áreas anotómicas del SNC
objetivables en la historia, examen neurológico y la RM. Las recaídas deben tener
lugar al menos 3 meses después del primer ataque de EMDA y al menos 1mes
después de completar la terapia esteroidal. La RM cerebral debe mostrar nuevas
áreas de compromiso, así como, parcial o completa resolución de las lesiones
asociadas con el primer evento. No hay consenso en cuanto a si los eventos
multifásicos de EMDA pueden ser más de dos, pues estos casos son
considerados muy sospechosos de EM(3)(56).
Para evitar mayor confusión y complejidad en las definiciones los términos EMDA
bifásica o recidivante se encuentran en desuso(3).
Diagnóstico diferencial
La tabla 4 muestra los principales diagnósticos diferenciales de las enfermedades
desmielizantes del SNC para EM, y estos grupos con sus patologías serían
también aplicables para la EMDA. La encefalitis y la esclerosis múltiple
representan los diagnósticos más importantes en un primer evento desmielinizante
del SNC.Una vez descartada la etiología infecciosa, es necesario definir los
elementos clínicos y paraclínicos para diferenciar EMDA de EM. La tabla 7
muestra las diferencias principales entre ellas(14)(53).
Tabla 7
Diagnóstico diferencial entre EMDA y EM
Encefalomielitis diseminada aguda
Esclerosis múltiple
Más frecuente en <10 años
Más frecuente en adolescentes
No hay predominio de sexo
Predominio femenino
Antecedente de enfermedad previa o
Antecedente de enfermedad es
fiebre es frecuente
variable, no hay fiebre
Cuadro clínico polisintomático
Cuadro clínico monosintomático
Curso monofásico
Curso multifásico:
remisión/exacerbación
Definición requiere de encefalopatía
Raro inicio con encefalopatía
RM: grandes lesiones que pueden
RM: rara presencia de grandes
afectar sustancia blanca y gris
lesiones
RM: frecuente afectación de ganglios
RM: frecuente lesiones
basales y tálamo
periventriculares y cuerpo calloso
RM: lesiones en resolución con sólo con RM: asociado con desarrollo de
hallazgos residuales
nuevas lesiones
LCR: pleocitosis 50 -100 cél/mm
LCR: pleocitosis infrecuente < 50
cél/mm
BOC habitualmente negativas
BOC frecuentemente positivas
Tratamiento
Una vez establecido el diagnóstico de EMDA, la mayoría de autores concuerdan
que el tratamiento de elección es la metilprednisolona a dosis de 30 mg/kg/día, sin
superar el 1 gr por día, durante 3 a 5 días. Se continúa con prednisona oral a 1
mg/kg/día por una a 6 semanas según la resolución de los signos clínicos. La
mejoría suele evidenciarse dentro de las primeras 48 horas del inicio de la terapia
esteroidal. Se ha comunicado en un número reducido de publicaciones el uso de
inmunoglobulina intravenosa para los casos que no responden a los esteroides o
estos están contraindicados(53)(23). Existen reportes excepcionales sobre la
utilización de plasmaféresis en aquellos que no han respondido a los dos primeros
fármacos(59)(60).
Pronóstico
El pronóstico de la EMDA generalmente es bueno, teniendo en la mayoría de
casos un curso monofásico. Hasta un 70% de los pacientes alcanzan la
recuperación total del ataque inicial dentro de los primeros 6 meses. Dentro de los
factores que aumentan el riesgo de recaídas se encuentran: 1. El no uso de
corticoides orales después del tratamiento endovenoso; 2. El no tratar los casos
con aparente buena evolución, y; 3. El no hacer una buena diferenciación entre
EMDA y EM. Alrededor de un 20% presentan secuelas de grado variable que
habitualmente son motoras y cognitivas. La mortalidad es muy baja.(23)(53).
NEUROMIELITIS OPTICA
La neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devicse caracteriza por tener
ataques de neuritis óptica y mielitis aguda. Es nueve veces más prevalente en
mujeres que en varones, la edad media de aparición son los 39 años(61). Los
casos publicados en niños son raros.
Por su naturaleza inflamatoria,
desmielinizante y su comportamiento clínico recurrente se consideraba una
variante de la EM.
Hoy la NMO ha demostrado tener características
inmunopatológicas, curso clínico y pronóstico propios(62).
En 2004 se descubren los anticuerpos séricos acuaporina-4, llamados NMO-IgG,
que son detectados en un 73% de los adultos con NMO y es 92% específico para
el diagnóstico de la enfermedad(63). Para el 2005 se incluye en los criterios
diagnósticos como test confirmatorio de la patología, junto con la documentación
de lesiones cerebrales en la RM. La neuroimagentípica de NMO en los niños
muestra en el 53% de los casos lesiones del hipotálamo, tronco cerebral y/o
difusas de la sustancia blanca (3)(63).
Los casos de mielitis transversa recurrente son los que más se correlacionan con
los anticuerpos NMO-IgG. La prevalencia en niños de seropositividad y
seronegatividad de estos anticuerpos son similares a los adultos. El 100% de los
pacientes quienes tienen anticuerpos NMO-IgG positivos son además portadores
de enfermedades recurrentes del espectro de la NMO, sugiriendo además que
dichos anticuerpo juegan un rol importante en la patogenia de las recurrencias de
ésta patología(63)(64).
Los ataques de neuritis óptica son más comúnmente unilaterales y usualmente
preceden a la mielitis, de forma secuencial y no simultánea, con curso monofásico
en menos del 30% de los casos. Las manifestaciones típicas son: dolor ocular con
pérdida de la visión y mielitis con paraplejía o paraparesia, pérdida de la
sensibilidad por debajo de la lesión y disfunción vesical(62).
La tomografía no es útil en esta patología aunque podría usarse al inicio para
descartar otras entidades. La imágenes de RM realizadas tempranamente pueden
ser normales, aunque en los ataque de neuritis óptica puede existir un realce del
nervio óptico al usar gadolinio. Cuando existen, su localización es más frecuente
alrededor del tercer y cuarto ventrículos en poca cantidad y de límites mal
definidos. En las secuencias T2 y FLAIR la mielitis involucra tres o más
segmentos medulares contiguos y de distribución central(62).
En el LCR sólo el 49% de los pacientes tiene elevadas las proteínas, el 55% los
leucocitos con predominio de neutrófilos y las bandas oligoclonales están
presentes en muy pocos casos(62)(65).
El tratamiento con metilprednisolona a las dosis recomendadas en EMDA puede
ser útil para la NMO. Se tiene poca experiencia con plasmaféresis. El rituximab
representa una alternativa alentadora. El interferón beta parecería empeorar el
pronóstico por tanto no se aconseja su uso sistemático. El tratamiento con
inmunosupresores es el pilar en la prevención de los ataques(61)(62).
En adultos el pronóstico es malo, en los 5 primeros añosel 50% presenta
paraplejía y el 30% fallece; pero en niños el pronóstico parece ser mejor, pues en
el curso de 3 años sólo el 6% ha afectado la deambulación(63)(65).
SÍNDROMES DESMIELINIZANTES CLÍNICAMENTE AISLADOS
Un SDCA es un primer episodio clínico agudo de síntomas del SNC con una
causa presumiblemente inflamatoria desmielinizante de sustancia blanca sin
antecedentes de eventos anteriores. Este evento neurológico bien definido puede
ser monofocal o multifocal que dura más de 24 horas, pero usualmente no incluye
encefalopatía (excepto en casos de síndromes del tronco encefálico)(3)(66).
Este término se aplica para el primer evento desmielinizante en el cual no hay
encefalopatía o fiebre. Por ejemplo, un niño con neuritis óptica pero sin cambios
en el estado mental, aunque tenga amplios hallazgos multifocales en la RM, debe
ser clasificado como SDCA y no como EMDA.Entre los SDCA se considera a la
neuritis óptica uni o bilateral, la mielitis transversa y la disfunción del tronco
encefálico, cerebelar y/o hemisférica(3).
Neuritis óptica
La Neuritis óptica (NO) es una afectación inflamatoria degenerativa y
desmielinizante de uno o ambos nervios ópticos. Se asocia a procesos
infecciosos, sobre todo virales, o inmunizaciones(23).
Aunque es un proceso aislado se puede encontrar formando parte de una EMDA,
neuromielitis óptica o en 0 al 50% de los pacientes con EM pediátrica.
Posiblemente es subdiagnósticada, seguramente porque los niños más pequeños
difícilmente expondrán la pérdida visual(14).
La NO se presenta con pérdida de la visión monocular o binocular, dolor sobre
todo al movimiento de los ojos y papilitis, si el compromiso del nervio es anterior.
El fondo de ojo será normal en caso de neuritis retrobulbar. Los niños con NO
cursan en el 60-70% con afección bilateral(23). La evidencia de déficit neurológico
o RM con lesiones extrínsecas de la vía óptica es altamente predictivo de EM(14).
La evaluación de los niños con NO incluye registro de la agudeza visual, campo
visual, visión cromática, reflejos pupilares, fundoscopia y defectos neurológicos.
Los PEV pueden mostrar latencias prologadas en casos que el diagnóstico es
impreciso. La RM puede excluir las compresiones del nervio óptico. Los estudios
en LCR pueden ayudarnos a diferenciar la NO de entidades infecciosas, EMDA,
NMO o EM.
Su tratamiento es similar al utilizado para la EMDA.
Si no existen lesiones en la RM y se presenta de forma aislada, la posibilidad de
asociarse a EM es baja y su recuperación visual es excelente, aunque puede ser
lenta(23).
Mielitis transversa aguda
La mielitis transversa es un trastorno inflamatorio de la médula espinal
caracterizado por la aparición aguda o subaguda de signos y síntomas de
disfunción neurológica de los nervios y tractos nerviosos motores, sensitivos y
autonómicos bilaterales.
Suele estar relacionada con infecciones virales previas, inmunizaciones o como
una manifestación de la enfermedad de Lyme(23).
La mayoría de los pacientes que padece esta enfermedad tiene más de 5 años
con antecedente de trauma espinal habitualmente trivial. Aquejan disestesia o
dolor localizado en la región torácica o cervical y fiebre. Esto secontinúa con
paraplejía fláccida arrefléctica, pérdida sensitiva y disfunción esfinteriana.
El diagnóstico de la mielitis transversa aguda es fundamentalmente clínico. Se
deben descartar otras patologías como el síndrome de Guillain-Barré, enfermedad
de Devic, tumores, abscesos, malformaciones arteriovenosas, hemorragias,
enfermedad cerebrovascular, lesión por radiación, entre otras. En la RM con
contraste muestra engrosamiento segmentario por edema que afecta pocos
segmentos medulares o señales hiperintensas en las secuencias T2 que se
refuerzan con el gadolinio. En la MT las lesiones se extienden 3 o 4 segmentos,
ubicadas centralmente y con refuerzo anular con el contraste a diferencia de la EM
que lo hace en 1 o 2, son múltiples, periféricas y se refuerzan centralmente con el
gadolinio. El LCR puede mostrar pleocitosis y proteinorraquia.
El tratamiento es sintomático y se podría usar metilprednisolona EV a las dosis
antes expuestas aunque su eficacia no ha sido comprobada. El 80-90% de los
niños logra recuperarse en el curso de semanas o meses. Sólo un 10-20% tiene
necrosis medular con secuelas neurológicas que generalmente ocurren en
aquellos con presentación hiperaguda(23).
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