La clinica y el laboratorio
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La clinica y el laboratorio
bookmedico.blogspot.com 00 BALCELLS portadas* 23/2/06 13:25 Página III ALFONSO BALCELLS LA CLÍNICA Y EL LABORATORIO Interpretación de análisis y pruebas funcionales Exploración de los síndromes Cuadro biológico de las enfermedades 20.a edición Jesús M.a Prieto Valtueña Catedrático de Medicina Interna, Universidad de Navarra http://bookmedico.blogspot.com http://bookmedico.blogspot.com 00 BALCELLS portadas* 23/2/06 13:25 Página VII AUTORES Félix Alegre Garrido Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Marian Conchillo Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Matías A. Ávila Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), Universidad de Navarra Fernando J. Corrales Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), Universidad de Navarra Óscar Beloqui Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Miriam Fernández-Alonso Departamento de Microbiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Maite Betés Servicio de Digestivo, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Marta Ferrer Departamento de Alergología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Carlos Cabanyes Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Juan Carlos Galofré Departamento de Endocrinología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Arancha Campos Servicio de Neumología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Fermín García Laboratorio de Biotecnología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra María Pilar Civeira Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Nicolás García Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Inmaculada Colina Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Ignacio García-Bolao Departamento de Cardiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra 00 BALCELLS portadas* VIII 23/2/06 13:25 Página VIII Autores Jesús García-Foncillas Departamento de Oncología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Jorge Iriarte Franco Departamento de Neurología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Juan Pedro García Gómez Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Pablo Irimia Sieira Departamento de Neurología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra J. Javier García López Servicio de Neumología, Hospital Ntra. Sra. del Prado, Talavera de la Reina (Toledo) Javier Lavilla Servicio de Nefrología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Juan José Gavira Departamento de Cardiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Ramón Lecumberri Departamento de Hematología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra M.ª Carmen Gil Laboratorio de Biotecnología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra José Leiva Departamento de Microbiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Marisol González-Huarriz Laboratorio de Biotecnología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Ignacio Lucas Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Astrid Hernández Servicio de Nefrología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Juan Felipe Lucena Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Maite Herráiz Servicio de Digestivo, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Elena Macías Mendizábal Servicio de Digestivo, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra José Ignacio Herrero Departamento de Medicina Interna y Unidad de Hepatología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Ignacio Melero División de Hepatología y Terapia Génica, Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), Universidad de Navarra 00 BALCELLS portadas* 23/2/06 13:25 Página IX Autores José Ángel Mínguez Milio Departamento de Ginecología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Diego Moreno Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Carlos Panizo Departamento de Hematología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Juan Pastrana Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Francisca Payeras Departamento de Endocrinología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Jesús M.ª Prieto Departamento de Medicina Interna y Unidad de Hepatología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Jorge Quirogµa Unidad de Hepatología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra IX José Rifón Departamento de Hematología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Manuel Rubio Departamento de Microbiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra María Ruiz Castellano Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra José Salgado Laboratorio de Biotecnología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Javier Salvador Departamento de Endocrinología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Estefanía Santos Departamento de Endocrinología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra José Ramón Yuste Departamento de Medicina Interna, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra Javier Zulueta Servicio de Neumología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra 00 BALCELLS portadas* 23/2/06 13:25 Página XV PREFACIO A LA 20.a EDICIÓN En estos albores del siglo XXI la experiencia clínica en el ámbito de la medicina hospitalaria, ambulatoria y domiciliaria continúa atestiguando que el buen quehacer médico sigue teniendo su fundamento en una anamnesis detallada y bien estructurada y en una exploración física cuidadosa y reglada. Sobre esta base, las grandes aportaciones tecnológicas de los últimos años y el imponente avance en la comprensión de los mecanismos moleculares y fisiopatológicos de la enfermedad han permitido al médico llegar con mayor rapidez y precisión al diagnóstico correcto con el consiguiente aumento de su eficacia terapéutica. El médico, sin descuidar la relación interpersonal con el enfermo que cuaja en una historia clínica que da la orientación diagnóstica, cuenta hoy con el apoyo de potentes métodos complementarios que facilitan su labor. Destacan entre estas herramientas las pruebas de imagen y los datos del laboratorio. Muchas son las obras generales y especializadas que tratan del diagnóstico por la imagen. En la presente obra ofrecemos al médico especialista y generalista, al médico en formación o en plena madurez profesional y también a los alumnos de Medicina una obra en la que se resume la contribución del Laboratorio a la práctica clínica. Este libro, iniciado por el Prof. D. Alfonso Balcells, ha contado con una gran aceptación entre médicos y estudiantes. En la presente edición hemos hecho una remodelación completa del manual y hemos actualizado todos sus capítulos. Es el fruto de una labor de equipo en donde han intervenido médicos de diversos departamentos y servicios de la Clínica Universitaria de Navarra. Ha sido realizado con la ilusión de ofrecer a nuestros colegas y a los alumnos de Medicina un instrumento útil para el estudio y un punto de referencia en su labor diaria. El tiempo nos dirá si hemos conseguido nuestro propósito. JESÚS M.a PRIETO VALTUEÑA Catedrático de Medicina Interna Universidad de Navarra INDICE DE CAPÍTULOS http://bookmedico.blogspot.com Autores Prólogo a la p r i m e r a e d i c i ó n Prefacio a la p r i m e r a e d i c i ó n Prefacio a la 20. e d i c i ó n a PARTE I H A L L A Z G O S DE L A B O R A T O R I O VII XI XIII XV 1 CAPÍTULO 1 E x a m e n de o r i n a /. F. Lucena, J. Quiroga, I. 3 Colina, J. Lavilla, J. M? Prieto Color de la orina Densidad/osmolalidad Volumen pH de la orina fonograma urinario Sedimento de orina Elementos anormales en orina Otras sustancias détectables en orina Determinaciones enzimáticas en orina Otras determinaciones en orina Urocultivo •'> ' 4 6 8 8 12 18 24 33 35 38 CAPÍTULO 2 Análisis del esputo /. Zulueta, D. Moreno 39 Características macroscópicas Examen microscópico Estudio microbiológico 39 42 44 CAPÍTULO 3 E x á m e n e s d e sangre: b i o q u í m i c a h e m á t i c a /. Pastrana, J. P. García, M. P. Civeira, J. M? Prieto 47 Glucemia Fructosamina plasmática Hemoglobina glicosilada Lactacidemia y piruvicemia (ácidos láctico y pirúvico) Urea plasmática y nitrógeno ureico 47 50 51 51 52 XVIII índice de capítulos Creatinina plasmática Ácido úrico Proteínas plasmáticas Globulinas Sodio plasmático Cloro plasmático Potasio plasmático Magnesio Calcemia Fosfato/hipeifosforemia Lípidos plasmáticos Hierro sérico Cobre sérico Cinc sérico Amilasemia Lipasa sérica Tripsina sérica Bilirrubina Transam¡nasas (GPT o ALT y GOT o A S T ] Fosfatasa alcalina Gammaglutarniltranspeptidasa (GGT) 5'-nucleotidasa Lactato deshidrogenasa (LDH) Amoníaco plasmático (amonemia) Creatinfosfocinasa (CPK) e isoenzimas Troponina-T y troponina I Mioglobina Péptidos natriuréticos Aldo lasa Cambios físicos muscular 54 55 56 60 71 73 74 77 78 82 84 89 90 91 92 94 95 95 98 100 102 103 103 106 106 108 109 109 111 111 CAPÍTULO 4 Hematología clínica R. Lecumberrí 123 Serie roja Serie b l a n c a Hemostasia 123 132 141 CAPÍTULO 5 E x á m e n e s de sangre. Inmunidad m e d i a d a por células. Serologia y diagnóstico inmunobiológico /. R. Yuste, D. Moreno, I. Melero 157 Anticuerpo monoclonal Inmunofluorescencia Citometría de flujo Antígenos de diferenciación leucocitaria Inmunohistoquímica ELISA Inmunoblot o Western blot 157 157 158 158 160 160 160 índice de capítulos Toll like receptors Citocinas Interferones Adhesinas o moléculas de adhesión Quimiocinas Complemento Anticuerpos antinucleares Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo Anticuerpos antimitocondriales Anticuerpos antimicrosomales de hígado-riñón Anticuerpos antimúsculo liso Anticuerpos antiantígeno soluble hepático/hígado-páncreas Factor reumatoide Síndrome antifosfolípido Anticuerpos antieritrocitarios Crioglobulinas Anticuerpos anticélula endotelial Anticuerpos antiplaquetarios Antiestreptolisina O Anticuerpos antiislotes pancreáticos Anticuerpos anticélulas parietales gástricas Anticuerpos antitiroideos Hepatitis virales. Marcadores serológicos Serología de la sífilis Examen de la inmunidad celular Antígeno carcinoembrionario El sistema Human Leukocyte Alloantigens y la predisposición a las enfermedades Inmunocomplejos Síndromes de inmunodeficiencia CAPÍTULO XIX 161 161 164 165 166 166 170 173 175 176 176 177 177 179 181 183 183 184 184 185 185 185 186 191 192 195 195 198 199 6 Estudio del jugo g á s t r i c o y d u o d e n a l M. Betés, M. Herráiz 211 Estudio del jugo gástrico Estudio de la secreción gástrica Utilidad clínica de las pruebas de secreción acida gástrica pH-metría intragástrica Gastrina Residuo gástrico y sus principales componentes Evaluación clínica de la función motora gástrica Test del aliento con urea- C para detectar H. pylori Estudio del jugo duodenal 211 211 216 218 218 220 222 223 224 13 CAPÍTULO 7 E x a m e n de heces M. Herráiz, M. Betés 231 Caracteres macroscópicos Caracteres químicos 231 233 XX índice de capítulos Caracteres microscópicos Examen bacteriológico y parasitológico 234 -33 CAPÍTULO 8 E x a m e n del líquido c e f a l o r r a q u í d e o /. Marte Características físicas Bioquímica del LCR Citología del LCR Estudio microbiológico y serológico del LCR CAPÍTULO 237 2 3, -J--^ 24- 9 E x a m e n de saliva F. Alegre, M. Conchillo 247 Características Composición Utilidad diagnóstica d e l a saliva --• --• --' CAPÍTULO 10 Sudor /. F. Lucena 251 Color Prueba del sudor Hiperhidrosis - - CAPÍTULO : ; 11 D e r r a m e p l e u r a l y ascitis /. F. Lucena, M. Ruiz Derrame pleural Ascitis CAPÍTULO - 255 : - - 12 Estudio del flujo v a g i n a l F, Alegre, J. A. Mínguez 265 Características Composición Estudio del flujo vaginal 26o 2ío 2-3 CAPÍTULO 13 Estudio del líquido a m n i ó t i c o F. Alegre, J. A. Mínguez 269 Características Composición Utilidad diagnóstica del líquido amniótico Estudio del líquido amniótico 269 269 2~1 2"i Indice de capítulos CAPÍTULO Estudio F. Alegre, XXI 14 O. del Beloqui líquido sino vial 275 Líquido sinovial 275 P A R T E II PRUEBAS FUNCIONALES 281 CAPÍTULO 15 P r u e b a s funcionales r e s p i r a t o r i a s /. Zulueta, A. Campos 283 Pruebas de ventilación Pruebas de perfusión Estudios de la capacidad de difusión Otras pruebas 283 286 287 288 CAPÍTULO 16 P r u e b a s funcionales r e n a l e s I. Colina, J. Lavilla, J. M? Prieto 291 Pruebas de concentración y dilución Aclaramiento osmolar y aclaramiento de agua libre pH y acidificación de la orina Pruebas de aclaramiento renal Biopsia renal 291 293 294 297 300 CAPÍTULO 17 P r u e b a s funcionales h e p á t i c a s /. I. Herrero, J. M? Prieto 301 Tests biológicos de enfermedad hepatobiliar Tests de función hepática Tests utilizados en el diagnóstico de las enfermedades hepáticas Valoración de las principales alteraciones de las pruebas de función hepática 301 303 306 CAPÍTULO 313 18 P r u e b a s d e función p a n c r e á t i c a e x o c r i n a M. Betés, M. Herráiz 317 Pruebas invasivas de función pancreática Pruebas no invasivas de función pancreática Otras pruebas de función pancreática Función pancreática exocrina tras pancreatitis aguda Test de función pancreática endocrina Conclusiones Algoritmo diagnóstico de pancreatitis crónica 318 321 327 327 328 328 329 XXII Indice de capítulos CAPÍTULO 19 P r u e b a s funcionales del intestino delgado M. Herráiz, M. Betés, J. M. Prieto 331 Pruebas Pruebas Pruebas Pruebas Pruebas Pruebas 331 333 334 335 335 336 a de de de de de de absorción de grasas absorción de hidratos de carbono absorción de proteínas absorción de vitaminas absorción de sales biliares sobrecrecimiento bacteriano CAPÍTULO 20 P r u e b a s funcionales e n d o c r i n o l ó g i c a s /. C. Galofré, F. Payeras, ]. Salvador 339 Recomendaciones generales Pruebas funcionales de la hipófisis Pruebas funcionales del tiroides Exploración funcional del metabolismo del calcio Pruebas de función de la corteza adrenal Pruebas de función de la médula adrenal Pruebas funcionales gonadales Exploración funcional del metabolismo de los hidratos de carbono Valoración endocrinológica gastrointestinal 339 340 363 378 387 396 401 409 420 CAPÍTULO 21 P r u e b a s d i a g n ó s t i c a s e n alergología M. Ferrer 425 Pruebas in vivo Pruebas in vitro 425 428 CAPÍTULO 22 Genómica y proteómica F. J. Corrales, M. A. Ávila 433 La genómica y sus aplicaciones en biomedicina Proteómica y sus aplicaciones en biomedicina 43 3 445 P A R T E III E X P L O R A C I Ó N D E LOS SÍNDROMES CON E L L A B O R A T O R I O 453 CAPÍTULO 23 E x p l o r a c i ó n d e los s í n d r o m e s /. F. Lucena, F. Alegre, A. Hernández, Inflamación y reactantes de fase aguda Síndrome febril Síndrome comatoso Síndrome edematoso Deshidratación 455 R. Lecumberri,}. M? Prieto 455 457 462 464 466 índice de capítulos XXIII Exploración de un síndrome anémico Diátesis hemorrágica Síndromes de hipercoagulabilidad. Trombofilia Ictericia Esplenomegalia Síndromes linfadenopáticos Síndromes reumáticos Síndromes hipertensivos Trastornos del equilibrio ácido-base Síndromes poliúricos El laboratorio en el diagnóstico de la infertilidad 467 469 474 477 479 481 483 486 489 491 493 PARTE IV EL LABORATORIO EN LAS ENFERMEDADES 495 CAPÍTULO 24 E l l a b o r a t o r i o e n las e n f e r m e d a d e s r e s p i r a t o r i a s /. /. García, I. Lucas 497 Rinitis alérgica (atópica) Sinusitis Bronquitis Bronquiectasias Neumonía adquirida en la comunidad Neumonía nosocomial Distrés respiratorio del adulto (SDRA o A R D S ) Absceso de pulmón A s m a bronquial Enfisema pulmonar Cáncer broncopulmonar Neumoconiosis Quiste hidatídico pulmonar Pleuritis Síndrome de Loeffler (infiltrado eosinóñlo) Tuberculosis pulmonar Tromboembolismo pulmonar (TEP) Hemosiderosis pulmonar idiopática Proteinosis alveolar Neumonitis por hipersensibilidad. Pulmón de granjero Enfermedad de células de Langerhans (histiocitosis X) Fibrosis pulmonar idiopática Bronquiolitis obliterante con n e u m o n í a organizada (BONO) 497 497 498 498 499 500 500 501 501 503 504 505 505 506 507 507 508 509 509 510 510 510 511 CAPÍTULO 25 E l l a b o r a t o r i o e n p a t o l o g í a digestiva E. Matías 513 Estómago Intestino delgado Colon 513 518 527 XXIV índice de capítulos CAPÍTULO 26 E l l a b o r a t o r i o e n las e n f e r m e d a d e s c a r d i o v a s c u l a r e s /. /. Gavira, I. García-Bolao 533 Insuficiencia cardíaca congestiva Cardiopatía isquémica Síndrome metabólico Infarto agudo de miocardio Hipertensión arterial Endocarditis infecciosa Miocarditis viral Miocardiopatía dilatada idiopática Miocardiopatía hipertrófica M i x o m a auricular Pericarditis aguda Pericarditis constrictiva 533 534 536 536 537 538 539 539 540 540 540 541 CAPÍTULO 27 Patología renal y urogenital I. Colina, J, Lavilla, C. Cabanyes, J. A. 543 a Mínguez, J. M. Prieto Insuficiencia renal aguda (IRA) Insuficiencia renal crónica (IRC) Nefropatías glomerulares primarias Síndrome nefrótico Neuropatía gravídica Riñon poliquístico Tuberculosis renal Tumor de Wilms Adenocarcinoma renal (carcinoma de células claras, tumor de Grawitz, hipernefroma) Nefritis intersticial aguda Nefritis intersticial pura (no pielonefrítica) Píelonefritis y nefritis intersticiales bacterianas Litiasis renal Infarto renal Diabetes insípida nefrogénica Acidosis tubular renal Rechazo del trasplante renal Anexitis aguda Enfermedad inflamatoria pélvica Linfogranulomatosis inguinal de Nicolás y Fabre Cáncer de cuello de útero S h o c k tóxico ginecológico Prostatitis Cáncer de próstata Cáncer vesical Cáncer de testículo Síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal) Cáncer ginecológico Embarazo normal 543 546 547 551 557 557 558 558 559 560 560 561 561 562 562 563 563 564 564 565 565 565 566 567 569 570 571 571 572 índice de capítulos CAPÍTULO XXV 28 P a t o l o g í a del s i s t e m a h e m a t o p o y é t i c o /. Rifón, C. Panizo 575 Anemias Anemias airegenerativas Anemias regenerativas Enfermedades del sistema mieloide Patología del sistema linfoide Trastornos hemorrágicos Trastornos trombóticos 575 576 582 587 596 606 610 CAPÍTULO 29 E l l a b o r a t o r i o e n las e n f e r m e d a d e s e n d o c r i n o l ó g i c a s E. Santos, f. C. Galofré 619 Acromegalia/gigantismo Déficit de hormona de crecimiento Hiperprolactinemia Hipopituitarismo Diabetes insípida Síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) Hipercortisolismo (síndrome y enfermedad de Cushing) Hipocortisolismo o insuficiencia adrenal Feocromocitoma/paraganglioma Hiperaldosteronismo primario Hipoaldosteronismo Hiperplasia adrenal congenita Hiperandrogenismo funcional ovárico o síndrome del ovario poliquístico Hipogonadismo masculino Síndrome de Klinefelter Amenorrea primaria Síndrome de Turner Amenorrea secundaria Menopausia Gynecomastia Insulinoma Gastrinoma o síndrome de Zollinger-Ellison Glucagonoma VIPoma Síndrome carcinoide Hipertiroidismo Hipotiroidismo Síndrome del eutiroideo enfermo Carcinoma de tiroides Tiroiditis Hiperparatiroidismo Hipoparatiroidismo Osteoporosis 619 620 621 622 623 624 625 628 630 632 634 634 635 636 639 639 640 641 642 643 644 645 646 647 647 648 652 653 654 656 658 659 660 XXVI índice de capítulos CAPÍTULO 30 Nutrición y metabolismo N. García 665 Nutrición Metabolismo 665 670 CAPÍTULO 31 P a t o l o g í a del a p a r a t o l o c o m o t o r . R e u m a t o l o g í a C. Cabanyes, O. Beloqui 677 Artritis infecciosa o séptica Reumatismo palindrómico Artritis reumatoide Artritis crónica juvenil Enfermedad de Still del adulto Espondilitis anquilopoyética Artritis reactiva y síndrome de Reiter Artropatía enteropática Artropatía psoriásica Artropatía microcristalina Artrosis' Osteoporosis Osteomalacia y raquitismo Enfermedad de Paget u osteítis deformante 677 677 678 679 679 680 680 680 681 681 682 682 682 683 CAPÍTULO 32 P a t o l o g í a del s i s t e m a n e r v i o s o P. Irímia, J. Marte 685 Cefalea Demencias Enfermedad cerebrovascular Enfermedades desmielinizantes Enfermedades infecciosas del sistema nervioso central Enfermedades del sistema nervioso periférico Epilepsia Miopatías y enfermedades de la unión neuromuscular Trastornos del movimiento y ataxias hereditarias Tumores cerebrales y síndromes paraneoplásicos 685 685 686 688 688 689 690 691 692 693 CAPÍTULO 33 E n f e r m e d a d e s infecciosas /. Pastrana, J. Leiva, M. Rubio, Actinomicosis Amebiasis Amigdalitis agudas Angina de Plaut-Vincent Aspergilosis Bilharziosis (esquistosomiasis) 695 M. Fernández-Alonso 695 695 697 698 698 701 índice de capítulos Bronquiolitis Brucelosis Candidiasis Candidiasis cutánea Carbunco Chancro blando (chancroide) Cisticercosis Citomegalovirus Cólera Conjuntivitis Criptococosis Criptosporidiosis Dengue Dermatofitosis Difteria Disentería bacilar Distomatosis (fasciolasis hepática) Encefalitis espongiforme (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad de las vacas locas) Encefalitis viral aguda Encefalitis virales transmitidas por vectores Enfermedad por arañazo de gato Enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana) Enfermedad de Ebola Enfermedad de Lyme Enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana) Enfermedad de las vacas locas Erisipela Erisipeloide (mal rojo del cerdo) Eritema infeccioso (megaleritema o quinta enfermedad/síndrome de las mejillas abofeteadas) Escarlatina Exantema súbito (roséola infantil) Feohifomicosis Fiebre amarilla Fiebre botonosa mediterránea (fiebre exantemática) Fiebre de Carrion (fiebre de Oroya, verruga peruana) Fiebres hemorrágicas Fiebre por mordedura de rata Fiebre Q Fiebre quintana (fiebre de las trincheras/fiebre de Wolhynia) Fiebre recurrente epidémica Fiebre reumática Fiebre tifoidea Fiebres paratíficas Filariasis Gastroenteritis aguda Gastroenteritis viral Gastroenteritis parasitaria Giardiasis XXVII 702 702 704 705 705 706 707 708 ... 709 709 710 711 712 712 712 713 713 714 714 715 715 716 717 717 718 718 718 719 719 720 721 721 721 722 722 723 • • 724 724 725 725 726 727 728 729 730 731 731 731 XXVIII índice de capítulos Gonorrea (gonococia, blenorragia) Gripe epidémica (influenza) Helmintiasis intestinales (ascaris, tenia, oxiuros) Hepatitis viral aguda Herpes simple Herpes zóster Hidatidosis (equinococosis hidatídica) Histoplasmosis Infección urinaria (ITU) Influenza Legionelosis (enfermedad de los legionarios) Leishmaniasis Lepra (enfermedad de Hansen) Leptospirosis (enfermedad de Weil) Listeriosis Meningitis M e n i n g o c o c e m i a (síndrome de Waterhouse-Friderichsen) M i c o s i s superficiales Mononucleosis infecciosa Muermo Neumocistosis Neumonías Nocardiosis Ornitosis Paludismo (malaria) Parotiditis (paperas) Peste Pian (frambesia) Pinta Poliomielitis infantil (parálisis infantil) Psitacosis (ornitosis) Rabia Roséola infantil Rubéola Sarampión Sepsis (septicemia) Sepsis meningocócica Shigelosis Sida Sífilis (lúes) Sodoku (fiebre por mordedura de rata) Tétanos Tifus exantemático Tos ferina (pertussis) Toxoplasmosis Tricomoniasis urogenital Triquinosis Tuberculosis Tuberculosis miliar Tularemia Varicela 732 732 733 734 736 736 737 737 738 740 740 741 743 744 745 746 748 748 751 752 752 754 756 757 757 760 761 •• 761 762 762 763 763 764 764 765 766 767 767 767 768 769 770 770 771 772 774 775 776 778 778 779 índice de capítulos Viruela Yersinosis pseudotuberculosa y enterocolíüca CAPÍTULO XXIX 780 780 34 Marcadores tumorales /. García-Foncillas 783 Estructuras celulares Transducción de señal Antígenos asociados a tumores 785 789 790 CAPÍTULO 35 Intoxicaciones /. R. Yuste 803 Alcoholismo (etanol) Monóxido de carbono (CO) Metanol (alcohol metílico) Etilenglicol Benceno Botulismo Barbitúricos Fósforo Flúor Mercurio (sublimado) Salicilatos Plomo (saturnismo) Insecticidas organofosforados 803 804 805 806 806 806 807 807 808 808 809 810 811 CAPÍTULO 36 E n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s (colagenosis) y m i s c e l á n e a /. R. Yuste 813 Dermatomiositis y polimiositis Enfermedad de Behcet Enfermedad mixta del tejido conjuntivo (síndrome de Sharp) Esclerosis sistémica Granulomatosis (vasculitis) de Wegener Lupus eritematoso sistémico Síndrome de C R E S T Síndrome seco (síndrome de Sjogren) Vasculitis sistárnicas Miscelánea 813 814 814 815 815 816 818 818 819 819 CAPÍTULO 37 El laboratorio de genética en la clínica /. García-Foncillas, J. Salgado, F. García, M. M. González-Huarriz 827 a C. Neurogenética Estudio molecular de la enfermedad de Alzheimer Gil, 828 831 XXX índice de capítulos Análisis genético de la a-sinucleína Análisis mutacional del gen PARKIN Estudio molecular de las ataxias espinocerebelosas 1, 2, 3 y 6 Estudio genético sobre la neuropatía tipo I Charcot-Marie-Tooth, neuropatía sensorial y motora hereditaria Estudio molecular de la atrofia dentatorrubral-palidoluisiana (DRPLA) (epilepsia m i o c l ó n i c a con coreoatetosis, enfermedad de Naito-Oyanagi) Estudio molecular de la distonía de torsión I (DYT1) Análisis de la enfermedad de Kennedy o atrofia muscular espinal bulbar o neuropatía bulbo-espinal ligada al cromosoma X Estudio genético de la enfermedad de Huntington Estudio genético de la neuropatía sensitiva hereditaria por presión (NHPP) Análisis molecular de las alteraciones mitocondriales: Leber-Leigh-Melas-Merrf-Narp Enfermedades enzimáticas Alteraciones genéticas en transportadores Defectos neurosensoriales Cáncer Osteoporosis Riesgo cardiovascular Otras enfermedades genéticas PARTE 833 833 834 835 835 835 836 836 837 837 838 840 842 843 851 852 854 V SUMARIO DE CONSTANTES BIOLÓGICAS. TABLAS DE VALORES NORMALES 857 índice alfabético 875 http://bookmedico.blogspot.com Parte I HALLAZGOS DE LABORATORIO Capítulo EXAMEN DE ORINA a J. F. Lucena, J. Quiroga, I. Colina, J. Lavilla, J. M. Prieto La orina se forma a partir del ultrafiltrado del p l a s m a que t i e n e lugar en el g l o m é r u l o . E s t e u l t r a f i l t r a d o se m o d i f i c a a lo largo de la n e f r o n a (constituida por g l o m é r u l o , túbulo c o n t o r n e a d o p r o x i m a l , asa de H e n l e , túbulo c o n t o r n e a d o distal y túbulo c o l e c t o r ) m e d i a n t e p r o c e s o s de reabs o r c i ó n de agua y s o l u t o s y s e c r e c i ó n de e l e c t r ó l i t o s . La o r i n a así g e n e r a d a se e x p e l e a t r a v é s de las v í a s u r i n a r i a s ( u r é t e r e s , v e j i g a y u r e t r a ) , c o n t r i b u y e n d o a la e l i m i n a c i ó n de p r o d u c t o s del m e t a b o l i s m o nitrogen a d o y al equilibrio del m e d i o interno. En e s t e c a p í t u l o d e s c r i b i m o s las c a r a c t e r í s t i c a s y c o m p o s i c i ó n de la orina que t i e n e n r e l e v a n c i a para l a p r á c t i c a c l í n i c a . COLOR DE LA O R I N A La orina es de c o l o r amarillo claro. D e p e n d i e n d o de su c o n c e n t r a c i ó n , p u e d e ser c l a r a y t r a n s p a r e n t e (diluida) o a m a r i l l a o s c u r a (más c o n c e n trada). P u e d e t e n e r a p a r i e n c i a turbia por la p r e s e n c i a de c é l u l a s o cristales. A l g u n o s m e d i c a m e n t o s o col or antes p u e d e n m o d i f i c a r su c o l o r a c i ó n : • • • • • • Amarillo intenso: orina más concentrada, bilirrubina directa, admin i s t r a c i ó n de t e t r a c i c l i n a . Rojizo: hematuria, hemoglobinuria, porfirinas, rifampicina, antipirina, anilinas, fenolftaleína, rojo Congo, s í n d r o m e c a r c i n o i d e . Naranja: bilirrubina, piridina. Marrón: metahemoglobinemia, nitrofurantoína, pigmentos biliares, ciertas h e m a t u r i a s , c r is i s m i o g l o b i n ú r i c a s . Pardo-negro: melanina, ácido homogentísico (alcaptonuria), ciertas h e m a t u r i a s , i n t o x i c a c i ó n p o r á c i d o f é n i c o y d e r i v a d o s , fiebre h e m o g l o b i n ú r i c a del p a l u d i s m o . A z u l a d o - v e r d o s o : azul de m e t i l e n o , i n t o x i c a c i ó n por fenol, i n f e c c i o n e s p o r Pseudomonas, t r a s t o r n o s c o n g é n i t o s de a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l de triptófano. 3 4 • • • Hallazgos de laboratorio B l a n c o - l e c h o s a : quiluria, p i u r í a i n t e n s a , h i p e r o x a l u r i a . I n c o l o r a : poliuria, diuréticos a dosis altas. Turbia: piurías, fosfatarías, fecaluria. R e s p e c t o a las v a r i a c i o n e s en el c o l o r de la orina p u e d e servir de o r i e n t a c i ó n e l siguiente e s q u e m a : Color observado Causas patológicas Causas no patológicas Rojo Hemoglobina Mioglobina Porfobilinógeno Porfirinas Fármacos diversos Colorantes Remolacha Naranja Pigmentos biliares Fenotiazinas Antiinfecciosos urinarios Amarillo Orina concentrada Bilirrubina Urobilina Zanahorias Fenacetina Nitrofurantoína Verde Biliverdina Preparados vitamínicos Azul Ninguno Nitrofuranos Negro o negro pardusco Melanina Acido homogentísico Urobilina Metahemoglobina Levodopa Complejos de hierro Fenoles Hematina acida Mioglobina Pigmentos biliares Levodopa Nitrofuianos Sulfamidas Marrón DENSIDAD/OSMOLALIDAD La densidad es un m é t o d o s e n c i l l o p e r o i n e x a c t o que i n d i c a el p e s o de l o s s o l u t o s d i s u e l t o s en la o r i n a . E q u i v a l e al p e s o de 1 mi de o r i n a c o m p a r a d o c o n 1 mi de agua. La d e n s i d a d es reflejo de la c o n c e n t r a c i ó n , p e r o el v a l o r de la d e n s i d a d es s u p e r i o r al q u e c o r r e s p o n d e r í a a la c o n centración cuando la orina contiene cantidades elevadas de solutos de alto peso m o l e c u l a r c o m o glucosa, o contrastes radiológicos. El valor n o r m a l de la d e n s i d a d u r i n a r i a o s c i l a entre 1 . 0 1 5 y 1 . 0 2 0 . La osmolalidad u r i n a r i a v i e n e d a d a p o r el n ú m e r o de p a r t í c u l a s de s o l u t o ( o s m o l e s ) que c o n t i e n e la o r i n a p o r kg de agua y v a r í a en d e p e n d e n c i a de la función r e n a l de c o n c e n t r a r y diluir la orina, o s c i l a n d o . Para obtener una medida rigurosa de la capacidad renal para modular la osmolalidad urinaria se requiere realizar pruebas de c o n c e n t r a c i ó n y d i l u c i ó n de la orina (v. cap. 1 6 ) . Examen de orina 5 Correspondencia entre densidad y osmolalidad Densidad Osmolalidad (mOsm/k|g) 1.010 300 1.020 600 1.030 900 C a u s a s de a u m e n t o o d i s m i n u c i ó n d e l a d e n s i d a d Aumento Diabetes mellitus Insuficiencia adrenal Insuficiencia cardíaca Hepatopatías Vómitos o diarreas Disminución Tubulopatías Pielonefritis O s m o l a l i d a d real de la orina L a o s m o l a l i d a d d e l a o r i n a o s c i l a entre 4 0 y 1.300 m ü s m / k g . S u determ i n a c i ó n es útil en: • • • • P a r a el c á l c u l o de la diferencia a n i ó n i c a o s m o l a r en las a c i d o s i s metabólicas. Para d e t e r m i n a r el a c l a r a m i e n t o de agua libre. P a r a d e t e r m i n a r la e x i s t e n c i a de d i s o c i a c i ó n entre la o s m o l a l i d a d de la sangre y de la orina (como ocurre, p. ej., en determinados procesos, c o m o e n l a s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a d e A D H ) . P a r a d e t e r m i n a r la c a p a c i d a d de c o n c e n t r a c i ó n de la orina. O s m o l a l i d a d teórica de la orina Se c a l c u l a m e d i a n t e u n a fórmula a partir de las s u s t a n c i a s que determinan principalmente la osmolaridad en la orina. Su valor puede no c o r r e s p o n d e r c o n e l v a l o r real e n d e t e r m i n a d a s s i t u a c i o n e s . L a fórmula de la o s m o l a l i d a d t e ó r i c a de la orina es la siguiente: Osmolalidad teórica de la orina = (Sodio urinario + Potasio urinario] x 2,7 + (Glucosa urinaria/18] + (NUU/2,8) O s m o l a l i d a d t e ó r i c a d e l a orina: m ü s m / k g S o d i o urinario: mEq/1 P o t a s i o urinario: mEq/1 G l u c o s a urinaria: m g / 1 0 0 m i N U U (nitrógeno u r e i c o u r i n a r i o ) : m g / 1 0 0 m i . La o s m o l a l i d a d t e ó r i c a en o r i n a t i e n e un v a l o r s i m i l a r al de la o s m o l a lidad real. 6 Hallazgos de laboratorio Diferencia aniónica osmolal (gap osmolal) de la orina Es la d i f e r e n c i a entre la o s m o l a l i d a d r e a l y la t e ó r i c a de la orina. No debe e x i s t i r u n a diferencia i m p o r t a n t e entre la o s m o l a l i d a d real y la t e ó rica. D i c h a diferencia n o r m a l m e n t e es de 10 a 14 m O s m / k g . E x i s t e u n a dis o c i a c i ó n entre la o s m o l a l i d a d real y la t e ó r i c a de la o r i n a c u a n d o están p r e s e n t e s en orina s u s t a n c i a s no i n c l u i d a s en la fórmula de o s m o l a l i d a d t e ó r i c a y en las a c i d o s i s m e t a b ó l i c a s c o n anión gap n o r m a l e s p e c i a l m e n te c u a n d o se a c o m p a ñ a n de a u m e n t o en la e x c r e c i ó n de a m o n i o . En estos c a s o s el anión gap urinario es negativo. VOLUMEN E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , e l v o l u m e n d e o r i n a q u e s e p r o d u c e diariamente puede variar de individuo a individuo, dependiendo de la ingesta de l í q u i d o s y de la f u n c i ó n renal. Anuria Es la eliminación de m e n o s de 1 0 0 mi de orina en 24 horas y puede ser s e c u n d a r i a a o b s t r u c c i ó n b i l a t e r a l del tracto urinario, n e c r o s i s cortic a l aguda, g l o m e r u l o n e f r i t i s n e c r o t i z a n t e y n e c r o s i s t u b u l a r a g u d a de diversas c a u s a s . Oliguria Es la e x c r e c i ó n m e n o r de 4 0 0 mi de orina en 24 horas o m e n o r de 2 5 m l / h o r a . E n n i ñ o s s e define c o m o m e n o r d e 1 5 m l / k g / 2 4 horas. P u e d e d e b e r s e a c a u s a s p r e r r e n a l e s , r e n a l e s o p o s t r e n a l e s . La v a l o r a c i ó n de la d e n s i d a d u r i n a r i a , la c o m p o s i c i ó n e l e c t r o l í t i c a y el s e d i m e n t o u r i n a r i o a y u d a n a identificar la c a u s a de la a l t e r a c i ó n (v. tabla 1-1). En los casos de secreción inadecuada de h o r m o n a antidiurética (SIADH) se p r o d u c e orina de c o n c e n t r a c i ó n i n a p r o p i a d a m e n t e alta en r e l a c i ó n a la osmolaridad del p l a s m a (que está descendida) e hiponatremia. En estos casos debe descartarse patología cerebral y/o p r e s e n c i a de tumores malignos. Poliuria Es la e x c r e c i ó n m a y o r de 3 1 de o r i n a en 24 h o r a s . En su v a l o r a c i ó n es i m p o r t a n t e d e t e r m i n a r la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a para diferenciar entre p o l i u r i a a c u o s a y de solutos. 1. P o l i u r i a a c u o s a : c u a n d o la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a es < 2 5 0 m O s m / 1 en o r i n a de 24 horas y f r e c u e n t e m e n t e la o r i n a es h i p o d e n s a . Examen de orina 7 T A B L A 1-1 O r i e n t a c i ó n d i a g n ó s t i c a d e l a o l i g u r i a y la insuficiencia r e n a l a g u d a Clasificación Prerrenal Postrenal Renal Fisiopatologia Ejemplos Disminución del volumen extracelular Disminución de la perfusión renal Obstrucción de la arteria renal Deshidratación, hemorragias Obstrucción intratubular Obstrucción urétero-pélvica Obstrucción urétero-uretral Nefropatia por ácido úrico Litiasis Necrosis tubular aguda Nefrotoxicidad Glomerulonefritis Nefritis túbulointersticiales Insuficiencia cardíaca Embolismo renal Laboratorio NUU*/pCreatinina > 20:1 Na orina < 20 mEq/1 Osmolalidad orina > 500 FENa**:<l% Sedimento orina: normal, cilindros hialinos Variable Sedimento orina: cristales de uratos, oxalatos, hematuria Hipertrofia prostética Sepsis Contrastes, aminoglucósidos Postinfecciosa, vasculitis Fármacos NuU*/pCreatinina 10:1 Na orina > 40 mEq/1 Osmolalidad orina < 350 FENa**:>2% Sedimento orina: cilindruria, hematuria, proteinuria *NUU: nitrógeno ureico urinario. **FENa: fracción e x c r e t o r a de s o d i o . (Na (orina) *Creatinina (sérica))/{Na ( s é r i c o ) * C r e a t i n i n a (orina)] x 1 0 0 . a) P o l i d i p s i a primaria. b) D i a b e t e s i n s í p i d a ( d é f i c i t de A D H c e n t r a l o n e f r o g é n i c a ) y en la i n h i b i c i ó n transitoria d e l a A D H p o r e l a l c o h o l . c) A c i d o s i s tubular renal. d) S í n d r o m e de S h e e h a n . 2. P o l i u r i a de solutos: c u a n d o la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a es > 3 0 0 m O s m / 1 en orina de 24 h o r a s . a) D i a b e t e s m e l l i t u s m a l c o n t r o l a d a (orina h i p e r d e n s a ) . b) U s o de m a n i t o l , dieta h i p e r p r o t e i c a y m e d i o s de c o n t r a s t e . c) En la fase r e s o l u t i v a de la n e c r o s i s tubular aguda y de las uropatías obstructivas (isostenuria). d) S í n d r o m e de Bartter. e) E n f e r m e d a d m e d u l a r q u í s t i c a del r i ñ o n . f) H i p e r c a l c e m i a e h i p o p o t a s e m i a . g) A c i d o s i s tubular r e n a l (orina h i p o d e n s a ) . El sodio (Na) sérico en la p o l i d i p s i a p r i m a r i a g e n e r a l m e n t e se e n c u e n tra d i s m i n u i d o a d i f e r e n c i a de la h i p e r n a t r e m i a c a r a c t e r í s t i c a de la diabetes insípida. Sin embargo, en algunos casos es necesario realizar el «test de la s e d » para c o n f i r m a r el d i a g n ó s t i c o . 8 Hallazgos de laboratorio E n l a m a y o r í a d e los c a s o s l a a d m i n i s t r a c i ó n d e « d e s m o p r e s i n a » intranasal p e r m i t e diferenciar la diabetes i n s í p i d a central (DIC) de la nefrog é n i c a (DIN). Tras su a d m i n i s t r a c i ó n , p r o d u c e un i n c r e m e n t o > 5 0 % en la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a en la DIC y no h a y r e s p u e s t a en la DIN. pH DE LA O R I N A El pH de la orina en c o n d i c i o n e s normales puede variar entre 4 , 6 - 8 , 0 d e p e n d i e n d o de factores c o m o la dieta y el c o n s u m o de fármacos. S u d e t e r m i n a c i ó n e s u n reflejo d e l a c o n c e n t r a c i ó n d e i o n e s n o t a m p o n a d o s y no es u n a m e d i d a de la e x c r e c i ó n n e t a de á c i d o s . 1. O r i n a a c i d a (pH < 4 , 6 ) . a) A c i d o s i a m e t a b ó l i c a s c o m o la c e t o a c i d o s i s diabética. b) Diarrea c r ó n i c a . c) Dieta c á r n i c a . d) I n s u f i c i e n c i a respiratoria c r ó n i c a . 2. O r i n a a l c a l i n a (pH > 8 ) . a) A c i d o s i s tubular renal. b) A l c a l o s i s m e t a b ó l i c a (vómito, a s p i r a c i ó n nasogástrica, diuréticos). c) A l c a l o s i s respiratoria. d) Infecciones urinarias por gérmenes productores de ureasa c o m o el Proteus mirabilis. e) Dieta vegetariana. I O N O G R A M A URINARIO La d e t e r m i n a c i ó n de los electrólitos en orina es i m p o r t a n t e en l á v a l o ración diagnóstica de la hiponatremia, la hipopotasemia, la insuficiencia r e n a l a g u d a y los t r a s t o r n o s a d r e n a l e s . P a r a u n e s t u d i o a d e c u a d o d e b e r e c o g e r s e la o r i n a de 24 horas y en lo p o s i b l e en a u s e n c i a de tratamiento diurético. P u e d e ser útil la d e t e r m i n a c i ó n de la fracción e x c r e t a d a del i o n en u n a m u e s t r a aislada de o r i n a c u a n d o no se disponga del v o l u m e n urinario total y p r i n c i p a l m e n t e c u a n d o es n e c e s a r i o instaurar m e d i d a s terap é u t i c a s c o n p r e m u r a . L a f r a c c i ó n e x c r e t a d a e s e l p o r c e n t a j e del i o n filtrado en los g l o m é r u l o s que es e l i m i n a d o en la orina. Se c a l c u l a : FEx = [Ux/Sx] / [Ucr/Scr] x 100 D o n d e F E x es la fracción e x c r e t a d a del i o n que se debe medir, Ux es la c o n c e n t r a c i ó n urinaria del ion, Sx es la c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a del ion, Ucr es la creatinina en orina y Ser es la creatinina sérica. Este í n d i c e r e f l e j a los f a c t o r e s q u e r e g u l a n l a e x c r e c i ó n u r i n a r i a e n u n a s i t u a c i ó n aguda y no d e p e n d e del t i e m p o de r e c o l e c c i ó n . La FE N a es el m á s u t i l i z a d o ; los v a l o r e s < 1% se e n c u e n t r a n en los e s t a d o s e d e m a t o s o s c o n d é f i c i t d e v o l u m e n p l a s m á t i c o e f e c t i v o (in+ Examen de orina 9 suficiencia cardíaca, cirrosis, síndrome nefrótico] y en los estados de deshidratación. Valores > 1% se encuentran en la necrosis tubular aguda, nefropatías perdedoras de sal, S I A D H y en la a l c a l o s i s metabòlica. + S o d i o ( N a ) urinario P u e d e n presentarse grandes v a r i a c i o n e s en el c o n t e n i d o de Na urinario, d e p e n d i e n d o de la i n g e s t a de sal y del estado de h i d r a t a c i ó n (valores n o r m a l e s [VN]: 1 0 0 - 2 6 0 m E q / 2 4 h ) . En el sujeto n o r m a l el sodio urinario es reflejo de la ingesta m e n o s las pérdidas extrarrenales (por s u d o r a c i ó n o pérdidas digestivas]. D i s m i n u y e en: • • • • • D e p l e c i ó n de v o l u m e n (pérdidas extrarrenales y deshidratación] c o m o en la diarrea, el v ó m i t o , la hemorragia, las fístulas intestinales, las quemaduras e x t e n s a s , la s u d o r a c i ó n profusa y la baja ingesta de sal. I n s u f i c i e n c i a r e n a l p r e r r e n a l ( g e n e r a l m e n t e Na en o r i n a < 10 m E q / 1 por 2 4 h ] . E s t a d o s e d e m a t o s o s c o m o la i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , la cirrosis, el síndrome h e p a t o r r e n a l y el s í n d r o m e nefrótico. S í n d r o m e de C u s h i n g y el h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o . Dieta s i n sal. A u m e n t a en: • • • • • • N e c r o s i s tubular aguda (generalmente > 40 m E q / 1 / 2 4 h] y en las nefropatías perdedoras de sal. I n s u f i c i e n c i a adrenal. SIADH. C o n s u m o de d i u r é t i c o s . D i e t a r i c a en sal. A l c a l o s i s m e t a b ó l i c a (por a u m e n t o del b i c a r b o n a t o u r i n a r i o c o m p e n s a n d o la e l e v a c i ó n del s é r i c o ) . + Potasio ( K ) urinario La e l i m i n a c i ó n urinaria de este catión varía a m p l i a m e n t e según la dieta (VN: 2 5 - 1 0 0 m E q / 2 4 h ) . D i s m i n u y e en: • • • • • Diarrea c r ó n i c a y en la m a l a b s o r c i ó n intestinal. I n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda y oliguria. Parálisis p e r i ó d i c a familiar h i p o p o t a s é m i c a . Dieta baja en potasio. I n s u f i c i e n c i a adrenal primaria. 10 Hallazgos de laboratorio A u m e n t a en: • • • • • • • I n s u f i c i e n c i a r e n a l en fase p o l i ú r i c a . C o n s u m o de diuréticos. S í n d r o m e de Bartter. Hiperaldosteronismo primario. S í n d r o m e de C u s h i n g y la a d m i n i s t r a c i ó n e x ó g e n a de esferoides. Parálisis p e r i ó d i c a h i p e r p o t a s é m i c a . A l c a l o s i s de c u a l q u i e r origen. Cloro en orina S u e l i m i n a c i ó n urinaria varía e n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s según l a sudor a c i ó n y la ingesta de sal (VN: 1 1 0 - 2 5 0 m E q / 2 4 h ) . D i s m i n u y e en: • • • • • A l c a l o s i s m e t a b ó l i c a h i p o c l o r é m i c a (vómitos, aspiración gástrica, etc.). Diarrea y la m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l . Diaforesis. E s t a d o s e d e m a t o s o s c o m o la i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , la c i r r o s i s y el s í n d r o m e nefrótico. Enfisema pulmonar. A u m e n t a en: • • • • • Deshidratación. Ayuno. C o n s u m o de diuréticos. I n t o x i c a c i ó n p o r salicilatos. Dieta r i c a en sal. Calcio en orina L a d e t e r m i n a c i ó n del c a l c i o u r i n a r i o c o n t r i b u y e a l d i a g n ó s t i c o difer e n c i a l de las a l t e r a c i o n e s del c a l c i o s é r i c o . Su e l i m i n a c i ó n urinaria varía en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s según la dieta. El c o n s u m o de lácteos p u e d e a u m e n t a r s i g n i f i c a t i v a m e n t e los n i v e l e s u r i n a r i o s . A l g u n o s autores r e c o m i e n d a n u n a d i e t a e x e n t a d e l á c t e o s o u n c o n s u m o a l r e d e d o r de 1 0 0 - 2 0 0 mg de c a l c i o al día a n t e s de r e a l i z a r la d e t e r m i n a c i ó n (VN: 1 0 0 - 2 0 0 m g / d í a o 2 , 5 - 7 , 5 m E q / d í a c o n dietas n o r m a l e s ) . D i s m i n u y e en: • • • • H i p o p a r a t i r o i d i s m o y en la d e f i c i e n c i a de v i t a m i n a D. M a l a b s o r c i ó n intestinal. I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a (osteodistrofia r e n a l ) . C o n s u m o de a n t i c o n c e p t i v o s orales. Examen de orina • • 11 H i p e r c a l c e m i a h i p o c a l c i ú r i c a familiar. Osteopetrosis. A u m e n t a en: 1. ( H i p e r c a l c i u r i a h i p e r c a l c é m i c a ) . a) H i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o . b) S a r c o i d o s i s ( o c a s i o n a l m e n t e ) . c) I n t o x i c a c i ó n por v i t a m i n a D. d) S í n d r o m e s p a r a n e o p l á s i c o s c o n a c t i v i d a d s é r i c a PTHlike y en las neoplasias óseas c o m o el sarcoma osteógeno y el m i e l o m a múltiple. e) S í n d r o m e de Cushing, el h i p e r t i r o i d i s m o y la acromegalia. f) Atrofia ósea p o r i n m o v i l i z a c i ó n prolongada. g) E n f e r m e d a d de Paget (infrecuente). h) S í n d r o m e de la l e c h e y el á l c a l i . 2. ( H i p e r c a l c i u r i a n o r m o c a l c é m i c a ) . a] H i p e r c a l c i u r i a i d i o p á t i c a . b] O s t e o p o r o s i s . c] A c i d o s i s tubular renal. d] E n f e r m e d a d de W i l s o n . e] Tratamientos prolongados c o n c o r t i c o i d e s . f] H i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o n o r m o c a l c é m i c o (infrecuente). Fósforo en orina La e l i m i n a c i ó n p r o m e d i o s u e l e ser de 1 g en 24 h o r a s y p u e d e variar en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s según la dieta de 0,5 a 3 g/día. Su e s t i m a c i ó n se realiza m á s en el e x a m e n m i c r o s c ó p i c o del s e d i m e n t o urinario de forma cualitativa m á s que cuantitativa. Se p r e s e n t a en forma de fosfato b i c á l c i c o , t r i c á l c i c o o a m o n i o - m a g n é s i c o . E n c o n d i c i o n e s d e a l c a l i n i z a c i ó n urinaria, p u e d e pr es ent ar s e p r e c i p i t a c i ó n de fosfatos en orina sin a u m e n t o de su e x c r e c i ó n y a c o m p a ñ a r s e de litiasis renal. D i s m i n u y e en: • • • • • • Osteomalacia. Hipoparatiroidismo o postparatiroidectomía. D i e t a r i c a en c a l c i o y m a g n e s i o . C o n s u m o de p r e p a r a d o s de h i e r r o y a l u m i n i o ( d i s m i n u y e n la absorción). Osteodistrofia renal. V ó m i t o y a s p i r a c i ó n nasogástrica. A u m e n t a en: • • Hiperparatiroidismo primario. M i e l o m a y n e o p l a s i a s óseas m e t a s t á s i c a s . 12 • • • • Hallazgos de laboratorio Dieta r i c a en fósforo y p o b r e en c a l c i o . S í n d r o m e de F a n c o n i ( i n s u f i c i e n c i a tubular). I n t o x i c a c i ó n por v i t a m i n a D. E n f e r m e d a d de Paget. C o b r e en orina S u e l i m i n a c i ó n n o r m a l varía d e 0-25 p.g/día. A u m e n t a en: • La e n f e r m e d a d de W i l s o n , d o n d e p u e d e a l c a n z a r v a l o r e s m a y o r e s de 1 0 0 jjug/día. • • • Tratamientos c o n D - p e n i c i l a m i n a . S í n d r o m e nefrótico p o r p é r d i d a r e n a l de c e r u l o p l a s m i n a . Hepatitis c r ó n i c a a u t o i n m u n e y cirrosis biliar primaria. Creatinina en orina La creatinina es un producto terminal del m e t a b o l i s m o proteico. S u s n i v e l e s e n o r i n a s o n p r o p o r c i o n a l e s a l a m a s a m u s c u l a r del i n d i v i duo y d e p e n d e n de la tasa de filtración glomerular (VN en el varón: 1 9 - 2 6 m g / k g / d í a ; V N e n l a mujer: 1 4 - 2 1 m g / k g / d í a ) . Su determinación en orina de 24 horas permite calcular el aclaram i e n t o de c r e a t i n i n a c o m o í n d i c e i n d i r e c t o de la función renal y de la filtración glomerular. Hay que tener en cuenta que la creatinina en orina p u e d e t e n e r u n a fracción s e c r e t a d a p o r los t ú b u l o s y no i n d i c a r e x c l u s i vamente la filtración glomerular; por lo tanto, puede sobrestimarse la f u n c i ó n r e n a l e n los c a s o s d e i n s u f i c i e n c i a r e n a l a v a n z a d a e i n f r a e s t i m a r s e por-el c o n s u m o de fármacos que i n h i b e n la s e c r e c i ó n tubular ( c i m e t i d i n a , t r i m e t o p r i m a , triamtereno, a m i l o r i d a y e s p i r o n o l a c t o n a ) . A c l a r a m i e n t o de c r e a t i n i n a : Clcr (ml/min) = [(CrO mg/dl) x VU mi 24 h)] / [(CrS mg/dl) x tiempo (min)] C l c r ( a c l a r a m i e n t o d e c r e a t i n i n a ) , CrO ( c r e a t i n i n a e n o r i n a ) , V U (volumen urinario y CrS (creatinina sérica) VN: 8 0 - 1 2 0 m l / m i n y a partir de los 50 años puede presentarse una d i s m i n u c i ó n de 1 m l / m i n por año. SEDIMENTO DE ORINA El sedimento de orina se obtiene centrifugando unos 10 mi de orina en m e d i o á c i d o a 2 . 0 0 0 r p m durante 5 m i n u t o s . Se a n a l i z a al m i c r o s c o p i o tras e l i m i n a r 9 mi del s o b r e n a d a n t e y h a c e r u n a e x t e n s i ó n del r e m a n e n t e e n u n porta. Examen de orina 13 Los i n d i v i d u o s sanos p u e d e n presentar < 3 h e m a t í e s / c a m p o y < 5 leuc o c i t o s / c a m p o y algunos c i l i n d r o s h i a l i n o s , c é l u l a s epiteliales y cristales. Hematuria S e g ú n la c u a n t í a se d i f e r e n c i a n diversos grados: Hematíes/campo Normal Microhematuria Macrohematuria 1 a2 >2a5 > 1 0 0 a 150 S e g ú n la morfología, se p u e d e n distinguir h e m a t í e s y s o m b r a s flemáticas. Las sombras flemáticas se identifican m e d i a n t e m i c r o s c o p i o de luz polarizada. E l origen d e las s o m b r a s h e m á t i c a s e s r e n a l m i e n t r a s que los h e m a t í e s enteros p r o c e d e n d e v í a s urinarias. E n diversos estudios s e p r o p o n e la d i s t i n c i ó n del origen de la h e m a t u r i a según el p o r c e n t a j e de sombras hemáticas. Origen % sombras hemáticas Nefrológico Urológico > 75 < 17 La etiología de la hematuria es m u y variada, y se distingue clásicam e n t e entre un origen nefrológico y u r o l ó g i c o . Origen nefrológico Origen urológico Glomerulopatías Vasculopatías Litiasis Quistes Tumores Causas extrarrenales de hematuria Cálculos (uréter, próstata, vejiga) Neoplasias (carcinomas de células transicionales, adenocarciomas, carcinomas de células escamosas) Infecciones (cistitis, prostatitis, metritis, tuberculosis, amebiasis) Fármacos (anticoagulantes [heparina, dicumarínicos], ciclofosfamida) Traumatismos 14 Hallazgos de laboratorio Causas renales de hematuria Enfermedades proliferativas glomerulares Primarias (nefropatía IgA, glomerulonefritis postestreptocócica, glomerulonefritis membranoproliferativa, glomerulonefritis rápidamente progresiva, glomerulonefritis fibrilar) Secundarias (glomerulonefritis postinfecciosas, púrpura de SchonleinHenoch, LES, Goodpasture, vasculitis, crioglobulinemia) Enfermedades no proliferativas glomerulares (glomerulonefritis membranosa, glomerulosclerosis focal y segmentaria) Enfermedades hereditarias (síndrome de Alport, enfermedad de membranas finas, enfermedad de Fabry, síndrome de Nail-patella) Como orientación diagnóstica debe distinguirse entre la hematuria a c o m p a ñ a d a de otras otras a l t e r a c i o n e s del s e d i m e n t o (proteinuria, c i l i n dros, e t c . ) y l a q u e n o s e a c o m p a ñ a d e t a l e s a l t e r a c i o n e s . E n g e n e r a l , l a a s o c i a c i ó n a otras a n o m a l í a s del s e d i m e n t o s u e l e i n d i c a r un origen n e u r o l ó g i c o de la h e m a t u r i a . Hematuria sin otras alteraciones del sedimento Hematuria con otras alteraciones del sedimento o proteinuria Contaminación con sangre menstrual Ejercicio físico intenso Traumatismo Cistitis Litiasis Tumores renales Anticoagulantes Hipertensión maligna Enfermedad de células falciformes Glomerulonefritis agudas Glomerulonefritis crónicas Nefritis tópica Síndrome de Goodpasture Poliarteritis Púrpura de Schónlein-Henoch L a h e m a t u r i a p u e d e n o tener u n a significación patológica c o m o ocurre en las mujeres c u a n d o se r e c o g e la m u e s t r a de orina durante la m e n s t r u a c i ó n y en d e t e r m i n a d a s o c a s i o n e s , c o m o el e j e r c i c i o y la fiebre (en estos c a s o s se p u e d e llegar a p r o d u c i r u n a h e m a t u r i a de 2 a 5 h e m a t í e s / c a m p o ) . E n r e s u m e n , ante l a p r e s e n c i a d e h e m a t u r i a , c o n v i e n e c o n o c e r : • • • L a s c a r a c t e r í s t i c a s de la h e m a t u r i a ( h e m a t í e s o s o m b r a s h e m á t i c a s ) . Si e x i s t e n otras a l t e r a c i o n e s del s e d i m e n t o ( c i l i n d r o s ) . Si se a s o c i a a proteinuria. En el caso que se sospeche origen nefrológico, junto a la valoración c l í n i c a d e t e n i d a del c a s o será n e c e s a r i o r e a l i z a r u n a a n a l í t i c a g e n e r a l y un estudio inmunológico (complemento, ANA, Anti-ADN, ANCA, ENA, F R , etc.) y p o d r á ser c o n v e n i e n t e p r o c e d e r a un e s t u d i o h i s t o p a t o l ó g i c o para c a r a c t e r i z a r l a l e s i ó n r e n a l r e s p o n s a b l e . Examen de orina T A B L A 1-2 Sedimento 15 Valoración de la h e m a t u r i a según el sedimento u r i n a r i o Causa Ejemplos Pruebas Cilindros hemáticos y hematíes dismórficos Glomerular Glomerulonefritis postinfecciosa, autoinmune, vasculitis, nefropatia IgA Autoanticuerpos, C3, C4, biopsia renal Hematíes normales Patología de tracto genitourinario Coagulopatía Cálculos, traumatismo, neoplasia, anemia falciforme, hemofilia Ecografia, Rx y/o TC de abdomen, pielografía PV, citología, pruebas de coagulación Cilindros leucocitarios, leucocitos y hematíes Enfermedad intersticial y de tracto genitourinario inferior Pielonefritis, tuberculosis, uretritis, neoplasia, fármacos, etc. Urocultivos, cultivos micobacterias, citología Negativo Hemoglobinuria Mioglobinuria Orina diluida Hemoglobinuria paroxística nocturna, hemolisis, traumatismo, rabdomiolisis, etc. Electroforesis y/o hemosiderina en orina, enzimas musculares séricas, reticulocitos y haptoglobina sérica Si se s o s p e c h a origen urológico, junto a la valoración c l í n i c a del p a c i e n t e se precisará realizar a n a l í t i c a general (hemograma c o n V S G , func i ó n renal, á c i d o ú r i c o , c a l c i o , fósforo, pruebas de c o a g u l a c i ó n ) , estudios radiológicos (abdomen en v a c í o , ecografía, urografía intravenosa), y, según los resultados y la historia, a n a l í t i c a de orina (calcio, fósforo, á c i d o úrico) y c i t o s c o p i a (sobre todo en p a c i e n t e s mayores de 40 años) (v. tabla 1-2). Leucocituria Este término designa la presencia de leucocitos en la orina. El h a l l a z g o de 2 a 5 l e u c o c i t o s / c a m p o en o r i n a p u e d e ser n o r m a l . L o s leuc o c i t o s del s e d i m e n t o s o n e n u n alto p o r c e n t a j e l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u cleares neutrófilos, pero p u e d e n h a l l a r s e eosinófilos en casos e s p e c í f i c o s . Leucocituria de origen nefrológico Leucocituria de origen urológico Nefritis tubulointersticiales (agudas o crónicas) Infecciones 16 Hallazgos de laboratorio A n t e l a p r e s e n c i a d e l e u c o c i t u r i a , c o n v i e n e investigar: • • • La p r e s e n c i a de signos de i n f e c c i ó n tanto c l í n i c o s (fiebre, disuria) c o m o a n a l í t i c o s (bacteriuria, c u l t i v o d e o r i n a ) . La e x i s t e n c i a de e o s i n o f i l i a en sangre y la p r e s e n c i a de e o s i n ó f i l o s en o r i n a ( t i n c i ó n de Wright). Si la l e u c o c i t u r i a es c r ó n i c a o se a s o c i a a i n f e c c i o n e s frecuentes, c o n v e n d r á descartar l a e x i s t e n c i a d e u n p o s i b l e reflujo v e s i c o u r e t r a l . Células Las c é l u l a s epiteliales presentes en el s e d i m e n t o urinario p r o c e d e n de l a d e s c a m a c i ó n del e p i t e l i o desde los t ú b u l o s h a s t a las vías u r i n a r i a s . S e p u e d e n distinguir dos tipos de c é l u l a s e p i t e l i a l e s : Transicionales Escamosas Tumor de vías urinarias bajas Contaminación de origen vaginal Tal d i s t i n c i ó n r e q u i e r e l a i n t e r v e n c i ó n d e u n e s p e c i a l i s t a e n a n a t o m í a p a t o l ó g i c a y, según la n a t u r a l e z a de d i c h a s c é l u l a s , h a b r á q u e s e l e c c i o n a r las e x p l o r a c i o n e s c o m p l e m e n t a r i a s o p o r t u n a s (ecografía, urografía intravenosa, TC, citoscopia). Cilindros S o n m o l d e s d e los t ú b u l o s r e n a l e s c o n s t i t u i d o s p o r m a t e r i a l proteinác e o , c é l u l a s o por u n sustrato p r o t e i c o c o n i n c l u s i o n e s c e l u l a r e s . S e c l a sifican en: 1. S i m p l e s : a) H i a l i n o s . b] Céreos. 2. Cilindros con inclusiones: a) H e m a t í e s . b) L e u c o c i t o s . c) C é l u l a s e p i t e l i a l e s . d) G r a n u l o s o . e) Graso. f) M i x t o . Hialinos Están formados por una matriz proteica. S o n claros, incoloros y sin ninguna estructuración. Su presencia no indica daño renal, y pueden Examen de orina 17 a p a r e c e r e n l a o r i n a n o r m a l c o n c e n t r a d a . T a m b i é n a p a r e c e n e n l a insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal crónica y nefropatía diabética. Céreos C o n s t i t u i d o s p o r u n a m a t r i z p r o t e i c a c o n m a t e r i a l l i p í d i c o d e origen c e l u l a r . S o n a n c h o s , s i n e s t r u c t u r a c i ó n y refráctiles. S o n a n o r m a l e s y a p a r e c e n en i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a a v a n z a d a o p i e l o n e f r i t i s c r ó nica. Hematíes Constituidos por matriz proteica con hematíes. Su significación es p a t o l ó g i c a y a p a r e c e n en p a c i e n t e s c o n g l o m e r u l o n e f r i t i s aguda, v a s c u l i t i s c o n a f e c t a c i ó n r e n a l , infarto r e n a l y e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a s u b aguda. Leucocitos Formados por una matriz proteica con leucocitos. Su significación p a t o l ó g i c a g u a r d a r e l a c i ó n c o n nefritis i n t e r s t i c i a l e s , g l o m e r u l o n e f r i t i s agudas proliferativas y pielonefritis agudas. Células epiteliales Poseen una matriz proteica con células epiteliales. Su aspecto es m u y similar al de los cilindros leucocitarios. Su significación es patológica y se presentan en relación con procesos que cursan con d e s c a m a c i ó n epitelial c o m o ocurre en la n e c r o s i s tubular aguda, glomerulonefritis y síndrome nefrótico. También se han observado en la i n f e c c i ó n por citomegalovirus y en la t o x i c i d a d por metales pesados. Granuloso S o n cilindros proteináceos con restos de celulares. S o n un hallazgo p a t o l ó g i c o , a s o c i a d o a e n f e r m e d a d e s g l o m e r u l a r e s y tubulares, y s o n m u y a b u n d a n t e s c u a n d o s e p r o d u c e u n a n e c r o s i s tubular. T a m b i é n s e observ a n en el s í n d r o m e n e f r ó t i c o , pielonefritis, glomerulonefritis y t o x i c i d a d por plomo. Grasos E s t á n c o n s t i t u i d o s p o r gotas de grasa y a p a r e c e n c o m o c o n s e c u e n c i a del d e s p r e n d i m i e n t o d e c é l u l a s t u b u l a r e s c o n i n c l u s i o n e s l i p í d i c a s . S e v e n m e j o r u t i l i z a n d o luz polarizada, bajo la c u a l g e n e r a n formas análogas 18 Hallazgos de laboratorio a las « c r u c e s de M a l t a » . A p a r e c e n t í p i c a m e n t e en el s í n d r o m e nefrótico y en la e n f e r m e d a d de Fabry. Mixtos S o n c i l i n d r o s h i a l i n o s que c o n t i e n e n i n c l u s i o n e s d e c é l u l a s diversas (hematíes, células epiteliales tubulares y leucocitos). S o n patológicos y se a s o c i a n a glomerulonefritis proliferativas. C o n e x c e p c i ó n d e los c i l i n d r o s h i a l i n o s (que p u e d e n aparecer e n u n a orina c o n c e n t r a d a n o r m a l ) , las otras variedades i n d i c a n e n f e r m e d a d r e n a l , por lo q u e d e b e r á n r e a l i z a r s e e s t u d i o s c o m p l e m e n t a r i o s a fin de tipificar la a f e c c i ó n s u b y a c e n t e . Cristales P u e d e n ser de 4 tipos p r i n c i p a l e s : • • • • Fosfatos: pueden aparecer c o m o precipitados en orina alcalina sin n i n g ú n significado p a t o l ó g i c o , o b i e n p u e d e n pr es ent ar s e en r e l a c i ó n c o n i n f e c c i o n e s urinarias. O x a l a t q : r e q u i e r e n v a l o r a c i ó n c l í n i c a , y a p a r e c e n en d i v e r s a s situaciones, c o m o litiasis, oxaluria, i n t o x i c a c i ó n por etilenglicol y por metoxifluorano. Uratos: son p a t o l ó g i c o s , y a p a r e c e n en la neuropatía úrica. Cistina: son casi p a t o g n o m ó n i c o s de cistinuria. ELEMENTOS ANORMALES EN ORINA Glucosa N o r m a l m e n t e no aparece glucosa en orina. La glucosa filtrada es reabsorbida de forma c o m p l e t a en el túbulo p r o x i m a l , y se presenta en orina cuando la carga de filtración supera el transporte tubular m á x i m o para la glucosa, lo que ocurre cuando la glucemia supera el umbral de 1 8 0 mg/dl. Las tiras utilizadas en los análisis rutinarios de la orina detectan la presencia de glucosa cuando su concentración u r i n a r i a e s m a y o r d e 1 0 0 g/dl. L a p r e s e n c i a d e g l u c o s u r i a h a d e l l e v a r a determinar los n i v e l e s de g l u c o s a en sangre. Las causas de glucosuria se p u e d e n categorizar según la e x i s t e n c i a o no de hiperglucemia. No hiperglucemia Tubulopatías (síndrome de Fanconi) Embarazo Examen de orina Hiperglucemia 19 Diabetes mellitus Otras alteraciones endocrinas: - Acromegalia - Síndrome de Cushing - Hipertiroidismo Enfermedad pancreática: - Fibrosis quística - Hemocromatosis - Pancreatitis crónica - Carcinoma pancreático Alteraciones del sistema nervioso central: - Tumores o hemorragias que afecten al hipotálamo Alteraciones metabólicas graves: - Quemaduras - Uremia - Hepatopatía avanzada - Sepsis y shock cardiogénico Fármacos (corticoides, ACTH, tiazidas y anticonceptivos orales) Otros azúcares que p u e d e n dar r e a c c i ó n cruzada c o n la g l u c o s a s o n la galactosa, fructosa y p e n t o s a . A n t e l a p r e s e n c i a d e g l u c o s u r i a e n n i ñ o s , c o n v i e n e descartar m e t a b o lopatías c o n g é n i t a s c a u s a n t e s de fructosuria, p e n t o s u r i a , e t c . Cetonuria P r e s e n c i a de a c e t o n a , á c i d o (3-hidroxibutírico y / o a c e t o a c é t i c o en orina. Se presenta g e n e r a l m e n t e a s o c i a d a a la c e t o a c i d o s i s diabética o al ayuno prolongado. Refleja u n a a l t e r a c i ó n del m e t a b o l i s m o de los hidratos de c a r b o n o c o m o fuente de energía y u n a m o v i l i z a c i ó n de los depósitos lipidíeos (ácidos grasos libres) que el hígado transforma en c u e r p o s c e t ó n i c o s para su p o s t e r i o r u t i l i z a c i ó n c o m o fuente alternativa de energía. Causas: 1. M e t a b ó l i c a s . a) D i a b e t e s m e l l i t u s m a l c o n t r o l a d a ( g e n e r a l m e n t e diabetes m e l l i t u s tipo 1 ) . b) G l u c o s u r i a r e n a l ( o c a s i o n a l ) . c) E n f e r m e d a d e s p o r a l m a c e n a m i e n t o del g l u c ó g e n o . 2. F a c t o r e s d i e t é t i c o s . a) A y u n o prolongado y la d e s n u t r i c i ó n . b) Dietas c o n alto c o n t e n i d o en grasas. 3. A u m e n t o en los r e q u e r i m i e n t o s m e t a b ó l i c o s . a) H i p e r t i r o i d i s m o . b) F i e b r e . c) E m b a r a z o y l a c t a n c i a . 20 Hallazgos de laboratorio Proteinuria L a m e m b r a n a d e filtración g l o m e r u l a r c o n sus tres c a p a s ( e n d o t e l i o , membrana basal y epitelio) constituye, en condiciones normales, una eficaz barrera a la filtración de m a c r o m o l é c u l a s . La filtración de p r o t e í n a s en el g l o m é r u l o d e p e n d e de: • • • El tamaño, carga eléctrica y configuración e s p a c i a l de la m o l é c u l a proteica. La integridad o no de la m e m b r a n a de filtración glomerular. F a c t o r e s h e m o d i n á m i c o s ( c a m b i o s en el flujo s a n g u í n e o g l o m e r u l a r y / o e n l a p r e s i ó n h i d r o s t á t i c a e n los c a p i l a r e s g l o m e r u l a r e s ) . L a s p r o t e í n a s filtradas (que p o s e e n b a j o p e s o m o l e c u l a r ) s o n r e a b sorbidas en gran parte en el túbulo p r o x i m a l . Entre estas proteínas figuran la albúmina, cadenas ligeras, (3 -microglobulina, lisozima, ribonucleasa, insulina, h o r m o n a de c r e c i m i e n t o y h o r m o n a paratiroidea. 2 Valores normales La cantidad normal de proteinuria es de 1 0 0 a 1 5 0 mg/dl. En niños, l a p r o t e i n u r i a n o r m a l e s m e n o r d e 1 0 0 m g / m . Estas p r o t e í n a s están c o m p u e s t a s pgr a q u e l l a s que h a n sido filtradas d e l a s a n g r e ( 6 0 % del total, s i e n d o la a l b ú m i n a la p r i n c i p a l r e p r e s e n t a n t e ) y otras que son excretadas por el urotelio ( 4 0 % , en especial glucoproteínas c o m o la proteína de T a m m Horsfall y t a m b i é n i n m u n o g l o b u l i n a s c o m o la IgA). E x i s t e n variac i o n e s d i u r n a s en la p r o t e i n u r i a y en su c u a n t í a i n f l u y e n a d e m á s otras s i t u a c i o n e s c o m o el e j e r c i c i o y la fiebre. C u a n d o e x i s t e d a ñ o g l o m e r u l a r , s e p r o d u c e u n a u m e n t o d e l a perm e a b i l i d a d d e l a m e m b r a n a b a s a l p a r a las p r o t e í n a s del p l a s m a . U n a p r o t e i n u r i a es significativa c u a n d o s u p e r a los 3 0 0 m g / 2 4 h. P u e d e d e t e r m i n a r s e e l c o c i e n t e p r o t e í n a s / c r e a t i n i n a e n u n a m u e s t r a d e orin a , y s e c o n s i d e r a q u e e x i s t e proteinuria c u a n d o e l v a l o r s u p e r a 2 0 0 mg/g. L a albuminuria d e t e c t a m á s s e n s i b l e m e n t e e l d a ñ o g l o m e r u l a r i n c i p i e n t e . S o n n o r m a l e s los v a l o r e s i n f e r i o r e s a 3 0 m g / 2 4 h . S e d e n o m i na microalbuminuria c u a n d o los n i v e l e s se e n c u e n t r a n entre 3 0 - 3 0 0 m g / 24 h y macroalbuminuria c u a n d o el v a l o r es > 3 0 0 m g / 2 4 h. Se p u e d e d e t e r m i n a r en u n a m u e s t r a de o r i n a el c o c i e n t e albúmina/creatinina, el cual varía según el s e x o : 2 Albiímina/ creatinina Varón Mujer Valores normales Microalbuminuria Macroalbuminuria < 17 mg/g < 25 mg/g 17-250 mg/g 25-355 mg/g > 250 mg/g > 355 mg/g Examen de orina Clasificación de la proteinuria según su 21 intensidad En adultos: • P r o t e i n u r i a i n t e n s a : > 3 g/día. • • • P r o t e i n u r i a m o d e r a d a : 0 , 5 - 3 g/día. P r o t e i n u r i a m í n i m a : > 0,5 g/día. Proteinuria normal: < 1 5 0 mg/día. En niños: • • • 2 Proteinuria normal: < 4 m g / m / h . Proteinuria anormal: 4-40 m g / m / h . P r o t e i n u r i a nefrótica: > 40 m g / m / h . 2 2 Clasificación de la proteinuria a otras alteraciones Proteinuria asociada a patología según renal la asociación o sistémica Es a q u e l l a que a c o m p a ñ a a: • • • • D e t e r i o r o de la f u n c i ó n r e n a l ( d i s m i n u c i ó n del a c l a r a m i e n t o de creatinina, u r e a e l e v a d a ) . A l t e r a c i o n e s del s e d i m e n t o ( c i l i n d r o s , h e m a t u r i a , e t c . ) . E l e v a c i ó n de la p r e s i ó n arterial. S í n t o m a s de e n f e r m e d a d s i s t é m i c a (fiebre, e x a n t e m a c u t á n e o , artralgias, v a s c u l i t i s ) . Proteinuria aislada Se d e s i g n a así a la p r o t e i n u r i a que no se a c o m p a ñ a de a l t e r a c i o n e s del s e d i m e n t o . P u e d e ser: • • • • • F u n c i o n a l : p u e d e a p a r e c e r p r o t e i n u r i a l e v e en p a c i e n t e s c o n fiebre o tras el e j e r c i c i o . Proteinuria aislada transitoria: ocurre con frecuencia en pacientes jóvenes sin ninguna significación patológica. P r o t e i n u r i a i n t e r m i t e n t e : es b e n i g n a s o b r e todo en p a c i e n t e s j ó v e n e s ( < 3 0 a ñ o s ) y n o r e q u i e r e m á s que u n s e g u i m i e n t o . E n a l g u n o s c a s o s se h a n d e m o s t r a d o l e s i o n e s en g l o m e r u l u s o i n t e r s t i c i o . P r o t e i n u r i a ortostática: es u n a p r o t e i n u r i a que a p a r e c e c o n el ortostat i s m o . La c a n t i d a d p u e d e llegar a ser en o c a s i o n e s de 2 g/día, a u n q u e lo n o r m a l es que no s u p e r e el gramo. P r o t e i n u r i a a i s l a d a p e r s i s t e n t e : es c o n v e n i e n t e en e s t o s c a s o s p r a c t i c a r u n e s t u d i o a n a l í t i c o c o m p l e t o y p r u e b a s d e i m a g e n . S i l o s estudios s o n n o r m a l e s , e s a c o n s e j a b l e d e todos m o d o s h a c e r s e g u i m i e n t o del p a c i e n t e . E n a q u e l l o s c a s o s e n q u e a p a r e c e n a l t e r a c i o n e s e n l o s 22 Hallazgos de laboratorio estudios o que la p r o t e i n u r i a a l c a n z a el n i v e l neurótico, se p u e d e proc e d e r a realizar b i o p s i a renal. Clasificación de la proteinuria según su origen La p r o t e i n u r i a p u e d e deberse a e n f e r m e d a d renal (glomerular o intersticial-tubular) o b i e n a causas no r e n a l e s . S e g ú n el origen, varían las c a r a c t e r í s t i c a s y c o m p o s i c i ó n de la proteinuria: Glomerular Proteínas de alto peso molecular (> 50.000-60.000 Da) Albúmina Glomerulonefritis * * Nefroangiosclerosis Intersticial-tubular Sobrecarga* Proteínas de bajo peso molecular (< 4 0 . 0 0 0 Da) (3 -microglobulma Nefropatías intersticiales Alteraciones tubulares Proteínas de muy bajo peso molecular Cadenas ligeras Paraproteinemias 2 *Son aquellos casos en los que la proteinuria se debe al aumento de la concentración en plasma de proteínas de m u y bajo peso molecular que atraviesan fácilmeute el filtro glomerular (p. ej., cadeuas ligeras). **Cuando la proteinuria es causa de un síndrome neurótico (en general proteinurias superiores a 3 g/24 h) ¡raede sospecharse u n a GN por lesiones mínimas, glomerulosclerosis segmentaria y focal o una glomerulonefritis membranosa. Con proteinurias menores, el espectro de posibles procesos glomerulares se amplía. - 1. P r o t e i n u r i a de c a u s a g l o m e r u l a r (se e l i m i n a n p r o t e í n a s de alto p e s o m o l e c u l a r : a l b ú m i n a , a j - a n t i t r i p s i n a , transferrina): a) Glomerulonefritis primarias, c o m o glomerulonefritis membrano-proliferativa, m e m b r a n o s a , de c a m b i o s m í n i m o s , segmentaria y focal. b) G l o m e r u l o n e f r i t i s s e c u n d a r i a : - Infecciones: p. ej., postestreptocócica, hepatitis B, endocarditis b a c t e r i a n a , m a l a r i a , m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a , pielonefritis. - Por p a t o l o g í a v a s c u l a r : p. e j . , t r o m b o s i s de v e n a c a v a inferior o de v e n a r e n a l , e s t e n o s i s de arteria renal. - Por fármacos o t ó x i c o s : p. e j . , a n t i i n f l a m a t o r i o s no e s t e r o i d e o s , oro, captopril, p e n i c i l a m i n a , h e r o í n a . - A s o c i a d a a e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s : p. e j . , l u p u s e r i t e m a toso s i s t é m i c o , artritis r e u m a t o i d e , d e r m a t o m i o s i t i s , poliarteritis, s í n d r o m e d e G o o d p a s t u r e , p ú r p u r a d e S c h ó n l e i n - H e n o c h , colitis ulcerosa. Neoplasias. - Enfermedades metabólicas y hereditarias: poliquistosis renal, diabetes mellitus, enfermedad de Fabry, síndrome de Alport. - Amiloidosis. 2. P r o t e i n u r i a p o r d i s m i n u c i ó n de a b s o r c i ó n t u b u l a r (en estos c a s o s se e l i m i n a n p r o t e í n a s de bajo p e s o m o l e c u l a r y g e n e r a l m e n t e en c a n t i dad inferior a 1,5 g/día; entre las p r o t e í n a s que se e n c u e n t r a n en orina figuran la a y (3-microglobulina, c a d e n a s ligeras de i n m u n o g l o b u l i n a s , p r o t e í n a ligada a r e t i n o l y l i s o z i m a ) . P u e d e ser: Examen de orina 23 a) De c a u s a adquirida: - P o r f á r m a c o s : p. e j . , f e n a c e t i n a , a m i n o g l u c ó s i d o s , c e f a l o s p o r i n a s , c i c l o s p o r i n a , d o s i s altas d e a n a l g é s i c o s , l i t i o , m e t i c i l i n a . - Metales pesados: plomo, cadmio, mercurio. Sarcoidosis. - N e c r o s i s tubular aguda. - Nefritis i n t e r s t i c i a l . - A c i d o s i s tubular renal. Pielonefritis. - R e c h a z o de injerto renal. - Nefritis de los B a l c a n e s . b) De origen g e n é t i c o : p. e j . , s í n d r o m e de F a n c o n i , s í n d r o m e ó c u l o cerebro-renal, e n f e r m e d a d de W i l s o n , e n f e r m e d a d de c é l u l a s falciformes, e n f e r m e d a d q u í s t i c a medular, o x a l o s i s , c i s t i n o s i s . c) P o r e l e v a c i ó n de n i v e l e s p l a s m á t i c o s de p r o t e í n a s filtrables (normales o anómalas): p. ej., proteína de B e n c e - J o n e s , mioglobina, l i s o z i m a en la l e u c e m i a m i e l o c í t i c a o m o n o c í t i c a . Según la causa y la intensidad, en los siguientes tipos Proteinuria m í n i m a (> 0,5 g/día) Ejercicio Fiebre Ortostática Hipertensión arterial Tubulopatías Poliquistosis renal Infecciones Hemoglobinuria con hemolisis Ante • • • • la presencia la proteinuria se puede clasificar Proteinuria moderada (0,5-3 g/día) Proteinuria intensa (> 3 g/día) Glomerulonefritis crónicas leves Insuficiencia cardíaca congestiva Nefropatia diabética inicial Pielonefritis Mieloma múltiple Preeclampsia Nefroangiosclerosis Glomerulonefritis agudas Glomerulonefritis crónicas graves Nefropatia diabética grave Amiloidosis Lupus Trombosis venosa renal de proteinuria, conviene investigar Si se a s o c i a a otros p r o c e s o s o a s í n t o m a s / s i g n o s de e n f e r m e d a d s i s témica. La c a n t i d a d de p r o t e í n a s que se e l i m i n a en 24 h o r a s , para d e t e r m i n a r la m a g n i t u d de la p r o t e i n u r i a . El carácter transitorio o p e r m a n e n t e de la proteinuria. Para ello, d e b e n realizarse al m e n o s dos d e t e r m i n a c i o n e s . La i n f l u e n c i a de la postura sobre la proteinuria. Para descartar la e x i s t e n c i a d e p r o t e i n u r i a ortostática, c o n v i e n e r e a l i z a r u n a m e d i c i ó n d e 24 • Hallazgos de laboratorio 24 horas en r e p o s o y luego repetir la m e d i c i ó n c u a n d o se realiza v i d a normal. La c o m p o s i c i ó n de la p r o t e i n u r i a y la p r e s e n c i a de p r o t e í n a s a n ó m a las. Para d e t e r m i n a r l a c o m p o s i c i ó n p u e d e solicitarse u n proteinograma en orina, o si e x i s t e s o s p e c h a de u n a p a r a p r o t e i n e m i a , se s o l i c i t a u n a i n m u n o e l e c t r o f o r e s i s e n orina. Según la sospecha clínica se realizará analítica general (hemograma con V S G , función renal, función hepática), inmunología (complemento. A N A , anti-ADN, ENA, F R , etc.), radiología (radiografía de tórax, ecografía). En n i ñ o s , el enfoque es similar. U n a vez que se ha descartado u n a prot e i n u r i a por ortostatismo, se suele realizar ya un estudio de f unci ón renal e i n m u n o l ó g i c o (que s u e l e i n c l u i r d e t e r m i n a c i ó n de antiestreptolisinas). E v i d e n t e m e n t e , si e x i s t e n otras a l t e r a c i o n e s del s e d i m e n t o , debe realizarse un estudio m á s a m p l i o de las c a u s a s que d e t e r m i n a n la enfermedad nefrourinaria. O T R A S S U S T A N C I A S DETECTABLES E N O R I N A M a r c a d o r e s d e daño t u b u l a r en orina La p V m i c r o g l o b u l i n a (VN: < 3 7 0 p g / d í a ) , la N - a c e t i l - p - D - g l u c o s a m i n i d a s a y la p r o t e í n a l i g a d o r a de r e t i n o l s o n ú t i l e s c o m o m a r c a d o r e s de daño tubular en el estudio de la i n s u f i c i e n c i a renal. A u m e n t a n en las nefropatías c o n l e s i o n e s tubulares e s p e c i a l m e n t e p r o x i m a l e s , c o m o e n l a n e c r o s i s tubular aguda i n d u c i d a p o r agentes n e f r o t ó x i c o s ( a m i n o g l u c ó s i dos, c i c l o s p o r i n a , contrastes radiológicos y m e t a l e s pesados), en el r e c h a z o del injerto renal, en las nefritis i n t e r s t i c i a l e s y en las glomerulopatías que e v o l u c i o n a n a la c r o n i c i d a d . Proteína de Bence-Jones Es u n a p a r a p r o t e í n a de bajo p e s o m o l e c u l a r , c o n s t i t u i d a por c a d e n a s ligeras de las i n m u n o g l o b u l i n a s . En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , es filtrada por el g l o m é r u l o y t i e n e la p r o p i e d a d de p r e c i p i t a r e n t r e 45 y 55 °C y redisolverse en torno a los 95 °C. Su d e t e r m i n a c i ó n es útil en el estudio de las gammapatías monoclonales. Se encuentra elevada en el mieloma múltiple, la macroglobulinemia de Waldenstrom, la amiloidosis primaria, el síndrome de F a n c o n i , la crioglobulinemia, la gammapatía monoclonal de significado incierto (infrecuente) y el h i p e r p a r a t i r o i d i s m o . La i n m u n o e l e c t r o f o r e s i s en orina es el m e j o r m é t o d o para su identific a c i ó n p o r q u e c o n l a s d e t e r m i n a c i o n e s c o n v e n c i o n a l e s (test del c a l o r ) p u e d e n p r e s e n t a r s e falsos p o s i t i v o s e n p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d e s d e tejido c o n e c t i v o , i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a , linfoma, l e u c e m i a y m e t á s tasis óseas. Examen de orina 25 Hemoglobinuria E s l a p r e s e n c i a d e h e m o g l o b i n a e n o r i n a sin e r i t r o c i t o s . P r o d u c e u n c o l o r r o j i z o e n c a n t i d a d e s s i g n i f i c a t i v a s . O c u r r e e n l a h e m o l i s i s intrav a s c u l a r c r ó n i c a o e p i s ó d i c a y se a s o c i a f r e c u e n t e m e n t e a h e m o s i d e r i nuria. Causas: 1. Por a n t i c u e r p o s : a) R e a c c i o n e s transfusionales. b) A n e m i a h e m o l í t i c a adquirida. c) H e m o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a n o c t u r n a y p a r o x í s t i c a a frígore. 2. I n f e c c i o n e s : a) M a l a r i a . b) F i e b r e de Oroya (Bartonella bacilliformis). c) B a c t e r i e m i a s por Clostridium sp., y E. coli. 3. H e m o l i s i s hereditarias: a) A n e m i a falciforme. b) T a l a s e m i a s . c) E s f e r o c i t o s i s . d) D é f i c i t de g l u c o s a - 6 - f o s f a t o d e s h i d r o g e n a s a y de p i r u v a t o c i nasa. 4. Coagulación intravascular diseminada. 5. M e c á n i c a : por las prótesis valvulares c a r d í a c a s . 6. F a v i s m o . 7. H e m o g l o b i n u r i a por e j e r c i c i o e x t r e m o . 8. Q u í m i c a : p o r naftaleno y sulfonamidas. D a n falsos p o s i t i v o s los a g e n t e s a n t i o x i d a n t e s ( p e r ó x i d o e h i p o c l o rito]. El á c i d o a s c ó r b i c o y el f o r m a l d e h í d o p u e d e n dar falsos n e g a t i v o s . A n t e la p r e s e n c i a de h e m o g l o b i n u r i a , c o n v i e n e c o n o c e r si c o e x i s t e o no h e m a t u r i a , y, en c a s o de que no la haya, deben d e t e r m i n a r s e las enzim a s m u s c u l a r e s e n s u e r o (para d e s c a r t a r m i o g l o b i n u r i a ] y e s t u d i a r e l h e m o g r a m a j u n t o c o n la cifra de h a p t o g l o b i n a (el d e s c e n s o de la h a p t o globina i n d i c a la p r e s e n c i a de h e m o l i s i s intravascular - h a y que tener p r e s e n t e que l a h a p t o g l o b i n a t a m b i é n d e s c i e n d e e n l a c i r r o s i s h e p á t i c a avanzada]. Mioglobinuria La p r e s e n c i a de m i o g l o b i n a en orina es anormal y generalmente i n d i c a n e c r o s i s r e c i e n t e del m ú s c u l o e s q u e l é t i c o o c a r d í a c o . E n l a valor a c i ó n de estos p a c i e n t e s es i m p o r t a n t e la d e t e r m i n a c i ó n sérica de enzimas musculares y cardíacas. U n a cantidad significativa de mioglobina p r o p o r c i o n a un color rojizo a la orina y puede producir i n s u f i c i e n c i a r e n a l (necrosis tubular aguda]. E l u r i a n á l i s i s p u e d e s e ñ a l a r s u p r e s e n c i a , pero no p e r m i t e diferenciarla de la h e m o g l o b i n a y para su c o n f i r m a c i ó n 26 Hallazgos de laboratorio d e b e n u t i l i z a r s e t é c n i c a s c o m o la i n m u n o d i f u s i ó n , la e l e c t r o f o r e s i s o la espectrofotometría. 1. C a u s a s h e r e d i t a r i a s : a) E n f e r m e d a d de M c A r d l e . b) Distrofias m u s c u l a r e s . 2. C a u s a s e s p o r á d i c a s : a) I s q u e m i a ( o c l u s i ó n arterial, infarto de m i o c a r d i o ) . b) P o l i t r a u m a t i s m o y la r a b d o m i o l i s i s . c) E j e r c i c i o i n t e n s o , c o n v u l s i o n e s , e l e c t r o s h o c k . d) P o l i m i o s i t i s y la p o l i m i o p a t í a a l c o h ó l i c a . e) C o n s u m o de c o c a í n a , h e r o í n a , a n f e t a m i n a s , z i d o v u d i n a . f) M i o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a p r i m a r i a . Hemosiderinuria L a p r e s e n c i a d e h e m o s i d e r i n a e n o r i n a refleja h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r y es p o s i t i v a i n c l u s o en c a s o s sin h e m o g l o b i n u r i a . Se utiliza la t i n c i ó n de azul d e ' P r u s i a tras centrifugar durante 10 m i n u t o s la orina. Otras meliturias Galactosuria Es la p r e s e n c i a de g a l a c t o s a en orina, g e n e r a l m e n t e a s o c i a d a a g a l a c t o s e m i a hereditaria. L a l a c t o s a q u e e s p r i n c i p a l h i d r a t o d e c a r b o n o d e l a l e c h e está formada p o r g a l a c t o s a y g l u c o s a . Se s o s p e c h a por la p r e s e n c i a de s u s t a n c i a s r e d u c t o r a s en o r i n a en a u s e n c i a de g l u c o s a . Causas: • • G a l a c t o s e m i a hereditaria: por déficit en una de las siguientes enzimas: galactosa-l-fosfato uridiltransferasa (GALT) o forma clásica, g a l a c t o s a c i n a s a y U D P - g a l a c t o s a - 4 - e p i m e r a s a . C a r a c t e r i z a d a p o r cataratas p r e m a t u r a s , r e t a r d o m e n t a l y c i r r o s i s . T a m b i é n p u e d e p r e s e n tarse galactosuria en pacientes con m u t a c i o n e s heterocigotas en la G A L T c o n a c t i v i d a d r e s i d u a l e n z i m á t i c a y sin las m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s descritas. L a c t o s u r i a f i s i o l ó g i c a de algunos n e o n a t o s y l a c t a n t e s . Lactosuria P r e s e n c i a de l a c t o s a en orina. Se debe diferenciar de la g l u c o s u r i a . Causas: • • D e f i c i e n c i a de lactasa. I n t o l e r a n c i a a la lactosa. Examen de orina • D u r a n t e la l a c t a n c i a . • L a c t o s u r i a f i s i o l ó g i c a de algunos n e o n a t o s y l a c t a n t e s . 27 Fructosuría C o r r e s p o n d e a la p r e s e n c i a de fructosa en orina. H a y que diferenciarla de la g l u c o s u r i a . Causas: • • • • I n t o l e r a n c i a a la fructosa: déficit hereditario de la aldolasa B c o n i n h i b i c i ó n de la g l u c o g e n o l i s i s y la g l u c o n e o g é n e s i s . G e n e r a l m e n t e c u r s a c o n h i p o g l u c e m i a , i c t e r i c i a y cirrosis. D e f i c i e n c i a de fructosa-l,6-difosfatasa: se p r o d u c e u n a i n h i b i c i ó n de la gluconeogénesis y cursa con hipoglucemia, acidosis láctica, c o m a y cetosis. F r u c t o s u r i a e s e n c i a l : c o n d i c i ó n b e n i g n a p o r déficit d e f r u c t o c i n a s a . Cursa c o n a u m e n t o de fructosa en sangre y orina. En algunos p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a . Pentosuria Es la presencia de pentosas (xilosa, ribosa, arabinosa) en orina. Se d e b e evitar, c o m o e n l o s c a s o s a n t e r i o r e s , s u c o n f u s i ó n c o n g l u c o s u r i a . Causas: • • • P e n t o s u r i a e s e n c i a l : trastorno a u t o s ó m i c o r e c e s i v o en el m e t a b o l i s m o del á c i d o g l u c u r ó n i c o c o n déficit d e l a x i l u l o s a d e s h i d r o g e n a s a asociada a N A D E I n g e s t a a b u n d a n t e de c i e r t a s frutas ( c e r e z a , uva, c i r u e l a , e t c . ) , en la o r i n a se d e t e c t a x i l o s a o arabinosa. Distrofia m u s c u l a r p r o g r e s i v a y otras m i o p a t í a s , se e l i m i n a d-ribosa. Aminoacidurias En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s se e x c r e t a m e n o s de 1 g/día de a m i n o á c i d o s e n o r i n a ( p r o m e d i o 1 0 0 - 3 0 0 m g / d í a ) . Cifras s u p e r i o r e s s e e n c u e n t r a n e n c o n d i c i o n e s de e x c e s o plasmático o defectos en la reabsorción tubular renal. Su i d e n t i f i c a c i ó n se realiza m e d i a n t e cromatografía de c a p a fina o de intercambio iónico. Causas: 1. A m i n o a c i d u r i a s renales: representan alteraciones congénitas en el transporte tubular renal de a m i n o á c i d o s individuales o de grupos de aminoácidos. A m e n u d o se a c o m p a ñ a n de alteración en la absorción intestinal de los m i s m o s , con niveles séricos n o r m a l e s o disminuidos. a) B á s i c o s : cistinuria (defectos en la absorción global de cistina, l i s i n a , arginina y ornitina) y defectos e s p e c í f i c o s de c i s t i n a , l i s i n a y a m i n o á c i d o s d i b á s i c o s (lisina, a r g i n i n a y o r n i t i n a ) . 28 2. 3. 4. 5. 6. Hallazgos de laboratorio b) Neutros: enfermedad de Hartnup (global para a m i n o á c i d o s neutros) y e s p e c í f i c o s para m e t i o n i n a , triptófano e h i s t i d i n a . c) I m i n o g l i c i n u r i a : g l o b a l ( p r o l i n a , h i d r o x i p r o l m a , g l i c i n a ) ; e s p e c í fico (glicinuria). d) A m i n o a c i d u r i a d i c a r b o x í l i c a : global (ácido g l u t á m i c o y a s p á r t i c o ) . Defectos tubulares r e n a l e s n o s e l e c t i v o s ( a m i n o a c i d e m i a n o r m a l ) . a) Hereditarios: smdrome de Fanconi, enfermedad de Wilson, entre otros. b) T ó x i c o s : i n t o x i c a c i o n e s por p l o m o , m e r c u r i o y c a d m i o . c) F a r m a c o l ó g i c a : d a ñ o t u b u l a r i n d u c i d o p o r a m i n o g l u c ó s i d o s , ifosfamida y t e t r a c i c l i n a s c a d u c a d a s . d) A s o c i a d o a d i s p r o t e i n e m i a s : m i e l o m a m ú l t i p l e y otras g a m m a p a tías m o n o c l o n a l e s . A m i n o a c i d o p a t í a s : r e p r e s e n t a n trastornos del m e t a b o l i s m o y el a l m a c e n a m i e n t o de los a m i n o á c i d o s . S o n p o c o frecuentes y se a c o m p a ñ a n de niveles elevados en sangre y orina. E x i s t e n más de 70 trastornos d e s c r i t o s en su m e t a b o l i s m o y a p r o x i m a d a m e n t e 10 defectos identific a d o s e n e l transporte. L o s m á s frecuentes i n c l u y e n : l a f e n i l c e t o n u r i a , la a l c a p t o n u r i a , la h o m o c i s t i n u r i a y la o x a l u r i a p r i m a r i a , e n t r e otros. Aumento en el catabolismo proteico. a) E n f e r m e d a d e s c a q u e c t i z a n t e s : n e o p l a s i a s , t u b e r c u l o s i s , e t c . b) H i p e r t i r o i d i s m o . c) P o l i t r a u m a t i s m o . d) Distrofias m u s c u l a r e s . e) C o n s u m o p r o l o n g a d o y altas dosis de c o r t i c o i d e s . I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a avanzada. E s t a d o s c a r e n c i a l e s , c o m o en el e s c o r b u t o y el r a q u i t i s m o (v. s e c c i ó n correspondiente). Cistinuria E s u n a a m i n o a c i d u r i a r e n a l h e r e d a d a d e forma a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , c o n defectos en el transporte tubular de a m i n o á c i d o s b á s i c o s y caracterizada p o r la e x c r e c i ó n u r i n a r i a e l e v a d a de c i s t i n a y la f o r m a c i ó n de c á l c u los. Los cristales h e x a g o n a l e s asociados p u e d e n ser r e c o n o c i d o s en el análisis de orina. La prueba del nitroprusiato en orina es útil c o m o m é t o d o de d e t e c c i ó n ( c o n c e n t r a c i o n e s de c i s t i n a > 75 mg/1). P a r a su c o n firmación es necesario realizar u n a cromatografía y es diagnóstica u n a e x c r e c i ó n diaria > 18 mg de c i s t i n a p o r gramo de c r e a t i n i n a . Enfermedad de Hartnup E s u n a a m i n o a c i d u r i a r e n a l n e u t r a (infrecuente), h e r e d a d a d e m a n e r a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a . S e c a r a c t e r i z a p o r déficit d e n i c o t i n a m i d a , m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l y r e n a l de triptófano y otros a m i n o á c i d o s neutros. Clín i c a m e n t e se manifiesta por pelagra, ataxia cerebelosa y alteraciones psiquiátricas desde edades tempranas. El diagnóstico debe confirmarse m e d i a n t e cromatografía e n orina. Los s u p l e m e n t o s d e n i c o t i n a m i d a p u e den p r e v e n i r e l desarrollo d e c o m p l i c a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s . Examen de orina 29 Fenilcetonuria A m i n o a c i d o p a t í a c a r a c t e r i z a d a por n i v e l e s s é r i c o s y u r i n a r i o s e l e v a dos de f e n i l a l a n i n a (FA) y sus m e t a b o l i t o s (fenilpiruvato, fenil lactato, fen i l a c e t a t o y f e n i l a c e t i l g l u t a m a t o ) . Se p r o d u c e por a l t e r a c i o n e s en la c o n v e r s i ó n de f e n i l a l a n i n a a tirosina, s e c u n d a r i a a defectos e n z i m á t i c o s , que por orden de frecuencia incluyen: la FA-hidroxilasa (fenilcetonuria tipo 1 ) , la d i h i d r o t e r i d i n a r e d u c t a s a (tipo 2) y / o la d i h i d r o b i o p t e r i n a sint a s a (tipo 3 ) . L a s m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s s o n e l r e t a r d o m e n t a l , l a h i popigmentación cutánea y el eccema. El tratamiento dietético adecuado antes d e l a t e r c e r a s e m a n a d e v i d a p u e d e evitar las c o m p l i c a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s . Se s o s p e c h a por n i v e l e s s é r i c o s > 2 m g / d l de f e n i l a l a n i n a y se c o n f i r m a m e d i a n t e t é c n i c a s c u a n t i t a t i v a s (fluorométricas o cromatográfic a s ) o por a n á l i s i s m u t a c i o n a l e n z i m á t i c o . Alcaptonuria Es u n a e n f e r m e d a d a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , s e c u n d a r i a a a l t e r a c i o n e s en el c a t a b o l i s m o de la tirosina. Se p r o d u c e por defectos en la o x i d a s a de á c i do h o m o g e n t í s i c o y se caracteriza por orina negra, artropatía degenerativa e h i p e r p i g m e n t a c i ó n cutánea. L o s n i v e l e s urinarios de á c i d o h o m o g e n t í s i co están elevados. El o s c u r e c i m i e n t o de la orina con la alcalinización o c o n la a d i c i ó n de cloruro férrico, r e a c t i v o de B e n e d í c t o s o l u c i ó n de nitrato de plata p u e d e n e m p l e a r s e c o m o m é t o d o s de d e t e c c i ó n ; sin embargo, el d i a g n ó s t i c o d e b e c o n f i r m a r s e por cromatografía y / o a n á l i s i s e n z i m á t i c o . Hiperoxaluria Se manifiesta por la presencia de cristales de oxalato calcico en el sedimento urinario en pacientes generalmente con litiasis renal y/o n e í t o c a l c i n o s i s . La e x c r e c i ó n diaria n o r m a l de o x a l a t o es < 60 m g / d í a . Causas: • • • • D i e t a r i c a e n á c i d o o x á l i c o ( r e m o l a c h a , e s p i n a c a s , a p i o , té, r u i b a r b o , fresas, c h o c o l a t e , e t c . ) . O x a l u r i a p r i m a r i a : t i p o 1 ( d é f i c i t de la g l i o x i l a t o a m i n o t r a n s f e r a s a h e p á t i c a ) y t i p o 2 ( d é f i c i t de la d e s h i d r o g e n a s a de á c i d o g l i c é r i c o ) . Generalmente los pacientes presentan cólicos nefríticos antes de la p r i m e r a d é c a d a y desarrollan u r e m i a antes de los 20 a ñ o s . O x a l u r i a a d q u i r i d a : por a u m e n t o en la a b s o r c i ó n , en las r e s e c c i o n e s de intestino delgado, los cortocircuitos y e y u n o i l e a l e s y en algunos p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d d e Crohn. Idiopática. Enfermedad de la orina de jarabe de arce Es u n a a m i n o a c i d o p a t í a s e c u n d a r i a a d e f e c t o s en el c a t a b o l i s m o de aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina y valina), cuya acumula- 30 Hallazgos de laboratorio c i ó n p r o d u c e retraso m e n t a l , e n c e f a l o p a t í a y n e u r o d e g e n e r a c i ó n progresiva j u n t o c o n un característico olor a jarabe de arce de la orina. Se c a r a c t e r i z a por un defecto en la a c t i v i d a d de la d e s h i d r o g e n a s a de a - c e t o á c i d o s , que p r o d u c e un a u m e n t o de los n i v e l e s de a m i n o á c i d o s ram i f i c a d o s en sangre y de sus m e t a b o l i t o s en o r i n a ( a - h i d r o x i i s o v a l e r a t o , a-cetoglutarato, lactato y piruvato). Los n i v e l e s e l e v a d o s de a l o i s o l e u c i n a s é r i c o s son d i a g n ó s t i c o s d e l a e n f e r m e d a d ; los m e t a b o l i t o s a u m e n t a d o s en o r i n a p u e d e n identificarse m e d i a n t e cromatografía de gases y en algun o s c e n t r o s p u e d e realizarse la d e t e r m i n a c i ó n de la actividad e n z i m á t i c a . El d i a g n ó s t i c o y el tratamiento p r e c o c e s p e r m i t e n evitar las c o m p l i c a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s en los n i ñ o s afectados. Lipiduria E s l a p r e s e n c i a d e l í p i d o s e n l a orina. E n o c a s i o n e s p u e d e n ser visib l e s los c u e r p o s de c o l e s t e r o l . G e n e r a l m e n t e está a s o c i a d a a un alto cont e n i d o p r o t e i c o de la orina. Es u n a d e t e r m i n a c i ó n p o c o utilizada. Causas: .1. H i p e r l i p i d e m i a . a) Diabetes m e l l i t u s d e s c o m p e n s a d a . b) S í n d r o m e nefrótico. c) E c l a m p s i a . 2. P o l i t r a ü m a t i s m o c o n fracturas de h u e s o s largos. 3. I n t o x i c a c i o n e s por fósforo y m o n ó x i d o de c a r b o n o . 4. Q u i l u r i a por o b s t r u c c i ó n del s i s t e m a linfático o en las fístulas de vasos linfáticos a las vías urinarias (trauma, neoplasia, filaría). O r i n a l e c h o s a . Porfirinas en orina En condiciones normales se pueden encontrar pequeñas cantidades de porfirinas y sus p r e c u r s o r e s en orina: á c i d o 8 - a m i n o l e v u l í n i c o ( A L A ) 1,5-7,5 m g / d í a , p o r f o b i l i n ó g e n o ( P B G ) 0-2 m g / e n o r i n a de 24 horas, urop o r f i r i n a ( U R O ) < 46 u-g/en o r i n a de 24 h o r a s en v a r o n e s y < 22 u-g/en o r i n a de 24 h o r a s en m u j e r e s , c o p r o p o r f i r i n a ( C O P R O ) < 96 u-g/en o r i n a de 24 horas en v a r o n e s y < 60 u-g/en orina de 24 horas en m u j e r e s . El e x c e s o de porfirinas p u e d e p r o d u c i r un color rojizo en la orina. S u s n i v e l e s se e n c u e n t r a n elevados en: 1. Porfirias h e p á t i c a s . a) Porfiria aguda i n t e r m i t e n t e ( A L A y P B G ) . b) Porfiria c u t á n e a tarda ( U R O y 7-carboxiporfirina). c) Coproporfiria hereditaria ( A L A , P B G , C O P R O ) . d) Porfiria variegata ( A L A , P B G , C O P R O ) . e) D e f i c i e n c i a de A L A deshidratasa ( A L A , C O P R O ) . 2. Porfiria c o n g é n i t a e r i t r o p o y é t i c a ( U R O ) . Examen de orina 31 3 . I n t o x i c a c i ó n p o r p l o m o , sulfamidas, b a r b i t ú r i c o s . 4. Cirrosis y las hepatitis i c t é r i c a s . 5. T r a n s m i s i ó n materno-fetal p a s i v a de m a d r e c o n porfiria. Bilirrubina en orina (coluria) E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s n o s e detecta. L a b i l i r r u b i n a directa (conjugada) p o r su h i d r o s o l u b i l i d a d , y al no estar ligada a la a l b ú m i n a , p u e d e ser filtrada por el glomérulo. Su p r e s e n c i a en orina i n d i c a alteraciones en el m e t a b o l i s m o posterior a la c o n j u g a c i ó n o alteraciones en la e x c r e c i ó n . Causas: • • • • I c t e r i c i a o b s t r u c t i v a (litiasis, n e o p l a s i a , e s t e n o s i s de v í a biliar, e t c . ) . Cirrosis avanzada de c u a l q u i e r causa. Hepatitis agudas (virales, t ó x i c a s , m e t a b ó l i c a s ) . S í n d r o m e s de D u b i n - J o h n s o n y de Rotor. U r o b i l i n ó g e n o urinario A c t u a l m e n t e p o c o u t i l i z a d o y d e s p l a z a d o p o r las d e t e r m i n a c i o n e s d e b i l i r r u b i n a d i r e c t a e i n d i r e c t a s é r i c a s . L o s n i v e l e s n o r m a l e s s o n de 0-4 m g / d í a y su p r e s e n c i a i n d i c a el p a s o de b i l i r r u b i n a al i n t e s t i n o . 1. A u m e n t a en: a) A n e m i a s h e m o l í t i c a s . b) E x t r a v a s a c i ó n s a n g u í n e a (infarto p u l m o n a r , e s p l é n i c o o c e r e b r a l , e n h e m a t o m a s e x t e n s o s , etc.). c) I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a . d) Colangitis. 2. D i s m i n u y e en: a) O b s t r u c c i ó n b i l i a r c o m p l e t a de c u a l q u i e r causa. b) F í s t u l a b i l i a r c o n d e r i v a c i ó n extradigestiva. c) I n s u f i c i e n c i a r e n a l grave. Melanogenuria E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s n o s e detecta. E l m e l a n ó g e n o e s e l p r e c u r s o r de la m e l a n i n a y en cantidades significativas produce un color oscuro en la o r i n a (negra), e s p e c i a l m e n t e c u a n d o es e x p u e s t a al aire p o r varias horas. P u e d e detectarse m e d i a n t e el test de cloruro férrico. Causas: • • • M e l a n o m a m a l i g n o (principalmente cuando h a y metástasis hepáticas). Melanosarcoma. E n f e r m e d a d de A d d i s o n ( o c a s i o n a l ) . 32 • • Hallazgos de laboratorio Hemocromatosis (ocasional). O b s t r u c c i ó n i n t e s t i n a l en i n d i v i d u o s de raza negra. Ácido úrico en orina El ácido úrico es un producto nitrogenado del m e t a b o l i s m o de las purinas tanto endógenas (nucleoproteínas celulares) como exógenas ( d i e t a ) . S e e x c r e t a p r i n c i p a l m e n t e p o r v í a r e n a l y e n m e n o r grado p o r v í a i n t e s t i n a l . L o s n i v e l e s u r i n a r i o s p u e d e n v a r i a r e n c o n d i c i o n e s normales según el contenido de purinas de la dieta. La d e t e r m i n a c i ó n en orina sirve sobre todo para e s p e c i f i c a r el m e c a n i s m o c a u s a n t e de la gota ( a u m e n t o en la p r o d u c c i ó n de ácido úrico o d i s m i n u c i ó n de su e l i m i n a ción urinaria) y para el estudio de algunos p a c i e n t e s con urolitiasis (VN: < 7 5 0 m g / d í a en dietas n o r m a l e s ) . A u m e n t a en: • • • • • • Gota c o n i n c r e m e n t o en la p r o d u c c i ó n de ácido úrico. P r o c e s o s c o n a u m e n t o en la d e s t r u c c i ó n y r e g e n e r a c i ó n c e l u l a r (neop l a s i a s , l e u c e m i a s , l i n f o m a s , p o l i c i t e m i a rubra vera, a n e m i a h e m o l í tica, r a b d o m i o l i s i s , e j e r c i c i o i n t e n s o , etc.). E n f e r m e d a d de W i l s o n (defecto en la r e a b s o r c i ó n tubular). S í n d r o m e de L e s c h - N y h a n (déficit de h i p o x a n t i n - f o s f o r r i b o s i l t r a n s f eras a). D i e t a r i c a en p u r i n a s ( e m b u t i d o s , m a r i s c o s , p e s c a d o azul, e s p i n a c a s , espárragos, v i n o , e t c . ) . C o n s u m o de c o r t i c o i d e s , s a l i c i l a t o s , á c i d o a s c ó r b i c o y e s t r ó g e n o s entre otros ( a u m e n t a n la e x c r e c i ó n ) . D i s m i n u y e en: 1. G o t a p o r d i s m i n u c i ó n en la s e c r e c i ó n o a u m e n t o en la r e a b s o r c i ó n tubular. 2. I n s u f i c i e n c i a renal (por d i s m i n u c i ó n en la filtración g l o m e r u l a r ) . 3. E c l a m p s i a . 4. Inhibición competitiva de la secreción tubular (acumulación de ácidos o r g á n i c o s ) . a) A c i d o s i s l á c t i c a y la c e t o a c i d o s i s . b) I n t o x i c a c i ó n e t í l i c a y por s a l i c i l a t o s . c) D e s n u t r i c i ó n . 5. D i e t a pobre en puritas. Hidroxiproiina urinaria En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s se e x c r e t a entre 15 y 45 m g / d í a . Es un marc a d o r i n d i r e c t o d e l m e t a b o l i s m o del c o l á g e n o y s e e n c u e n t r a e l e v a d a en procesos con aumento de la resorción ósea con destrucción de cola- Examen de orina 33 geno. S i r v e t a m b i é n para valorar la r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o de estos procesos. A u m e n t a en: • • • • • N e o p l a s i a s óseas (primarias, m i e l o m a m ú l t i p l e o m e t á s t a s i s ) . E n f e r m e d a d de Paget, la o s t e o p o r o s i s y la o s t e o m a l a c i a . Artritis r e u m a t o i d e . Alteraciones metabólicas (hiperparatiroidismo, hiperfosfatasia idiopática, acromegalia e hipertiroidismo). Hereditarias ( h i d r o x i p r o l i n e m i a c o n g e n i t a , e n f e r m e d a d de H a r t n u p ) . D i s m i n u y e en el h i p o t i r o i d i s m o de c u a l q u i e r causa. A d e n o s i n m o n o f o s f a t o cíclico en orina El adenosinmonofosfato c í c l i c o (AMPc) en orina se produce por la a c c i ó n d e l a h o r m o n a p a r a t i r o i d e a (PTH) sobre l a a d e n i l a t o c i c l a s a r e n a l y u n a fracción es la filtrada del p l a s m a . Su c o n c e n t r a c i ó n es un m a r c a d o r i n d i r e c t o d e l a c a n t i d a d d e P T H activa c i r c u l a n t e . S e utiliza para l a eval u a c i ó n y s e g u i m i e n t o del h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o o p a r a n e o p l á s i c o , i n d u c i d o p o r a c c i ó n « P T H luce» e n p r o c e s o s t u m o r a l e s (VN: 1,8-4,6 n m o l / 1 0 0 mi de filtrado g l o m e r u l a r o entre 1-11,5 p m o l / d í a ) . Su r e c o l e c c i ó n exige u n a t é c n i c a rigurosa. A u m e n t a en: • • • • • Hiperparatiroidismo primario. H i p e r c a l c e m i a tumoral p a r a n e o p l á s i c a ( e x c l u y e n d o las metástasis óseas). Osteomalacia y raquitismo. Crisis m a n í a c a s . Feocromocitoma (ocasionalmente). D i s m i n u y e en: • • • • • H i p o p a r a t i r o i d i s m o i d i o p á t i c o y postquirúrgico. Pseudohipoparatiroidismo. I n t o x i c a c i ó n por v i t a m i n a D. Sarcoidosis. Diabetes insípida. DETERMINACIONES ENZIMÁTICAS EN ORINA Amilasuria L a a m i l a s a s e e n c u e n t r a e n ó r g a n o s c o m o e l p á n c r e a s , las g l á n d u l a s s a l i v a l e s , el h í g a d o , el i n t e s t i n o delgado, el r i ñ o n y l a s t r o m p a s de F a l o - 34 Hallazgos de laboratorio p i ó e i n c l u s o algunas n e o p l a s i a s p u e d e n p r o d u c i r l a ( p u l m ó n , esófago y m a m a entre o tr a s ) . S e e n c u e n t r a e l e v a d a e n c a s o s d e h i p e r a m i l a s e m i a y no es un m a r c a d o r m á s s e n s i b l e o e s p e c í f i c o que la d e t e r m i n a c i ó n de l o s n i v e l e s s é r i c o s . A l g u n o s a u t o r e s p r o p o n e n l a u t i l i d a d del c o c i e n t e urinario de aclaramiento de amilasa urinaria/creatinina urinaria en el d i a g n ó s t i c o de la p a n c r e a t i t i s grave en a u s e n c i a de h i p e r a m i l a s e m i a y en la m a c r o a m i l a s e m i a . S i n embargo, estas d e t e r m i n a c i o n e s están s i e n d o r e e m p l a z a d a s p o r l a d e t e c c i ó n d e l a l i p a s a s é r i c a (VN d e a m i l a s u r i a : 0 , 0 4 - 0 , 3 0 U / m i n o entre 6 0 - 4 5 0 U / d í a ) . La a m i l a s a urinaria a u m e n t a en: • • • • • • • E n f e r m e d a d p a n c r e á t i c a (pancreatitis aguda y crónica, neoplasia, t r a u m a t i s m o , c o m p l i c a c i o n e s de la p a n c r e a t i t i s ) . E n f e r m e d a d e s de glándulas salivales (parotiditis, sialolitiasis, sialoadenitis, cirugía). E n f e r m e d a d de vías biliares ( c o l e c i s t i t i s , c o l e d o c o l i t i a s i s ) . E n f e r m e d a d i n t r a a b d o m i n a l ( p e r f o r a c i ó n e infarto i n t e s t i n a l , e m b a r a z o e c t ó p i c o roto, p e r i t o n i t i s , e n f e r m e d a d h e p á t i c a c r ó n i c a , a n e u r i s m a de aorta, cirugía). P a r a n e o p l á s i c o ( c a r c i n o m a b r o n c o g é n i c o , de esófago, de m a m a y de ovario).| Quemaduras extensas y traumatismos cerebrales. C e t o a c i d o s i s diabética. D i s m i n u y e en: • • • I n s u f i c i e n c i a renal. Macroamilasemia. Fibrosis pancreática. Deshidrogenasa láctica L a d e s h i d r o g e n a s a l á c t i c a s e e n c u e n t r a e n m ú l t i p l e s ó r g a n o s (corazón, h í g a d o , r i ñ o n , m ú s c u l o estriado, c e r e b r o , h e m a t í e s , p u l m ó n , e t c . ) , p o r l o que u n a u m e n t o e n sus n i v e l e s n o e s e s p e c í f i c o y p u e d e c o r r e s p o n d e r a diferentes a l t e r a c i o n e s . E x i s t e n 5 i s o e n z i m a s (que en la p r á c t i c a habitual no se determinan): L D H l , principalmente en corazón y vasos s a n g u í n e o s ; L D H 2 , s i s t e m a r e t i c u l o e n d o t e l i a l ; L D H 3 , p u l m ó n y otros tejidos; LDH4, riñon, placenta y páncreas; y LDH5, hígado y músculo estriado. Es i m p o r t a n t e u n a r e c o l e c c i ó n a d e c u a d a de la m u e s t r a y evitar falsos p o s i t i v o s por la p r e s e n c i a de h e m a t u r i a o bacteriuria. Los niveles son normales en la nefroesclerosis benigna, la uropatía obstructiva, los quistes r e n a l e s s i m p l e s y la litiasis. A u m e n t a en: • • Infarto de m i o c a r d i o (con a u m e n t o considerable de los ni vel es séricos). N e o p l a s i a (hipernefroma, vejiga, próstata). Examen de orina • • • 35 Glomerulonefritis activas. Pielonefritis, cistitis y prostatitis. P r o c e d i m i e n t o s ( c i t o s c o p i a , p i e l o g r a f í a retrógrada, s u e l e n ser transitorias). Lisozima E s u n a e n z i m a l i s o s o m a l c u y o s n i v e l e s urinarios p u e d e n a u m e n t a r e n trastornos m i e l o p r o l i f e r a t i v o s , e s p e c i a l m e n t e e n l a l e u c e m i a m o n o c í t i c a y mielomonocítica. N-acetil-(5-glucosaminidasa V é a s e apartado de m a r c a d o r e s de daño tubular. OTRAS DETERMINACIONES EN ORINA Ácido 5-hidroxiindolacético P r o v i e n e del m e t a b o l i s m o de la serotonina. Se utiliza para el diagnóstico y la evolución de pacientes c o n tumores carcinoides, que generalmente p r e s e n t a n las m a n i f e s t a c i o n e s del s í n d r o m e c a r c i n o i d e ( e n r o j e c i m i e n t o cutáneo, diarrea, crisis de b r o n c o s p a s m o , hipotensión y afectación valvular usualmente tricuspídea) (VN: 2-9 mg/día). P a r a s u d e t e r m i n a c i ó n s e r e c o m i e n d a evitar e l c o n s u m o d e a l i m e n tos q u e p u e d a n a u m e n t a r los n i v e l e s (plátano, t o m a t e , a g u a c a t e , b e r e n jena, k i w i , ciruelas y n u e c e s ) durante 3 a 5 días antes de la r e c o l e c c i ó n de orina d e 2 4 horas. F á r m a c o s c o m o c a r b a m a t o s , fenotiazinas, lugol, reserp i n a y p a r a c e t a m o l p u e d e n a u m e n t a r los n i v e l e s de á c i d o 5-hidroxiindolacético (5-HIAA); mientras que el c o n s u m o de levodopa y ácido acetilsalicílico pueden disminuirlos. Aldosterona Es u n a h o r m o n a producida en la corteza adrenal, cuya síntesis está regulada por la a c c i ó n de la adrenocorticotropina, el sistema renina-angiot e n s i n a y las c o n c e n t r a c i o n e s séricas de sodio y potasio. E s t i m u l a en los r í ñ o n e s la r e a b s o r c i ó n de sodio y d i s m i n u y e la de potasio. La determinac i ó n m i n a r í a presenta m e n o s fluctuaciones circadianas que la plasmática. Para su determinación se aconseja mantener una dieta normosódica (en los c a s o s que no e x i s t a c o n t r a i n d i c a c i ó n ) durante 1-2 s e m a n a s antes de la r e c o l e c c i ó n de la orina y debe evitarse en lo p o s i b l e el c o n s u m o de d iu r é t ic o s, a n t i h i p e r t e n s i v o s , c o r t i c o i d e s , a n t i c o n c e p t i v o s orales y regaliz porque p u e d e n artefactar los resultados (VN: 2 - 8 0 pg/día). 36 Hallazgos de laboratorio A u m e n t a en: • • • • • Hiperaldosteronismo primario y secundario. S í n d r o m e de Cushing. Hipertensión maligna. S í n d r o m e de Bartter. Hiponatremia e hiperpotasemia. D i s m i n u y e en: • • • • I n s u f i c i e n c i a adrenal. D i e t a r i c a en s o d i o . Hipernatremia e hipopotasemia. Eclampsia. Catecolaminas (metoxinoradrenalina, metoxiadrenalina y ácido vanilmandélico) Su d e t e r m i n a c i ó n se utiliza para el diagnóstico y estudio de p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de f e o c r o m o c i t o m a e h i p e r t e n s i ó n arterial secundaria. Se rec o m i e n d a evitar el café, té, c a c a o , v a i n i l l a , c í t r i c o s , p l á t a n o , a l c o h o l y el e j e r c i c i o i n t e n s o antes de su m e d i c i ó n p o r q u e p u e d e n a u m e n t a r los n i v e les urinarios. De igual forma, la a d m i n i s t r a c i ó n de adrenalina, l e v o d o p a , litio y nitroglicerina p u e d e n a u m e n t a r los n i v e l e s de á c i d o v a n i l m a n d é l i co (AVM). La aminofilina, c l o n i d i n a , contrastes yodados, disulfiram, adren a l i n a , eritromicina, m e t i l d o p a , á c i d o n i c o t í n i c o , nitroglicerina, quinidina, t e t r a c i c l i n a s , adrenalina, etilefrina, dosis elevadas de c o m p l e j o B y la m e t e n a m i n a p u e d e n a u m e n t a r los n i v e l e s d e m e t o x i a d r e n a l i n a ( M A ) y m e t o x i n o r a d r e n a l i n a (MNA) ( V N M N A : 8 8 - 4 4 (xg/día; M A : 5 2 - 3 4 1 (xg/día, A V M : 1,9-6,5 m g / d í a ) . A u m e n t a n en: • • • Feocromocitoma. T u m o r e s de la c r e s t a n e u r a l ( n e u r o b l a s t o m a , g a n g l i o n e u r o m a y ganglioblastoma). Porfiria aguda intermitente y síndrome carcinoide (ocasionalmente). P s i c o s i s aguda. • Distrofia m u s c u l a r progresiva y m i a s t e n i a gravis ( o c a s i o n a l m e n t e ) . • D i s m i n u y e n en: • • • I n s u f i c i e n c i a r e n a l avanzada. A l c a l i n i z a c i ó n de la orina. C o n s u m o de c l o n i d i n a , disulfiram, guanetidina, inhibidores de la monoaminooxidasa, fenotiazinas y reserpina (principalmente ácido vanilmandélico). Examen de orina • 37 C o n s u m o de g u a n e t i d i n a , r e s e r p i n a y s a l i c i l a t o s ( p r i n c i p a l m e n t e metoxiadrenalina y metoxinoradrenalina). 17-cetosteroides C o n s t i t u y e n los m e t a b o l i t o s de las h o r m o n a s s e x u a l e s p r o d u c i d a s por la corteza adrenal y los t e s t í c u l o s . Su d e t e r m i n a c i ó n en orina de 24 horas se utiliza para valorar la función a d r e n o c o r t i c a l y para el estudio de p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de h i p e r p l a s i a adrenal c o n g e n i t a o t u m o r e s productores de h o r m o n a s sexuales (VN varones: 7-25 mg/día, mujeres: 4 - 1 5 m g / d í a ; m e n o r e s d e 1 5 a ñ o s : 5 - 1 2 m g / d í a ; e n a n c i a n o s los v a l o r e s d i s m i n u y e n c o n l a edad). A u m e n t a n en: • • • • • • • • • H i p e r p l a s i a a d r e n a l congenita. S í n d r o m e de Cushing. Carcinoma y/o adenoma adrenocortical. T u m o r e s secretores de t e s t o s t e r o n a o estrógenos (adrenales, ovarios o testículos). H i p e r f u n c i ó n pituitaria (hiperplasia o n e o p l a s i a ) . A d m i n i s t r a c i ó n de a d r e n o c o r t i c o t r o p i n a . Estrés grave. T e r c e r trimestre del e m b a r a z o . A d m i n i s t r a c i ó n de c l o r a n f e n i c o l , c l o r p r o m a z i n a , fenotiazinas, dexam e t a s o n a , e s p i r o n o l a c t o n a , m e p r o b a m a t o , q u i n i d i n a , entre otros. D i s m i n u y e n en: • • • • • • • • E n f e r m e d a d de A d d i s o n . Panhipopituitarismo. Hipotiroidismo. E n f e r m e d a d e s debilitantes y c a q u e c t i z a n t e s . H i p o g o n a d i s m o (varones). A g e n e s i a ovárica primaria. I n s u f i c i e n c i a renal. A d m i n i s t r a c i ó n de a n t i c o n c e p t i v o s o r a l e s , e s t r ó g e n o s , p r o b e n e c i d , reserpina, s a l i c i l a t o s y tiazidas. G o n a d o t r o p i n a coriónica h u m a n a en orina Se s e c r e t a en el embarazo por las c é l u l a s trofoblásticas y m á s adelante por la placenta. Su determinación generalmente se utiliza como prueba de e m b a r a z o y p u e d e dar r e s u l t a d o s p o s i t i v o s en los p r i m e r o s 4 días del retraso d e l a p r ó x i m a m e n s t r u a c i ó n . P u e d e n p r e s e n t a r s e falsos negativos en orina diluida, en el s í n d r o m e de feto m u e r t o , en el aborto i n c o m p l e t o y en el embarazo e c t ó p i c o . F a l s o s 38 Hallazgos de laboratorio p o s i t i v o s p u e d e n deberse a c o n t a m i n a c i ó n u r i n a r i a c o n b a c t e r i a s , proteín a s o sangre y en p a c i e n t e s c o n c o n s u m o de m e t a d o n a . A u m e n t a en: • • • Embarazo normal. M o l a hidatiforme. Coriocarcinoma. UROCULTIVO D e s d e el p u n t o de vista m i c r o b i o l ó g i c o , la c o n f i r m a c i ó n de u n a i n f e c c i ó n u r i n a r i a d e b e realizarse m e d i a n t e l a t o m a d e u n u r o c u l t i v o . S e c o n sidera positivo cuando se obtiene un crecimiento > 1 0 0 . 0 0 0 unidades formadoras de c o l o n i a s ( U F C ] / m l . La r e c o l e c c i ó n de la orina debe seguir las n o r m a s e n u n c i a d a s a n t e r i o r m e n t e y para evitar la c o n t a m i n a c i ó n vaginal, r e c t a l o p e r i n e a l en c a s o s c o n c r e t o s , p u e d e realizarse un sondaje v e s i c a l o i n c l u s o u n a p u n c i ó n suprapúbica. En p a c i e n t e s s i n t o m á t i c o s , el r e c u e n t o d e 1 0 0 a 1 0 . 0 0 0 U F C / m l o b t e n i d a s por p u n c i ó n o p o r s o n d a j e único puede indicar una infección urinaria verdadera. La presencia de u n a bacteria por C A Á ( t i n c i ó n de GramJ en u n a gota de o r i n a sin c e n t r i fugar se c o r r e l a c i o n a c o n > 1 0 0 . 0 0 0 U F C / m l en el u r o c u l t i v o . El hallazgo de 2 o m á s ' g é r m e n e s es s o s p e c h o s o de c o n t a m i n a c i ó n y debe r e c o l e c t a r s e una segunda muestra. La confirmación de una infección urinaria mediante el urocultivo no permite establecer el diagnóstico topográfico (cistitis, pielitis, pielonefritis, a b s c e s o perinefrítico] y debe utilizarse la c o m b i n a c i ó n de hallazgos c l í n i c o s y de laboratorio d i s c u t i d o s en este c a p í t u l o . BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Coyne DW. Renal Diseases. En: Carey CF, Lee HH, Woeltje KF, editors. T h e Washington Manual of Medical Therapeutics. 29th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998. Denker BM, Brenner B. Cardinal manifestations of renal disease. En: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, et al, editors. Harrison's Principies of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; 2 0 0 1 . Kasiske BL, Keane WF. Laboratory assessment of renal disease: Clearence, urinalysis and renal biopsy. En: Brenner BM, editor. The kidney. 5th ed. Philadelphia: Saunders; 1996. Levey AS. Nondiabetic kidney disease. N Engl J Med. 2002;347:1505-11. Pagana KD, Pagana T J . Guía de Pruebas diagnósticas y de laboratorio. 2. ed. Madrid: Mosby/Doyma Libros; 1996. a Capítulo ANÁLISIS DEL ESPUTO J. Zulueta, D. Moreno E n l a a c t u a l i d a d , e l v a l o r c l í n i c o y d i a g n ó s t i c o del a n á l i s i s o r g a n o l é p t i c o del esputo ha perdido m u c h a de la i m p o r t a n c i a que antaño p u d i e r a tener, sobre todo tras el desarrollo de t é c n i c a s de estudio de las secreciones traqueobronquiales más fiables, como la broncoscopia con c e p i l l a d o b r o n q u i a l y el l a v a d o b r o n c o a l v e o l a r . A d e m á s , la d i s p o n i b i l i dad de n u e v a s t é c n i c a s de i m a g e n m á s p r e c i s a s , c o m o la tomografía corríp u t a r i z a d a h e l i c o i d a l o la t o m o g r a f í a p o r e m i s i ó n de p o s i t r o n e s ( P E T ) , permite caracterizar las enfermedades pulmonares sin n e c e s i d a d de recurrir al estudio del esputo, muchas veces complejo y engorroso. S i n embargo, el análisis de la e x p e c t o r a c i ó n sigue t e n i e n d o i m p o r t a n c i a en el d i a g n ó s t i c o d e algunas e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s , c o m o l a t u b e r c u l o s i s . T a m b i é n t i e n e valor e n algunas e n f e r m e d a d e s inflamatorias b r o n q u i a l e s c o m o el a s m a o la e n f e r m e d a d p u l m o n a r obstructiva c r ó n i c a (EPOC) y en el futuro, quizás, en el d i a g n ó s t i c o p r e c o z del c á n c e r de p u l m ó n m e d i a n t e la d e t e c c i ó n de b i o m a r c a d o r e s . CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS El n ú m e r o y v o l u m e n global de los esputos eliminados durante el d í a v a r í a n m u c h o d e u n e n f e r m o a otro y , e n g e n e r a l , n o s u e l e n t e n e r e x c e s i v a t r a s c e n d e n c i a c l í n i c a . P u e d e n quedar falseados, e n e x c e s o , p o r la saliva y m u c o s i d a d nasofaríngea o ser e s c a s o s si el enfermo deglute sus esputos, c o n s c i e n t e o i n c o n s c i e n t e m e n t e . En u n a p e r s o n a sana se c a l c u l a que se producen entre 10 y 1 0 0 mi de s e c r e c i o n e s traqueobronquiales c a d a día. En m u c h a s enfermedades inflamatorias de las vías aéreas, c o m o la b r o n q u i t i s c r ó n i c a , el a s m a b r o n q u i a l , las b r o n q u i e c t a s i a s o la fibrosis quística, existe hipersecreción de moco. Cuando la cantidad de esputo supera los 1 0 0 m l / d í a se suele hablar de broncorrea. En estos casos, la m e d i c i ó n del v o l u m e n diario de esputo sí p u e d e ser útil, e s p e c i a l m e n t e en las b r o n q u i e c t a s i a s o en los a b s c e s o s p u l m o n a r e s , ya que la c a n t i d a d de e s p u t o d i s m i n u y e si h a y r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o y a u m e n t a durante 40 Hallazgos de laboratorio las e x a c e r b a c i o n e s . La v ó m i c a es u n a f o r m a p a r t i c u l a r e i n f r e c u e n t e de e x p e c t o r a c i ó n m a s i v a , de h a s t a 2 1 o m á s , q u e o c u r r e al v a c i a r s e un e m p i e m a p l e u r a l o un a b s c e s o s u b f r é n i c o o h e p á t i c o a t r avés del á r b o l bronquial. Es interesante destacar que el d e s c e n s o del v o l u m e n de la e x p e c t o r a c i ó n n o i m p l i c a s i e m p r e l a r e s o l u c i ó n del c u a d r o c l í n i c o , y a q u e p u e d e ser reflejo de u n a o b s t r u c c i ó n b r o n q u i a l , f u n d a m e n t a l m e n t e p o r t u m o r e s e s t e n o s a n t e s o p o r t a p o n e s d e m o c o e s p e s o . T a m b i é n p u e d e ser c o n s e c u e n c i a de la d e b i l i d a d de los m ú s c u l o s respiratorios, tal y c o m o s u c e d e e n algunas e n f e r m e d a d e s n e u r o m u s c u l a r e s c o m o l a m i a s t e n i a gravis. El c o l o r del esputo es variable y d e p e n d e de la e n f e r m e d a d respirator i a q u e l o p r o d u c e . C l á s i c a m e n t e s e h a n d e f i n i d o dos t i p o s d e e s p u t o atendiendo al color: el esputo m u c o s o (incoloro o traslúcido, c o m o la c l a r a de h u e v o o b l a n q u e c i n o ) y el p u r u l e n t o o m u c o p u r u l e n t o (amarillo-verdoso). E l ' c o l o r amarillo o verde s u e l e deberse a la l i b e r a c i ó n de la enzima mieloperoxidasa por células inflamatorias, fundamentalmente leucocitos polimorfonucleares y eosinófilos. Algunos gérmenes como Pseudomonas, h o n g o s o l e v a d u r a s t a m b i é n p u e d e n t e ñ i r de v e r d e la expectoración. L a c o l o r a c i ó n r o j i z a del e s p u t o s u e l e ser a l a r m a n t e para e l e n f e r m o . La expectoración de sangre se d e n o m i n a hemoptisis, lo cual abarca desde el esputo c o n p e q u e ñ a s trazas de sangre hasta la e x p u l s i ó n de sangre f r e s c a ' o c o a g u l a d a s i n e s p u t o . E l t é r m i n o h e m o p t i s i s m a s i v a s e e m p l e a c u a n d o el sangrado p u e d e p o n e r en peligro la vida, n o r m a l m e n t e c u a n d o e l v o l u m e n e x p e c t o r a d o supera los 1 0 0 - 6 0 0 m i , según diferentes autores. El riesgo de a s p i r a c i ó n y asfixia es alto, lo c u a l obliga a realizar c o n u r g e n c i a diferentes pruebas diagnósticas y terapéuticas. Las c a u s a s de h e m o p t i s i s s o n m ú l t i p l e s : b r o n q u i t i s aguda o c r ó n i c a , b r o n q u i e c t a s i a s , tuberculosis, a b s c e s o pulmonar, c á n c e r de p u l m ó n , cuerpos e x t r a ñ o s , t r a u m a a é r e o , fístulas b r o n c o v a s c u l a r e s , e s t e n o s i s m i t r a l , t r o m b o e m b o l i s m o e infarto pulmonar, coagulopatías, s í n d r o m e de Goodpasture, enfermedad de Wegener, m a l f o r m a c i o n e s vasculares, c o n s u m o de c o c a í n a , e t c . E l d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l debe r e a l i z a r s e c o n p r o c e s o s h e morrágicos a otro n i v e l que tiñan de sangre el esputo, c o m o las fosas nasales o la c a v i d a d b u c a l . La h e m o p t i s i s t a m b i é n debe diferenciarse del esputo rosado y e s p u m o s o del e d e m a agudo de p u l m ó n , del c o l o r h e r r u m b r o s o de la n e u m o n í a lobar ( n o r m a l m e n t e s e c u n d a r i o a productos del catabolismo eritrocitario; a p a r e c e , sobre todo, en la n e u m o n í a p o r n e u m o c o c o ) , y del esputo gelatinoso «en jarabe de grosella» del c a r c i n o m a p u l m o n a r o de la n e u m o n í a p o r Klebsiella pneumoniae. El e s p u t o rojo, p e r o s i n sangre, t a m b i é n se ha observado en algunos c a s o s de i n f e c c i ó n por Serratia marcescens o tras la t o m a de rifampicina. En o c a s i o n e s , el esputo p u e d e teñirse de c o l o r a c i o n e s grisáceas o negras c o m o c o n s e c u e n c i a de la c o n t a m i n a c i ó n ambiental, tal y c o m o s u c e d e en los fumadores o en los m i n e r o s . El olor fétido suele i n d i c a r la p r e s e n c i a de g é r m e n e s anaerobios, sobre todo en los a b s c e s o s p u l m o n a r e s y en algunos c a s o s de b r o n q u i e c t a s i a s . La c o n s i s t e n c i a del e s p u t o es m u y variable según el tipo de patología y t a m p o c o suele tener e x c e s i v a t r a s c e n d e n c i a c l í n i c a , a e x c e p c i ó n del Análisis del esputo 41 a s m a b r o n q u i a l . D u r a n t e las c r i s i s a s m á t i c a s , los e s p u t o s s u e l e n ser visc o s o s , e s p e s o s y difíciles de e x p e c t o r a r y p u e d e n « i m p a c t a r » en el inter i o r de los b r o n q u i o s m á s p e q u e ñ o s , d a n d o lugar a p e q u e ñ a s c o n d e n s a c i o n e s , atelectasias l a m i n a r e s y otras m a n i f e s t a c i o n e s r a d i o l ó g i c a s . M é t o d o d e o b t e n c i ó n del esputo En la práctica clínica habitual se emplean los esputos recogidos de m a n e r a e s p o n t á n e a o tras fisioterapia respiratoria. S i n embargo, en algun o s c a s o s e s p r e c i s o r e c u r r i r a otras t é c n i c a s p a r a r e c o g e r u n a m u e s t r a ú t i l , c o m o l a i n d u c c i ó n d e l e s p u t o o l a p u n c i ó n t r a n s t r a q u e a l (en desuso). La i n d u c c i ó n del esputo s u e l e ser b i e n tolerada p o r los p a c i e n t e s y se puede utilizar en aquellos que no expectoran de manera espontánea, i n c l u s o antes d e realizar p r u e b a s m á s i n v a s i v a s c o m o u n a fibrobroncosc o p i a . M e d i a n t e l a i n d u c c i ó n del e s p u t o s e h a o b t e n i d o u n b u e n rendim i e n t o d i a g n ó s t i c o en la t u b e r c u l o s i s , en la n e u m o n í a p o r Pneumocystis jiroveci o en las n e o p l a s i a s p u l m o n a r e s . T a m b i é n se está e m p l e a n d o c a d a vez c o n m a y o r f r e c u e n c i a en los p r o t o c o l o s c l í n i c o s y de i n v e s t i g a c i ó n c o m o m é t o d o estandarizado de o b t e n c i ó n del esputo. A u n q u e el p r o c e d i m i e n t o suele ser seguro, es p r e c i s o tener en c u e n t a algunas p r e c a u c i o n e s antes y durante el p r o c e d i m i e n t o . El p e r s o n a l que r e a l i c e l a t é c n i c a d e b e estar s u f i c i e n t e m e n t e e n t r e n a d o para r e a l i z a r d e manera protocolizada todos los pasos. A d e m á s , puesto que existe un m í n i m o riesgo d e b r o n c o s p a s m o grave, d e b e h a b e r s i e m p r e d i s p o n i b l e un m é d i c o c e r c a de la sala donde se r e a l i c e el p r o c e d i m i e n t o . A n t e s de la prueba debe m e d i r s e la función p u l m o n a r m e d i a n t e u n a espirometría c o n la determinación del v o l u m e n espirado m á x i m o en el primer segundo ( V E M S ) . Si el valor del V E M S es bajo, la i n d u c c i ó n debería c o m e n z a r c o n suero salino i s o t ó n i c o , e s p e c i a l m e n t e e n p a c i e n t e s c o n hiperreactividad b r o n q u i a l . A d e m á s , e n e s t o s c a s o s d e b e n n e b u l i z a r s e p r e v i a m e n t e b r o n c o d i l a t a d o r e s c o m o los agonistas (32. Durante la i n d u c c i ó n t a m b i é n d e b e r í a m e d i r s e e l V E M S d e m a n e r a regular, c o m o i n d i c a d o r d e l a toler a n c i a a la prueba. En la m a y o r í a de los casos, el p r o c e d i m i e n t o es el siguiente: u n a v e z e x p l i c a d o a l p a c i e n t e , s e n e b u l i z a n 2 0 m i d e s o l u c i ó n s a l i n a h i p e r t ó n i c a ( n o r m a l m e n t e a l 3 % ) durante 1 5 - 2 0 m i n u t o s ( o p c i o n a l m e n t e la s o l u c i ó n salina se p u e d e calentar previamente a 4 0 - 5 0 ° y también se p u e d e añadir 2-3 mi de glicerina o p r o p i l e n g l i c o l al 1 0 % ) . P o s t e r i o r m e n t e , se recoge el p r i m e r esputo e x p e c t o r a d o tras la n e b u l i z a c i ó n y u n a s e g u n d a m u e s t r a a l a s 2 4 h o r a s del p r o c e d i m i e n t o . D e p e n diendo de la n e c e s i d a d c l í n i c a , es r e c o m e n d a b l e repetir la t é c n i c a durante 3 días c o n s e c u t i v o s . En c a s o s en los que la i n d u c c i ó n no se p r o d u c e , algun o s laboratorios e m p l e a n s o l u c i o n e s salinas h i p e r t ó n i c a s m á s c o n c e n t r a das (4 y 5 % ) . I n d e p e n d i e n t e m e n t e de la forma de o b t e n e r el e s p u t o , es i m p o r t a n t e estandarizar la r e c o g i d a y el transporte del e s p u t o para que éste sea apto p a r a s u e s t u d i o . S e d e b e n dar i n s t r u c c i o n e s p r e c i s a s y s e n c i l l a s a l 42 Hallazgos de laboratorio p a c i e n t e p a r a q u e c o l a b o r e . L a tos t i e n e q u e ser p r o f u n d a p a r a q u e e l m a t e r i a l de estudio p r o c e d a del tracto respiratorio inferior. Se r e c o m i e n d a la l i m p i e z a b u c a l previa a la recogida, que debe realizarse en un r e c i p i e n t e estéril, de b o c a a n c h a para que el p a c i e n t e p u e d a depositar el e s p u t o d i r e c t a m e n t e y s i n p r o b l e m a s . El c i e r r e debe ser h e r m é t i c o para evitar la c o n t a m i n a c i ó n de la m u e s t r a y de la p e r s o n a q u e lo m a n i p u l a . La m u e s t r a debe ser c o r r e c t a m e n t e identificada y r e m i t i d a al laboratorio lo m á s p r o n t o p o s i b l e . En c a s o c o n t r a r i o , se guardará en la n e v e r a h a s t a su e n v í o al l a b o r a t o r i o . Un retraso en el p r o c e s a m i e n t o de 2 a 5 h o r a s a temperatura a m b i e n t e d i s m i n u y e el a i s l a m i e n t o de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y b a c i l o s gramnegativos, y a u m e n t a los c u l t i v o s de flora c o m e n s a l . Es i m p o r t a n t e c o n t a c t a r c o n el m i c r o b i ó l o g o s i s e s o s p e c h a n g é r m e n e s n o h a b i t u a l e s para utilizar diferentes t é c n i c a s y m e d i o s de cultivo. E X A M E N MICROSCÓPICO Citología del e s p u t o En el esputo p u e d e n encontrarse células exfoliadas del epitelio b r o n q u i a l (ciliado c a l i c i f o r m e ) , del área alveolar (macrófagos alveolares, células plasmáticas, linfocitos y mastocitos) y células inflamatorias (neutrófilps, e o s i n ó f i l o s , m o n o l i t o s , macrófagos no a l v e o l a r e s y l i n f o c i tos). Algunas enfermedades se acompañan de alteraciones citológicas que reflejan el estado de la m u c o s a b r o n q u i a l . A s í , en la b r o n q u i t i s crónica se pueden observar células bronquiales degeneradas con pérdida de c i l i o s , p i c n o s i s y m e t a p l a s i a . En el a s m a b r o n q u i a l , las c é l u l a s apar e c e n h i n c h a d a s , c o n s e r v a n los c i l i o s y se exfolian formando grupos llamados cuerpos de Creóla, aunque también pueden verse en algunas i n f e c c i o n e s virales. E l a s m a s e a s o c i a f r e c u e n t e m e n t e c o n a u m e n t o del n ú m e r o d e e o s i nófilos en el esputo, que p u e d e n a l c a n z a r el 2 0 - 4 0 % del total de c é l u l a s , d e p e n d i e n d o de la estabilidad de la enfermedad y de la t o m a o no de cort i c o i d e s . La eosinofilia en el esputo p a r e c e r e l a c i o n a r s e c o n la s e v e r i d a d del asma. A d e m á s , la a b u n d a n c i a de eosinófilos en el esputo a u m e n t a las probabilidades de exacerbación asmática, aunque también predice una b u e n a r e s p u e s t a a l t r a t a m i e n t o c o r t i c o i d e o . M á s r a r a m e n t e , durante las e x a c e r b a c i o n e s a s m á t i c a s p u e d e n p r e d o m i n a r los neutrófilos, sobre todo si el p a c i e n t e está t o m a n d o c o r t i c o i d e s orales. En o c a s i o n e s , en el e x a m e n c i t o l ó g i c o de los p a c i e n t e s a s m á t i c o s pueden observarse cristales de C h a r c o t - L e y d e n , sobre todo durante las agud i z a c i o n e s . S e trata d e e s t r u c t u r a s r o m b o i d a l e s f o r m a d a s a p a r t i r d e granulos y c o m p o n e n t e s c i t o p l a s m á t i c o s de eos i nóf ilos , basófilos y m a s t o c i t o s . L o s espirales de C u r s c h m a n son estructuras de m a t e r i a l m u c o s o c o n u n a h e b r a central ( « m o l d e s » b r o n q u i a l e s ) , que p u e d e n aparecer e n e l a s m a o en c u a l q u i e r otra e n f e r m e d a d b r o n q u i a l q u e c u r s e c o n s e c r e c i o n e s espesas. Análisis del esputo 43 E n g e n e r a l , e l a s m a o c u p a c i o n a l p r e s e n t a las m i s m a s c a r a c t e r í s t i c a s e n e l e s p u t o que e l a s m a n o o c u p a c i o n a l , d e t e c t á n d o s e u n a u m e n t o significativo de los eosinófilos en la secreción bronquial al exponerse al agente c a u s a l . L a tos c r ó n i c a s e a s o c i a , c a s i s i e m p r e , c o n neutrofilia e n e l esputo. S i n e m b a r g o , h a s t a u n 4 0 % d e l o s p a c i e n t e s t i e n e u n r e c u e n t o alto d e e o s i n ó f i l o s y la m i t a d de é s t o s t i e n e , a d e m á s , h i p e r r e a c t i v i d a d b r o n q u i a l o asma. En estos p a c i e n t e s , la p r e s e n c i a de eosinófilos en el esputo también predice una buena respuesta a corticoides. En la enfermedad p u l m o n a r obstructiva c r ó n i c a (EPOC) las células p r e d o m i n a n t e s en el esputo son los neutrófilos, y su valor absoluto se relaciona con el V E M S y c o n la progresión de la obstrucción bronquial. S i n e m b a r g o , e l r e c u e n t o d e e o s i n ó f i l o s p u e d e ser alto h a s t a e n u n 4 0 % d e l o s p a c i e n t e s c o n E P O C . A l i g u a l q u e e n e l a s m a y e n l a tos c r ó n i c a , este h a l l a z g o t a m b i é n p r e d i c e u n a b u e n a r e s p u e s t a a c o r t i c o i d e s , i n c l u s o a los i n h a l a d o s . L o s resfriados c o m u n e s s e a s o c i a n p r e d o m i n a n t e m e n t e c o n i n f l a m a c i ó n n e u t r o f í l i c a t a n t o e n l o s p a c i e n t e s a s m á t i c o s c o m o e n los n o a s m á t i c o s . Los neutrófilos t a m b i é n son las c é l u l a s m á s frecuentes en las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s y tras la e x p o s i c i ó n a irritantes. P o r ú l t i m o , el v a l o r de la c i t o l o g í a en las e n f e r m e d a d e s i n t e r s t i c i a l e s es m u y limitado, ya que las células inflamatorias p r e d o m i n a n t e s , los linfocitos, son m u y escasas en el esputo. Citología maligna del esputo L a p r i n c i p a l i n d i c a c i ó n d e l a n á l i s i s c i t o l ó g i c o del e s p u t o e s e l diagn ó s t i c o de n e o p l a s i a p u l m o n a r . Es u n a t é c n i c a de bajo c o s t e y e x e n t a de riesgos que puede ser m u y útil, aunque su sensibilidad no es óptima y depende m u c h o de la e x p e r i e n c i a del citólogo. Estudios previos han d e m o s t r a d o q u e n o e s u n a t é c n i c a e f i c a z p a r a e l c r i b a d o del c á n c e r d e p u l m ó n , s i b i e n e l e s t u d i o g e n é t i c o d e las m u e s t r a s p o d r í a c a m b i a r este c r i t e r i o e n u n futuro n o m u y l e j a n o . L a s e n s i b i l i d a d d e l e s t u d i o c i t o l ó gico a u m e n t a n o t a b l e m e n t e si la m u e s t r a se o b t i e n e a través de u n a t é c nica más invasiva, normalmente una fibrobroncoscopia con cepillado bronquial y/o lavado broncoalveolar. Para aumentar la sensibilidad de la citología del esputo se recom i e n d a un número adecuado de muestras (como m í n i m o c i n c o ) , que p u e d e n r e c o g e r s e de m a n e r a e s p o n t á n e a o tras i n d u c c i ó n del e s p u t o . En centros c o n experiencia, la sensibilidad de este proceso puede superar el 9 0 % . El r e n d i m i e n t o diagnóstico es más alto en el c a r c i n o m a escam o s o y en el de c é l u l a s p e q u e ñ a s , p r o b a b l e m e n t e por la m a y o r c a p a c i d a d de exfoliación de estos tipos celulares, disminuyendo de manera notab l e e n c a s o s d e o b s t r u c c i ó n b r o n q u i a l . L a s m u e s t r a s s e t i ñ e n e n fresco c o n l a t i n c i ó n d e P a p a n i c o l a o u . L a p r e s e n c i a d e macrófagos p u l m o n a r e s i n d i c a que l a m u e s t r a e s a d e c u a d a . S e p u e d e n distinguir tres t i p o s c e l u lares de neoplasia primaria pulmonar: epidermoide, glandular (adenoc a r c i n o m a ) e in diferenciado ( c é l u l a s p e q u e ñ a s o grandes). La c o r r e l a c i ó n 44 Hallazgos de laboratorio c i t o h i s t o l ó g i c a s u e l e ser superior a l 8 0 % y s o b r e p a s a e l 9 5 % e n e l c a r c i n o m a e s c a m o s o y en el de células p e q u e ñ a s . Los falsos positivos son raros y p u e d e n detectarse, por e j e m p l o , en p a c i e n t e s s o m e t i d o s a radioterapia sobre la región t o r á c i c a . ESTUDIO MICROBIOLÓGICO Bacterias A s í c o m o el cultivo positivo en sangre o en l í q u i d o pleural i d e n t i f i c a d e f i n i t i v a m e n t e al g e r m e n c a u s a l de u n a i n f e c c i ó n , el a i s l a m i e n t o de un m i c r o o r g a n i s m o de u n a m u e s t r a de las vías respiratorias no i m p l i c a n e c e s a r i a m e n t e que sea el r e s p o n s a b l e de la enfermedad. M u c h o s m i c r o o r g a n i s m o s p u e d e n ser flora n o r m a l o c o l o n i z a d o r e s del tracto r e s p i r a torio y no s e r r e s p o n s a b l e s del s í n d r o m e c l í n i c o [Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pneumococcus, Moraxella catarrhalis, etc.). Además, entre un 2 5 - 3 0 % de los p a c i e n t e s c o n n e u m o n í a no expectoran. T a m b i é n debe tenerse e n c u e n t a que e l esputo n o e s u n a m u e s t r a v á l i d a en las i n f e c c i o n e s por anaerobios, ya que estos gérmenes constituyen parte'de la flora oral habitual. Por tanto, todavía e x i s t e c o n t r o v e r s i a a c e r c a del verdadero valor diagnóstico de algunas m u e s t r a s respiratorias. El primer paso (y el más importante) en la evaluación del esputo es la tinción de Gram, ya que permite evaluar si la muestra es adecuada para cultivo y ayuda a interpretar los resultados. Se h a n p r o p u e s t o varias guías para la e v a l u a c i ó n de la « c a l i d a d » del esputo, u t i l i z a n d o diferentes c o m b i n a c i o n e s y p u n t o s de corte r e s p e c t o al n ú m e r o de c é l u l a s epiteliales e s c a m o s a s y / o l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s ( P M N ) , sin que n i n g u n a h a y a d e m o s t r a d o u n a e f i c a c i a c l a r a m e n t e superior. E n general, l a m u e s tra se c o n s i d e r a a d e c u a d a y c l í n i c a m e n t e útil si se o b s e r v a n al m i c r o s c o pio 25 o m á s P M N y m e n o s de 10 c é l u l a s epiteliales por c a m p o a 1 0 0 a u m e n t o s . L a p r e s e n c i a d e m ú l t i p l e s tipos d e b a c t e r i a s sugiere c o n t a m i n a c i ó n c o n m i c r o f l o r a oral. Si el esputo es r e c h a z a d o y no se cultiva, se d e b e avisar al c l í n i c o y se d e b e repetir la t o m a de m u e s t r a s . L a t i n c i ó n d e G r a m p u e d e ser c r u c i a l p a r a definir l a e t i o l o g í a b a c t e riana de una neumonía. La presencia de un microorganismo predomin a n t e p u e d e ser el ú n i c o dato e t i o l ó g i c o , ya que el c r e c i m i e n t o in vitro de a l g u n o s p a t ó g e n o s (p. e j . , Streptococcus pneumoniae) p u e d e estar dific u l t a d o p o r l a flora r e s p i r a t o r i a e n d ó g e n a . D e s g r a c i a d a m e n t e , m u c h a s muestras purulentas mostrarán u n a m e z c l a de varios microorganismos, sin un tipo morfológico sobresaliente. Esto puede ser debido al c r e c i m i e n t o de flora no patógena, o a la p r e s e n c i a de i n f e c c i o n e s m u l t i b a c t e r i a n a s , c o m o ocurre e n algunos a b s c e s o s p u l m o n a r e s . E n las n e u m o n í a s atípicas el valor del esputo es m u c h o menor. En general, estos p a c i e n t e s suelen expectorar esputos mucoides con abundantes leucocitos P M N y c o n p o c o s g é r m e n e s e n l a t i n c i ó n d e Gram. Las t é c n i c a s i n m u n o l ó g i c a s d e t e c t a n d e forma r á p i d a a n t í g e n o s b a c terianos en el esputo. En la actualidad, su interés en la práctica clínica Análisis del esputo 45 es limitado. De h e c h o , las t é c n i c a s de d e t e c c i ó n del n e u m o c o c o o los e s t u d i o s de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a para Legionella e s t á n s i e n d o sustituidos por la d e t e r m i n a c i ó n r á p i d a de sus antígenos e s p e c í f i c o s en la orina, que, c o m b i n a d o s con el cultivo bacteriano habitual, arrojan un b u e n r e n d i m i e n t o diagnóstico. L o s c u l t i v o s b a c t e r i a n o s p e r m i t e n el c r e c i m i e n t o e i d e n t i f i c a c i ó n de los m i c r o o r g a n i s m o s , y p e r m i t e n estudiar la s e n s i b i l i d a d a diferentes ant i b i ó t i c o s . E n p a c i e n t e s que h a n i n i c i a d o t r a t a m i e n t o a n t i b i ó t i c o a n t e s d e l a r e c o g i d a del e s p u t o s e o b s e r v a u n a d i s m i n u c i ó n d e l n ú m e r o d e cultivos positivos para Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. P a r a e l d i a g n ó s t i c o d e t u b e r c u l o s i s p u l m o n a r s e e m p l e a n las t i n c i o n e s de Z i e h l - N e e l s e n , K i n y o u n o la a u r a m i n a - r o d a m i n a . La p r e s e n c i a de b a c i l o s á c i d o - a l c o h o l r e s i s t e n t e s e n e l esputo n o e s s i e m p r e d i a g n ó s t i c a d e t u b e r c u l o s i s p u l m o n a r , y a q u e o t r a s m i c o b a c t e r i a s (M. complejo avium o M. kansasii) o la Nocardia asteroides t a m b i é n p u e d e n t e ñ i r s e con esa t é c n i c a . Por tanto, para establecer un diagnóstico correcto es n e c e s a r i o , a d e m á s , u n c o n t e x t o c l í n i c o a d e c u a d o y / o u n cultivo p o s i t i v o en m e d i o de L ó w e n s t e i n - J e n s e n . Para a u m e n t a r el r e n d i m i e n t o diagnóst i c o s e a c o n s e j a r e c o g e r , a l m e n o s , tres m u e s t r a s d e e s p u t o , p r e f e r i b l e m e n t e por la mañana. En algunos casos puede ser útil la t i n c i ó n y el cultivo de aspirado gástrico. En caso de no poder obtener una buena m u e s t r a , p u e d e intentarse l a i n d u c c i ó n del esputo m e d i a n t e suero s a l i n o h i p e r t ó n i c o . P o r ú l t i m o , l a b r o n c o s c o p i a c o n lavado b r o n c o a l v e o l a r perm i t e o b t e n e r m u e s t r a s a d e c u a d a s e n a q u e l l o s p a c i e n t e s e n los que persiste la duda diagnóstica. Cuando se detecta una cavitación progresiva en el pulmón, la realización de baciloscopias seriadas permite excluir razonablemente la i n f e c c i ó n p o r M. tuberculosis si s o n p e r s i s t e n t e m e n t e n e g a t i v a s , o b l i g a n d o a d e s c a r t a r otros p r o c e s o s ( n e o p l a s i a s , n e u m o n í a n e c r o t i z a n t e , a b s c e s o p u l m o n a r , e t c . ) . En la s a r c o i d o s i s y en la s i l i c o s i s t a m b i é n pueden observarse imágenes que sugieran una tuberculosis, pero con bacil o s c o p i a s negativas. Las micobacterias tienen un crecimiento lento en medios de cultivo (4 a 8 s e m a n a s ) . El e m p l e o de m e d i o s de cultivo c o n d e t e c c i ó n r a d i o m é trica del c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o ( B A C T E C ) permite, en la actualidad, r e d u c i r el t i e m p o de diagnóstico a 2 o 3 s e m a n a s . Las pr uebas diagnósticas b a s a d a s en la a m p l i f i c a c i ó n de á c i d o s n u c l e i c o s de las m i c o b a c t e r i a s s u e l e n dar resultados p o s i t i v o s e n p o c a s horas. S i n embargo, s o n m e n o s s e n s i b l e s que el cultivo c o n v e n c i o n a l y b a s t a n t e m á s c o s t o s a s . H o n g o s y parásitos La p r e s e n c i a de h o n g o s en el esputo es un h e c h o m u y frecuente en la p r á c t i c a c l í n i c a diaria, sobre todo en p a c i e n t e s que están r e c i b i e n d o antib a c t e r i a n o s d e a m p l i o e s p e c t r o . E n o c a s i o n e s , e s difícil p r e c i s a r e l verdadero valor de este hallazgo en la p a t o l o g í a del enfermo. N o r m a l m e n t e , 46 Hallazgos de laboratorio el esputo puede c o n t e n e r algunos filamentos de hongos y levaduras, sobre todo Candida albicans, que s u e l e ser un c o m e n s a l h a b i t u a l en los seres h u m a n o s . A u n q u e e x i s t e n c a s o s d o c u m e n t a d o s d e n e u m o n í a p o r C. albicans, s o n e x t r e m a d a m e n t e raros y, en a l g u n o s c a s o s , c u e s t i o n a b l e s . En el c a s o de Aspergillus s u c e d e algo s i m i l a r , ya q u e la d i s t r i b u c i ó n de este m i c r o o r g a n i s m o es u n i v e r s a l y la i n h a l a c i ó n de sus esporas e s m u y frecuente. S i n embargo, l a e n f e r m e d a d p u l m o n a r e s e x t r e m a d a m e n t e rara en sujetos i n m u n o c o m p e t e n t e s . Por otro lado, el a i s l a m i e n t o de Aspergillus en el esputo no es un criterio diagnóstico de aspergilosis b r o n c o p u l m o n a r alérgica. L a c i t o l o g í a d e e s p u t o p u e d e ser m u y ú t i l e n e l d i a g n ó s t i c o d e n e u m o n í a p o r Pneumocystis jiroveci, a u n q u e los r e s u l t a d o s son m u y variab l e s de u n o s l a b o r a t o r i o s a otros. En la m a y o r í a de l o s c a s o s es p r e c i s o realizar un lavado b r o n c o a l v e o l a r p o r falta de e x p e c t o r a c i ó n o p o r rentab i l i d a d baja del estudio del esputo. La i n d u c c i ó n del esputo es rentable, sobre todo en pacientes con S I D A que no realizan quimioprofilaxis, y p e r m i t e el diagnóstico en el 7 0 - 8 0 % de los c a s o s . P. jiroveci se i d e n t i f i c a c o n varias t i n c i o n e s : plata m e t e n a m i n a o azul de toluidina, que t i ñ e n s e l e c t i v a m e n t e la p a r e d de los quistes del g e r m e n y W r i g h t - G i e m s a que tiñe, a d e m á s , los trofozoitos. Gracias a la g e n e r a l i z a c i ó n de las m e d i d a s higiénico-sanitarias, la detección de parásitos animales en el esputo es m u y rara en nuestro m e d i o . L a p r e s e n c i a d e g a n c h o s del e q u i n o c o c o e n l a h i d a t i d o s i s p u l monar, h u e v o s de Paragonimus en la distomatosis p u l m o n a r o amebas en el absceso pulmonar amebiano, son hallazgos clásicos extremadamente infrecuentes en la actualidad. BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Braunwald E, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Londo D, Jameson I. Harrison's principles of internal medicine. 15th ed. McGraw-Hill; 2 0 0 1 . Manser RL, Irving L B , Stone C, Byrnes G, Abramson M, Campbell D. Cribaje (screening) para el cancer de pulmón (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.updatesoftware.com Mason R, Broadms V, Murray J, Nadel J. Murray & Nadel's Textbook of respiratoty medicine. 4th ed. Harcourt Health Sciences Group; 2005. Paggiaro PL, Chanez P, Holz O, Ind PW, Djukanovic R, Maestrelli P, et al. Sputum induction. EurRespir J Suppl. 2002;37:S3-S8. Pavord ID, Sterk PJ, Hargreave FE, Kips JC, Inman MD, Louis R, et al. Clinical applications of assessment of airway inflammation using induced sputum. Eur Respir J Suppl. 2002;37:S40-S3. Capítulo EXÁMENES DE SANGRE: BIOQUÍMICA HEMÁTICA a J. Pastrana, J. P. García, M. P. Civeira, J. M. Prieto GLUCEMIA La g l u c o s a es un a z ú c a r s i m p l e formado por seis á t o m o s de c a r b o n o . Su m e t a b o l i s m o oxidativo p r o p o r c i o n a la m a y o r parte de la energía utilizada por el o r g a n i s m o , por lo que e x i s t e n distintos m e c a n i s m o s de control h o m e o s t á t i c o p a r a m a n t e n e r u n a s c o n c e n t r a c i o n e s c o n s t a n t e s q u e o s c i l a n entre 70 y 1 1 0 m g / d l en ayunas. Para su m e d i c i ó n a n t i g u a m e n t e se u t i l i z a b a n s i s t e m a s de d e t e r m i n a c i ó n de g l u c o s a en sangre total que h o y en día h a n s i d o s u s t i t u i d o s por m é t o d o s e n z i m á t i c o s m á s e x a c t o s que realizan la d e t e r m i n a c i ó n de gluc o s a en suero. E s t a d i f e r e n c i a c i ó n es i m p o r t a n t e ya que la c o n c e n t r a c i ó n de g l u c o s a en el suero es m a y o r q u e en la sangre total. Al c o n t e n e r esta ú l t i m a más proteínas que el suero p o s e e m e n o r porcentaje de agua y, p o r tanto, la c o n c e n t r a c i ó n de g l u c o s a disuelta es menor. L o s g l u c ó m e t r o s portátiles h a n supuesto un n o t a b l e a v a n c e en el autoc o n t r o l de los valores de g l u c e m i a en p a c i e n t e s d i a b é t i c o s . S i n embargo, el h e c h o de que utilicen para la d e t e r m i n a c i ó n de la g l u c e m i a sangre c o m p l e t a p u e d e originar d i s c r e p a n c i a s c o n los valores obtenidos en laboratorios c o n v e n c i o n a l e s donde se analizan los valores de glucosa en suero. Estas d i s c r e p a n c i a s p u e d e n verse i n c r e m e n t a d a s en s i t u a c i o n e s de a n e m i a (cantidad i n s u f i c i e n t e de h e m a t ó c r i t o s ) que t e n d e r í a a elevar los valores de g l u c e m i a o de p o l i g l o b u l i a ( a u m e n t o del n ú m e r o de h e m a t ó critos) que originaría el efecto contrario. Es por ello p o r lo que, en p a c i e n t e s que realizan c o n t r o l e s p e r i ó d i c o s c o n g l u c ó m e t r o s p e r s o n a l e s , es a c o n s e j a b l e verificar p e r i ó d i c a m e n t e los resultados c o n d e t e r m i n a c i o n e s c o n v e n c i o n a l e s de laboratorio para c o n s tatar que las diferencias se e n c l a v a n dentro de l í m i t e s a c e p t a b l e s (± 1 5 % r e s p e c t o al resultado del laboratorio de referencia). 48 Hallazgos de laboratorio Hiperglucemia • • • • • • • • • • • H i p e r g l u c e m i a fisiológica: se c a r a c t e r i z a por ser transitoria y no m u y elevada; se observa en s i t u a c i o n e s de a n s i e d a d , esfuerzos m u s c u l a r e s intensos y, a v e c e s , durante la m e n s t r u a c i ó n o e x p o s i c i ó n a b a n o s calientes. Hiperglucemia de estrés: relacionada con situaciones de activación catecolaminérgica, especialmente en el paciente crítico: politraum a t i s m o s , g r a n d e s q u e m a d o s , s e p s i s , shock, a c c i d e n t e c e r e b r o v a s c u l a r (ACV, e s p e c i a l m e n t e el h e m o r r á g i c o ) , infarto agudo de miocardio, a veces en la hepatopatía descompensada, epilepsia, encefalitis, etc. I n t o l e r a n c i a a la g l u c o s a : se c a r a c t e r i z a por v a l o r e s r e p e t i d o s de g l u c e m i a basal de entre 1 1 0 y 1 2 5 mg/dl o g l u c e m i a s de entre 1 4 0 - 1 9 9 m g / d l a las 2 horas de u n a p r u e b a de sobrecarga oral de glucosa. S u e l e c o r r e s p o n d e r a una s i t u a c i ó n previa a la diabetes mellitus. Diabetes mellitus: definida según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS] de 1 9 9 8 por valores repetidos de glucemiajpasal m a y o r o igual a 1 2 6 m g / d l o g l u c e m i a a l o s 1 2 0 m i n u t o s de la p r u e b a de t o l e r a n c i a oral a la g l u c o s a m a y o r o igual a 2 0 0 m g / d l . Estas determinaciones deben confirmarse una segunda vez salvo en s i t u a c i o n e s d e d e s c o m p e n s a c i ó n m e t a b ó l i c a aguda. Un c a s o e s p e c i a l de diabetes lo c o n s t i t u y e la diabetes g e s t a c i o n a l , que h a b i t u a l m e n t e c e d e d e s p u é s del parto, pero que es un factor p r e d i c t o r d e d i a b e t e s futura (el 6 0 % d e l o s c a s o s d e s a r r o l l a n d i a b e t e s e n l o s 1 5 años s i g u i e n t e s ] , L o s criterios para el diagnóstico s o n la s u p e r a c i ó n en 2 de los siguientes 4 p u n t o s en la p r u e b a de sobrecarga oral c o n 1 0 0 g de glucosa: b a s a l 1 0 5 m g / d l ; 6 0 m i n u t o s 1 9 0 m g / d l ; 1 2 0 m i n u t o s 1 6 5 mg/dl; 1 8 0 m i n u tos 1 4 5 . m g / d l . Hiperglucemia secundaria a endocrinopatías: acromegalia, síndrome d e Cushing, h i p e r t i r o i d i s m o , g l u c a g o n o m a , s o m a t o s t a t i n o m a . Hiperglucemia iatrógena: secundaria a tratamiento con glucocorticoides, h o r m o n a adrenocorticotropa (ACTH) o diuréticos tiazídicos. Hiperglucemia por i n t o x i c a c i ó n aguda con m o n ó x i d o de carbono, morfina, s a l i c i l a t o s o teofilinas. H i p e r g l u c e m i a s e c u n d a r i a a p a n c r e a t i t i s aguda: m a r c a d o r de gravedad si es m a y o r de 2 5 0 m g / d l . Otras: avitaminosis B i , encefalopatía de W e r n i c k e , ataxia de Fried r e i c h , t u m o r e s de los ganglios b á s a l e s . 1 2 1 2 Encefalopatía de Wernicke: cuadro neurológico originado por déficit de tiamina que aparece fundamentalmente en pacientes a l c o h ó l i c o s y/o desnutridos y que se caracteriza por alteraciones oculomotoras, ataxia y estado confusional. Ataxia de Friedreich: trastorno autosómico recesivo que afecta al sistema nervioso central (ataxia cerehelosa, disartria escandida), sistema musculoesquelético (escoliosis, pie cavo), corazón (miocardiopatía) y sistema endocrino (diabetes). Exámenes de sangre: bioquímica hemática 49 Hipoglucemia A u n q u e se c o n s i d e r a p a t o l ó g i c a u n a cifra de g l u c e m i a inferior a 55 mg/dl, el valor de hipoglucemia sintomática varía m u c h o de forma i n d i v i d u a l y según la s i t u a c i ó n c l í n i c a , p o r lo que el d i a g n ó s t i c o sindróm i c o de h i p o g l u c e m i a se r e a l i z a m e d i a n t e la v e r i f i c a c i ó n de la tríada de W h i p p l e : s í n t o m a s sugestivos, c o n c e n t r a c i ó n baja de g l u c o s a y alivio sint o m á t i c o tras la e l e v a c i ó n de la g l u c e m i a . T r a d i c i o n a l m e n t e la h i p o g l u c e m i a se ha c l a s i f i c a d o en 2 grupos: • • De ayuno: caracterizada por aparición del cuadro después de 5-6 horas tras la ú l t i m a ingesta. P o s p r a n d i a l o reactiva: en la que se desarrollan l o s s í n t o m a s 2-4 h o r a s d e s p u é s del c o n s u m o d e a l i m e n t o s . N o obstante, dada s u elevada i n c i d e n c i a (el 9 0 % d e los c a s o s d e h i p o g l u c e m i a s i n t o m á t i c a ) , c o n s i d e r a r e m o s en un g r u p o aparte y en p r i m e r lugar la h i p o g l u c e m i a del p a c i e n t e d i a b é t i c o . Hipoglucemia en el paciente diabético Se debe a un d e s e q u i l i b r i o entre la dosis de i n s u l i n a y / o a n t i d i a b é t i c o oral a d m i n i s t r a d o m á s e l e j e r c i c i o f í s i c o r e a l i z a d o frente a l aporte c a l ó r i c o , por e x c e s o de los p r i m e r o s c o n r e s p e c t o al ú l t i m o . D e l o s a n t i d i a b é t i c o s orales, s o n las s u l f o n i l u r e a s las q u e c o n m a y o r f r e c u e n c i a p r o v o c a n h i p o g l u c e m i a , que p u e d e p r o l o n g a r s e h a s t a 7 2 h o ras. E l riesgo e s m í n i m o c o n l a repaglinida, bajo c o n las t i a z o l i d i n d i o n a s , m u y bajo c o n las b i g u a n i d a s y n u l o c o u l o s i n h i b i d o r e s d e l a alfaglucosidasa. Hipoglucemia reactiva P u e d e definirse c o m o a q u e l l a que t i e n e lugar tras la ingesta y es autol i m i t a d a . S u s c a u s a s son: • • • D e f e c t o s e n z i m á t i c o s en el m e t a b o l i s m o h i d r o c a r b o n a d o o a m i n o a c í d i c o : g a l a c t o s e m i a , i n t o l e r a n c i a a la f r u c t o s a , s e n s i b i l i d a d a la l e u cina. H i p e r i n s u l i n i s m o a l i m e n t a r i o en p a c i e n t e s c o n a b s o r c i ó n r á p i d a de hidratos de c a r b o n o por gastrectomía, g a s t r o y e y u n o s t o m í a , v a g o t o m í a y p i l o r o p l a s t i a ( s í n d r o m e de D u m p i n g ) . H i p o g l u c e m i a r e a c t i v a i d i o p á t i c a : en r e l a c i ó n c o n el m e c a n i s m o anterior sin que se e n c u e n t r e u n a c a u s a definida. Hipoglucemia 1. de ayuno o postabsortiva Por aumento de la captación de glucosa por los tejidos no c o m p e n s a d a por a u m e n t o en la p r o d u c c i ó n de g l u c o s a : 50 Hallazgos de laboratorio a) Con h i p e r i n s u l i n i s m o : - I n s u l i n o m a o t u m o r de c é l u l a s b e t a p a n c r e á t i c a s , q u e en un p e q u e ñ o p o r c e n t a j e de c a s o s p u e d e formar parte del s í n d r o m e de n e o p l a s i a e n d o c r i n a m ú l t i p l e tipo I ( M E N I). - H i p o g l u c e m i a autoinmune: por p r o d u c c i ó n de anticuerpos a n t i i n s u l i n a o antirreceptor de i n s u l i n a . - H i p o g l u c e m i a neonatal: en hijos de madres diabéticas, por hiperinsulinismo en relación con la hipertrofia insular comp e n s a d o r a durante el e m b a r a z o . - Fármacos: quinina, pentamidina. - Sepsis: ocasionalmente. b) C o n c o n c e n t r a c i o n e s a d e c u a d a s de i n s u l i n a : - Tumores extrapancreáticos mesenquimatosos (mesoteliomas, sarcomas retroperitoneales] y con m e n o r frecuencia en hepat o c a r c i n o m a s , c a r c i n o m a s g a s t r o i n t e s t i n a l e s , r e n a l e s y adren a l e s , p o r p r o d u c c i ó n d e factor d e c r e c i m i e n t o i n s u l i n o i d e I I (IGF-II). - D é f i c i t e n z i m á t i c o s h e r e d i t a r i o s : déficit de c a r n i t i n a y alterac i o n e s en la o x i d a c i ó n de los á c i d o s grasos. T* C a q u e x i a . .2. P o r p r o d u c c i ó n i n s u f i c i e n t e de glucosa: - I n s u f i c i e n c i a a d r e n a l p r i m a r i a ( e n f e r m e d a d de A d d i s o n ) o s e c u n d a r i a , debido en a m b o s c a s o s a u n a p r o d u c c i ó n deficitar i a de cortisol. - Defecto de s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . - Déficit de s e c r e c i ó n de c a t e c o l a m i n a s y / o glucagón. - Déficit e n z i m á t i c o s : g l u c o g e n o s i s , déficit de fructosa 1,6-difosfato. - H i p o g l u c e m i a c e t ó s i c a de la infancia. - M a l n u t r i c i ó n grave. - I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave. - I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a o r e n a l en fases m u y avanzadas. - I n g e s t a a b u n d a n t e de a l c o h o l , s o b r e t o d o si se p e r m a n e c e en ayunas, debido a i n h i b i c i ó n de la g l u c o n e o g é n e s i s . - S a l i c i l a t o s en dosis elevadas. FRUCTOSAMINA PLASMÁTICA D e t e r m i n a l a c o n c e n t r a c i ó n d e las p r o t e í n a s s é r i c a s g l i c o s i l a d a s n o l á b i l e s , p r o p o r c i o n a n d o u n a e s t i m a c i ó n d e las c o n c e n t r a c i o n e s m e d i a s de g l u c o s a p l a s m á t i c a entre 1 y 3 s e m a n a s antes. Su v a l o r n o r m a l es de 2,4-3,4 mmol/1. S u u s o f u n d a m e n t a l r a d i c a e n l a m o n i t o r i z a c i ó n del t r a t a m i e n t o d e los p a c i e n t e s d i a b é t i c o s , de forma que su valor se c o r r e l a c i o n a de forma directa c o n las cifras de g l u c e m i a , a u n q u e debe tenerse en c u e n t a que su valor está influido de forma directa por las c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s de a l b ú m i n a y p r o t e í n a s . Exámenes de sangre: bioquímica hemática 51 HEMOGLOBINA GLICOSILADA La glucosa se une a la h e m o g l o b i n a en un porcentaje determinado y de m a n e r a casi irreversible durante los 1 2 0 días de vida de los h e m a t í e s . Por tanto, la c o n c e n t r a c i ó n de la h e m o g l o b i n a g l i c o s i l a d a ( H b A ) es proporcional a la c o n c e n t r a c i ó n plasmática m e d i a de glucosa durante ese período de tiempo (6-12 semanas previas). Su valor normal oscila entre el 4 y el 7 % . Su p r i n c i p a l u t i l i d a d es q u e c o n t r i b u y e a m o n i t o r i z a r de f o r m a global la g l u c e m i a en el p a c i e n t e d i a b é t i c o y sirve de guía al tratamiento, ya q u e e s u n e x c e l e n t e p r e d i c t o r d e p r o g r e s i ó n d e las c o m p l i c a c i o n e s . D e esta forma c u a n d o la H b A m e d i a a n u a l es 1,7 v e c e s m a y o r que el l í m i t e superior (aproximadamente el 1 2 % ) , se producen c o m p l i c a c i o n e s en la m a y o r í a de casos. Se c o n s i d e r a q u e c u a n d o su v a l o r es s u p e r i o r al 7% en 2 d e t e r m i n a c i o n e s c o n s e c u t i v a s debe c o n s i d e r a r s e un c a m b i o en la estrategia de trat a m i e n t o de la diabetes. Para su c o r r e c t a v a l o r a c i ó n debe t e n e r s e en c u e n t a que los valores de H b A p u e d e n a u m e n t a r e n las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : lc l c l c • • • • • • • • P r e s e n c i a de H b F > 0 , 5 % . I n s u f i c i e n c i a renal c r ó n i c a c o n o sin h e m o d i á l i s i s . A n e m i a ferropénica. Esplenectomía. Hipertrigliceridemia. Ingesta i m p o r t a n t e de a l c o h o l . T o x i c i d a d por p l o m o y o p i á c e o s . Tratamiento c o n s a l i c i l a t o s en dosis elevadas. A s í m i s m o p u e d e d i s m i n u i r e n c a s o de: • • • • • P r e s e n c i a de H b S , HbC y HbD. Anemia hemolítica. P é r d i d a h e m á t i c a aguda o c r ó n i c a . Embarazo. T o m a de grandes c a n t i d a d e s de v i t a m i n a s C y E. L A C T A C I D E M I A Y P I R U V I C E M I A (ácidos láctico y pirúvico) C o m o el ácido l á c t i c o es la forma r e d u c i d a del p i r ú v i c o y sus trastorn o s a m e n u d o s o n c o m u n e s , los e s t u d i a m o s c o n j u n t a m e n t e . E n c o n d i ciones n o r m a l e s , sus c o n c e n t r a c i o n e s plasmáticas oscilan entre 5 y 20 m g / d l para el lactato y entre 0,5 y 2 m g / d l para el piruvato. S u d e t e r m i n a c i ó n debe h a c e r s e i n m e d i a t a m e n t e tras l a e x t r a c c i ó n d e la sangre, ya que, de lo c o n t r a r i o , la g l u c o l i s i s c o n d u c i r á a un valor fals a m e n t e elevado d e l a c t a c i d e m i a . P u e d e n p r e s e n t a r s e a u m e n t o s f i s i o l ó g i c o s tras l a i n g e s t i ó n d e gluc o s a o e n l a p r i m e r a h o r a tras s u a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a v e n o s a ; t a m b i é n 52 Hallazgos de laboratorio p u e d e elevarse de forma fisiológica ante esfuerzos físicos i n t e n s o s (la l a c t a c i d e m i a p u e d e llegar hasta 1 0 0 m g / d l después d e e j e r c i c i o e x t e n u a n t e ) . L o s a u m e n t o s p a t o l ó g i c o s de l a c t a c i d e m i a se c l a s i f i c a n en 2 grupos: 1. Con a u m e n t o del c o c i e n t e lactato/piruvato (L/P > 1 0 ) : traduce h i p o x i a tisular y aparece en: a) Estados de s h o c k : en esta c i r c u n s t a n c i a sugiere u n a s i t u a c i ó n evol u c i o n a d a , g e n e r a l m e n t e irreversible. b) Insuficiencia cardíaca o coronariopatía aguda grave (aumento ligero). c) I n s u f i c i e n c i a r e s p i r a t o r i a grave o i n t o x i c a c i ó n p o r m o n ó x i d o de carbono. d) í l e o obstructivo c o n asa estrangulada. e) Tratamiento c o n b i g u a n i d a s , h o y día raro desde la u t i l i z a c i ó n de la metformina. f) I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave. g) Hipovitaminosis o avitaminosis Eh, en estados avanzados de carencia. h) I n t o x i c a c i ó n e t í l i c a aguda. i) S o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o . 2. Con c o c i e n t e lactato/piruvato normal: es m u c h o más rara y puede o b e d e c e r a: a). H i p e r v e n t i l a c i ó n . b) G l u c o g e n o s i s . c) Infusiones c o n b i c a r b o n a t o . U R E A P L A S M Á T I C A Y N I T R Ó G E N O UREICO L a u r e a e s e l p r o d u c t o final del c a t a b o l i s m o p r o t e i c o , s e c o n s i d e r a n cifras n o r m a l e s v a l o r e s entre 12 y 54 m g / d l . En d e t e r m i n a d o s laboratorios, p a r t i c u l a r m e n t e e n los p a í s e s a n g l o s a j o n e s , l a d e t e r m i n a c i ó n p l a s m á t i c a de urea se sustituye por la del nitrógeno u r e i c o ( B U N ) , c u y o v a l o r n o r m a l es de 8-25 m g / d l . D e b i d o a s u alta c o r r e l a c i ó n c o n los s í n t o m a s u r é m i c o s , e l v a l o r d e u r e m i a es un b u e n p r e d i c t o r de la n e c e s i d a d de d i á l i s i s , y é s t a se d e b e tener e n c u e n t a c u a n d o las cifras s u p e r a n los 2 0 0 m g / d l . 3 U r e a alta (hiperazoemia) De m o d o p r á c t i c o , para la i n t e r p r e t a c i ó n de u n a cifra elevada de urea p l a s m á t i c a p u e d e n distinguirse 2 c a u s a s : 1. Extrarrenales: por a u m e n t o de p r o d u c c i ó n de urea. a) Dietas h i p e r p r o t e i c a s . b) Hemorragia digestiva. En r e l a c i ó n c o n la digestión de la sangre y la hipovolemia asociada. 3 P a r a convertir las cifras de urea en las de nitrógeno ureico (BUN), recuérdese que la proporción es urea/BUN = 6 0 / 2 8 (aproximadamente 2 / 1 ) , es decir, UREA = B U N x 2,4. Exámenes de sangre: bioquímica hemática 53 c ) S i t u a c i o n e s q u e l l e v a n c o n s i g o u n a u m e n t o del c a t a b o l i s m o prot e i c o : s e p s i s , p o l i t r a u m a t i s m o , fiebre, estrés, i n t e r v e n c i o n e s quirúrgicas. d) F á r m a c o s que i n h i b e n el m e t a b o l i s m o a n a b ó l i c o : t e t r a c i c l i n a s , corticoides. 2. P o r e l i m i n a c i ó n r e n a l d e f i c i e n t e : a su v e z dentro de este epígrafe se p u e d e diferenciar: a) Origen prerrenal: el a u m e n t o de la u r e a se debe a u n a d i s m i n u c i ó n de la perfusión renal sin lesión parenquimatosa. Es indicativo de este o r i g e n u n c o c i e n t e B U N / c r e a t i n i n a m a y o r d e 2 0 . S u s c a u s a s m á s frecuentes son: - Hipovolemia absoluta: pérdidas gastrointestinales (vómitos, d i a r r e a s , a s p i r a c i o n e s , fístulas, h e m o r r a g i a ) , p é r d i d a s r e n a l e s (diuréticos, diuresis o s m ó t i c a , diabetes m e l l i t u s y diabetes insípida, insuficiencia adrenal, nefropatía intersticial), pérdidas c u t á n e a s ( q u e m a d u r a s , fibrosis q u í s t i c a , diaforesis), s e c u e s t r o en tercer e s p a c i o (pancreatitis, íleo obstructivo). - H i p o v o l e m i a r e l a t i v a : fallo c a r d i o v a s c u l a r (fallo m i o c á r d i c o agudo, s h o c k séptico o anafiláctico), síndrome hepatorrenal, estados edematosos (insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, s í n d r o m e nefrótico), h i p o x i a , tratamiento c o n antiinflamatorios no esteroideos, administración de inhibidores de la enzima c o n v e r s o r a de a n g i o t e n s i n a a p a c i e n t e s c o n e s t e n o s i s b i l a t e r a l de las arterias r e n a l e s o r i ñ o n ú n i c o . bj Origen parenquimatoso: d e b i d a a l e s i ó n o r g á n i c a r e n a l . C u r s a n c o n c o c i e n t e B U N / c r e a t i n i n a m e n o r d e 1 5 . S u s c a u s a s m á s frec u e n t e s son: - I s q u e m i a ( n e c r o s i s tubular aguda). - Glomerulopatía primaria o asociada a enfermedad sistémica. - Nefropatía túbulo-intersticial: antibióticos (aminoglucósidos, v a n c o m i c i n a , anfotericina B , cefalosporinas), anestésicos, c i c l o s porina, tacrolimus, contrastes radiológicos, pigmentos (mioglobina, h e m o g l o b i n a ) , metales (mercurio, p l o m o , arsénico, bismuto), enfermedades sistémicas (sarcoidosis, tuberculosis, síndrome de Sjogren, m i e l o m a múltiple). c) Origen postrenal: la d i s m i n u c i ó n del filtrado g l o m e r u l a r se debe a u n a o b s t r u c c i ó n a l flujo d e l a o r i n a e n c u a l q u i e r parte del t r a c t o urinario. - O b s t r u c c i ó n i n t r í n s e c a : c o á g u l o s , cristales, c i l i n d r o s (proteinuria del m i e l o m a ) . - O b s t r u c c i ó n e x t r í n s e c a : e n f e r m e d a d p r o s t á t i c a , fibrosis retroperitoneal, neoplasias. Urea baja ( h i p o a z o e m i a ) E s u n h a l l a z g o raro que p u e d e ocurrir en: 54 • • • Hallazgos de laboratorio I n g e s t a e l e v a d a de b e b i d a s o a d m i n i s t r a c i ó n a b u n d a n t e de f l u i d o s intravenosos. H e p a t o p a t í a s graves, por i n s u f i c i e n c i a de s í n t e s i s . E m b a r a z o , c o n r e l a c i ó n al a u m e n t o del filtrado glomerular. CREATININA PLASMÁTICA La c r e a t i n i n a es el p r o d u c t o r e s u l t a n t e del c a t a b o l i s m o m u s c u l a r , y se c o n s i d e r a n n o r m a l e s valores entre 0,5 y 1,3 m g / d l en el v a r ó n y entre 0,3 y 1,1 m g / d l en la mujer. S e e l i m i n a c a s i e n s u t o t a l i d a d p o r e l r i ñ o n y n o sufre r e a b s o r c i ó n tubular, por lo que, a d i f e r e n c i a de la urea, las c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s de c r e a t i n i n a guardan u n a e s t r e c h a r e l a c i ó n c o n el v o l u m e n de filtrado glomerular. I g u a l m e n t e , su valor es m e n o s d e p e n d i e n t e de la dieta y n o s e m o d i f i c a n i c o n e l e j e r c i c i o n i c o n las v a r i a c i o n e s del m e t a b o l i s m o p r o t e i c o . Por todo e l l o , este parámetro es m e j o r í n d i c e que la u r e a para determinar la f u n c i ó n renal. Creatinina elevada R e s p o n d e a las m i s m a s c a u s a s que la e l e v a c i ó n de las cifras de u r e a de origen renal y p r e s e n t a c o m o p a r t i c u l a r i d a d e s : • • En la i n s u f i c i e n c i a renal prerrenal el a u m e n t o es m e n o s i n t e n s o que el de la urea. En la i n s u f i c i e n c i a r e n a l p a r e n q u i m a t o s a y p o s t r e n a l , el a u m e n t o es p a r a l e l o al de la urea. A d e m á s , p u e d e elevarse debido a: • • C i r c u n s t a n c i a s que originan grandes a u m e n t o s de c r e a t i n f o s f o c i n a s a (CPK): t r a u m a t i s m o s m a s i v o s , e n f e r m e d a d e s m u s c u l a r e s degenerativas y r a b d o m i o l i s i s . P u e d e h a b e r falsas e l e v a c i o n e s de la c r e a t i n i n a p l a s m á t i c a por la pres e n c i a en sangre de sustancias que r e a c c i o n a n c o n el reactivo utilizado para su determinación, c o m o cuerpos c e t ó n i c o s , ácido úrico, piruvato, c e f a l o s p o r i n a s , p e n i c i l i n a y b a r b i t ú r i c o s . Creatinina d i s m i n u i d a Las siguientes situaciones pueden conducir a una disminución de los valores de c r e a t i n i n a : • D i s m i n u c i ó n de la m a s a m u s c u l a r : e n f e r m e d a d d e b i l i t a n t e o estadio t e r m i n a l d e e n f e r m e d a d m u s c u l a r degenerativa; e n a n c i a n o s p u e d e n Exámenes de sangre: bioquímica hemática 55 s e ligeras d i s m i n u c i o n e s d e l a c r e a t i n i n a p l a s m á t i c a por d i s m i n u n de la m a s a m u s c u l a r debido al e n v e j e c i m i e n t o . )ducción d i s m i n u i d a : enfermedad h e p á t i c a grave y dietas hipoiteicas. 0 ÚRICO ácido ú r i c o es el r e s u l t a d o final del c a t a b o l i s m o de las p u r i n a s en h u m a n o . S u c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a n o r m a l e s d e 3-7 m g / d l i d i c i o n e s n o r m a l e s , c o n t e n d e n c i a a cifras i n f e r i o r e s e n l a m u j e r :to al varón. uricemia 3 n i v e l e s de ácido ú r i c o p u e d e n aumentar por dos m e c a n i s m o s es: m e n t ó de la s í n t e s i s de á c i d o ú r i c o . Alteraciones enzimáticas. - D é f i c i t de h i p o x a n t i n a - g u a n i n a - f o s f o r r i b o s i l - t r a n s f e r a s a : s u s trato de la e n f e r m e d a d de L e s c h - N y h a n . - A u m e n t o de a c t i v i d a d de 5-fosforribosil-l-pirofosfato-sintetasa. - G l u c o g e n o s i s tipo I (enfermedad de V o n G i e r k e ) . A u m e n t o del c a t a b o l i s m o d e á c i d o s n u c l e i c o s : m á s f r e c u e n t e que la c a u s a anterior. S í n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r ó n i c o s , en r e l a c i ó n c o n m e t a p l a s i a m i e l o i d e extramedular. - M i e l o m a m ú l t i p l e y m a c r o g l o b u l i n e m i a de W a l d e n s t r o m . - Otros t u m o r e s . - Otras e n f e r m e d a d e s de alto r e c a m b i o -turnover- c e l u l a r : a n e mias hemolíticas, anemia perniciosa, hemoglobinopatías, psoriasis e x t e n s a s . - Tratamiento c o n citostáticos, por la elevada destrucción de células tumorales. Fecto de e x c r e c i ó n r e n a l de á c i d o ú r i c o . - I n s u f i c i e n c i a renal: por déficit de filtración glomerular. - I n h i b i c i ó n farmacológica de la e l i m i n a c i ó n renal: diuréticos de tipo tiazida (causa identificable c o m ú n de hiperuricemia), 4 5 6 : ermedad de Lesch-Nyhan: enfermedad ligada al cromosoma X clínicamente caracterizada por isis renal, retraso mental, tendencia a la automutilación, coreoatetosis y espasticidad. 'ermedad de Von Gierke: defecto congénito de glucosa-6-fostato fosfatasa que produce inca:idad para la obtención de glucosa a través de la glucogénesis y la neoglucogénesis. Asocia clíamente hipoglucemia, acidosis láctica, hiperlipidemia y hiperuricemia. croglohulinemia de Waldenstrom: proliferación monoclonal de células B secretoras de inmudobulina M (IgM). Cursa con adenopatías, hepatoesplenomegalia, anemia grave por desplariento medular y, en ocasiones, síndrome de hiperviscosidad por formación de polímeros por i m p o n e n t e monoclonal IgM. 56 Hallazgos de laboratorio - - á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o en dosis bajas, p i r a z i n a m i d a , á c i d o n i c o t í n i c o , etambutol, c i c l o s p o r i n a , a - m e t i l d o p a . C o n s u m o e x c e s i v o de a l c o h o l . Hipotiroidismo, hiperparatiroidismo e hipoparatiroidismo. S i t u a c i o n e s de a c i d o s i s : c e t o a c i d o s i s d i a b é t i c a , a l c o h ó l i c a y láctica. En ellas, la c o m p e t i c i ó n con el ácido úrico para su excreción explica la hiperuricemia. H i p e r u r i c e m i a primaria, en la que no se identifica un factor c o n c r e t o , a u n q u e s í s e sabe q u e estos p a c i e n t e s t i e n e n m a y o r dificultad para la e x c r e c i ó n de á c i d o ú r i c o . Hipouricemia S e p u e d e p r o d u c i r p o r los siguientes m e c a n i s m o s : 1. Por h e m o d i l u c i ó n : en c a s o s de a d m i n i s t r a c i ó n de sueros parenterales, s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a d e h o r m o n a antidiurética, etc. 2. Por p r o d u c c i ó n d i s m i n u i d a : déficit de x a n t i n o o x i d a s a , porfiria aguda intermitente. 3. Por eliminación renal aumentada: a) A u m e n t o del filtrado glomerular: diuresis o s m ó t i c a , gestación, crecimiento. b) Trastorno tubular: aislado para el á c i d o ú r i c o , á c i d o ú r i c o y c a l c i o o g e n e r a l i z a d o ( s í n d r o m e de F a n c o n i , e n f e r m e d a d de H a r t n u p , enfermedad de Wilson , galactosemia, cistinosis). c) Efecto u r i c o s ú r i c o de m e c a n i s m o no p r e c i s a d o : - Farmacológico (probenecid, pirazolonas, esteroides y ácido acetilsalicílico en dosis elevadas, diazepóxidos), que repres e n t a l a c a u s a m á s frecuente. - Contrastes y o d a d o s . - A l g u n o s t u m o r e s m a l i g n o s s ó l i d o s , linfomas. - I c t e r i c i a obstructiva. - Anemia perniciosa. 7 8 9 PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Las p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s , c o m p o n e n t e f u n d a m e n t a l del p l a s m a , tienen diversas e importantes funciones: mantienen la presión oncótica 7 Síndrome de Fanconi: disfunción múltiple de túbulo proximal, caracterizada por un trastorno de la reabsorción de glucosa, aminoácidos y bicarbonato c o n acidosis tubular e incapacidad para concentrar la orina. Puede asociar proteinuria y uricosuria. ^Enfermedad de Hartnup: a l t e r a c i ó n c o n g e n i t a del t r a n s p o r t e de a m i n o á c i d o s n e u t r o s c o n aumento de su eliminación urinaria. Enfermedad de Wilson: trastorno autosómico recesivo del metabolismo del cobre con depósito progresivo de este metal en distintos órganos (fundamentalmente hígado y sistema nervioso central -SNC—). Ocasionalmente puede afectar al riñon c o n desarrollo de un síndrome de F a n c o n i por alteración de túbulo proximal. 9 Exámenes de sangre: bioquímica hemática Figura 3-1 57 Proteinograma electroforético normal. del p l a s m a , i n t e r v i e n e n c o m o sistema t a m p ó n en el equilibrio ácidob á s i c o , sirven d e v e h í c u l o transportador para m u c h a s s u s t a n c i a s endógen a s y e x ó g e n a s - f á r m a c o s - , algunas s o n r e a c t a n t e s de fase aguda y otras garantizan l a defensa h u m o r a l c o n t r a los p r o c e s o s i n f e c c i o s o s . L a cifra n o r m a l d e p r o t e í n a s e n e l s u e r o e s , p o r t é r m i n o m e d i o , d e 7,1 g/dl. L a s cifras l í m i t e se e s t i m a n e n t r e 6 y 8 g/dl, c o n l e v e s v a r i a c i o n e s según laboratorios. A d e m á s d e l a cifra total d e p r o t e í n a s , e s i m p o r t a n t e c o n o c e r l a c o n c e n t r a c i ó n d e las d i s t i n t a s f r a c c i o n e s , m e d i a n t e l a r e a l i z a c i ó n d e l prot e i n o g r a m a (fig. 3 - 1 ) . Para su o b t e n c i ó n se r e a l i z a electroforesis del suero en acetato de c e l u l o s a . Los valores n o r m a l e s de estas fracciones y sus p r o p o r c i o n e s s e m u e s t r a n e n l a tabla 3 - 1 . A s í m i s m o , d e n t r o d e las g a m m a g l o b u l i n a s s e h a n i n d i v i d u a l i z a d o diversas c l a s e s : • • • • • G a m m a g l o b u l i n a G (IgG): 8 0 0 - 1 . 8 0 0 m g / d l . G a m m a g l o b u l i n a A (IgA): 9 0 - 4 0 0 m g / d l . G a m m a g l o b u l i n a M (IgM): 6 0 - 2 5 0 m g / d l . G a m m a g l o b u l i n a D (IgD): 0 , 3 - 4 0 m g / d l . G a m m a g l o b u l i n a E (IgE): 0 , 0 1 - 0 , 4 3 m g / d l . Hay a d e m á s 4 s u b c l a s e s de IgG (IgGi, IgG , I g G e IgG ) y dos s u b c l a s e s de IgA (IgAj y I g A ) . 2 2 3 4 58 Hallazgos de laboratorio T A B L A 3-1 Valores absolutos y en porcentaje de las distintas f r a c c i o n e s del p r o t e i n o g r a m a E n g por 100 mi Albúmina Globulinas Cociente A/G Alfaglobulina c¿i-globulina a -globulina Betaglobulina Gammaglobulina 2 En 1 0 0 % dentro de las proteínas Promedio Límites normales Promedio Límites normales 4,5 2,5 1,8 0,79 0,31 0,48 0,81 0,90 4-5,2 1,9-2,7 1,5-2,7 0,6-0,9 0,2-0,4 0,4-0,7 0,7-0,9 0,7-1,4 64,3 35,7 57-74 27-38 - 11,2 4,3 6,9 11,5 13 - 8,5-13 3-5 5-9 9-14 12-20 Alteración de la tasa global de proteínas plasmáticas E n c l í n i c a p u e d e n observarse tanto h i p e r p r o t e i n e m i a s c o m o h i p o p r o t e i n e m i a s debidas a i n c r e m e n t o s o d i s m i n u c i ó n de las diferentes fracciones deLproteinograma (fundamentalmente albúmina y globulinas). En función-de ello, las a l t e r a c i o n e s en la tasa de proteínas p l a s m á t i c a s se c l a s i f i c a n en: 1. H i p e r p r o t e i n e m i a s . a) Con c o c i e n t e a l b ú m i n a / g l o b u l i n a n o r m a l : - P r o c e s o s que c u r s a n c o n h e m o c o n c e n t r a c i ó n - v a l o r e l e v a d o de ¡hematócrito—, se trata de u n a p s e u d o h i p e r p r o t e i n e m i a : '• S h o c k de c u a l q u i e r origen. • V ó m i t o s y diarreas profusas. • S i t u a c i o n e s de í l e o y fístulas digestivas. •• P a n c r e a t i t i s aguda. • Tirotoxicosis. • I n s u f i c i e n c i a adrenal aguda. • Quemaduras extensas. • Cetoacidosis diabética y c o m a hiperosmolar. • Diabetes insípida. b) Con c o c i e n t e a l b ú m i n a / g l o b u l i n a a n o r m a l : - P o r a u m e n t o de la a l b ú m i n a : s u e l e tratarse de un error t é c n i c o . Ú n i c a m e n t e e n los c a s o s d e d e s h i d r a t a c i ó n grave p u e d e aprec i a r s e h i p e r a l b u m i n e m i a por h e m o c o n c e n t r a c i ó n . - Por aumento de la fracción g l o b u l í n i c a ( d i s m i n u c i ó n del cociente A/G): • M i e l o m a m ú l t i p l e y m a c r o g l o b u l i n e m i a de W a l d e n s t r o m . • P r o c e s o s i n f e c c i o s o s b a c t e r i a n o s o parasitarios de curso crónico: leishmaniasis visceral, esquistosomiasis, tripanosom i a s i s , p a l u d i s m o , algunas formas de t u b e r c u l o s i s y sífilis, lepra, l i n f o g r a n u l o m a i n g u i n a l , e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a subaguda. • • Cirrosis h e p á t i c a . Artritis r e u m a t o i d e (de forma i n c o n s t a n t e ) , y colagenopatías (lupus eritematoso s i s t é m i c o , e s c l e r o d e r m i a , e t c . ) . • V a s c u l i t i s : panarteritis n o d o s a . • Polimiositis. • Púrpura hiperglobulinémica. 1. H i p o p r o t e i n e m i a s . a) P s e u d o h i p o p r o t e i n e m i a : en los casos de h e m o d i l u c i ó n . b) H i p o p r o t e i n e m i a v e r d a d e r a : dado el p o r c e n t a j e que r e p r e s e n t a la albúmina en el proteinograma la mayoría de las causas de hipoproteinemia están en relación con h i p o a l b u m i n e m i a , por lo que se revisarán en ese apartado (v. m á s delante). Alteraciones de las fracciones del p r o t e i n o g r a m a Prealbumins E s u n a g l u c o p r o t e í n a sintetizada e n e l hígado. T i e n e e s c a s a r e l e v a n c i a clínica. F u n c i o n a como un transportador de tiroxina, aunque la mayor parte de esta h o r m o n a es v e h i c u l i z a d a por la g l o b u l i n a transportadora de t i r o x i n a ( T B G ) . A s í m i s m o , la p r e a l b ú m i n a se u n e a la p r o t e í n a transportadora de retinol, que, a su vez, se liga a la v i t a m i n a A. D i s m i n u y e p r e c o z m e n t e e n los e s t a d o s d e d e s n u t r i c i ó n p r o t e i c a , e n las h e p a t o p a t í a s graves y en m u c h a s e n f e r m e d a d e s graves, agudas o crón i c a s . P a s a a l a o r i n a e n los t r a s t o r n o s t u b u l a r e s r e n a l e s . S u v a l o r norm a l es de 1 0 - 4 0 m g / d l en suero. Albúmina Proteína sintetizada en el hígado. Sus concentraciones plasmáticas s o n r e s p o n s a b l e s e n gran m e d i d a d e l a p r e s i ó n o n c ó t i c a , p o r l o q u e s u d i s m i n u c i ó n originará d e s p l a z a m i e n t o de l í q u i d o del e s p a c i o intrav a s c u l a r al e x t r a v a s c u l a r y f o r m a c i ó n de e d e m a . S u s v a l o r e s n o r m a l e s o s c i l a n entre 3,5 y 5 g / 1 0 0 m i . 1. Hiperalbuminemia: c o m o ya se ha mencionado, no se c o n o c e una h i p e r a l b u m i n e m i a e n t é r m i n o s absolutos, a u n q u e s í p u e d e n a p a r e c e r a u m e n t o s relativos en los c a s o s de a g a m m a g l o b u l i n e m i a , etc. En los casos de d e s h i d r a t a c i ó n grave p u e d e apreciarse una falsa h i p e r a l b u m i n e m i a debido a la h e m o c o n c e n t r a c i ó n . 2. H i p o a l b u m i n e m i a : se p u e d e dar en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : a) Defecto de síntesis: se presenta en la i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a de diversas c a u s a s , y es m á s a c u s a d a en los c a s o s c r ó n i c o s . T a m b i é n s e observa c u a n d o h a y d e s n u t r i c i ó n c a l ó r i c o - p r o t e i c a por déficit de ingesta (estados de i n a n i c i ó n , a n o r e x i a nerviosa) o p o r m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l ( e n f e r m e d a d c e l í a c a , esprue n o c e l í a c o , i n t e s t i n o corto, i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a ) . 60 Hallazgos de laboratorio En las situaciones c r ó n i c a s consuntivas (caquexia) de las enferm e d a d e s inflamatorias c r ó n i c a s o t u m o r a l e s en las q u e se s u m a la a n o r e x i a progresiva del p a c i e n t e c o n u n estado h i p e r c a t a b ó l i c o . b) P é r d i d a s r e n a l e s : c u a n d o la p é r d i d a de p r o t e í n a s por orina e x c e d e la capacidad de síntesis hepática. Ello acontece en el síndrome n e f r ó t i c o en el q u e la a n o r m a l f i l t r a c i ó n g l o m e r u l a r de p r o t e í n a s (por alteración de la m e m b r a n a glomerular) supera la c a p a c i d a d de las c é l u l a s tubulares para su a b s o r c i ó n . c) P é r d i d a s digestivas: enteropatías p i e r d e p r o t e í n a s (paso de proteín a s de l o s c a p i l a r e s de la p a r e d i n t e s t i n a l a la l u z d e l i n t e s t i n o ) . Es el c a s o de la e n f e r m e d a d de M é n é t r i e r , e n f e r m e d a d inflamatoria intestinal, l i n f a n g i e c t a s i a i n t e s t i n a l . d) Pérdidas cutáneas: en los grandes q u e m a d o s o en los c a s o s de heridas e x t e n s a s . 10 GLOBULINAS Alfaglobulinas Las alfaglobulinas se separan e l e c t r o f o r é t i c a m e n t e en a r g l o b u l i n a s y a - g l o b u l i n a s . El significado c l í n i c o de sus variaciones es similar en m u c h o s a s p e c t o s , por l o que s e c o m e n t a n c o n j u n t a m e n t e . Las alfaglobulinas se e n c u e n t r a n aumentadas (fig. 3-2) en: 2 • • • • P r o c e s o s inflamatorios agudos: i n f e c c i o n e s , p r o c e s o s a u t o i n m u n e s en fase aguda. E x i s t e c o r r e l a c i ó n entre la i n t e n s i d a d y la e x t e n s i ó n del p r o c e s o inflamatorio y la m a g n i t u d del i n c r e m e n t o . N e o p l a s i a s : tanto sólidas c o m o h e m a t o l ó g i c a s . P r o c e s o s q u e c u r s a n c o n n e c r o s i s tisular: infarto de m i o c a r d i o , cerebral, p u l m o n a r . S í n d r o m e nefrótico. P o r el contrario, se e n c u e n t r a n disminuidas en: • Inflamaciones crónicas con reacción mesenquimatosa: cirrosis hepática, poliartritis c r ó n i c a , etc. Las p r i n c i p a l e s p r o t e í n a s de la s u b f r a c c i ó n c¿i son: • a i - a n t i t r i p s i n a : es la ota-globulina c u a n t i t a t i v a m e n t e m á s i m p o r t a n t e ; s u v a l o r n o r m a l e s d e 1 9 0 - 2 6 0 m g / d l . S u i n t e r é s r a d i c a e n que, adem á s de ser un r e a c t a n t e de fase aguda, t i e n e c a p a c i d a d de c o m b i n a r s e c o n la t r i p s i n a y otras e n z i m a s p r o t e o l í t i c a s e i n a c t i v a r l a s . E x i s t e un 'Enfermedad de Ménétrier (gastritis hipertrófica): enfermedad de etiología desconocida caracterizada por pliegues gástricos engrosados sobre todo en cuerpo y fundas asociado a hipoalbuminemia. Exámenes de sangre: bioquímica hemática Gamma Figura 3-2 Beta Alfa 2 Alfa 1 61 Albúmina Proteinograma con aumento de alia y betaglobulinas. déficit h e r e d i t a r i o d e l a m i s m a c o n t r a n s m i s i ó n a u t o s ó m i c a r e c e s i v a (frecuencia 1 / 2 . 0 0 0 ] que se a s o c i a a enfisema p u l m o n a r y cirrosis hepática. Puede sospecharse por la presencia en el proteinograma de u n a b a n d a a a n o r m a l m e n t e baja. a - f e t o p r o t e í n a o o^-fetoglobulina: es u n a f r a c c i ó n n o r m a l en el feto, pero e s c a s a en el suero de los adultos s a n o s : 1-20 |xg/ml. A u m e n t a de m o d o fisiológico e n e l e m b a r a z o , pero e l e v a c i o n e s i m p o r t a n t e s sugier e n d e f e c t o s d e l t u b o n e u r a l fetal ( a n e n c e f a l i a , e s p i n a b i f i d a ) , m i e n tras que su a u m e n t o i n f r a n o r m a l sugiere s í n d r o m e de D o w n fetal. A u m e n t a d e m o d o p a t o l ó g i c o e n l o s c a s o s d e h e p a t o c a r c i n o m a , raram e n t e en los c o l a n g i o c a r c i n o m a s y de forma m o d e r a d a p u e d e h a c e r l o t a m b i é n e n las h e p a t o p a t í a s c r ó n i c a s e n general. A s í m i s m o s e i n c r e m e n t a e n otras n e o p l a s i a s , e s e n c i a l m e n t e g e r m i n a l e s , a u n q u e t a m b i é n l o h a c e e n las digestivas. a • • • • Por último, también pueden darse elevaciones en algunas enfermedades metabólicas congénitas: tirosinosis, ataxia-telangiectasia, mucoviscidosis. S o n valores sospechosos de neoplasia aquellos de m á s d e 5 0 |xg/ml, a u n q u e sólo p u e d e n c o n s i d e r a r s e f r a n c a m e n t e indic a t i v o s los s u p e r i o r e s a 1 . 0 0 0 |xg/ml. 0 4 - l i p o p r o t e í n a s : c o r r e s p o n d e n a las l i p o p r o t e í n a s H D L , p r o t e c t o r a s frente a la a t e r o g é n e s i s . cti-glucoproteínas: r e a c t a n t e s de fase aguda. Seromucoide. 62 Hallazgos de laboratorio L a s p r i n c i p a l e s p r o t e í n a s d e l a subfracción a son: 2 1. C e r u l o p l a s m i n a : es la p r i n c i p a l p r o t e í n a transportadora del c o b r e . S u s cifras n o r m a l e s en suero son de 2 7 - 4 8 m g / d l o 0 , 0 5 0 - 0 , 2 0 0 U D O / 0 , 1 m i , según l a t é c n i c a e n z i m à t i c a . Se p r o d u c e un aumento en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : a) F i s i o l ó g i c a m e n t e : en el e m b a r a z o y en el r e c i é n n a c i d o . b) P a t o l ó g i c a m e n t e : - Cirrosis b i l i a r p r i m a r i a y c o l e s t a s i s en general. Neoplasias. - A d m i n i s t r a c i ó n de estrógenos. - Tirotoxicosis. - S i t u a c i o n e s de i n f l a m a c i ó n c r ó n i c a (artritis r e u m a t o i d e ) y n e c r o s i s tisular (infarto agudo de m i o c a r d i o ) . P o r el contrario, se p r o d u c e u n a disminución en: 1 1 a) E n f e r m e d a d de W i l s o n ( d i s m i n u c i ó n m a r c a d a ) . b) E n f e r m e d a d de M e n k e s ( d i s m i n u c i ó n m a r c a d a ) . c) Cirrosis h e p á t i c a y otras h e p a t o p a t í a s c r ó n i c a s . d) S í n d r o m e nefrótico. e) D e s n u t r i c i ó n , m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l y gastroenteropatia. 2. H a p t o g l o b i n a : se u n e a la h e m o g l o b i n a l i b e r a d a al p l a s m a c o m o c o n s e c u e n c i a d e l a l i s i s eritrocitaria. E l c o m p l e j o h e m o g l o b i n a - h a p t o g l o b i n a es c a p t a d o por los macrófagos y así es retirado de la c i r c u l a c i ó n . E s t a p r o t e í n a s e c o m p o r t a c o m o u n r e a c t a n t e d e fase aguda. S u c o n c e n t r a c i ó n n o r m a l e n suero e s d e 4 0 - 2 7 0 m g / d l . Se p r o d u c e n aumentos en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : a) I n f e c c i o n e s . b) N e o p l a s i a s . cj Colagenopatía. Se p r o d u c e n descensos en: a ) H e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r : e s u n í n d i c e m u y s e n s i b l e d e este p r o ceso. Puede observarse en la anemia hemolítica autoinmune, reacciones transfusionales, esferocitosis hereditaria, déficit de piruvatocinasa, etc. b) H e m o l i s i s i n t r a m e d u l a r : t a l a s e m i a , a n e m i a s m e g a l o b l á s t i c a s y sideroblásticas. c) Cirrosis h e p á t i c a . 3. a - l i p o p r o t e í n a . 4. a -macroglobulina: presente en el suero en grandes cantidades, se c o m b i n a c o n proteasas diversas y las i n a c t i v a p r o p o r c i o n a n d o un s i s t e m a d e c o n t r o l d e las e n z i m a s l i b e r a d a s e n l a r e s p u e s t a i n f l a m a toria. 1 2 2 2 11 12 Enfermedad de Wilson: véase nota 9. Enfermedad de Menkes: defecto de absorción intestinal del cobre ligado al cromosoma X. Cursa c o n enanismo, trastornos cerebrales y pelo ensortijado. Exámenes de sangre: bioquímica hemática 5. 63 Proteína C reactiva: glucoproteína no presente n o r m a l m e n t e en el s u e r o . C o n s t i t u y e u n o de l o s r e a c t a n t e s de fase aguda m á s i m p o r t a n tes, que a p a r e c e en i n f e c c i o n e s y l e s i o n e s t i s u l a r e s c o n i n f l a m a c i ó n . Betaglobulinas L a s b e t a g l o b u l i n a s p u e d e n aumentar (fig. 3 - 2 ) en las s i g u i e n t e s circunstancias: • • P r o c e s o s que c u r s a n c o n h i p e r l i p i d e m i a , ya s e a p r i m a r i a o s e c u n d a ria (v. c a p í t u l o de c a u s a s de h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a e h i p e r c o l e s t e r o l e mia), e s p e c i a l m e n t e en el síndrome nefrótico y en la colestasis obstructiva. M i e l o m a c o n b a n d a m o n o c l o n a l en r e g i ó n ¡3 del p r o t e i n o g r a m a . No se c o n o c e n c a u s a s de la disminución global de las b e t a g l o b u l i n a s . Las p r i n c i p a l e s b e t a g l o b u l i n a s c o n interés c l í n i c o son: 1. ( 3 - l i p o p r o t e í n a s : c o n s t i t u i d a s p o r l a s l i p o p r o t e í n a s V L D L y L D L de carácter a t e r o g é n i c o . 2. F i b r o n e c t i n a : es u n a g l u c o p r o t e í n a que se sitúa entre la a y la (3i del proteinograma. A c t ú a como proteína de adhesión celular y forma parte d e l a m a t r i z extracelular. S u s v a l o r e s n o r m a l e s e n p l a s m a o s c i lan entre 2 5 0 y 3 5 0 p,g/ml. P u e d e n p r o d u c i r s e aumentos en: a) C o n e c t i v o p a t í a s . b) S í n d r o m e s c o l e s t á s i c o s . c) S í n d r o m e nefrótico. d) N e o p l a s i a s . Se observan descensos en los siguientes p r o c e s o s : a) P o l i t r a u m a t i s m o s . b) Grandes q u e m a d o s . c) S e p s i s y c o a g u l a c i ó n i n t r a v a s c u l a r d i s e m i n a d a (CID). d) I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a . e) N e o p l a s i a s . 3. Transferrina: es la p r o t e í n a transportadora del hierro en el p l a s m a . L a s cifras n o r m a l e s o s c i l a n entre 2 0 0 y 3 2 0 m g / d l , a u n q u e m u c h a s v e c e s se expresa de forma indirecta en microgramos de hierro que puede t r a n s p o r t a r ( T I B C , total iron binding capacity o c a p a c i d a d t o t a l de fijación del hierro) y su valor es de 2 8 0 - 4 0 0 u.g. Aumenta en la a n e m i a f e r r o p é n i c a y e m b a r a z o . Disminuye en las a n e m i a s de e n f e r m e d a d c r ó n i c a ( n e o p l a s i a s , i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s , i n s u f i c i e n c i a renal, s í n d r o m e nefrótico). 4. ¡3 -microglobulina: es u n a p r o t e í n a que guarda r e l a c i ó n c o n la rapidez de r e c a m b i o en la p a r e d celular, f u n d a m e n t a l m e n t e de l o s l i n f o c i t o s . Su valor n o r m a l p l a s m á t i c o es de 1 , 0 6 - 2 , 2 2 mg/1. Aumenta en las s i g u i e n t e s c i r c u n s t a n c i a s : 2 2 64 Hallazgos de laboratorio a) N e o p l a s i a s s ó l i d a s y h e m a t o l ó g i c a s , p a r t i c u l a r m e n t e en l a s q u e existe un elevado r e c a m b i o celular, y que constituyen un factor pronóstico. b) P r o c e s o s a u t o i n m u n e s . c) I n f e c c i ó n por VIH. d) I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a . e) En o r i n a p u e d e n e n c o n t r a r s e e l e v a c i o n e s en las t u b u l o p a t í a s proximales. Su descenso no t i e n e interés c l í n i c o . 5. Pi-glucoproteína ( S P l ) : se eleva en el embarazo por e n c i m a de 5 ng/ml. En condiciones normales, la concentración plasmática es inferior a 2,5 n g / m l . A d e m á s del aumento fisiológico del embarazo, se pueden producir elevaciones en: a) N e o p l a s i a s trofoblásticas (> 5 n g / m l ) . b) Patologías no neoplásicas: hepatopatías crónicas, enfermedades a u t o i n m u n e s y del t u b o digestivo. Su descenso no t i e n e interés c l í n i c o . 6. Trans c o b al a m i n a II: transporta la v i t a m i n a B y facilita su entrada en las c é l u l a s . N o r m a l m e n t e t i e n e u n a c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a m e n o r da 9 0 0 pmol/1. Se p r o d u c e n aumentos en: a) E n f e r m e d a d de G a u c h e r . b) Neoplasias: hepatocarcinoma, a d e n o c a r c i n o m a renal, leucemias agudas y l i n f o m a s y, sobre todo, en el m i e l o m a m ú l t i p l e . c) L u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o . Se p r o d u c e n descensos en los siguientes p r o c e s o s : a) A n e m i a m e g a l o b l á s t i c a infantil. b) M a l n u t r i c i ó n . c) A g a m m a g l o b u l i n e m i a . 7. H e m o p e x i n a : es u n a p r o t e í n a a la que se u n e el grupo h e m en las h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r e s . D e s c i e n d e p o r e l l o e n las s i t u a c i o n e s d e h e m o l i s i s grave. 1 2 13 Gammaglobulinas La b a n d a de las gammaglobulinas en el proteinograma está constit u i d a p o r c i n c o c l a s e s d e i n m u n o g l o b u l i n a s : IgG, I g A , I g M , IgD, IgE (fig. 3 - 3 ) . S o n p r o d u c i d a s p o r las c é l u l a s p l a s m á t i c a s y f u n c i o n a n c o m o a n t i c u e r p o s que c o n s t i t u y e n l a b a s e d e l a i n m u n i d a d h u m o r a l . Cada u n a d e e l l a s e s t á c o m p u e s t a p o r d o s c a d e n a s p o l i p e p t í d i c a s p e s a d a s (H, 1 4 13 14 Enfermedad de Gaucher: enfermedad congenita producida por cúmulo de glucocerebrósidos en el hígado, bazo y en algunos casos en el cerebro debido al déficit de betaglucocerebrosidasa. Se diferencian tres tipos: tipo I (crónica no neuropática), tipo II (aguda neuropática) y tipo III (subaguda neuropática]. Existen algunas variaciones en la migración global de las inmunoglobulinas; la más notable es la migración de la IgA a la región de las betaglobulinas. Exámenes de sangre: bioquímica hemática 65 heavy) de c o m p o s i c i ó n diferente según el tipo de i n m u n o g l o b u l i n a (a, p, y, 8 y e) y dos ligeras (L, light) K o \ (fig. 3 - 4 ) . D e s d e el p u n t o de v i s t a c l í n i c o , se d i s t i n g u e n l o s s i g u i e n t e s tipos de a l t e r a c i o n e s de las g a m m a g l o b u l i n a s : 1. Gammapatías no m o n o c l o n a l e s : en ellas se evidencia una alteración c u a n t i t a t i v a global, y p u e d e n estar: a] Aumentadas ( h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a s p o l i c l o n a l e s ) . b) Disminuidas ( h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a s , o a g a m m a g l o b u l i n e m i a s en c a s o de a u s e n c i a de las m i s m a s ) . 2 . G a m m a p a t í a s m o n o c l o n a l e s : e n ellas s e m a n i f i e s t a u n trastorno s e l e c tivo de un c l o n , ya sea por a u m e n t o o d i s m i n u c i ó n . En el p r i m e r c a s o , el proteinograma muestra una banda estrecha picuda, correspondiente al c o m p o n e n t e M m o n o c l o n a l . A c o n t i n u a c i ó n se d e s c r i b e n de forma s o m e r a las p o s i b l e s c a u s a s de c a d a u n a de estas a l t e r a c i o n e s . Gammapatías no Hipergammaglobulinemia monoclonales policlonal (fig. 3-5) P u e d e observarse e n los siguientes p r o c e s o s : 66 Hallazgos de laboratorio Figura 3-4 Representación esquemática de los distintos tipos de inmunoglobulinas dependiendo de sus cadenas pesadas y ligeras. 1. I n f l a m a c i o n e s c r ó n i c a s . a) Cirrosis h e p á t i c a y otras h e p a t o p a t í a s : en la cirrosis de origen viral p r e d o m i n a la IgG, en la a l c o h ó l i c a a u m e n t a n la IgG y la IgA y en la cirfosis biliar primaria hay característicamente un aumento de la IgM.. b) I n f e c c i o n e s c r ó n i c a s : b r u c e l o s i s , l e p r a l e p r o m a t o s a , t u b e r c u l o s i s , endocarditis infecciosa subaguda y crónica, leishmaniasis visceral, h i s t o p l a s m o s i s , l i n f o g r a n u l o m a v e n é r e o , etc. c) C o n e c t i v o p a t í a s y v a s c u l i t i s : artritis r e u m a t o i d e , l u p u s e r i t e m a toso -sistémico, esclerodermia, vasculitis por hipersensibilidad, poliarteritis n o d o s a , etc. d) S a r c o i d o s i s . 2. I n f l a m a c i o n e s agudas en su fase tardía: el a u m e n t o es d i s c r e t o . En general, los aumentos ligeros de gammaglobulinas han de considerarse patológicos cuando se a c o m p a ñ a n de h i p o a l b u m i n e m i a . Tamb i é n s e s u e l e n a c o m p a ñ a r d e u n p e q u e ñ o i n c r e m e n t o d e alfaglobulinas. Hipogammaglobulinemia policlonal P u e d e observarse en los siguientes p r o c e s o s : • • • S í n d r o m e nefrótico. P r o c e s o s n e o p l á s i c o s ( p o c o frecuente): c a r c i n o m a t o s i s ósea, m i e l o m a de c a d e n a s l i g e r a s , e n f e r m e d a d de H o d g k i n y o t r o s l i n f o m a s , en el 3 0 % d e las l e u c e m i a s linfáticas c r ó n i c a s y e n algunos t i m o m a s . S í n d r o m e de Cushing. Exámenes de sangre: bioquímica hemática Gamma Figura 3-5 • • • • • Beta Alfa 2 Alfa 1 67 Albúmina Proteinograma con aumento difuso de gammaglobulinas. S í n d r o m e p o s t i r r a d i a c i ó n o tras agentes c i t o t ó x i c o s . Enteropatía pierdeproteínas secundaria a enfermedades gastrointestinales inflamatorias o m a l a b s o r t i v a s . Inmunodeficiencia adquirida. Hipogammaglobulinemia variable c o m ú n . S e caracteriza por u n a h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a global d e b i d a a u n a a l t e r a c i ó n en la d i f e r e n c i a c i ó n de los l i n f o c i t o s B h a c i a c é l u l a s plasmáticas. Origina infecciones bacterianas de repetición de predominio respiratorio con formación de bronquiectasias e infecciones digestivas. Se m a n i f i e s t a h a b i t u a l m e n t e en la a d o l e s c e n c i a o e n t r e la t e r c e r a y cuarta d é c a d a s de v i d a y afecta por igual a a m b o s s e x o s . E x i s t e m a y o r i n c i d e n c i a d e p r o c e s o s n e o p l á s i c o s ( c a r c i n o m a gástrico, linfomas). A g a m m a g l o b u l i n e m i a ligada al s e x o ( e n f e r m e d a d de B r u t o n ) . Es u n a e n f e r m e d a d ligada al c r o m o s o m a X, por lo q u e s ó l o afecta a v a r o n e s . Se caracteriza por un defecto del gen de la B T K (Bruton tirosincin a s a ) que b l o q u e a e l desarrollo d e l o s l i n f o c i t o s B . A n a l í t i c a m e n t e s e observa d i s m i n u c i ó n de la IgG y v a l o r e s de IgA e IgM están a u s e n t e s o m u y d i s m i n u i d o s . C l í n i c a m e n t e s e m a n i f i e s t a por i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s d e r e p e t i c i ó n d e i n i c i o p r e c o z , por l o g e n e r a l e n l o s p r i m e r o s m e s e s de v i d a . P u e d e a s o c i a r s e a d e r m a t o m i o s i t i s . I n m u n o d e f i c i e n c i a severa c o m b i n a d a (congenita). Es s u p e r p o n i b l e a la e n f e r m e d a d de B r u t o n , pero se h e r e d a de forma a u t o s ó m i c a r e c e s i v a . 68 Hallazgos de laboratorio Gamma Figura 3-6 • Beta Alfa 2 Alfa 1 Albúmina Vroteinograma con banda monoclonal en zona gamma. Ataxia-telangiectasia. Se hereda de forma autosómica recesiva. El gen r e s p o n s a b l e d e l a e n f e r m e d a d s e l o c a l i z a e n e l c r o m o s o m a 1 1 . S e c a r a c t e r i z a por a s o c i a c i ó n de ataxia de c o m i e n z o en la i n f a n c i a j u n t o c o n t e l a n g i e c t a s i a s de i n i c i o en las e s c l e r ó t i c a s y d e f i c i e n c i a de IgA e IgE. P u e d e p r e s e n t a r d e f i c i e n c i a s e l e c t i v a de I g G e I g G . A s o c i a alter a c i ó n .de l i n f o c i t o s T c o n l i n f o p e n i a p r o g r e s i v a a e x p e n s a s de l o s linfocitos CD4. C l í n i c a m e n t e , a d e m á s de los datos ya citados, los p a c i e n t e s p r e s e n t a n m a y o r t e n d e n c i a a i n f e c c i o n e s y u n a gran s e n s i b i l i d a d a las r a d i a c i o n e s i o n i z a n t e s p o r p r e s e n t a r d e f e c t o s e n l o s m e c a n i s m o s d e reparac i ó n del A D N . La p r o d u c c i ó n e l e v a d a de a n t í g e n o c a r c i n o e m b r i o n a r i o (CEA) y alfafetoproteína s o n ú t i l e s para el d i a g n ó s t i c o p r e c o z . La enfermedad c o n d u c e a la muerte generalmente en la adolescencia. 2 Gammapatías monoclonales Hipergammaglobulinemia monoclonal (fig. 3-6) P u e d e observarse e n los siguientes p r o c e s o s : • B a n d a m o n o c l o n a l b e n i g n a o de significado i n c i e r t o . 4 Exámenes de sangre: bioquímica hemática • • • • • • M i e l o m a múltiple: se distinguen distintas formas correspondientes a las diferentes c l a s e s de i n m u n o g l o b u l i n a s . En el c a s o del m i e l o m a de B e n c e - J o n e s o de cadenas ligeras puede no detectarse el c o m p o nente m o n o c l o n a l como banda en el proteinograma, y se puede detectar l a c a d e n a ligera d e origen m o n o c l o n a l e n grandes c a n t i d a d e s en orina. M a c r o g l o b u l i n e m i a de W a l d e n s t r o m . E n f e r m e d a d de F r a n k l i n . Leucemias linfoblásticas (excepcional). Linfomas B (excepcional). Carcinomas (excepcional). 15 16 Hipogammaglobulinemia • • 69 o agammaglobulinemia selectiva S í n d r o m e de W i s k o t - A l d r i c h . I n m u n o d e f i c i e n c i a c o n h e r e n c i a ligada a l s e x o ( c r o m o s o m a X ) p o r a l t e r a c i ó n e n l a c o d i f i c a c i ó n d e u n a proteína de 5 0 2 aa d e n o m i n a d a W A S P localizada en el brazo corto del cromosoma X. Los pacientes afectados presentan disminución de IgM y valores n o r m a l e s o elevados de IgA, c o n a u m e n t o frecuente de IgE. En este p r o c e s o las p l a q u e t a s s o n m e n o r e s de lo h a b i t u a l y c o n m e n o r vida media, lo que determina la existencia de una coagulopatía. La a s o c i a c i ó n frecuente a e c c e m a caracteriza el c u a d r o c l í n i c o . J u n t o c o n estos datos típicos p u e d e n evidenciarse i n f e c c i o n e s bacterianas de repetición. Generalmente, los pacientes afectados fallecen en la infancia por h e m o r r a g i a s o i n f e c c i o n e s graves. D e f i c i e n c i a s e l e c t i v a de IgA. Es r e l a t i v a m e n t e frecuente. En E u r o p a se calcula una frecuencia de 1:600 habitantes. P a r a su d i a g n ó s t i c o es n e c e s a r i o un v a l o r de I g A i n f e r i o r a 5 m g / d l . Es f r e c u e n t e su a s o c i a c i ó n a d e f i c i e n c i a s de s u b c l a s e s de IgG, e s p e cialmente IgG . Las manifestaciones clínicas más características son las i n f e c c i o n e s r e s p i r a t o r i a s d e r e p e t i c i ó n , e n o c a s i o n e s a s o c i a d a s a asma bronquial o la afectación digestiva. S i n embargo, es relativam e n t e h a b i t u a l que e l p a c i e n t e c o n déficit d e IgA p u e d a p e r m a n e c e r a s i n t o m á t i c o . S o n frecuentes la a s o c i a c i ó n a p r o c e s o s atópicos y e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s c o m o l a artritis r e u m a t o i d e , l u p u s eritematoso o anemia hemolítica. 2 • D e f i c i e n c i a s e l e c t i v a d e s u b c l a s e s d e IgG. L a d e f i c i e n c i a m á s frec u e n t e e s l a d e I g G . E n o c a s i o n e s p u e d e a s o c i a r s e a d é f i c i t d e IgA. C l í n i c a m e n t e se c a r a c t e r i z a por la a p a r i c i ó n de i n f e c c i o n e s respiratorias r e c u r r e n t e s y n e u m o n í a s d e r e p e t i c i ó n c o n d e s a r r o l l o s e c u n d a rio de b r o n q u i e c t a s i a s graves. 2 15 Macroglobulinemia de Waldenstrom: véase nota 6. Enfermedad de Franklin (enfermedad de cadenas pesadas 7 ) : se caracteriza por adenopatías, fiebre, astenia, anemia y hepatoesplenomegalia. Característicamente, se observa edema del paladar por afectación ganglionar del anillo de Waldeyer. Se detecta el c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l en la sangre y la orina. 16 70 Hallazgos de laboratorio Paraproteinemias L a s paraproteínas s o n proteínas del p l a s m a que p o s e e n c a r a c t e r í s t i c a s f í s i c o - q u í m i c a s s i n g u l a r e s y que a p a r e c e n en d e t e r m i n a d a s s i t u a c i o n e s patológicas. 1. C r i o g l o b u l i n a s : s o n p r o t e í n a s q u e p r e c i p i t a n e s p o n t á n e a m e n t e y de forma r e v e r s i b l e a u n a t e m p e r a t u r a inferior a la c o r p o r a l (37 °C). P u e den fijar el c o m p l e m e n t o e i n i c i a r u n a r e a c c i ó n inflamatoria. Su v a l o r n o r m a l en suero es inferior a 80 m g / d l y a s c i e n d e a 5 0 0 - 5 0 0 m g / d l en l o s casos de c r i o g l o b u l i n e m i a . Se d i f e r e n c i a n tres tipos: a) C r i o g l o b u l i n e m i a de t i p o I o m o n o c l o n a l ( g e n e r a l m e n t e de t i p o IgM K ) . R e p r e s e n t a e l 2 5 % d e los c a s o s , y c o n f r e c u e n c i a s e a s o c i a con m i e l o m a múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom y otras e n f e r m e d a d e s linfoproliferativas c o n c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l . C u r s a c o n e n f e r m e d a d de R a y n a u d y d e s a r r o l l o de ú l c e r a s y gangrenas distales. b) Crioglobulinemia de tipo II (posee un c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l a s o c i a d o a otro tipo de i n m u n o g l o b u l i n a p o l i c l o n a l ) . R e p r e s e n t a el 2 5 % de los casos. Se asocia a trastornos linfoproliferativos y -autoinmunes, h e p a t i t i s C c r ó n i c a , s í n d r o m e de Sjogren, s í n d r o m e de c r i o g l o b u l i n e m i a m i x t a e s e n c i a l y glomerulonefritis por i n m u n o c o m p l e j o s . C u r s a c o n c o n c e n t r a c i o n e s e l e v a d a s d e factor reum a t o i d e y d i s m i n u c i ó n de C 4 . c) C r i o g l o b u l i n e m i a de tipo III ( i n m u n o g l o b u l i n a p o l i c l o n a l m i x t a ) . S u p o n e e l 5 0 % d e l o s c a s o s . P u e d e estar p r e s e n t e e n p e q u e ñ a s c a n t i d a d e s en p e r s o n a s a s i n t o m á t i c a s (< 1 m g / d l ) . Se a s o c i a a trast o m o s linfoproliferativos, conectivopatías, vasculitis, trastornos a u t o i n m u n e s y s i t u a c i o n e s en las que h a y i n m u n o c o m p l e j o s c i r c u lantes. 2. Proteína de B e n c e - J o n e s : es la proteína constitutiva de las cadenas ligeras. S ó l o c o n t i e n e , por tanto, las f r a c c i o n e s p o l i p e p t í d i c a s de bajo p e s o m o l e c u l a r de las i n m u n o g l o b u l i n a s . Está p r e s e n t e en el p l a s m a y en la orina (debido a que su bajo p e s o m o l e c u l a r p e r m i t e su filtración) e n e l c a s o del m i e l o m a m ú l t i p l e , a u n q u e t a m b i é n p u e d e e n c o n t r a r s e en l e u c e m i a s y c a r c i n o m a s . 3. P a r a p r o t e í n a a m i l o i d e : es c a r a c t e r í s t i c a de la a m i l o i d o s i s . Es u n a prot e í n a fibrilar que se d e p o s i t a en d i s t i n t o s órganos y se d e t e c t a c o n la t i n c i ó n de rojo Congo. S e d i s t i n g u e n varios tipos, que d e forma e s q u e m á t i c a son: a) A m i l o i d o s i s primaria: la paraproteína está constituida por una c a d e n a p r o t e i c a formada por u n a p o r c i ó n v a r i a b l e d e c a d e n a s ligeras (K O X) de las i n m u n o g l o b u l i n a s . Se d e p o s i t a p r e f e r e n t e m e n t e en el corazón. b) A m i l o i d o s i s s e c u n d a r i a : la p a r a p r o t e í n a es un p o l i p é p t i d o no relac i o n a d o c o n i n m u n o g l o b u l i n a s d e n o m i n a d o A A . Se a s o c i a a enfermedades reumáticas crónicas, infecciones e inflamaciones c r ó n i c a s . El r i ñ o n es el órgano afectado c o n m á s f r e c u e n c i a . Exámenes de sangre: bioquímica hemática 71 c) A m i l o i d o s i s familiar (frecuente en Portugal): la paraproteína es u n a p r e a l b ú m i n a (transtiretina). d) A m i l o i d o s i s l o c a l i z a d a s . 4. Macroglobulinas: están constituidas por inmunoglobulinas de tipo IgM que se producen en exceso en la m a c r o g l o b u l i n e m i a de Wald e n s t r o m . O c a s i o n a l m e n t e t a m b i é n p u e d e n observarse e n otros proc e s o s linfoproliferativos y en algunos c a s o s de cirrosis h e p á t i c a y conectivopatías. 5. P r o t e í n a de c a d e n a s p e s a d a s : sólo c o n t i e n e estas f r a c c i o n e s p o l i p e p t í d i c a s p r o c e d e n t e s d e las i n m u n o g l o b u l i n a s . S o n c a r a c t e r í s t i c a s d e l a enfermedad de Franklin . 17 18 SODIO PLASMÁTICO El s o d i o es el d e t e r m i n a n t e p r i m a r i o de la o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a y c o n t r i b u y e a la r e g u l a c i ó n del v o l u m e n e x t r a c e l u l a r . L o s valores n o r m a les de sodio o s c i l a n entre 1 3 5 y 1 4 4 m E q / 1 . Hiponatremia Definida como una concentración plasmática de sodio menor de 1 3 5 m E q / 1 , a d q u i e r e , s i n e m b a r g o , s i g n i f i c a d o c l í n i c o c o n v a l o r e s inferiores a 1 3 0 m E q / 1 . Es u n a s i t u a c i ó n r e l a t i v a m e n t e frecuente en la c l í n i c a , que p r e s e n t a u n a i n c i d e n c i a y u n a p r e v a l e n c i a diaria de alrededor del 1 y 2 , 5 % respectivamente en pacientes hospitalizados. Ante un valor de sodio plasmático disminuido, podemos encontrarn o s ante u n a de las siguientes s i t u a c i o n e s : 1. P s e u d o h i p o n a t r e m i a : p u e d e o b e d e c e r a d i s t i n t a s c a u s a s y es i m p o r t a n t e para s u d i f e r e n c i a c i ó n s a b e r q u e e n estos c a s o s l a o s m o l a r i d a d plasmática no desciende. a) H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a i n t e n s a o h i p e r p r o t e i n e m i a i m p o r t a n t e - c o m o e n e l m i e l o m a - . E n e l l a , estas s u s t a n c i a s d e e l e v a d o p e s o m o l e c u l a r reducen el porcentaje relativo de agua de un v o l u m e n determinado de plasma, es decir, mientras que la natremia por v o l u m e n de p l a s m a es baja, ésta, por v o l u m e n de agua plasmática, es normal. Esta pseudohiponatremia, aunque frecuente con los antiguos sistemas de determinación, se ha subsanado con la a p a r i c i ó n d e n u e v a s t é c n i c a s d e laboratorio. b) S i t u a c i o n e s en las que h a y un e x c e s o de s u s t a n c i a s o s m ó t i c a m e n t e activas en el espacio extracelular que no penetran fácilmente en las c é l u l a s c o m o l a g l u c o s a ( h i p e r g l u c e m i a d i a b é t i c a ) , a d m i n i s t r a c i ó n de m a n i t o l o la glicina. Esto p r o v o c a el paso del agua del 17 Macroglobulinemia 18 Enfermedad de Franklin: véase nota 1 6 . de Waldenstrom: véase nota 6. 72 Hallazgos de laboratorio espacio intracelular al extracelular induciendo una hiponatremia dilucional. 3. Hiponatremia verdadera: en este caso la hiponatremia se a c o m p a ñ a de una disminución de la osmolalidad plasmática. Puede deberse a los siguientes m e c a n i s m o s y c a u s a s : a) D i s m i n u c i ó n del v o l u m e n e x t r a c e l u l a r c o n m a y o r déficit de s o d i o que de agua. - P é r d i d a s r e n a l e s (Na u r i n a r i o > 20 m E q / 1 ) . • D i u r é t i c o s , en e s p e c i a l tiazidas. • Nefropatías p e r d e d o r a s de sal: nefropatías i n t e r s t i c i a l e s . • P o l i q u i s t o s i s renal. • Insuficiencia renal crónica. • E n f e r m e d a d de A d d i s o n e h i p o a l d o s t e r o n i s m o , d e b i d o a déficit d e m i n e r a l o c o r t i c o i d e s . • Bicarbonaturia. - P é r d i d a s extrarrenales (Na u r i n a r i o < 10 m E q / 1 ) . • V ó m i t o s y diarreas. • Pérdidas al tercer espacio: p a n c r e a t i t i s , p e r i t o n i t i s , traumas m u s c u l a r e s y grandes q u e m a d u r a s . b) V o l u m e n e x t r a c e l u l a r n o r m a l o m í n i m a m e n t e a u m e n t a d o ( e x c e s o de agua sin e d e m a ) . - S i t u a c i o n e s de estrés e m o c i o n a l y dolor. - H i p o t i r o i d i s m o avanzado. - S e c r e c i ó n i n a d e c u a d a de la v a s o p r e s i n a (ADH). Potomanía. c) V o l u m e n e x t r a c e l u l a r a u m e n t a d o c o n e d e m a s . - C o n s o d i o u r i n a r i o s u p e r i o r a 10 m E q / 1 . • S í n d r o m e neurótico. • Cirrosis h e p á t i c a . • Insuficiencia cardíaca. - C o n s o d i o u r i n a r i o s u p e r i o r a 20 m E q / 1 . • I n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda p a r e n q u i m a t o s a / p o s t r e n a l . • Insuficiencia renal crónica. Hipernatremia Se considera hipernatremia una concentración plasmática de sodio s u p e r i o r a 1 4 4 m E q / 1 . P u e d e p r o d u c i r s e en las s i g u i e n t e s s i t u a c i o n e s : 1. P é r d i d a de agua s u p e r i o r a la de s o d i o c o n d i s m i n u c i ó n del v o l u m e n extracelular. a] P é r d i d a s r e n a l e s : diuresis o s m ó t i c a i n d u c i d a p o r m a n i t o l , g l u c o s a o urea. b) P é r d i d a s extrarrenales: - A través de la p i e l p o r s u d o r a c i ó n e x c e s i v a . - A través del t u b o digestivo p o r diarreas (sobre t o d o infantiles) y, en m e n o r m e d i d a , v ó m i t o s . Exámenes de sangre: bioquímica hemática 73 2. P é r d i d a e x c l u s i v a de agua. a) P é r d i d a s r e n a l e s : diabetes i n s í p i d a c e n t r a l (defecto total o p a r c i a l en la síntesis y / o s e c r e c i ó n de A D H hipofisaria] y diabetes i n s í p i d a n e f r o g é n i c a ( i n s u f i c i e n t e r e s p u e s t a r e n a l a la A D H ) . b) P é r d i d a s e x t r a r r e n a l e s : a t r a v é s de la p i e l y la r e s p i r a c i ó n en l o s estados h i p e r c a t a b ó l i c o s y febriles en los que c o i n c i d a n aportes acuosos insuficientes. 3. E x c e s o de sodio: es u n a s i t u a c i ó n m u c h o m e n o s frecuente que las anteriores. a) Iatrógeno, e s p e c i a l m e n t e p o r a d m i n i s t r a c i ó n de g r a n d e s c a n t i d a des d e b i c a r b o n a t o s ó d i c o d u r a n t e m a n i o b r a s d e r e a n i m a c i ó n o acidosis láctica. b) D i á l i s i s : p o r p r e p a r a c i ó n i n a d e c u a d a del l í q u i d o de diálisis. CLORO PLASMÁTICO Su valor normal es de 9 6 - 1 0 9 mEq/1. Habitualmente se modifica en la m i s m a dirección que el sodio, excepto en la acidosis m e t a b ó l i c a c o n deplec i ó n de bicarbonato y en la alcalosis m e t a b ó l i c a c o n e x c e s o de bicarbonato, en cuyo caso los niveles p l a s m á t i c o s de sodio p u e d e n ser n o r m a l e s . Hipocloremia P u e d e o b e d e c e r a las s i g u i e n t e s c a u s a s : • • • • • • • • • • • • • • • • • V ó m i t o s de r e p e t i c i ó n : e s t e n o s i s p i l ó r i c a , í l e o o b s t r u c t i v o , h i p e r e m e sis gravídica, u r e m i a , p a n c r e a t i t i s aguda. A s p i r a c i ó n n a s o g á s t r i c a prolongada. Diarreas c o p i o s a s o duraderas. í l e o i n t e s t i n a l sin v ó m i t o s , p o r t r a s u d a c i ó n a la luz i n t e s t i n a l . S u d o r a c i ó n profusa c o n ingesta de b e b i d a s sin sal. F í s t u l a s digestivas altas (gástrica, d u o d e n a l , biliar, p a n c r e á t i c a ) . I n f e c c i o n e s agudas, de forma transitoria. A c i d o s i s m e t a b ó l i c a c o n a c u m u l a c i ó n de a n i o n e s orgánicos ( c e t o a c i dosis diabética, a c i d o s i s l á c t i c a ) . Acidosis respiratoria crónica, en la que se produce e l i m i n a c i ó n de c l o r o por la orina. Nefropatías p e r d e d o r a s de sal (tubulopatías). I n s u f i c i e n c i a c o r t i c o a d r e n a l (enfermedad de A d d i s o n ) . H i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o y s í n d r o m e de Cushing. H i p e r p a r a t i r o i d i s m o grave en fases avanzadas. Quemaduras extensas. U t i l i z a c i ó n profusa de d i u r é t i c o s . E x p a n s i ó n del agua e x t r a c e l u l a r ( s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a de ADH, i n s u ficiencia cardíaca congestiva). I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave. 74 Hallazgos de laboratorio Hipercloremia L a h i p e r c l o r e m i a e s m e n o s frecuente q u e l a h i p o c l o r e m i a , y a que, s i s e d e b e a u n e x c e s o d e sal, l l e v a c o n s i g o u n a r e t e n c i ó n a c u o s a p r o p o r c i o n a l y la c o n c e n t r a c i ó n no varía. P u e d e pr es entar s e aislada o a s o c i a d a a a u m e n t o de sodio: 1. H i p e r c l o r e m i a c o n h i p e r n a t r e m i a . aj D e s h i d r a t a c i ó n de agua libre sin p é r d i d a de sal: se s u e l e p r o d u c i r en náufragos, c o m a t o s o s s i n a d m i n i s t r a c i ó n de l í q u i d o s , en c a s o s de e s t e n o s i s esofágica, h i p e r v e n t i l a c i ó n en lactantes. bj Infusiones p a r e n t e r a l e s s a l i n a s en c a n t i d a d e s e x c e s i v a s (postoperatorio, d e s c o m p e n s a c i ó n d i a b é t i c a aguda) o p a c i e n t e s c o n insufic i e n c i a r e n a l c r ó n i c a e ingesta e x c e s i v a de sal. cj Diabetes i n s í p i d a nefrogénica. 2. H i p e r c l o r e m i a sin h i p e r n a t r e m i a . aj A c i d o s i s m e t a b ó l i c a s h i p e r c l o r é m i c a s , a m e n u d o ligadas a grandes p é r d i d a s de b i c a r b o n a t o . bj De origen digestivo: diarreas profusas, fístulas i n t e s t i n a l e s . De origen renal: a c i d o s i s tubular r e n a l c o n g e n i t a o adquirida, pielonefritis, hidronefrosis y r i ñ o n p o l i q u í s t i c o . cj U r e t e r o s i g m o i d o s t o m í a . dj A d m i n i s t r a c i ó n oral o p a r e n t e r a l de cloruro a m ó n i c o , de a c e t a z o l a m i d a ( i n h i b i d o r de la a n h i d r a s a c a r b ó n i c a ) o de r e s i n a s de intercambio iónico. ej Hiperparatiroidismo ( m e c a n i s m o d u d o s o ) . fj S í n d r o m e nefrótico. gj A l c a l o s i s respiratoria aguda. POTASIO P L A S M Á T I C O El potasio i n t e r v i e n e en diversos p r o c e s o s e n z i m á t i c o s , pero su efecto fisiológico m á s i m p o r t a n t e r e s i d e e n s u i n f l u e n c i a sobre los m e c a n i s m o s de activación de los tejidos excitables, como el corazón, el músculo e s q u e l é t i c o y el m ú s c u l o liso. Las p r i n c i p a l e s m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s a s o c i a d a s a la h i p o p o t a s e m i a e hiperpotasemia están provocadas por alteraciones en los fenómenos e l é c t r i c o s t r a n s m e m b r a n a de los tejidos e x c i t a b l e s y se t r a d u c e n en trastornos de la c o n d u c c i ó n c a r d í a c a y de la f unci ón n e u r o m u s c u l a r . La c o n c e n t r a c i ó n de potasio sérico n o r m a l o s c i l a entre 3,5 y 5 m E q / 1 . Hiperpotasemia D e f i n i d a p o r cifras de p o t a s i o s é r i c o s u p e r i o r e s a 5 m E q / 1 , es la m á s grave de las a l t e r a c i o n e s e l e c t r o l í t i c a s , p o r q u e p u e d e p r o v o c a r arritmias v e n t r i c u l a r e s fatales de forma rápida. Exámenes de sangre: bioquímica hemática 75 Ante una hiperpotasemia, primero debe descartarse la existencia de u n a p s e u d o h i p e r p o t a s e m i a , e s decir, u n a e l e v a c i ó n f i c t i c i a del p o t a s i o s é r i c o por l i b e r a c i ó n de las c é l u l a s s a n g u í n e a s . Se p u e d e observar en las siguientes s i t u a c i o n e s : • • H e m o l i s i s in vitro: es la c a u s a m á s f r e c u e n t e y se p r o d u c e p o r m a l a t é c n i c a e n l a e x t r a c c i ó n s a n g u í n e a . P u e d e c o n f i r m a r s e a l observar l a t o n a l i d a d rojiza del suero. T r o m b o c i t o s i s y l e u c o c i t o s i s i n t e n s a s . P u e d e c o n f i r m a r s e m e d i a n t e la d e t e r m i n a c i ó n s i m u l t á n e a de potasio en suero y p l a s m a . El potasio en suero s i g n i f i c a t i v a m e n t e superior al p l a s m á t i c o . L a h i p e r p o t a s e m i a v e r d a d e r a p u e d e o b e d e c e r a los s i g u i e n t e s m e c a nismos: 1. Defecto de e l i m i n a c i ó n renal. a] I n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda y c r ó n i c a : la h i p e r p o t a s e m i a es m u c h o más frecuente en la primera, porque los m e c a n i s m o s de compens a c i ó n r e n a l son m e n o r e s . b] H i p o a l d o s t e r o n i s m o h i p o r r e n i n é m i c o o a c i d o s i s t u b u l a r r e n a l tipo IV, observado f r e c u e n t e m e n t e en la nefropatía diabética, en la uropatía obstructiva c r ó n i c a y en nefropatías intersticiales c r ó n i c a s . c] I n s u f i c i e n c i a adrenal (enfermedad de A d d i s o n ) : por el h i p o a l d o s t e r o n i s m o que i m p l i c a . d] F á r m a c o s : - D i u r é t i c o s a h o r r a d o r e s de p o t a s i o ( e s p i r o n o l a c t o n a , t r i a m t e reno y amilorida). - C i c l o s p o r i n a y t a c r o l i m u s por b l o q u e o de la b o m b a Na-KA T P a s a del túbulo distal. - I n h i b i d o r e s de la e n z i m a c o n v e r s o r a de a n g i o t e n s i n a (IECA) y antagonistas de r e c e p t o r e s de a n g i o t e n s i n a (ARA-II), p o r dismin u c i ó n de la s í n t e s i s de a l d o s t e r o n a . - Otros: h e p a r i n a , antiinflamatorios no esteroideos, p e n t a m i d i n a , trimetoprima. e] Tubulopatía distal: en casos de trasplante renal, lupus eritematoso s i s t é m i c o , d r e p a n o c i t o s i s , a m i l o i d o s i s y m i e l o m a m ú l t i p l e . 2. P a s o de p o t a s i o del c o m p a r t i m e n t o i n t r a c e l u l a r al extracelular. a] A c i d o s i s m e t a b ó l i c a . b] A c i d o s i s respiratoria. c) Parálisis p e r i ó d i c a h i p e r p o t a s é m i c a . d) D e s c o m p e n s a c i ó n aguda de diabetes por déficit i n s u l í n i c o . e] F á r m a c o s : b l o q u e a d o r e s (3-adrenérgicos, s u c c i n i l c o l i n a , s o m a t o s tatina, digoxina. f) L i b e r a c i ó n de p o t a s i o por d e s t r u c c i ó n celular. - Hemolisis masiva. - Rabdomiolísis. - L i s i s t u m o r a l en r e l a c i ó n c o n q u i m i o t e r á p i c o s . - Quemaduras extensas. Hallazgos de laboratorio 76 Politraumatismos. - E j e r c i c i o físico e x t e n u a n t e . A p o r t e e x ó g e n o de potasio p o r v í a oral o parenteral. 3. Hipopotasemia Se define c o m o c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a de p o t a s i o inferior a 3,5 m E q / 1 . P u e d e deberse a los siguientes m e c a n i s m o s : 1. A u m e n t o de las pérdidas de p o t a s i o . a) E x t r a r r e n a l e s : en ellas el p o t a s i o urinario es inferior 10 m E q / 1 . - V ó m i t o s de repetición, aspiración digestiva no compensada, fístulas. - D i a r r e a s a g u d a s y c o n t i n u a d a s ( g a s t r o e n t e r i t i s , s í n d r o m e de Z o l l i ñ g e r - E l l i s o n , s í n d r o m e de V e r n e r - M o r r i s o n , esteatorrea, t u m o r v e l l o s o del r e c t o ) . - A b u s o de l a x a n t e s . b) R e n a l e s : potasio urinario > 10 m E q / 1 . - U t i l i z a c i ó n de d i u r é t i c o s de asa, t i a z í d i c o s y a c e t a z o l a m i d a . - Diuresis osmótica. - Causas a s o c i a d a s a h i p e r t e n s i ó n arterial. ® Hiperaldosteronismo primario. •' S í n d r o m e de Cushing. • Hipertensión maligna. • Hipertensión vasculorrenal. • Reninoma. 9 S í n d r o m e de L i d d l e ( p s e u d o a l d o s t e r o n i s m o familiar). » D é f i c i t de 1 1 - B - h i d r o x i e s t e r o i d e d e s h i d r o g e n a s a , g e n é t i c o o adquirido p o r c o n s u m o de á c i d o g l i c i r r í c i c o - r e g a l i z - , » H i p e r p l a s i a adrenal c o n g é n i t a . - C o n n o r m o t e n s i ó n arterial. • A c i d o s i s tubular r e n a l tipo I y II. • S í n d r o m e de B a r t t e r . » S í n d r o m e de G i t e l m a n . • Hipomagnesemia (cisplatino, aminoglucósidos, alcohol). 19 20 2 1 22 23 ln 213 21 S í n d r o m e de Zollinger-Ellison: tumor productor de gastrina (gastrinoma) generalmente de origen pancreático que condiciona hipersecreción del ácido clorhídrico con enfermedad ulcerosa grave y diarrea secundaria por malabsorción-maldigestión. Síndrome de Verner-Morrison (VlPoma): tumor secretor de VIP (péptido intestinal vasoactivo) que cursa clínicamente con diarrea, hipopotasemia e hipoclorhidria. Síndrome de Liddle: trastorno poco frecuente transmitido con herencia autosómica dominante que implica aumento de reabsorción de N a en el túbulo colector no mediado por aldosterona. Cursa con r e n i n a y aldosterona plasmáticas bajas. C l í n i c a m e n t e origina hipertensión arterial (HTA) temprana, hipopotasemia y alcalosis metabólica. Síndrome de Bartter: enfermedad autosómica recesiva caracterizada por defecto tubular en la reabsorción de CINa en el asa ascendente de Henle. Ello condiciona intercambio masivo con potasio a nivel distal con hipopotasemia. Existe así mismo hipersecreción de prostaglandinas que impiden la aparición de hipertensión arterial a pesar de la hipersecreción de renina y angiotensina. Síndrome de Gitelman: enfermedad autosómica recesiva producida por la alteración del cotransportador Na —Cl~ del túbulo contorneado distal. Clínicamente cursa con tetania y bioquímicamente se observa hipopotasemia, alcalosis metabólica, hipomagnesemia e hipocalciuria. + 22 23 + Exámenes de sangre: bioquímica hemática 77 2. H i p o p o t a s e m i a por entrada c e l u l a r de p o t a s i o desde el e s p a c i o extracelular a) A d m i n i s t r a c i ó n exógena de grandes cantidades de i n s u l i n a ( c o r r e c c i ó n de c e t o a c i d o s i s d i a b é t i c a ) . b) X a n t i n a s (teofilina). c) Tratamiento c o n B o ácido fólico en las a n e m i a s m e g a l o b l á s t i c a s . d) I n t o x i c a c i ó n por bario. e) I n t o x i c a c i ó n por v e r a p a m i l o o c l o r o q u i n a . f) I n t o x i c a c i ó n por i n h a l a c i ó n de t o l u e n o . g) Parálisis p e r i ó d i c a h i p o p o t a s é m i c a familiar. h) E x c e s o de c a t e c o l a m i n a s ( s i t u a c i o n e s de estrés). i) A l c a l o s i s m e t a b ó l i c a . 3. Déficit de aporte o de a b s o r c i ó n a) M a l n u t r i c i ó n grave. • b) A d m i n i s t r a c i ó n de grandes c a n t i d a d e s de suero sin potasio. 1 2 MAGNESIO Su valor n o r m a l o s c i l a entre 1,9 y 2,5 m g / d l . Las a l t e r a c i o n e s del magn e s i o g e n e r a l m e n t e n o p r o d u c e n m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s significativas, salvo q u e sean e x t r e m a s (v. el apartado sobre h i p o m a g n e s e m i a ) . Hipermagnesemia Definida c o m o valores de magnesio sérico superior a 2,3 mg/dl. Se p u e d e observar en las siguientes s i t u a c i o n e s : • I n s u f i c i e n c i a r e n a l , s o b r e t o d o aguda. E s l a c a u s a m á s f r e c u e n t e , dado que en otras s i t u a c i o n e s el riñon es m u y eficaz en la e l i m i n a c i ó n del m a g n e s i o c i r c u l a n t e . • A d m i n i s t r a c i ó n de grandes c a n t i d a d e s de sulfato m a g n é s i c o intrav e n o s o (en el tratamiento de la e c l a m p s i a ) . • A d m i n i s t r a c i ó n de e n e m a s c o n m a g n e s i o . • H i p e r c a l c e m i a h i p o c a l c i ú r i c a familiar. • Hipotiroidismo. • S í n d r o m e de lisis tumoral, h e m o l i s i s m a s i v a s y rabdomiolisis aguda. • C e t o a c i d o s i s diabética. • I n s u f i c i e n c i a adrenal. • Otras: f á r m a c o s (estrógenos, progesterona, s a l i c i l a t o s , t r i a m t e r e n o , litio), deshidratación, infecciones crónicas. Hipomagnesemia M á s frecuente en c l í n i c a que la hipermagnesemia, está definida por valores de m a g n e s i o sérico inferiores a 1,9 m g / d l . E x i s t e u n a h i p o m a g n e - 78 Hallazgos de laboratorio s e m i a fisiológica durante el embarazo y la l a c t a n c i a prolongadas. De forma patológica, suele ir u n i d a a s i t u a c i o n e s de h i p o c a l c e m i a e h i p o p o tasemia. Clínicamente se manifiesta c o m o astenia, hiperexcitabilidad m u s c u l a r —fasciculaciones, m i o c l o n í a , tetania—. P u e d e deberse a las siguientes s i t u a c i o n e s : 1. Déficit de aporte: d e s n u t r i c i ó n , dietas p o b r e s en m a g n e s i o , a l i m e n t a c i ó n parenteral sin a d i c i ó n d e m a g n e s i o . 2. Defecto de a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l : a) S í n d r o m e s de m a l a b s o r c i ó n . b) Cirugía del i n t e s t i n o delgado. c) A l c o h o l i s m o c r ó n i c o (la c a u s a m á s frecuente en n u e s t r o e n t o r n o ) . d) Cirrosis h e p á t i c a . e) I n s u f i c i e n c i a r e n a l avanzada. f) R a q u i t i s m o . 3. P é r d i d a s i n t e s t i n a l e s : a) Diarrea aguda y c r ó n i c a . b) A s p i r a c i ó n n a s o g á s t r i c a prolongada. c) F í s t u l a b i l i a r o p a n c r e á t i c a . d) A b u s o de l a x a n t e s . . 4. P é r d i d a s r e n a l e s : a) D i u r é t i c o s t i a z í d i c o s y de asa. b) H i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o y s e c u n d a r i o . c) A g e n t e s n e f r o t ó x i c o s : c i c l o s p o r i n a , c i s p l a t i n o , anfotericina B, pentamidina. d) Otros fármacos: estrógenos, c o r t i c o i d e s , celulosa-fosfato. e) F a s e p o l i ú r i c a de la i n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda, p a r t i c u l a r m e n t e de la p o s t r e n a l . f) P o s t r a s p l a n t e renal. g) S í n d r o m e de G i t e l m a n . h) Hipomagnesemia hipercalchuica familiar asociada a nefrocalcinosis. 5. R e d i s t r i b u c i ó n : a ) P a n c r e a t i t i s a g u d a : p o r s a p o n i f i c a c i ó n del m a g n e s i o e n l a g r a s a necrótica. b) P o l i t r a n s f u s i o n e s : por el efecto ligante del citrato. c) P o r d e p ó s i t o en h u e s o tras p a r a t i r o i d e c t o m í a . d) Artritis r e u m a t o i d e y c o n d r o c a l c i n o s i s . e) C o r r e c c i ó n de la c e t o a c i d o s i s di a bé t i c a. 24 f) Otras: infarto agudo de miocardio, shock, porfiria aguda intermitente. CALCEMIA El c a l c i o es n e c e s a r i o para la c o n t r a c c i ó n m u s c u l a r , la t r a n s m i s i ó n del impulso nervioso, la secreción hormonal, coagulación, división y motil i d a d celular, etc. 24 Síndrome de Gitelman: véase nota 23. Exámenes de sangre: bioquímica hemática 79 La concentración sérica de calcio incluye la fracción de calcio unido a proteínas ( f u n d a m e n t a l m e n t e la a l b ú m i n a ) y el c a l c i o i ó n i c o , que r e p r e s e n t a a p r o x i m a d a m e n t e e l 5 0 % d e l c a l c i o total y q u e e s e l f i s i o l ó g i c a m e n t e activo. S o n sus a s c e n s o s o d e s c e n s o s los que originan las manifestaciones clínicas. C o m o para la d e t e r m i n a c i ó n del c a l c i o i ó n i c o se requiere la r e a l i z a c i ó n de u n a gasometría, en la p r á c t i c a c l í n i c a , si no se s o s p e c h a alteración del pH, se s u e l e realizar la d e t e r m i n a c i ó n del c a l c i o total corrigiéndose la calc e m i a en f u n c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n de la a l b ú m i n a o de las p r o t e í n a s totales. En general, para c a d a a u m e n t o o d e s c e n s o de 1 m g / d i de la a l b ú m i n a sérica sobre el valor normal, el calcio sérico aumenta o disminuye 0,8 mg/dl. U n a fórmula útil p a r a e l c á l c u l o del c a l c i o total corregido e n f u n c i ó n de las p r o t e í n a s totales es: Calcio total corregido = calcio total observado - [0,5 (proteínas totales - 7,5)] Hipercaicemia D e f i n i d a por cifras s u p e r i o r e s a 1 0 , 5 m g / d l . C u a n d o n o s e n c o n t r e m o s e n esta s i t u a c i ó n , c o m o s e h a c o m e n t a d o p r e v i a m e n t e h a y que diferenciar entre: 1. P s e u d o h i p e r c a l c e m i a : la e l e v a c i ó n del c a l c i o sérico se debe a un i n c r e m e n t o de las p r o t e í n a s transportadoras de c a l c i o : a) F f i p e r a l b u m i n e m i a : p o r h e m o c o n c e n t r a c i ó n , en las d e s h i d r a t a c i o n e s graves. b) P a r a p r o t e í n a : en algunos c a s o s de m i e l o m a m ú l t i p l e . Con la c o r r e c c i ó n del c a l c i o en f u n c i ó n de las p r o t e í n a s se o b t i e n e el valor real de Ca" ". 2 . H i p e r c a i c e m i a verdadera: s e p r o d u c e c u a n d o l a e n t r a d a d e c a l c i o e n el torrente s a n g u í n e o es s u p e r i o r a su e x c r e c i ó n r e n a l . P u e d e deberse a los siguientes m e c a n i s m o s : a) A u m e n t o de la r e s o r c i ó n ósea. - H i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o o s e c u n d a r i o (la c a u s a m á s frec u e n t e e s p o r i n s u f i c i e n c i a r e n a l , que e n c a s o s graves, t e r m i n a generando una hiperplasia de paratiroides con desarrollo de hipercaicemia). En el hiperparatiroidismo el c o c i e n t e Ca/P es mayor de 3 3 , y es inferior en los d e m á s c a s o s (Ca en m E q / 1 y P en m g / d l ) . - Neoplasias: la causa m á s frecuente de h i p e r c a i c e m i a hospitalaria. P u e d e generarse por tres m e c a n i s m o s : 1-1 2 5 25 Las n e o p l a s i a s que c o n más f r e c u e n c i a p r o d u c e n h i p e r c a i c e m i a son las de m a m a , p u l m ó n y m i e l o m a múltiple. También puede producirse en las de cabeza y cuello, esófago, riñon, vejiga, ovarios y linfomas. 80 Hallazgos de laboratorio • • M e t á s t a s i s o s t e o l í t i c a s c o n l i b e r a c i ó n l o c a l de c i t o c i n a s . Liberación por el tumor de la proteína r e l a c i o n a d a con la h o r m o n a paratiroidea (PTH) ( P T H l i k e ) . • P r o d u c c i ó n de c a l c i t r i o l por el tumor. - Hipertiroidismo en el 2 0 % de casos. - I n m o v i l i z a c i ó n prolongada. - Otros: h i p e r v i t a m i n o s i s A o su derivado á c i d o r e t i n o i c o . Tratam i e n t o con estrógenos y tamoxifeno para el c a r c i n o m a de mama. b) A u m e n t o de la a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l . - P o r ingesta de c a l c i o e l e v a d a y e x c r e c i ó n d i s m i n u i d a : • I n s u f i c i e n c i a r e n a l c u a n d o se u t i l i z a n c a n t i d a d e s e l e v a d a s de aportes c a l c i c o s c o m o q u e l a n t e s orales de fósforo. • S í n d r o m e de l e c h e y a l c a l i n o s , en el que el aporte c a l c i c o de la l e c h e se a s o c i a a a l c a l o s i s m e t a b ó l i c a por ingesta de a l c a l i n o s del tipo del c a r b o n a t o c a l c i c o , lo que e s t i m u l a la reabs o r c i ó n tubular r e n a l del c a l c i o . - H i p e r v i t a m i n o s i s D. • A d m i n i s t r a c i ó n de derivados de la v i t a m i n a D. * S a r c o i d o s i s y otras g r a n u l o m a t o s i s ( c o c c i d i o i d o m i c o s i s , h i s t o p l a s m o s i s , t u b e r c u l o s i s , b e r i l i o s i s y g r a n u l o m a s in• ducidos por silicona). En estos casos la h i p e r c a l c e m i a se produce por síntesis de calcitriol en los macrófagos de los « granulomas. c) M i s c e l á n e a - F á r m a c o s : litio, tiazidas, teofilina. - Insuficiencia renal por rabdomiolisis. - I n s u f i c i e n c i a adrenal aguda. - Feocromocitoma. - H i p e r c a l c e m i a h i p o c a l c i ú r i c a familiar, p o r m u t a c i ó n del s e n s o r extracelular de calcio. - H i p e r p a r a t i r o i d i s m o grave n e o n a t a l . - C o n d r o d i s p l a s i a metafisaria. - D e f i c i e n c i a c o n g e n i t a de lactasa. Hipofosfatasia. - P r o c e s o s que c u r s a n c o n h i p o x e m i a . - V I P o m a s (tumores secretores de péptido intestinal vasoactivo). Hipocalcemia Se define c o m o una c o n c e n t r a c i ó n de calcio sérico inferior a 8,5 m g / d l . A n t e u n a cifra b a j a d e c a l c e m i a d e b e d e t e r m i n a r s e e l c a l c i o i ó n i c o o realizar la c o r r e c c i ó n del c a l c i o en f u n c i ó n de las p r o t e í n a s para descartar p s e u d o h i p o c a l c e m i a , r e l a t i v a m e n t e frecuente e n p a c i e n t e s h o s p i t a l i z a d o s c r ó n i c o s por h i p o a l b u m i n e m i a c o e x i s t e n t e . Exámenes de sangre: bioquímica hemática 81 U n a h i p o c a l c e m i a v e r d a d e r a p u e d e deberse a l o s s i g u i e n t e s m e c a n i s mos: 1. D e f i c i e n t e aporte de c a l c i o d e s d e el h u e s o . a) H i p o p a r a t i r o i d i s m o . - Quirúrgico o por irradiación. Tras cirugía o tratamiento c o n y o d o r a d i o a c t i v o en diversas e n f e r m e d a d e s tiroideas. - Por infiltración (hemocromatosis, amiloidosis, neoplasias). - Idiopático: en este caso p u e d e aparecer en el c o n t e x t o de un síndrome poliglandular autoinmune. - G e n é t i c o : h i p o p a r a t i r o i d i s m o familiar aislado. - E n f e r m o s c r í t i c o s : p o l i t r a u m a t i s m o s y grandes q u e m a d o s . - R e s i s t e n c i a ósea a la P T H : p s e u d o h i p o p a r a t i r o i d i s m o , h i p o magnesemia intensa, insuficiencia renal en ocasiones, intoxicación por flúor. 2. D e f i c i e n c i a de v i t a m i n a D. a) D i e t a e i n s o l a c i ó n i n s u f i c i e n t e s . b) S í n d r o m e s m a l a b s o r t i v o s . c) Cirugía del tracto digestivo superior. d) E n f e r m e d a d h e p a t o b i l i a r , e s p e c i a l m e n t e c o n c o l e s t a s i s . e) I n s u f i c i e n c i a renal. f) S í n d r o m e neurótico. g) A n t i c o n v u l s i v o s ( d i f e n i l h i d a n t o í n a y b a r b i t ú r i c o s ) . h) R a q u i t i s m o d e p e n d i e n t e de v i t a m i n a D: trastornos c o n g é n i t o s c o n transmisión autosómica recesiva. - T i p o I: caracterizado por m u t a c i o n e s que afectan a la l l ( 3 - h i d r o xilasa renal enzima responsable de la hidroxilación renal de la 25(OH)D con producción de concentraciones circulantes de l , 2 5 ( O H ) D ( c a l c i t r i o l ) bajas o i n d e t e c t a b l e s . - T i p o II: d e n o m i n a d o t a m b i é n r e s i s t e n c i a h e r e d i t a r i a a l a l , 2 5 ( O H ) D , se d e b e a u n a m u t a c i ó n de la e s t r u c t u r a y func i ó n del r e c e p t o r d e l c a l c i t r i o l . C l í n i c a m e n t e , a d e m á s d e l o s síntomas de raquitismo de inicio precoz, asocia alopecia, que p u e d e desarrollarse en los p r i m e r o s m e s e s de vida, quistes epid é r m i c o s , etc. 3. P r e c i p i t a c i ó n de c a l c i o en h u e s o o t e j i d o s o u n i ó n a q u e l a n t e s d e l c a l c i o e n c o m p a r t i m e n t o intravascular. a) Hiperfosforemia. b) P a n c r e a t i t i s aguda. c) Tras p a r a t i r o i d e c t o m í a en el h i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o o en el s e c u n d a r i o a i n s u f i c i e n c i a r e n a l o tras el trasplante renal. d) M e t á s t a s i s o s t e o b l á s t i c a s ( n e o p l a s i a s de próstata y m a m a ) . e) Q u e l a n t e s o ligantes de c a l c i o : - A c i d o e t i l e n d i a m i n o t e t r a a c é t i c o ( E D T A ) , u s a d o en la i n t o x i c a c i ó n por m e t a l e s . - Curatos, p o l i t r a n s f u s i o n e s de sangre o p l a s m a . - Lactato, acidosis láctica. - T r a t a m i e n t o c o n foscarnet. 3 2 2 3 3 82 Hallazgos de laboratorio FOSFATO/HIPERFOSFOREMIA L a s c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i c a s n o r m a l e s d e fósforo e n e l a d u l t o o s c i l a n entre 2,5 y 4 , 5 m g / d l ( 0 , 8 0 - 1 , 4 5 m m o l / 1 ) . En los n i ñ o s y adolesc e n t e s el l í m i t e superior de la n o r m a l i d a d es de 6 m g / d l (1,9 m m o l / 1 ) . Durante el embarazo d e s c i e n d e d i s c r e t a m e n t e , pero se m a n t i e n e dentro de los l í m i t e s n o r m a l e s . T i e n d e a a u m e n t a r durante el trabajo m u s c u lar. Hiperfosfatemia Si es i m p o r t a n t e y a g u d a d e t e r m i n a h i p o c a l c e m i a y t e t a n i a . En l o s casos crónicos puede ocasionar calcificaciones vasculares y tisulares, e s p e c i a l m e n t e en s i t u a c i o n e s de i n s u f i c i e n c i a renal. En la e v a l u a c i ó n de u n a hiperfosfatemia, deben descartarse en p r i m e r lugar l a s p s e u d o h i p e r f o s f o r e m i a s p o r h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a ( m i e loma y gammapatías monoclonales), hiperlipidemia o hemolisis. S e p u e d e p r o d u c i r hiperfosfatemia p o r las siguientes c a u s a s : 1. S o b r e c a r g a e x ó g e n a de fósforo. a) A d m i n i s t r a c i ó n por v í a intravenosa, oral, r e c t a l ( e n e m a s ) . b) I n t o x i c a c i ó n p o r v i t a m i n a D. c) S a r c o i d o s i s en o c a s i o n e s , a través de a u m e n t o de a b s o r c i ó n intestinal de c a l c i o y fósforo. 2. D i s m i n u c i ó n de la e x c r e c i ó n r e n a l de fósforo. a) I n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda o c r ó n i c a : es la c a u s a m á s f r e c u e n t e de h i p e r f o s f a t e m i a ; l a r e t e n c i ó n d e fósforo c o m i e n z a c u a n d o e l filtrado glomerular d e s c i e n d e por debajo de 30 m l / m i n , m o m e n t o en que los m e c a n i s m o s de c o m p e n s a c i ó n renal no c o n s i g u e n e l i m i n a r l a s c a n t i d a d e s n e c e s a r i a s p a r a m a n t e n e r l a h o m e o s t a s i s del fósforo. b) H i p o p a r a t i r o i d i s m o o r e s i s t e n c i a r e n a l a la P T H (pseudohipoparatiroidismo). c) C a l c i n o s i s tumoral. d) A c r o m e g a l i a . e) Tratamiento c o n difosfonados. 3. Por m o v i m i e n t o t r a n s c e l u l a r de fósforo (salida del fósforo al e s p a c i o extracelular). a) D e s t r u c c i ó n tisular m a s i v a . - S í n d r o m e de lisis t u m o r a l , por t r a t a m i e n t o c o n agentes citotóx i c o s de n e o p l a s i a s c o n carga t u m o r a l y r e c a m b i o c e l u l a r elevados (linfomas n o h o d g k i n i a n o s , l e u c e m i a s agudas). - Rabdomiolisis. - Hemolisis. - Quemaduras extensas. a) A c i d o s i s l á c t i c a . b) C e t o a c i d o s i s diabética. Exámenes de sangre: bioquímica hemática 83 c) E s t a d o s c a t a b ó l i c o s : h i p e r t i r o i d i s m o i n t e n s o , h i p e r t e r m i a m a l i g n a . d) L e s i o n e s óseas que l l e v a n c o n s i g o u n a i n m o v i l i z a c i ó n prolongada. e) I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave. Hipofosfatemia La hipofosfatemia discreta (1-2,5 mg/dl o 0 , 3 2 - 0 , 8 0 mmol/1) puede observarse en el 1 0 - 1 5 % de los p a c i e n t e s hospitalizados. Si es intensa - p o r debajo de 1 m g / d l - p u e d e dar lugar a u n a serie de m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s , entre e l l a s i n s u f i c i e n c i a respiratoria, a c i d o s i s m e t a b ó l i c a , fallo c a r d í a c o y a l t e r a c i o n e s h e m a t o l ó g i c a s y del s i s t e m a n e r v i o s o central. En algunos c a s o s p u e d e ser c a u s a de m u e r t e . L a h i p o f o s f a t e m i a p u e d e generarse por tres m e c a n i s m o s : 1. D i s m i n u c i ó n del aporte o p é r d i d a digestiva. a) M a l n u t r i c i ó n grave. b) N u t r i c i ó n p a r e n t e r a l c o n s o l u c i o n e s p o b r e s en fosfato. c) C o n s u m o de antiácidos que c o n t i e n e n a l u m i n i o o, en m e n o r m e d i d a , m a g n e s i o o c a l c i o , que ligan el fósforo en el i n t e s t i n o . d) V ó m i t o s de r e p e t i c i ó n . e) Esteatorrea y diarrea c r ó n i c a , debido a m e n o r a b s o r c i ó n per se y a la c o e x i s t e n c i a de h i p o v i t a m i n o s i s D. f) D é f i c i t o r e s i s t e n c i a a la v i t a m i n a D ( r a q u i t i s m o y o s t e o m a l a c i a ) . 2. D e p l e c i ó n de fósforo por p é r d i d a renal. a) H i p e r p a r a t i r o i d i s m o p r i m a r i o . b) Defectos tubulares renales congénitos: síndrome de F a n c o n i , r a q u i t i s m o h i p o f o s f a t é m i c o ligado a l c r o m o s o m a X . c) D e f e c t o s t u b u l a r e s r e n a l e s a d q u i r i d o s : d e b i d o s a f á r m a c o s o n e o plasias (osteomalacia oncogénica). d) A d m i n i s t r a c i ó n de d i u r é t i c o s . e) H i p e r c a l c i u r i a i d i o p á t i c a . f) P o s t r a s p l a n t e renal. g) D i á l i s i s . h) F a s e p o l i ú r i c a de la i n s u f i c i e n c i a renal aguda. i) U r e t e r o s i g m o i d o s t o m í a . j) H i p o p o t a s e m i a e h i p o m a g n e s e m i a . 3. R e d i s t r i b u c i ó n del fósforo e x t r a c e l u l a r al c o m p a r t i m e n t o intracelular. a) P o r a u m e n t o de la g l u c o l i s i s i n t r a c e l u l a r que o r i g i n a h i d r a t o s de c a r b o n o fosforilados para los que se r e q u i e r e fosfato: - T r a t a m i e n t o de la c e t o a c i d o s i s d i a b é t i c a y de la h i p e r g l u c e m i a no c e t ó s i c a , en la fase de r e c u p e r a c i ó n . - R e a l i m e n t a c i ó n de p a c i e n t e s a l c o h ó l i c o s o m a l n u t r i d o s , s o b r e todo c o n s o l u c i o n e s g l u c o s a d a s . b) P o r e s t i m u l a c i ó n de la fosfofructocinasa i n t r a c e l u l a r que a su v e z estimula la glucolisis. 2 6 Síndrome de Fanconi: véase nota 7. 84 Hallazgos de laboratorio - - - A l c a l o s i s respiratoria: p o r h i p e r v e n t i l a c i ó n m e c á n i c a o e s p o n tánea, que es la causa más frecuente de hipofosfatemia en pacientes hospitalizados). A l c a l o s i s m e t a b ó l i c a ( a d m i n i s t r a c i ó n de b i c a r b o n a t o ) . A d m i n i s t r a c i ó n de f á r m a c o s : i n t o x i c a c i ó n p o r s a l i c i l a t o s , diuréticos tipo tiazidas, glucagón, gastrina, calcitonina, probenecid, hidantoínas y barbitúricos. G r a n d e s q u e m a d o s , en la fase de r e c u p e r a c i ó n . S í n d r o m e d e l h u e s o h a m b r i e n t o (tras p a r a t i r o i d e c t o m í a p o r hiperparatiroidismo). L i n f o m a T l i n f o b l á s t i c o y l e u c e m i a aguda m i e l o m o n o c í t i c a . LÍPIDOS P L A S M Á T I C O S Triglicéridos Los triglicéridos son lípidos cuya función principal es transportar e n e r g í a .hasta l o s ó r g a n o s d e d e p ó s i t o . E l i n t e r é s d e s u m e d i c i ó n v i e n e dado-por c o n s t i t u i r u n o de los factores de riesgo c a r d i o v a s c u l a r , a u n q u e m á s d é b i l que los c l á s i c o s - h i p e r c o l e s t e r o l e m i a , h i p e r t e n s i ó n , diabetes y c o n s u m o t a b á q u i c o - , y p o r p o d e r ser c a u s a , e n l o s c a s o s d e e l e v a c i ó n i n t e n s a , de p a n c r e a t i t i s . L o s t r i g l i c é r i d o s s o n t r a n s p o r t a d o s p o r l i p o p r o t e í n a s , e l 8 0 % p o r las l i p o p r o t e í ñ a s d e m u y baja d e n s i d a d (VLDL) y e l 1 5 % por las l i p o p r o t e í n a s de baja d e n s i d a d (LDL). S u valor n o r m a l e n p l a s m a , variable según e l laboratorio, o s c i l a entre 40 y 1 5 0 m g / d l . Hipertrigliceridemia Caracterizada por valores de triglicéridos superiores a 1 5 0 mg/dl, p u e d e r e s p o n d e r a las siguientes c a u s a s : 1. H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a s p r i m a r i a s : d e b i d a s a defectos h e r e d i t a r i o s que s u p o n e n u n a alteración del m e t a b o l i s m o de las lipoproteínas que transportan triglicéridos: a) H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a familiar. b) D e f i c i e n c i a familiar de l i p o p r o t e i n l i p a s a . c) D e f i c i e n c i a familiar de a p o p r o t e í n a CU. d) D e f i c i e n c i a de l i p a s a h e p á t i c a . También forman parte de las hipertrigliceridemias primarias las hiperlipidemias mixtas primarias, que además de cursar con hipertrigliceridemia, lo hacen con hipercolesterolemia: a) D i s b e t a l i p o p r o t e i n e m i a familiar ( h i p e r l i p o p r o t e i n e m i a tipo III). b) H i p e r l i p i d e m i a familiar c o m b i n a d a . 2. Hipertrigliceridemias secundarias: en relación con alteraciones metabólicas cuya causa no tiene su base en el metabolismo lipídico, pero Exámenes de sangre: bioquímica hemática 85 que de forma s e c u n d a r i a p r o d u c e n u n a e l e v a c i ó n de las cifras de triglicéridos: a) O b e s i d a d . b) D i a b e t e s m e l l i t u s . c) I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a . d) Lipodistrofia. e) E n f e r m e d a d e s de d e p ó s i t o del g l u c ó g e n o . f) C o n s u m o a b u n d a n t e de etanol. g) Cirugía de bypass i l e a l . h) S i t u a c i o n e s de estrés. i) Embarazo. ]) F á r m a c o s : e s t r ó g e n o s , i s o t r e t i n o í n a , b l o q u e a d o r e s (3, g l u c o c o r t i c o i d e s , resinas ligantes de á c i d o s b i l i a r e s , tiazidas. k) Hepatitis aguda. 1) L u p u s eritematoso s i s t è m i c o . m) M i e l o m a m ú l t i p l e . n) L i n f o m a . o) F á r m a c o s i n h i b i d o r e s de la p r o t e a s a del VIH. Hipotrigliceridemia Los triglicéridos p u e d e n estar d i s m i n u i d o s en las siguientes s i t u a c i o nes: • • • • • • a-p-lipoproteinemia. Desnutrición. Dietas h i p o c a l ó r i c a s bajas en l í p i d o s (al c a b o de 3 s e m a n a s ) . P é r d i d a significativa de p e s o r e c i e n t e . E j e r c i c i o enérgico ( d i s m i n u c i ó n transitoria). F á r m a c o s : á c i d o a s c ò r b i c o , clofibrato, m e t f o r m i n a , femformina, asparraginasa, progesterona, á c i d o a m i n o s a l i c í l i c o . Coiesterol El c o i e s t e r o l es un l í p i d o que i n t e r v i e n e de forma e s e n c i a l en la c o n s t i t u c i ó n de las m e m b r a n a s c e l u l a r e s y en la síntesis de las h o r m o n a s t i r o i d e a s . E l i n t e r é s d e s u m e d i c i ó n v i e n e dado f u n d a m e n t a l m e n t e porq u e el e x c e s o de c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a es u n o de l o s 4 f a c t o r e s de r i e s g o c a r d i o v a s c u l a r p r i n c i p a l e s , j u n t o c o n l a h i p e r t e n s i ó n arterial, l a diabetes y el h á b i t o t a b á q u i c o . El c o i e s t e r o l es transportado en el p l a s m a por 3 l i p o p r o t e í n a s : • Las L D L , que transportan el c o i e s t e r o l desde el hígado a las c é l u l a s . El 7 0 % del c o i e s t e r o l c i r c u l a n t e e s v e h i c u l i z a d o por esta l i p o p r o t e í n a , y es la f r a c c i ó n de c o i e s t e r o l m á s a t e r o g é n i c a (la q u e se d e p o s i t a en v a s o s s a n g u í n e o s , c o n l a c o n s i g u i e n t e f o r m a c i ó n d e l a p l a c a d e ateroma). 86 • • Hallazgos de laboratorio Las VLDL, que después de liberarse de los triglicéridos endógenos absorbidos vehiculiza colesterol de la circulación al hígado. Sólo el 1 0 % del colesterol circulante va ligado a esta lipoproteína, y es ligeramente aterogénico. Las HDL (lipoproteínas de alta densidad), que transportan el colesterol cedido por las células hasta el hígado (el cual puede eliminarlo a bilis, convertirlo a sales biliares o reincorporarlo a VLDL). Las HDL, por llevar a cabo el transporte centrípeto del colesterol, son protectoras frente a la aterogénesis. El 2 0 - 2 5 % del colesterol está ligado a estas lipoproteínas. Las cifras normales de colesterol en el plasma varían fundamentalmente según el tramo horario, el sexo y el laboratorio, pero de forma general oscilan en una persona de mediana edad entre 150 y 250 mg/dl en el caso del varón, y entre 140 y 230 mg/dl en el caso de la mujer. La cifra normal de colesterol-LDL es de 70-190 mg/dl en el primer caso, y de 70-170 mg/dl si se trata de una mujer. El valor normal del colesterol-HDL es de 30-70 mg/dl en el caso del varón, y de 35-80 mg/dl en la mujer. ^ Sin embargo, en la práctica, se emplea más una clasificación por objetivo de cifra de-colesterol y de sus subfracciones, cuyo valor se estima que no supone^n riesgo cardiovascular. Estas cifras objetivo se publicaban regularmente a partir de documentos de consenso internacionales. Así, las European-Guidelines on Cardiovascular Prevention de 2003 señalan como deseable ún nivel de colesterol total inferior a 190 mg/dl y de colesterol-LDL de 115 mg/dl, pero de 175 mg/dl y 100 mg/dl, respectivamente, en los pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular establecida. Aunque en el documento referido no se marcaron objetivos para la cifra de colesterol-HDL, se señala que suponen un factor de riesgo cardiovascular cifras inferiores a 40 mg/dl en el varón y a 46 mg/dl en la mujer. Hipercolesterolernia La hipercolesterolernia reconoce causas fisiológicas y patológicas, que revisamos a continuación: 1. Fisiológicas: a) Embarazo y puerperio. b) Período postprandial. c) Pueden también considerarse fisiológicos los aumentos de colesterol debidos a la edad avanzada, el sexo masculino y la estación invernal. 2. Patológicas: a) Primaria: su origen reside en alteraciones hereditarias que suponen una modificación del metabolismo de las lipoproteínas que transportan colesterol: - Hipercolesterolernia familiar. - Hipercolesterolernia poligénica. Exámenes de sangre: bioquímica hemática 87 - A p o l i p o p r o t e í n a B 1 0 0 defectuosa. - H i p e r a l f a l i p o p r o t e i n e m i a familiar. T a m b i é n f o r m a n p a r t e d e l a s h i p e r c o l e s t e r o l e m i a s p r i m a r i a s las hiperlipidemias mixtas primarias, que además cursan con hipertrigliceridemia: - D i s b e t a l i p o p r o t e i n e m i a familiar ( h i p e r l i p o p r o t e i n e m i a tipo III). - H i p e r l i p i d e m i a familiar c o m b i n a d a . b) Secundaria: en relación con alteraciones cuya causa no tiene su base en el m e t a b o l i s m o l i p í d i c o , pero que de forma secundaria p r o d u c e n u n a e l e v a c i ó n de las cifras de c o l e s t e r o l : - Colestasis: todos los procesos que cursan c o n esta alteración l l e v a n c o n s i g o u n a e l e v a c i ó n del c o l e s t e r o l p l a s m á t i c o , sobre todo en a q u e l l o s c a s o s de c o l e s t a s i s obstructiva de larga evoluc i ó n , en los que la cifra de c o l e s t e r o l p l a s m á t i c a p u e d e llegar a m u l t i p l i c a r s e por 3. - H i p o t i r o i d i s m o : la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a guarda r e l a c i ó n c o n la i n t e n s i d a d del déficit h o r m o n a l , a u n q u e p u e d e detectarse a u n en c a s o s de h i p o t i r o i d i s m o s u b c l í n i c o . - S í n d r o m e nefrótico: la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a es un dato c a r a c t e r í s t i c o del cuadro. - Anorexia nerviosa. - Porfiria aguda i n t e r m i t e n t e . - F á r m a c o s : progestágenos, c i c l o s p o r i n a , t a c r o l i m u s , tiazidas. - D i a b e t e s m e l l i t u s : e s p e c i a l m e n t e e n los c a s o s c o n m a l c o n t r o l metabólico. Otros: • P o s t r a s p l a n t e de ó r g a n o s s ó l i d o s (en gran m e d i d a a t r i b u i b l e a la i n m u n o s u p r e s i ó n c o n c i c l o s p o r i n a / t a c r o l i m u s ) . • E t i l i s m o c r ó n i c o y s í n d r o m e de Z i e v e . • Gota ( a s o c i a c i ó n frecuente). • H i p e r c a l c e m i a i d i o p á t i c a de la i n f a n c i a . • Enfermedad celíaca. • Lupus eritematoso sistémico. • Distrofia m u s c u l a r progresiva. • E n f e r m e d a d de Cushing. • Psoriasis. 2 7 Nota: S e d e b e c o n s i d e r a r d e f o r m a e s p e c i a l e l a u m e n t o del c o l e s t e r o l - H D L ( > 6 0 m g / d l ) , q u e p u e d e p r o t e g e r frente a l a a t e r o s c l e r o s i s . L a e l e v a c i ó n del c o l e s t e r o l - H D L p u e d e o b e d e c e r a las siguientes causas: 1. P r i m a r i a s : a) H i p e r a l f a l i p o p r o t e i n e m i a : se h e r e d a c o m o rasgo a u t o s ó m i c o domin a n t e en familias longevas. b) H i p o b e t a l i p o p r o t e i n e m i a . 27 Síndrome de Zieve: crisis h e m o l í t i c a aguda asociada a hiperlipidemia y aumento de triglicéridos tras ingestión abundante de alcohol. Hallazgos de laboratorio 88 2. S e c u n d a r i a s : a) E j e r c i c i o e n é r g i c o de forma regular. b) C o n s u m o m o d e r a d o de a l c o h o l . c) Tratamiento c o n i n s u l i n a . Hipocolesterolemia 1. P r i m a r i a s : a) A b e t a l i p o p r o t e i n e m i a c o n g é n i t a . b) Déficit de alfalipoproteína (enfermedad de T a n g i e r ) . 2. Secundarias: a) I n s u f i c i e n c i a hepática: tanto en los casos c r ó n i c o s avanzados c o m o en los c u a d r o s de i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave. El desc e n s o d é los e s t e r e s d e c o l e s t e r o l g u a r d a r e l a c i ó n c o n e l p r o n ó s tico. b ) H i p e r t i r o i d i s m o : e n esta p a t o l o g í a e x i s t e u n a c o r r e l a c i ó n i n v e r s a m o d e r a d a e n t r e el grado de h i p e r t i r o i d i s m o y el d e s c e n s o de la cifra total de c o l e s t e r o l . c).. A l g u n a s a n e m i a s : p e r n i c i o s a , h e m o l í t i c a e h i p o c r ó m i c a s . d) S í n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r ó n i c o s , en r e l a c i ó n i n v e r s a a la a c t i v i d a d del p r o c e s o . e) M a m u t r i c i ó n y t o d o s a q u e l l o s p r o c e s o s que c u r s a n c o n c a q u e x i a c o m o las n e o p l a s i a s . f) M a l a b s o r c i ó n c o n esteatorrea. g ) I n f e c c i o n e s a g u d a s g r a v e s : n e u m o n í a , f i e b r e t i f o i d e a (en l a q u e sigue un p r o c e s o inverso a la e v o l u c i ó n de la e n f e r m e d a d ) . h) I n f e c c i o n e s c r ó n i c a s : VIH y t u b e r c u l o s i s . i) I n s u f i c i e n c i a renal c r ó n i c a t e r m i n a l . j) E n f e r m e d a d de A d d i s o n . k) O b s t r u c c i ó n intestinal. 1) T r a t a m i e n t o s p r o l o n g a d o s c o n c o r t i c o i d e s o c o n h o r m o n a adrenocorticotropa (ACTH). 28 Nota: S e c o n s i d e r a d e f o r m a e s p e c i a l , p o r s e r u n f a c t o r d e r i e s g o c a r d i o v a s c u l a r , e l d e s c e n s o del c o l e s t e r o l - H D L ( < 4 0 m g / d l e n e l v a rón, < 46 m g / d l en la mujer): 1. Causas p r i m a r i a s : a) H i p e r t r i g l i c e r i d e m i a familiar. b) H i p o a l f a l i p o p r o t e i n e m i a familiar. c) E n f e r m e d a d de Tangier h o m o c i g o t a . 29 23 29 Enfermedad de Tangier: enfermedad autosómica recesiva caracterizada por un profundo déficit y ausencia de HDL en plasma y que cursa c o n a c u m u l a c i ó n de esteres de colesterol en los macrófagos. Se manifiesta clínicamente c o m o hipertrofia amigdalar anaranjada, hepatoesplenomegalia, polineuritis, opacidades corneales, adenopatías y acumulación de esteres de colesterol en médula ósea o intestino. Enfermedad de Tangier: véase nota 2 8 . Exámenes de sangre: bioquímica hemática 89 d) Déficit familiar de l e c i t i n a - c o l e s t e r o l - a c i l t r a n s f e r a s a . e) E n f e r m e d a d de N i e m a n n - P i c k n e u r o p á t i c a c r ó n i c a . f) Variantes I y II del déficit de A p o A-I y A p o C-III. 2. Causas s e c u n d a r i a s : a) E n f e r m e d a d e s c r í t i c a s (infarto agudo de m i o c a r d i o , i c t u s , politraumatismos). b) O b e s i d a d . c) S e d e n t a r i s m o . d) Hábito t a b á q u i c o . e) D i a b e t e s m e l l i t u s . f) H i p o t i r o i d i s m o e h i p e r t i r o i d i s m o . g) H e p a t o p a t í a s agudas y c r ó n i c a s . h) S í n d r o m e neurótico e i n s u f i c i e n c i a r e n a l . i) A n e m i a s c r ó n i c a s y s í n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s . j) F á r m a c o s : esferoides a n a b o l i z a n t e s , p r o g e s t á g e n o s , b l o q u e a d o r e s P, tiazidas, n e o m i c i n a , fenotiazinas. 30 HIERRO SÉRICO El hierro es un oligoelemento utilizado en la síntesis de la hemoglob i n a y otras h e m i n a s c e l u l a r e s . S u a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l s e r e a l i z a e n e l d u o d e n o y en las p r i m e r a s p o r c i o n e s del y e y u n o , y es t r a n s p o r t a d o p o r la transferrina y a l m a c e n a d o i n t r a c e l u l a r m e n t e en forma de ferritina. La c o n c e n t r a c i ó n n o r m a l del hierro c o n t e n i d o en el p l a s m a - u n i d o a la transf e r r i n a - es de 8 0 - 1 5 0 |xg/dl ( 1 4 - 2 7 p.mol/1) en el varón y de 6 0 - 1 4 0 |xg/dl ( 1 1 - 2 5 pjTiol/1) en la mujer. S u s c o n c e n t r a c i o n e s e n p l a s m a s o n variables según e l s e x o - y a reflej a d o e n l o s d i s t i n t o s v a l o r e s d e l a n o r m a l i d a d - , l a e d a d - m á s alto e n l a p u b e r t a d - , e l m o m e n t o d e l día - m a y o r p o r l a m a ñ a n a - , e l t o n o vegetativo y el tipo de a l i m e n t a c i ó n . Los lugares de depósito de hierro son los h e p a t o c i t o s (depósitos parenquimatosos de hierro) y el s i s t e m a m o n o n u c l e a r fagocítico (depósitos reticulares de hierro). Las c o n c e n t r a c i o n e s de ferritina sérica (de 4 0 - 3 7 5 ng/1 en el varón; 1 0 - 1 7 0 ng/1 en la m u j e r p r e m e n o p á u s i c a y 2 5 - 2 8 0 ng/1 en la p o s t m e n o p á u s i c a ) reflejan los depósitos totales de hierro del o r g a n i s m o , pero ha de t e n e r s e en c u e n t a que l o s p r o c e s o s i n f l a m a t o r i o s o las enferm e d a d e s c a u s a n t e s de n e c r o s i s h e p a t o c e l u l a r p r o d u c e n u n a e l e v a c i ó n de la ferritinemia por e n c i m a de los valores que c o r r e s p o n d e r í a n a los depósitos del metal. Hipersideremia P u e d e observarse e n los s i g u i e n t e s p r o c e s o s : 30 Enfermedad de Niemann-Pick: caracterizada por cúmulo de esfingomielina y colesterol en la tipo C en el hígado y bazo. Cursa con hepatoesplenomegalia, convulsiones y retraso psicomotor. 90 « « • • • • Hallazgos de laboratorio H e m o c r o m a t o s i s i d i o p á t i c a : e n f e r m e d a d g e n é t i c a de h e r e n c i a autosóm i c a r e c e s i v a que se c a r a c t e r i z a por un i n c r e m e n t o de la a b s o r c i ó n de h i e r r o en el t u b o d i g e s t i v o y d e p ó s i t o d e l m i s m o en d i s t i n t o s órganos: hígado, páncreas, tiroides, adrenales, adenohipófisis, con las consiguientes anomalías funcionales (principalmente cirrosis hepát i c a y diabetes). A p o r t e e x ó g e n o e x c e s i v o de h i e r r o , f u n d a m e n t a l m e n t e a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a m u s c u l a r o i n t r a v e n o s a (preparados f a r m a c o l ó g i c o s , transfusiones repetidas de hematíes, etc.). La sobrecarga de hierro por a p o r t e oral d e s u p l e m e n t o s n o s e s u e l e p r o d u c i r , y a q u e c u a n d o l o s valores de hierro en el organismo son a d e c u a d o s d i s m i n u y e su absorción. A n e m i a s h e m o l í t i c a s y a n e m i a s que c u r s a n c o n h e m o l i s i s intramedular (megaloblásticas, s i d e r o b l á s t i c a s , t a l a s e m i a ) y aplasia medular. Hepatopatías p a r e n q u i m a t o s a s agudas y c r ó n i c a s ; no se observa en los p r o c e s o s c o l e s t á s i c o s (en las h e p a t o p a t í a s n o c o l e s t á s i c a s l a r e l a c i ó n h i e r r o / c o b r e es alta, m i e n t r a s que la r e l a c i ó n se invie r t e en las c o l e s tásicas). Porfiria h e p a t o c u t á n e a tarda, en algunos casos. U t i l i z a c i ó n de a n t i c o n c e p t i v o s orales c o n progesterona. Hiposideremia S e observa h i p o s i d e r e m i a e n los siguientes p r o c e s o s : 1. A n e m i a ferropénica. Es la c a u s a m á s frecuente y p u e d e originarse por: a) D i s m i n u c i ó n de la a b s o r c i ó n de h i e r r o (gastrectomía, e n f e r m e d a d c e l í a c a , etc.). b) A u m e n t o de las pérdidas: h i p e r m e n o r r e a , sangrado c r ó n i c o digestivo"(uicus, h e r n i a de hiato, t u m o r e s de c o l o n , etc.). c) D i s m i n u c i ó n m a r c a d a de ingesta de hierro (dieta vegetariana estricta). d) A u m e n t o de las n e c e s i d a d e s (por e m b a r a z o y l a c t a n c i a ) . 2. A n e m i a inflamatoria crónica: infecciones, colagenopatías, procesos inflamatorios en general y n e o p l a s i a s . Se distingue de la anterior por c u r s a r c o n transferrina baja y ferritina n o r m a l o alta. No e x i s t e ferrop e n i a real sino u n a m a l a u t i l i z a c i ó n del hierro por secuestro en el s i s t e m a m o n o n u c l e a r fagocítico ( a n t i g u a m e n t e l l a m a d o s i s t e m a reticuloendotelial o SRE). 3. S í n d r o m e nefrótico, p o r p é r d i d a r e n a l de transferrina. COBRE SÉRICO El c o b r e t i e n e un i m p o r t a n t e p a p e l f u n c i o n a l al formar parte de diversos sistemas enzimáticos. Su c o n c e n t r a c i ó n normal en el plasma es de 8 8 - 1 5 3 pg/dl, e q u i v a l e n t e s a 1 3 , 5 - 2 3 , 9 p m o l / 1 . Exámenes de sangre: bioquímica hemática 91 Hipercupremia P u e d e observarse en los siguientes p r o c e s o s : 1. De a) 2. De a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) 1) m) forma fisiológica: En el e m b a r a z o . forma patológica: A n e m i a ferropénica, a u m e n t o m a r c a d o . Anemia megaloblástica. Anemia aplásica. P r o c e s o s mieloproliferativos agudos y c r ó n i c o s . L i n f o m a s , i n c l u i d a la e n f e r m e d a d de Hodgkin. P o l i g l o b u l i a s tratadas c o n f e n i l b i d r a z i n a (raro h o y día). P r o c e s o s i n f e c c i o s o s agudos y c r ó n i c o s , e s p e c i a l m e n t e si s o n graves (tuberculosis). A s m a bronquial. Ictericia obstructiva, especialmente la cirrosis biliar primaria (relación h i e r r o / c o b r e baja). C o n e c t i v o p a t í a s : artritis r e u m a t o i d e , fiebre r e u m á t i c a aguda, l u p u s eritematoso s i s t é m i c o . Hemocromatosis. Hipotiroidismo e hipertiroidismo. Ingesta de a n t i c o n c e p t i v o s orales y estrógenos. Hipocupremia Se detectan cifras bajas de c o b r e s é r i c o en los siguientes trastornos: • • • • • • • • 3 1 E n f e r m e d a d de M e n k e s . 3 2 E n f e r m e d a d de W i l s o n . H i p e r s i d e r e m i a en general. S í n d r o m e nefrótico. Espondilitis anquilosante. D e s n u t r i c i ó n grave. L e u c e m i a aguda en fase de r e m i s i ó n . Tratamiento c o n A C T H y c o r t i c o i d e s . C I N C SÉRICO E l c i n c forma parte d e n u m e r o s o s s i s t e m a s e n z i m á t i c o s . S u c o n c e n tración p l a s m á t i c a n o r m a l e s d e 8 3 - 1 3 2 pg/dl ( 1 2 , 7 - 2 0 , 2 pmol/1). S u déficit p r i m a r i o es r e s p o n s a b l e de ageusia, e n a n i s m o e h i p o g o n a d i s m o y, a v e c e s , ceguera n o c t u r n a . 31 Enfermedad de Menkes: véase nota 12. Enfermedad de Wilson: véase nota 9. 32 92 Hallazgos de laboratorio P u e d e descender en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : • • • • • • • A c r o d e r m a t i t i s enteropática: trastorno a u t o s ó m i c o r e c e s i v o del metab o l i s m o del c i n c . Cursa c o n l e s i o n e s e r i t e m a t o e r o s i v a s o vesiculosas en c o m i s u r a b u c a l , z o n a perinasal, p e r i n é y dedos, así c o m o c o n diarreas, a l o p e c i a , distrofia u n g u e a l y p a r o n i q u i a . Un s í n d r o m e similar p u e d e t e n e r lugar en las c a r e n c i a s graves. C i r r o s i s e t í l i c a c o n d e s n u t r i c i ó n y e t i l i s m o c r ó n i c o (se h a n d e s c r i t c e m b r i o p a t í a s en embarazadas c o n e t i l i s m o y c o n c e n t r a c i o n e s bajas de cinc). S í n d r o m e de m a l a b s o r c i ó n . N u t r i c i ó n parenteral total prolongada. Glucagonoma. Artritis r e u m a t o i d e . T o m a de D - p e n i c i l a m i n a . P u e d e aumentar en las siguientes s i t u a c i o n e s : • • • • • E n f e r m e d a d de Hodgkin. P r o c e s o s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s o linfoproliferativos c r ó n i c o s (leucemia linfática). N e o p l a s i a s del tubo digestivo, de forma ligera. Hemodiálisis. I n t o x i c a c i o n e s agudas a partir de b e b i d a s o a l i m e n t o s r i c o s en c i n c c i n h a l a c i ó n d e h u m o s e n industrias del c i n c . AMILASEMIA La a m i l a s a es u n a e n z i m a que se origina en el p á n c r e a s , las glándulas salivares y, en m e n o r medida, en las trompas de F a l o p i o , el músculo e s q u e l é t i c o , el i n t e s t i n o , la próstata y el ovario. Se e l i m i n a p o r la orina y s u v a l o r s é r i c o n o r m a l e s d e 3 5 - 1 1 5 U / 1 , a u n q u e c o n v a r i a c i o n e s entre laboratorios según el m é t o d o de m e d i d a e m p l e a d o . Se p u e d e n determinar las i s o e n z i m a s de la a m i l a s a para distinguir su origen: p a n c r e á t i c o ( i s o e n z i m a P, c o n subfracciones P l , P2 y P 3 ) o salivar ( i s o e n z i m a S , c o n subfracciones S i , S 2 , S 3 , S 4 ) , a u n q u e e n l a p r á c t i c a clín i c a s e utiliza p o c o . Hiperamiiasemia P u e d e observarse e n s i t u a c i o n e s m u y diversas: • P a n c r e a t i t i s aguda: s u e l e e l e v a r s e de f o r m a p r e c o z (a l a s 6 h o r a s de i n i c i a d o e l p r o c e s o ) , y r e t o r n a a l a n o r m a l i d a d e n 7 2 h o r a s e n los c a s o s no c o m p l i c a d o s , sin q u e e x i s t a c o r r e l a c i ó n fiable entre la cifra de a m i l a s e m i a y la g r a v e d a d d e l c u a d r o . G e n e r a l m e n t e su v a l o r se Exámenes de sangre: bioquímica hemática • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 93 eleva por e n c i m a de seis veces el valor normal. S i n embargo, en el 1 0 % de casos de pancreatitis no se eleva la amilasemia, especialm e n t e e n l o s c a s o s m á s graves ( p a n c r e a t i t i s n e c r o t i z a n t e s ) , n i tamp o c o en los c a s o s en que c o e x i s t e u n a h i p e r t r i g l i c e r i d e m i a intensa; en estos c a s o s es útil la d e t e r m i n a c i ó n de lipasa. P a n c r e a t i t i s aguda i n d u c i d a por fármacos: á c i d o a m i n o s a l i c í l i c o , azatioprina, mercaptopurina, corticoides, dexametasona, ácido etacrín i c o , etanol, ñ i r o s e m i d a , tiazidas, fenformina, m a c r ó l i d o s . E x a c e r b a c i ó n aguda de u n a p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a . C o m p l i c a c i o n e s de pancreatitis aguda: p s e u d o q u i s t e p a n c r e á t i c o , absc e s o , ascitis. C a r c i n o m a de p á n c r e a s . P o s c o l e d o c o p a n c r e a t o g r a f í a retrógrada e n d o s c ó p i c a (CPRE). Otros t r a u m a t i s m o s p a n c r e á t i c o s . Hepatitis aguda y c r ó n i c a y cirrosis h e p á t i c a . Ulcus p é p t i c o p e n e t r a d o al p á n c r e a s . C o l e c i s t i t i s aguda. O b s t r u c c i ó n de la vía biliar por c o l e d o c o l i t i a s i s . S í n d r o m e del asa aferente. Isquemia mesentérica. S a l p i n g i t i s , rotura de e m b a r a z o e c t ó p i c o , quiste o n e o p l a s i a de ovario. Parotiditis o s i a l o a d e n i t i s . A d m i n i s t r a c i ó n de o p i á c e o s : por e s p a s m o del esfínter de Oddi (riesgo menor con meperidina). I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a ( e s p e c i a l m e n t e la fracción P 3 ) . Quemaduras extensas. C e t o a c i d o s i s diabética. Estados postoperatorios. Hepatitis a l c o h ó l i c a aguda. M a c r o a m i l a s e m i a : en este c a s o la a m i l a s u r i a es negativa. O t r a s : i n f e c c i o n e s g r a v e s , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a a v a n z a d a , irradiac i ó n total del o r g a n i s m o p r e v i a a trasplante de m é d u l a ósea, a c i d o s i s m e t a b ó l i c a , etc. Hipoamilasemia S e p u e d e observar e n las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : 1. D e s t r u c c i ó n e x t e n s a del p á n c r e a s : a) P a n c r e a t i t i s fulminante aguda. b) P a n c r e a t i t i s c r ó n i c a avanzada. c) F i b r o s i s q u í s t i c a avanzada. d) C a r c i n o m a p a n c r e á t i c o en fase avanzada. e) D i a b e t e s m e l l i t u s tipo 1 c o n e s c l e r o s i s p a n c r e á t i c a . 2 . L e s i ó n h e p á t i c a grave: h e p a t i t i s , i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave en fase avanzada. 3. G r a n d e s q u e m a d u r a s . 94 4. Hallazgos de laboratorio Otros: i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n anasarca, s í n d r o m e de D o w n , tirotox i c o s i s grave, p r e e c l a m p s i a y e c l a m p s i a . LIPASA SÉRICA E s u n a e n z i m a del grupo d e las e s t e r a s a s , p r o d u c i d a e n e l p á n c r e a s , pero t a m b i é n en el intestino, la faringe, el riñon y el bazo, por lo que procesos patológicos localizados en estas estructuras pueden elevarla. S i n e m b a r g o , s u e l e v a c i ó n c o n j u n t a c o n l a a m i l a s a d e s c a r t a q u e e l origen de ésta sea s a l i v a r o g i n e c o l ó g i c o y a p o y a el origen p a n c r e á t i c o . Su valor n o r m a l es de 3 - 1 9 U / d l , c o n v a r i a c i o n e s entre laboratorios según la técnica empleada. Hiperlipasemia L a l i p a s a s é r i c a p u e d e a u m e n t a r e n los siguientes p r o c e s o s : • • • • • • • • • • • • • • • • Pancreatitis aguda, en la que se dan los m á x i m o s a u m e n t o s . El a u m e n t o de la lipasa s é r i c a persiste durante 2 o 3 s e m a n a s . P a n c r e a t i t i s c r ó n i c a s , a diferencia de lo que ocurre c o n la amilasa. P a n c r e a t i t i s i n d u c i d a por fármacos (véase el apartado de la h i p e r a m i lasemia). C o l e c i s t i t i s aguda. O b s t r u c c i ó n del c o n d u c t o p a n c r e á t i c o por c á l c u l o s . E s p a s m o del esfínter de Oddi p o r o p i á c e o s . Postcolangiopancreatografía retrógrada e n d o s c ó p i c a ( C P R E ] . Ulcus p é p t i c o p e r f o r a d o o p e n e t r a n t e , s o b r e t o d o c o n a f e c c i ó n d e l páncreas. O b s t r u c c i ó n intestinal. Infarto i n t e s t i n a l . I n s u f i c i e n c i a r e n a l aguda y c r ó n i c a . Trasplante de órganos sólidos, e s p e c i a l m e n t e c o n c o m p l i c a c i o n e s . Alcoholismo crónico. C e t o a c i d o s i s diabética. A l g u n o s c a s o s de h e m o r r a g i a i ntr acr aneal. Hepatopatía c r ó n i c a . Hipolipasemia El valor de lipasa sérica p u e d e estar d i s m i n u i d o en las siguientes circunstancias: • E m b a r a z o , de forma fisiológica, e s p e c i a l m e n t e en el ú l t i m o trimestre. • T u b e r c u l o s i s y otras e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . Exámenes de sangre: bioquímica hemática 95 • Diabetes mellitus. • P a n c r e a t i t i s c r ó n i c a avanzada. T R I P S I N A SÉRICA La t r i p s i n a s é r i c a , d e t e c t a d a y c u a n t i f i c a b l e por r a d i o i n m u n o e n s a y o , e s u n a e n z i m a e s p e c í f i c a del p á n c r e a s , p o r l o que e s u n m a r c a d o r fidedigno de lesión pancreática. S ó l o la i n s u f i c i e n c i a renal con aclaram i e n t o de creatinina inferior a 50 m l / m i n u t o s p u e d e provocar falsos positivos. A u m e n t a e n los siguientes p r o c e s o s : • • • • • • • P a n c r e a t i t i s aguda y b r o t e s agudos de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a . C a r c i n o m a de p á n c r e a s (en el 5 0 % de los c a s o s ] . A l g u n a s v i r i a s i s c u a n d o afectan al p á n c r e a s (parotiditis). F i b r o s i s q u í s t i c a del p á n c r e a s , en los p r i m e r o s años de la infancia. Traumatismos pancreáticos. A l g u n o s c a s o s a i s l a d o s de c o l e d o c o l i t i a s i s y cirrosis h e p á t i c a e t í l i c a . I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a m o d e r a d a - g r a v e ( d i s m i n u c i ó n de aclaram i e n t o de la e n z i m a ) . D i s m i n u y e e n los siguientes c a s o s : • • P a n c r e a t i t i s c r ó n i c a avanzada c o n i n s u f i c i e n c i a e x o c r i n a . F a s e s avanzadas de la fibrosis q u í s t i c a . BILIRRUBINA La bilirrubina es un c o m p u e s t o tetrapirrólico derivado del catabol i s m o del h e m e de la h e m o g l o b i n a y de las e n z i m a s h e m í n i c a s , y es pred o m i n a n t e c o n diferencia l a p r i m e r a fuente. En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s la m a y o r parte de la bilirrubina se produce por destrucción de eritrocitos viejos en las células del sistema m o n o n u c l e a r fagocítico en el bazo. La bilirrubina indirecta o no conjugada p a s a al t o r r e n t e s a n g u í n e o por difusión p a s i v a y c i r c u l a u n i d a a la albúmina. U n a o varias proteínas transportadoras captan la bilirrubina y la t r a n s p o r t a n al i n t e r i o r del h e p a t o c i t o , d o n d e se c o n j u g a c o n u n a o dos m o l é c u l a s d e á c i d o g l u c u r ó n i c o m e d i a n t e l a a c c i ó n d e l a e n z i m a UDP-GT (bilirrubina uridinofosfato glucuroniltransferasa). La bilirrub i n a c o n j u g a d a o d i r e c t a p a s a a la b i l i s y, a c o n t i n u a c i ó n , al i n t e s t i n o , d o n d e es t r a n s f o r m a d a p o r la ñ o r a i n t e s t i n a l en u r o b i l i n ó g e n o y esterc o b i l i n a . El u r o b i l i n ó g e n o es reabsorbido en parte y excretado por la orina c o m o urobilina. La c o n c e n t r a c i ó n n o r m a l de bilirrubina total en suero es inferior a 1 m g / d l ( 1 7 (xmol/1), y la de b i l i r r u b i n a d i r e c t a i n f e r i o r a 0 , 4 m g / d l (7 | x m o l / l ) , c o n p e q u e ñ a s v a r i a c i o n e s entre l o s distintos laboratorios. 96 Hallazgos de laboratorio Hiperbilirrubinemia E l a u m e n t o d e l a b i l i r r u b i n a s é r i c a c o n s t i t u y e e l sustrato b i o q u í m i c o de la i c t e r i c i a o c o l o r a m a r i l l e n t o de la p i e l y m u c o s a s . La p r e s e n c i a de i c t e r i c i a se d e t e c t a m e j o r en las e s c l e r ó t i c a s y es c o n s t a t a b l e a partir de c o n c e n t r a c i o n e s de b i l i r r u b i n a de 2,5-3 m g / d l . P u e d e p r o d u c i r s e h i p e r b i l i r r u b i n e m i a p o r las siguientes c a u s a s : 1. De forma fisiológica: a) En el r e c i é n n a c i d o en la p r i m e r a s e m a n a de vida, c o n cifras inferiores a 1 0 - 1 2 m g / d l . b) D u r a n t e la p e r m a n e n c i a en grandes alturas. c) En p e r í o d o s de a y u n o p r o l o n g a d o . 2. De forma p a t o l ó g i c a : a) P o r a u m e n t o en la p r o d u c c i ó n de b i l i r r u b i n a ( b i l i r r u b i n a d i r e c t a inferior a l 2 0 % del total): - P r o c e s o s h e m o l í t i c o s : c u r s a n c o n b i l i r r u b i n e m i a por debajo de 1 0 m g / d l . S e i n c l u y e n h e m o g l o b i n o p a t í a s , déficit d e e n z i m a s eritrocitarias, CID, h e m o l i s i s a u t o i n m u n e , h e m o g l o b i n u r i a « paroxística nocturna, paludismo, etc. "•— E r i t r o p o y e s i s ineficaz. - Transfusiones de sangre i n c o m p a t i b l e . - R e a b s o r c i ó n de grandes h e m a t o m a s . b) D é f i c i t en la c a p t a c i ó n o c o n j u g a c i ó n h e p á t i c a de la b i l i r r u b i n a (bilirrubina directa por debajo del 2 0 % del total): - Déficit en la captación por c o m p e t i c i ó n con rifampicina, algunos contrastes radiológicos, p r o b e n e c i d o ácido flavispídico. - A l t e r a c i ó n en la c o n j u g a c i ó n : • I c t e r i c i a n e o n a t a l (ya c o m e n t a d a ) , p o r i n m a d u r e z d e l s i s • t e m a de c o n j u g a c i ó n de la b i l i r r u b i n a . • S í n d r o m e de Crigler-Najjar . • E n f e r m e d a d de G i l b e r t . c) L e s i ó n h e p a t o c e l u l a r y c o l e s t a s i s intrahepática no obstructiva (bilirrubina directa 2 0 - 6 0 % ) : - Hepatitis aguda (etílica, viral, fármacos) e insuficiencia hepát i c a aguda grave. - Hepatitis c r ó n i c a (etílica, viral, a u t o i n m u n e , f á r m a c o s ) . - Cirrosis h e p á t i c a . - Tumores hepáticos. - Abscesos hepáticos. 33 34 33 34 Síndrome de Crigler-Najjar: enfermedad autosómica recesiva que condiciona ausencia (tipo 1) o d i s m i n u c i ó n de actividad (Tipo II) de la enzima UDP-GT. Cursa con aumento de bilirrubina indirecta. Enfermedad de Gilbert: enfermedad a u t o s ó m i c a r e c e s i v a originada por la m u t a c i ó n del gen promotor de la UDP-GT, que d i s m i n u y e su actividad al 3 0 - 5 0 % de lo normal. Origina hiperbilirrubinemia indirecta que aumenta en situaciones de ayuno o estrés. No suele requerir tratamiento. Exámenes de sangre: bioquímica hemática 97 - I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a derecha. Sepsis. Colestasis b e n i g n a postoperatoria. C o l e s t a s i s b e n i g n a r e c u r r e n t e i d i o p á t i c a y del e m b a r a z o . N u t r i c i ó n parenteral. N e o p l a s i a s : e n f e r m e d a d de Hodgkin, h i p e r n e f r o m a no metastásico. Hipertiroidismo. Amiloidosis. Protoporfiria. - Déficit de ai-antitripsina. - E n f e r m e d a d e s hereditarias: enfermedad de A a g e n a e , sínd r o m e de Z e l l w e g e r , s í n d r o m e de D u b i n - J o h n s o n y síndrome de Rotor . - C o l e s t a s i s b e n i g n a r e c u r r e n t e familiar. d ) C o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a o b s t r u c t i v a ( b i l i r r u b i n a directa 5 0 - 7 0 % ) . - Cirrosis biliar primaria. - Colangitis a u t o i n m u n e . - Colangitis e s c l e r o s a n t e p r i m a r i a y s e c u n d a r i a . - E n f e r m e d a d de injerto c o n t r a h u é s p e d . - R e c h a z o de trasplante h e p á t i c o . - Granulomatosis y sarcoidosis. - Algunos tumores intrahepáticos: colangiocarcinoma, algunos h e p a t o c a r c i n o m a s y metástasis h e p á t i c a s . - Otras l e s i o n e s o c u p a c i o n a l e s no t u m o r a l e s . - E n f e r m e d a d de C a r o l i . - F i b r o s i s quística. - S í n d r o m e de A l a g i l l e . - S í n d r o m e del a c e i t e t ó x i c o . - P F I C (colostasis intrahepática familiar progresiva) tipo I, II y TU . 3 5 36 37 38 39 40 41 35 Enfermedad de Aagenae: enfermedad autosómica recesiva caracterizada por linfedema en extremidades inferiores y colestasis a partir del primer mes de vida. Síndrome de Zellweger: alteración de los peroxisomas hepáticos que impide la oxidación de los ácidos biliares. •"Síndrome de Dubin-Johnson: enfermedad hereditaria autosómica recesiva que origina alteraciones del transporte canalicular de aniones orgánicos a través de la membrana del hepatocito. Se debe a una alteración del transportador canalicular M R P 2 . C o n d i c i o n a el aumento de bilirrubina directa y alteración de la e l i m i n a c i ó n de coproporfirinas urinarias. Su pronóstico es bueno. Síndrome de Rotor: trastorno a u t o s ó m i c o recesivo caracterizado por defecto en el almacenamiento hepático de bilirrubina. C Enfermedad de Caroli: dilatación congenita de la vía biliar intrahepática que puede cursar c o n colangitis de repetición y formación de cálculos biliares pigmentarios intrahepáticos. Síndrome de Alagille: enfermedad congenita caracterizada por la disminución de la cantidad de conductos biliares interlobulillares que origina colestasis en los primeros meses de vida. Puede asociar a dismorfia facial y otras alteraciones sobre todo cardiovasculares. Cursa con hiperbilirrubinemia conjugada fluctuante. Su pronóstico es m u y bueno. PFIC (colestasis intrahepática familiar progresiva). Cursa con colestasis grave con hepatomegal i a y / o e s p l e n o m e g a l i a sin h i p e r c o l e s t e r o l e m i a ni s í n t o m a s que e v o l u c i o n a g e n e r a l m e n t e a cirrosis biliar secundaria. El tipo I obedece a una alteracióu del gen FIC1, el tipo II a una alterac i ó n de B S E P (transportador c a n a l i c u l a r de sales b i l i a r e s ) y el tipo III a alteración de M D R 3 (transportador canalicular para fosfolípidos). Las dos primeras formas cursan con gammaglutamil transpeptidasa normal mientras que presenta valores elevados en el PFIC III. 38 38 39 40 41 98 Hallazgos de laboratorio e) Colestasis e x t r a h e p á t i c a (bilirrubina directa superior a 6 0 % ) . - Litiasis biliar. - P a n c r e a t i t i s aguda y c r ó n i c a , p s e u d o q u i s t e p a n c r e á t i c o . - E s t e n o s i s b i l i a r postquirúrgica. - M a l f o r m a c i o n e s c o n g é n i t a s : atresia biliar, quistes c o l e d o c i a n o s , perforación espontánea de la vía biliar, tapones m u c o s o s de bilis. - Parasitosis (hidatidosis, fasciolasis, a s c a r i d i a s i s ) . Candidiasis. - T u m o r e s b e n i g n o s de la v í a b i l i a r p r i n c i p a l . - Hemobilia. - E n f e r m e d a d e s d u o d e n a l e s {ulcus, i n f e c c i ó n diverticular, enferm e d a d d e Crohn, enteritis e o s i n o f í l i c a ) . - Tumorales: c a r c i n o m a de cabeza de páncreas, colangiocarcin o m a , a m p u l o m a , c a r c i n o m a de v e s í c u l a biliar, c o m p r e s i ó n o infiltración p o r t u m o r o a d e n o p a t í a s . Hipobilirrubinemia T i e n e e s c a s o interés c l í n i c o y p u e d e observarse en las a n e m i a s aplásicas o ferropénicas i n t e n s a s . TRANSATVIINASAS (GPT o ALT y G O T o A S T ) S o n e n z i m a s que t r a n s f i e r e n u n a m i n o á c i d o a u n c e t o á c i d o a c e p t o r para dar lugar a a m i n o á c i d o s distintos de los originales. En el h í g a d o se han detectado no m e n o s de 60 r e a c c i o n e s de transaminación, pero las ú n i c a s t r a n s a m i n a s a s c o n valor c l í n i c o son l a aspartato-aminotransferasa o t r a n s a m i n a s a g l u t á m i c o - o x a l a c é t i c a ( A S T o G O T ) y la a l a n i n o a m i n o transferasa o t r a n s a m i n a s a g l u t a m i c o-pirúvic a (ALT o G P T ) . Estas e n z i m a s no son e s p e c í f i c a s del hígado (aunque la G P T lo es m á s ) y se e n c u e n t r a n t a m b i é n en el m ú s c u l o , el c o r a z ó n , el p á n c r e a s y el cerebro. L a G O T e s t á c o n s t i t u i d a p o r dos i s o e n z i m a s , u n a c i t o p l a s m á t i c a y otra m i t o c o n d r i a l , m i e n t r a s que la G P T es e x c l u s i v a m e n t e c i t o p l a s m á t i c a . Las c o n c e n t r a c i o n e s n o r m a l e s e n p l a s m a t r a d u c e n l a n o r m a l destrucc i ó n de las c é l u l a s que las c o n t i e n e n , y sus v a l o r e s s é r i c o s d e p e n d e n de la t é c n i c a e m p l e a d a para su d e t e r m i n a c i ó n , pero o s c i l a n entre 9 y 35 U/1. El c o c i e n t e n o r m a l G O T / G P T es a p r o x i m a d a m e n t e de 1,3. E n c l í n i c a sólo t i e n e interés l a h i p e r t r a n s a m i n a s e m i a , que p u e d e resp o n d e r a las siguientes c a u s a s : 1. Hepatitis agudas: salvo en la etiología a l c o h ó l i c a , el a s c e n s o suele ser algo m a y o r para la G P T que para la GOT. a) Viral: es u n a de las c a u s a s que p r o d u c e m a y o r e s a u m e n t o s - c i f r a s s u p e r i o r e s a 1 . 0 0 0 U/1 s u g i e r e n h e p a t i t i s v i r a l si no se s o s p e c h a Exámenes de sangre: bioquímica hemática 2. 3. 99 origen t ó x i c o - f a r m a c o l ó g i c o - . P u e d e n t a m b i é n i n c r e m e n t a r s e e n l a infección aguda por virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, en l a i n f e c c i ó n aguda p o r VIH, a u n q u e l o s a u m e n t o s s o n m á s m o d e rados (no m á s de o c h o v e c e s el valor n o r m a l ) . b ) Otros a g e n t e s i n f e c c i o s o s : p r o v o c a n a u m e n t o s m o d e r a d o s , g e n e r a l m e n t e inferiores a 3 0 0 U/1 - b r u c e l o s i s , t u b e r c u l o s i s , fiebre tifoidea, h o n g o s , parásitos. c) T ó x i c o - f a r m a c o l ó g i c a : existen multitud de agentes que p u e d e n producir hipertransaminasemia, aunque típicos con aumentos m u y m a r c a d o s s o n l a i n t o x i c a c i ó n por p a r a c e t a m o l y t e t r a c l o r u r o de c a r b o n o . d) A l c o h ó l i c a : se p r o d u c e h i p e r t r a n s a m i n a s e m i a m o d e r a d a , generalm e n t e inferior a 5 0 0 U/1. Un a u m e n t o m a y o r de la G O T que de la G P T es p r o p i o de esta causa; si el c o c i e n t e G O T / G P T es m a y o r de 2, la p r o b a b i l i d a d de esta etiología es m u y alta. e) A u t o i n m u n e : la h e p a t i t i s a u t o i n m u n e p u e d e p r e s e n t a r s e de m o d o agudo c o n e l e v a c i o n e s m u y m a n i f i e s t a s d e las t r a n s a m i n a s a s . I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a aguda grave y s í n d r o m e de R e y e : c u r s a n c o n u n a s c e n s o m u y i n t e n s o d e las t r a n s a m i n a s a s e n los p r i m e r o s días. Hepatitis c r ó n i c a s : p o r virus de la h e p a t i t i s B ( V H B ) , virus de la h e p a titis C (VHC), s o b r e i n f e c c i ó n por virus delta, h e p a t i t i s c r ó n i c a autoinm u n e , e n f e r m e d a d e s m e t a b ó l i c a s hereditarias c o m o l a e n f e r m e d a d d e W i l s o n y a l g u n o s fármacos. S e p r o d u c e n a s c e n s o s m o d e r a d o s , gener a l m e n t e inferiores a 3 0 0 U/1. Cirrosis hepática: en ella los ascensos también son moderados, de m e n o s de 3 0 0 U/1, p r o v o c a d o s por m u l t i t u d de etiologías (virus de h e p a t i t i s , a l c o h o l , f á r m a c o s y t ó x i c o s , e n f e r m e d a d e s h e r e d i t a r i a s , enfermedades colestásicas crónicas). C o l e s t a s i s : a s c e n s o s m o d e r a d o s , g e n e r a l m e n t e d e m e n o s d e 5 0 0 U/1, a c o m p a ñ a d o s d e fosfatasa a l c a l i n a a u m e n t a d a m á s del t r i p l e d e s u valor normal. N e o p l a s i a s p r i m a r i a s h e p á t i c a s y m e t á s t a s i s , g e n e r a l m e n t e de forma m o d e r a d a y en fases avanzadas. P a n c r e a t i t i s aguda: s e p r o d u c e u n a u m e n t o l i g e r o - m o d e r a d o , p r i n c i p a l m e n t e a e x p e n s a s de la GOT, y es un factor p r o n ó s t i c o de gravedad c u a n d o supera los 2 5 0 U/1. Hígado de shock: pueden producirse ascensos m u y intensos ( 1 . 0 0 0 9 . 0 0 0 U/1), r e t o r n a n d o a la n o r m a l i d a d al c a b o de u n a s e m a n a . Infarto agudo de m i o c a r d i o : en esta c i r c u n s t a n c i a sólo se eleva la GOT; la GPT lo hace de forma m í n i m a . La elevación de la GOT c o m i e n z a a las 8 h o r a s de i n i c i a d o el infarto, p r e s e n t a un p i c o m á x i m o a las 36 horas (en torno a s e i s v e c e s su v a l o r n o r m a l m á x i m o , d e p e n d i e n d o de la e x t e n s i ó n ) y v u e l v e a la n o r m a l i d a d a los 3-4 días. 4 2 4 3 4. 5. 6. 7. 8. 9. 12 13 Síndrome de Reye: encefalopatía hepática no ictérica caracterizada por cúmulo de vesículas de grasa en el c i t o p l a s m a de las c é l u l a s de diferentes órganos (hígado, cerebro) que aparece en niños y adolescentes asociado a infecciones virales y toma de aspirina. Enfermedad de Wilson: véase nota 9. 100 Hallazgos de laboratorio 10. M i o c a r d i t i s aguda: se p r o d u c e n e l e v a c i o n e s g e n e r a l m e n t e ligeras, a e x p e n s a s de la GOT. 11. I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n g e s t i v a : p o r l a estasis h e p á t i c a . C u r s a c o n a s c e n s o s ligeros de las t r a n s a m i n a s a s . 12. A f e c c i o n e s m u s c u l a r e s q u e c u r s a n c o n n e c r o s i s d e l o s m i o c i t o s : s e p r o d u c e u n a e l e v a c i ó n m o d e r a d a de la GOT. a) R a b d o m i o l i s i s y t r a u m a t i s m o s m u s c u l a r e s e x t e n s o s . b) P o l i m i o s i t i s . c) Distrofias m u s c u l a r e s . d) M i o g l o b i n u r i a . e) T r i q u i n o s i s . f) E j e r c i c i o m u s c u l a r v i o l e n t o . FOSFATASA A L C A L I N A C o r r e s p o n d e a un grupo de e n z i m a s q u e i n t e r v i e n e n en la h i d r ó l i s i s de l a s u n i o n e s éster del á c i d o o r t o f o s f ó r i c o a pH a l c a l i n o . La fosfatasa a l c a l i n a s é r i c a t i e n e varios o r í g e n e s (hígado, r i ñ o n , p l a c e n t a , i n t e s t i n o , h u e s o s v - l e u c o c i t o s ) , a u n q u e las fuentes m á s i m p o r t a n t e s son e l h í g a d o , los h u e s o s y e h i n t e s t i n o . L o s valores" s é r i c o s n o r m a l e s d e p e n d e n del m é t o d o u s a d o p a r a s u d e t e r m i n a c i ó n ; u n o de los m á s e m p l e a d o s es el de B e s s e y - L o w r y , c o n el q u e l a cifra n o r m a l e s d e 6 0 - 1 7 0 U/1 e n u n i d a d e s i n t e r n a c i o n a l e s equivale a 0 , 7 5 - 1 , 9 2 |xkat/l. A u m e n t ó de la fosfatasa alcalina P u e d e e s t a b l e c e r s e el origen del a u m e n t o de la fosfatasa a l c a l i n a recurriendo a la s e p a r a c i ó n electroforética de sus i s o e n z i m a s (hepática, ósea e intestinal). S i n embargo, en la práctica suele ser suficiente efectuar u n a v a l o r a c i ó n i n d i r e c t a m u c h o m á s s e n c i l l a para confirmar o descartar su origen h e p á t i c o , c o n s i s t e n t e en la d e t e r m i n a c i ó n de otra e n z i m a que se eleva en caso de colestasis, la g a m m a g l u t a m i l t r a n s p e p t i d a s a (GGT). La e l e v a c i ó n de la fosfatasa a l c a l i n a p u e d e r e s p o n d e r a m e c a n i s m o s fisiológicos o patológicos. 1. E l e v a c i ó n fisiológica: a) E m b a r a z o , sobre todo en el t e r c e r t r i m e s t r e , p o r el a u m e n t o de la e n z i m a placentaria. Retorna a la n o r m a l i d a d a las 3-6 semanas, aunque puede persistir un ligero aumento durante toda la lactancia. b) C r e c i m i e n t o : se d e b e a un a u m e n t o de la f r a c c i ó n ó s e a , q u e trad u c e l a a c t i v i d a d o s t e o b l á s t i c a del h u e s o d u r a n t e e s t e p e r í o d o (infancia, a d o l e s c e n c i a ) . 2. E l e v a c i ó n patológica: a ) D e o r i g e n h e p á t i c o : s e p r o d u c e c o m o c o n s e c u e n c i a del p r o c e s o de c o l e s t a s i s . C u a n t o m a y o r sea el grado de c o l e s t a s i s , m a y o r es el a u m e n t o de la fosfatasa a l c a l i n a (v. etiologías c o n c r e t a s en las causas de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a d e b i d a a c o l e s t a s i s ) . - De f o r m a g e n é r i c a , los m a y o r e s a u m e n t o s ( m á s de diez v e c e s el v a l o r n o r m a l ) se dan en los p r o c e s o s c a u s a n t e s de colestasis obstructiva, sea i n t r a h e p á t i c a (cirrosis b i l i a r primaria, colangitis e s c l e r o s a n t e , t u m o r e s p r i m i t i v o s o m e t á s t a s i s , p r o c e s o s i n f i l t r a t i v o s d e otro o r i g e n c o m o a m i l o i d o s i s , m á s r a r a m e n t e linfomas, tuberculosis y sarcoidosis) o extrahepática (cálculos, t u m o r e s de la v í a b i l i a r ) . - A u m e n t o s m o d e r a d o s ( m e n o s de c i n c o v e c e s el v a l o r n o r m a l ) suelen producirse en hepatopatías parenquimatosas sin colestasis o b s t r u c t i v a (hepatitis agudas, h e p a t i t i s c r ó n i c a s , c i r r o s i s ) o i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a derecha. b) De origen óseo: se produce c o m o c o n s e c u e n c i a de la actividad osteoblástica aumentada. - H i p e r p a r a t i r o i d i s m o primario, en el que p u e d e n darse a u m e n tos m a r c a d o s . - E n f e r m e d a d de Paget, t a m b i é n c o n a u m e n t o s m a r c a d o s . - Tumores óseos osteoblásticos primarios: sarcoma osteogénico, osteoclastomas. - M e t á s t a s i s óseas de t u m o r e s , sobre todo de próstata. - N e o p l a s i a s que se o r i g i n a n en la m é d u l a ósea: m i e l o m a m ú l t i ple, l i n f o m a e s p e c i a l m e n t e de Hodgkin. - Fracturas en c i c a t r i z a c i ó n . - Osteomalacia y raquitismo. Otras: • O s t e o g e n e s i s imperfecta. • D i s p l a s i a fibrosa p o l i o s t ó t i c a . • O s t e o e c t a s i a familiar. • Hipertiroidismo. • Hiperfosfatasia familiar b e n i g n a . • Tratamiento con hidantoínas o barbitúricos. c) Intestinal: r a r a m e n t e p r o v o c a a u m e n t o s significativos. Ulcus p é p t i c o . - M a l a b s o r c i ó n grave. - Infarto intestinal agudo. Disminución de la fosfatasa alcalina P u e d e p r o d u c i r s e e n l o s siguientes c a s o s : • Hipofosfatasia c o n g è n i t a . • • • • • H i p o t i r o i d i s m o , sobre todo infantil. Escorbuto. Enfermedad celiaca. Acondroplasia. I n t o x i c a c i ó n p o r v i t a m i n a D y s í n d r o m e de l e c h e y a l c a l i n o s . 102 • • • • Hallazgos de laboratorio D e s n u t r i c i ó n grave. Déficit de c i n c y de m a g n e s i o . Tratamiento sustitutivo c o n estrógenos. Cirugía c a r d í a c a c o n d e r i v a c i ó n de b o m b a c a r d i o p u l m o n a r . G A M M A G L U T A M I L T R A N S P E P T I D A S A (GGT) C o n o c i d a t a m b i é n c o m o gammaglutamiltransferasa, cataliza l a transf e r e n c i a de grupos g a m m a g l u t a m i l de un p é p t i d o a otro o de un p é p t i d o a un a m i n o á c i d o . El tejido m á s r i c o en esta e n z i m a es el h í g a d o , seguido del p á n c r e a s , el bazo y el p u l m ó n . En las c é l u l a s se l o c a l i z a en las m e m branas, f u n d a m e n t a l m e n t e del r e t í c u l o e n d o p l á s m i c o liso, e n los m i c r o somas, en la fracción soluble del c i t o p l a s m a y en los c o n d u c t i l l o s biliares. Los valores'séricos normales de GGT difieren en ambos sexos; son m á s e l e v a d o s e n l o s v a r o n e s ( h a s t a 4 0 U / d l ) que e n las m u j e r e s ( h a s t a 28 U / d l ) , c o n v a r i a c i o n e s entre los laboratorios. Aumento de GGT S u m a y o r u t i l i d a d , a u n q u e n o l a ú n i c a , r e s i d e e n que e n las h e p a t o patías t i e n e un p a r a l e l i s m o c o n los c a m b i o s de la fosfatasa a l c a l i n a corrob o r a n d o 1<J p r e s e n c i a de colestasis. • • • • Es un i n d i c a d o r s e n s i b l e de a l c o h o l i s m o o c u l t o . D i a g n ó s t i c o de h e p a t o p a t í a en p r e s e n c i a de o s t e o p a t í a o embarazo, o en la infancia (situaciones en las que la fosfatasa a l c a l i n a está elevada f i s i o l ó g i c a m e n t e ) . P e r m i t e detectar la p a r t i c i p a c i ó n h e p á t i c a en las i n f e c c i o n e s . E n h e p a t o p a t í a s , t i e n e l a v e n t a j a d e ser u n m a r c a d o r m u y s e n s i b l e , pero la desventaja de ser p o c o e s p e c í f i c a . Pueden observarse incrementos de la GGT en los siguientes procesos: 1. Hepatopatías. a) H e p a t i t i s agudas v i r a l e s : el a u m e n t o es m e n o r que el de las trans a m i n a s a s , pero p u e d e ser la ú l t i m a en regresar a los valores normales. bj Hepatitis c r ó n i c a viral. c j Hepatitis a l c o h ó l i c a : e l a u m e n t o p r o m e d i o s e sitúa e n 3,5 v e c e s e l valor m á x i m o de n o r m a l i d a d . d) E s t e a t o h e p a t i t i s no a l c o h ó l i c a ( E H N A ) : el a u m e n t o es p a r a l e l o al de la G O T y GPT, pero en general es mayor. e) Cirrosis h e p á t i c a : en los c a s o s i n a c t i v o s , los valores son m á s bajos que e n l a h e p a t i t i s c r ó n i c a . U n a u m e n t o m á s p r o n u n c i a d o sugiere la p r e s e n c i a de un h e p a t o c a r c i n o m a . Exámenes de sangre: bioquímica hemática 103 f) 2. 3. 4. 5. C o l e s t a s i s : su a u m e n t o a c o m p a ñ a al de la fosfatasa a l c a l i n a , pero es un m a r c a d o r de c o l o s t a s i s m á s s e n s i b l e . g) H e p a t o c a r c i n o m a y m e t á s t a s i s h e p á t i c a s . Consumo elevado de alcohol: es el indicador bioquímico sérico más sensible. Puede aparecer ya elevada en estadios iniciales cuando el resto de t r a n s a m i n a s a s son aún n o r m a l e s . Su a u m e n t o supera el de las otras e n z i m a s h e p á t i c a s . Pancreatitis. a) En la pancreatitis aguda s i e m p r e se observa un a u m e n t o de la GGT. b) En la p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a está a u m e n t a d a c u a n d o e x i s t e i n f l a m a c i ó n a c t i v a o afectación de las v í a s biliares. Toxicidad por m e d i c a m e n t o s : particularmente los que funcionan como inductores enzimáticos. Otras: obesidad mórbida, neuropatías, cardiopatías, estado postoperatorio. 5'-NUCLEOTIDASA S e utiliza m u y p o c o p o r q u e s e c u e n t a c o n otros m a r c a d o r e s d e c o l e s tasis t é c n i c a m e n t e m á s fáciles d e determinar. Su valor n o r m a l es inferior a 17 U/1. S u a u m e n t o p u e d e tener lugar e n las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : • • • • C o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a o e x t r a h e p á t i c a , sin q u e a u m e n t e c o n el crec i m i e n t o , a f e c c i o n e s óseas n i e l e m b a r a z o . Hepatitis y cirrosis: a u m e n t o s m í n i m o s . Tumores o metástasis hepáticas. Granulomas hepáticos. LACTATO D E S H I D R O G E N A S A (LDH) La lactato deshidrogenasa o deshidrogenasa del á c i d o l á c t i c o (LDH) es una enzima presente en múltiples tejidos orgánicos se libera al plasma c o m o c o n s e c u e n c i a de la d e s t r u c c i ó n c e l u l a r (fisiológica o p a t o l ó g i c a ) y es un marcador de destrucción celular sensible aunque poco específico. Es p o s i b l e d i s t i n g u i r 5 i s o e n z i m a s de la LDH, q u e p e r m i t e n diferenciar h a s t a cierto p u n t o el órgano u órganos de p r o c e d e n c i a . A s í , la LDH-1 p r o c e d e e n e l 6 0 % del m ú s c u l o c a r d í a c o , m i e n t r a s q u e l a LDH-5 p r o c e d e m a y o r i t a r i a m e n t e del h í g a d o y la piel. S i n embargo, la d e t e r m i n a c i ó n de i s o e n z i m a s está s i e n d o a b a n d o n a d a de forma progresiva por ser sólo r e l a t i v a m e n t e específicas y d i s p o n e r h o y día d e otros m a r c a d o r e s m á s e f i c a c e s (así p . e j . , e n e l d i a g n ó s t i c o d e l a n e c r o s i s m i o c á r d i c a resulta m á s ú t i l l a d e t e r m i n a c i ó n d e t r o p o n i n a s q u e l a d e t e r m i n a c i ó n d e LDH-1 y a q u e ésta e s sólo r e l a t i v a m e n t e e s p e c í f i c a del c o r a z ó n y su e l e v a c i ó n es m á s tardía). El valor n o r m a l de la LDH o s c i l a entre 1 0 0 y 2 2 0 U/1 ( 1 , 8 3 - 3 , 6 2 |xkat/l), c o n v a r i a c i o n e s según el laboratorio de referencia. 104 Hallazgos de laboratorio Elevación de la LDH La LDH p u e d e elevarse en los siguientes c a s o s : 1. Causas c a r d i o v a s c u l a r e s , a) Infarto agudo de m i o c a r d i o : en este p r o c e s o se i n i c i a la e l e v a c i ó n de la LDH a las 1 2 - 1 8 h o r a s del i n i c i o del infarto, la m á x i m a e l e v a c i ó n se p r o d u c e a las 4 8 - 7 2 horas ( h a b i t u a l m e n t e se eleva 3-4 v e c e s e l v a l o r s u p e r i o r d e l a n o r m a l i d a d ) y d e s p u é s v a d e s c e n d i e n d o p r o g r e s i v a m e n t e hasta v o l v e r a la n o r m a l i d a d a los 7-14 días del c o m i e n z o del cuadro. La e l e v a c i ó n de la LDH se produce a e x p e n s a s de la i s o e n z i m a L D H - 1 . b) Coronariopatía sin infarto: se p u e d e n p r o d u c i r p e q u e ñ o s a s c e n s o s . c) I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n g e s t i v a y e d e m a agudo de p u l m ó n : l o s a s c e n s o s ' s u e l e n ser de p e q u e ñ a m a g n i t u d . d) A r r i t m i a s c o n i m p o r t a n t e r e p e r c u s i ó n h e m o d i n á m i c a . e) M i o c a r d i t i s aguda y fiebre r e u m á t i c a . f) V a l v u l o p a t í a s graves. g) Cirugía c a r d i o v a s c u l a r : a u m e n t a dos v e c e s el v a l o r s u p e r i o r de la normalidad en la cirugía sin derivación extracorpórea, y hasta seis v e c e s e n l a r e a l i z a d a c o n c i r c u l a c i ó n e x t r a c o r p ó r e a . E n e l c a s o de i m p l a n t a c i ó n de v á l v u l a s c a r d í a c a s , sobre todo p r ó t e s i s m e t á l i cas, p u e d e ser h a b i t u a l u n a ligera e l e v a c i ó n c r ó n i c a p o r h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r p o r el p a s o de los h e m a t í e s a través de la n u e v a válvulá:(v. apartado de c a u s a s h e m a t o l ó g i c a s ) . 2. Causas h e p á t i c a s . a) Hepatitis agudas: la e l e v a c i ó n se i n i c i a en el p e r í o d o p r o d r ó m i c o y es m á x i m a al i n i c i o de la i c t e r i c i a en las h e p a t i t i s v i r a l e s . b) H e p a t i t i s c r ó n i c a s y c i r r o s i s : el i n c r e m e n t o es de l i g e r o a m o d e rado, c) C o l e s t a s i s o b s t r u c t i v a : se p r o d u c e n a s c e n s o s ligeros en c o m p a r a c i ó n c o n el a s c e n s o de la fosfatasa a l c a l i n a o la GGT. d) H e p a t o c a r c i n o m a : se p r o d u c e n g e n e r a l m e n t e a s c e n s o s m o d e r a d o s . El c o c i e n t e L D H - 4 / L D H - 5 es < 1,05. e) M e t á s t a s i s h e p á t i c a s : se p u e d e n p r o d u c i r e l e v a c i o n e s i m p o r t a n t e s , c o n c o c i e n t e L D H - 4 / L D H - 5 > 1,05. f) E n f e r m e d a d e s c o n g é n i t a s del m e t a b o l i s m o q u e afectan al h í g a d o : h e m o c r o m a t o s i s , enfermedad de W i l s o n , enfermedad de Gaucher . 3. Causas h e m a t o l ó g i c a s . a) A n e m i a s h e m o l í t i c a s : se p r o d u c e n a s c e n s o s que se c o r r e l a c i o n a n con la intensidad de la hemolisis. La elevación se produce en todos los tipos de a n e m i a h e m o l í t i c a . b) Otras anemias que cursan con h e m o l i s i s intramedular: anemias m e g a l o b l á s t i c a s p o r déficit d e v i t a m i n a B y á c i d o fólico n o trata4 4 45 1 2 44 Enfermedad de Wilson: véase nota 9. Enfermedad de Gaucher: véase nota 1 3 . 45 Exámenes de sangre: bioquímica hemática 4. 5. 6. 7. 8. 105 das. La elevación puede ser de hasta más de diez veces el límite superior de la normalidad. c) Síndromes mieloproliferativos agudos, sobre todo en los mieloblásticos. d) Síndromes mieloproliferativos crónicos: los mayores ascensos se producen en la leucemia mieloide crónica. e) Linfomas: se producen ascensos moderados en el 6 0 % de los casos. Causas musculares. a) Rabdomiolisis y traumatismos musculares extensos, ya sean contusos, eléctricos o térmicos. b) Distrofias musculares. c) Polimiositis y dermatomiositis. d) Quemaduras. e) Mioglobinuria. fl Triquinosis. g] Ejercicio muscular violento. Causas pulmonares. a) Tromboembolismo pulmonar: la elevación de la LDH en esta circunstancia se produce a expensas de la LDH-3 y se correlaciona con la presencia de infarto pulmonar. El máximo ascenso tiene lugar a las 48 horas del episodio. b) Sarcoidosis: elevación moderada. Causas oncológicas. a) Neoplasias sólidas: se producen elevaciones moderadas en el 5 0 % de los casos, especialmente en fases avanzadas. Es un índice pronóstico. b) Neoplasias germinales: se producen los máximos ascensos. c) Síndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos: ya mencionados. Causas nefrológicas. a) Síndrome neurótico. b) Glomerulonefritis. c) Infarto cortical renal: la elevación de la LDH se correlaciona con la magnitud del infarto. Miscelánea (en los casos siguientes la elevación de la LDH se relaciona con hemolisis, afectación hepática, del músculo estriado o del corazón). a) Diversas infecciones y parasitosis: paludismo, infección por VIH, tuberculosis, infección por P. carinii, toxoplasmosis. b) Hipotiroidismo y tiroiditis aguda. c) Colagenopatías. d) Pancreatitis aguda. e) Obstrucción intestinal. f) Enfermedades del SNC: meningitis, encefalitis, ictus isquémico o hemorrágico. g) Diversos fármacos. 106 Hallazgos de laboratorio Disminución de la LDH La c a u s a r e c o n o c i b l e h a b i t u a l es la e x p o s i c i ó n a r a d i a c i ó n de tipo X. A M O N Í A C O PLASMÁTICO (AMONEMIA) El valor p l a s m á t i c o n o r m a l del a m o n í a c o o s c i l a entre 1 0 - 8 0 pg/dl (6-47 pmol/1). E n c l í n i c a sólo t i e n e interés s u a u m e n t o . Hiperamoniemia P u e d e detectarse a u m e n t o del a m o n í a c o p l a s m á t i c o en los siguientes procesos: 1. Encefalopatía hepática: es un s í n d r o m e c l í n i c o que caracteriza las s i t u a c i o n e s d e i n s u f i c i e n c i a h e p a t o c e l u l a r grave o m o d e r a d a c o n i m p o r t a n t e s c o m u n i c a c i o n e s p o r t o s i s t é m i c a s e s p o n t á n e a s o quirúrgic a s T T i e n e n v a l o r e n c l í n i c a cifras s u p e r i o r e s a 1 5 0 p g / d l , y d e b e n tomarse c o n cierta p r e c a u c i ó n , ya que su valor sólo presenta u n a correl a c i ó n . d é b i l c o n l a i n t e n s i d a d del p r o c e s o , s i b i e n d e f o r m a s e r i a d a p u e d e utilizarse para controlar la e v o l u c i ó n de la encefalopatía. En su-evaluación también debemos tener en cuenta la presencia de factores p r e c i p i t a n t e s de encefalopatía, que en caso de estar p r e s e n t e s (dieta r i c a en proteínas a n i m a l e s , hemorragia digestiva) p u e d e n e x p l i car ascensos concretos sin que en ese m o m e n t o haya un deterioro intrínseco de la función hepática. También pueden contribuir a su e l e v a c i ó n factores c o e x i s t e n t e s , c o m o l a i n s u f i c i e n c i a renal. 2. Trastornos c o n g é n i t o s del m e t a b o l i s m o : a] H i p e r a m o n i e m i a c o n g é n i t a tipos I y II. b] T r a s t o r n o s c o n g é n i t o s c o n h i p e r a m i n o a c i d e m i a y a m i n o a c i d u r i a secundaria: Ornitinemia. - I n t o l e r a n c i a c o n g é n i t a a la lisina. Citrulinemia. - Argininosuccinilcoaciduria. C R E A T I N F O S F O C I N A S A (CPK) E I S O E N Z I M A S L a c r e a t i n f o s f o c i n a s a e s u n a e n z i m a que s e e n c u e n t r a e n e l m ú s c u l o estriado, tanto esquelético c o m o miocárdico, y en el cerebro. Es un d í m e r o c o m p u e s t o p o r dos s u b u n i d a d e s : M y B, c u y a p r o p o r c i ó n v a r í a según el tejido c o n s i d e r a d o , dando lugar así a 3 i s o e n z i m a s : • La BB o r á p i d a , q u e en el t e j i d o c e r e b r a l s u p o n e el 9 0 % del total de CPK. Exámenes de sangre: bioquímica hemática • • 107 La MB o i n t e r m e d i a , q u e e s t á m a y o r i t a r i a m e n t e en el m ú s c u l o c a r d í a c o (en este tejido r e p r e s e n t a el 6% del total de C P K ) , m i e n t r a s que es m u c h o m e n o r en el m ú s c u l o esquelético y, sobre todo, en el cerebro. La MM o lenta, que supone el 9 6 % de la C P K del m ú s c u l o esquelético. Los porcentajes de distribución de las i s o e n z i m a s en los tejidos permiten deducir aproximadamente cuál es su procedencia. Este h e c h o tiene u n a particular a p l i c a c i ó n en el caso de la n e c r o s i s m i o c à r d i c a reciente. Su valor normal, variable según el laboratorio, oscila entre 55 y 1 7 0 U/1 para v a r o n e s y 4 5 - 1 3 5 U/1 para m u j e r e s . A u m e n t o de la CPK 1. N e c r o s i s , i n f l a m a c i ó n o atrofia a g u d a del m ú s c u l o e s q u e l é t i c o (en estos c a s o s l a f r a c c i ó n M B e s h a b i t u a l m e n t e < 6 % del total d e C P K ) . a) M i o p a t í a s c o n g é n i t a s : distrofia m u s c u l a r progresiva, distrofia m i o tónica. En el caso c o n c r e t o de la distrofia m u s c u l a r progresiva, sirve c o m o m a r c a d o r b i o q u í m i c o p a r a l a d e t e c c i ó n d e portadores. b) M i o p a t í a s adquiridas: d e r m a t o m i o s i t i s , p o l i m i o s i t i s , g e n e r a l m e n t e c o n elevaciones m á s de 20 veces el valor superior de la normalidad. c) R a b d o m i o l i s i s : es característica la e l e v a c i ó n de m á s de cuatro v e c e s el l í m i t e s u p e r i o r de la n o r m a l i d a d , c o n p o r c e n t a j e de la fracción por e n c i m a del 9 0 % . d) Crisis e p i l é p t i c a s , e s p e c i a l m e n t e en el estado e p i l é p t i c o . e) P u e r p e r i o . f) Delirium tremens. g) H i p e r t e r m i a m a l i g n a . 2. Infarto agudo de m i o c a r d i o : se p r o d u c e la e l e v a c i ó n de la C P K total a p a r t i r d e l a s 5-6 h o r a s d e i n i c i a d o e l i n f a r t o , a l c a n z a n d o e l p i c o m á x i m o a las 18 horas; v u e l v e a la n o r m a l i d a d en 3 días. El valor del p i c o m á x i m o es generalmente 6-12 v e c e s por e n c i m a del valor m á x i m o de la normalidad, y tiene una correlación moderada con la e x t e n s i ó n d e l a n e c r o s i s m i o c à r d i c a . E n e l d i a g n ó s t i c o del infarto d e m i o c a r d i o e s m u y ú t i l l a d e t e r m i n a c i ó n d e l a i s o e n z i m a M B , que e n esta p a t o l o g í a c a r a c t e r í s t i c a m e n t e s u p o n e u n p o r c e n t a j e m a y o r a l 6 % d e l a C P K total. S u v a l o r n o r m a l e n t é r m i n o s a b s o l u t o s e s i n f e r i o r a 16 U/1. D e b e s e ñ a l a r s e , s i n e m b a r g o , que la e s p e c i f i c i d a d de esta i s o enzima no es completa, sobre todo si consideramos el aumento de esta f r a c c i ó n en t é r m i n o s absolutos y no en porcentaje. R e s p e c t o a la C P K total p u e d e observarse por tanto u n a e l e v a c i ó n de l a C P K - M B e n otras c i r c u n s t a n c i a s d i s t i n t a s a l infarto d e m i o c a r d i o tales c o m o : a) Causas c a r d í a c a s : m i o c a r d i t i s , m i o c a r d i o p a t í a dilatada, c o n t u s i ó n c a r d í a c a , e d e m a agudo de p u l m ó n . b) P r o c e s o s m u s c u l o e s q u e l é t i c o s : t r a u m a t i s m o m u s c u l a r , p o l i m i o s i t i s / d e r m a t o m i o s i t i s , l e s i o n e s por e l e c t r i c i d a d , i s q u e m i a m u s c u lar, e j e r c i c i o e x t e n u a n t e . 108 Hallazgos de laboratorio c) Otras: c e t o a c i d o s i s diabética, d i s e c c i ó n aórtica aguda, crisis hipertensiva, e s c l e r o s i s lateral amiotrófica, h i p e r t i r o i d i s m o e hipotiroidismo, miopatía acromegálica, linfomas, insuficiencia renal crónica, a l c o h o l i s m o , neoplasias (próstata, c o l o n , p u l m ó n ) , hemorragia subaracnoidea, h i p o t e r m i a e hipertermia, diálisis. S i n embargo en todas ellas, salvo en las de origen c a r d í a c o , los valores a b s o l u t o s d e C P K ( M B ) p u e d e n estar e l e v a d o s a u n q u e g e n e r a l m e n t e el porcentaje C P K ( M B ) r e s p e c t o a C P K total será m e n o r del 6 % . 3. C o n s u m o de fármacos y s u s t a n c i a s q u í m i c a s . a) C o c a í n a . b) A l c o h o l . c) I p e c a c u a n a . d) B e n c e n o . 4. Infarto c e r e b r a l e x t e n s o . Disminución de la CPK P u e d e estar p r o d u c i d a por las siguientes c o n d i c i o n e s : • • I m p o r t a n t e . d i s m i n u c i ó n d e l a m a s a m u s c u l a r ( e n v e j e c i m i e n t o , desnutrición). Artritis*reumatoide y otros p r o c e s o s r e u m á t i c o s . TROPONINA T Y TROPONINA I L a s t r o p o n i n a s s o n p r o t e í n a s p r e s e n t e s e n l a s fibras m u s c u l a r e s . E l h e c h o de que manifiesten diferentes secuencias aminoacídicas en el m ú s c u l o c a r d í a c o frente al e s q u e l é t i c o , y t a m b i é n q u e no se l i b e r e n a la sangre o l o h a g a n m í n i m a m e n t e e n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , j u n t o c o n e l desarrollo d e t é c n i c a s q u e p e r m i t e n s u d e t e c c i ó n e n suero h a n determin a d o que a c t u a l m e n t e s e h a y a n c o n v e r t i d o e n los m a r c a d o r e s b i o q u í m i cos de e l e c c i ó n en el d i a g n ó s t i c o del infarto agudo de m i o c a r d i o . C o m o h e m o s señalado anteriormente, su valor n o r m a l en suero es cerc a n o a 0, a u n q u e se a c e p t a n c o m o valores n o r m a l e s h a s t a 0,1 n g / m l para la t r o p o n i n a T y hasta 1,6 n g / m l para la t r o p o n i n a I, c o n p e q u e ñ a s variac i o n e s según el laboratorio. En c l í n i c a s ó l o t i e n e interés el a u m e n t o de las t r o p o n i n a s , que p u e d e ser debido a: 1. N e c r o s i s m i o c á r d i c a por i s q u e m i a aguda ( s í n d r o m e c o r o n a r i o agudo): la e l e v a c i ó n se i n i c i a e n t r e 3 y 8 h o r a s d e s p u é s d e l c o m i e n z o d e l infarto, t i e n e su p i c o m á x i m o a las 14 h o r a s y de n u e v o p r e s e n t a un p i c o a l o s 3-5 d í a s d e l e v e n t o ( p a t r ó n b i f á s i c o d e l i b e r a c i ó n ) . E n e l caso de tratamiento con fibrinolisis un pico precoz postratamiento p r e d i c e el éxito de la reperfusión. Exámenes de sangre: bioquímica hemática 2. 3. 4. 5. 109 P e r s i s t e n e l e v a d a s a m b a s t r o p o n i n a s : 7 - 1 0 días la t r o p o n i n a I y 1 0 14 días la t r o p o n i n a T. N e c r o s i s m i o c á r d i c a p o r c o n t u s i ó n : e n los t r a u m a t i s m o s t o r á c i c o s . Necrosis miocárdica por inflamación: miocarditis. En el e d e m a agudo de p u l m ó n y en los t r o m b o e m b o l i s m o s p u l m o n a res m a s i v o s p u e d e n darse e l e v a c i o n e s ligeras de las t r o p o n i n a s . La t r o p o n i n a T es algo m e n o s e s p e c í f i c a de l e s i ó n m i o c á r d i c a que la I y p u e d e a u m e n t a r en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : a) T r a u m a t i s m o s m u s c u l a r e s . b) Distrofia m i o t ó n i c a . c) P o l i m i o s i t i s y d e r m a t o m i o s i t i s . d) I n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a . MIOGLOBINA L a m i o g l o b i n a e s u n a p r o t e í n a d e p e q u e ñ o t a m a ñ o p r e s e n t e e n las c é l u l a s m u s c u l a r e s e s q u e l é t i c a s y c a r d í a c a s . Su v a l o r n o r m a l en suero es menor de 90 ng/ml. En c l í n i c a sólo tiene interés su i n c r e m e n t o por e n c i m a de los valores n o r m a l e s . S u s c a u s a s s o n s u p e r p o n i b l e s a l a s c a u s a s d e l a u m e n t o d e l a c r e a t i n f o s f o c i n a s a . S i n e m b a r g o , e n los ú l t i m o s años h a a d q u i r i d o interés en el análisis de los s í n d r o m e s coronarios agudos debido a su c i n é t i c a d e l i b e r a c i ó n : l a m i o g l o b i n a s e l i b e r a r á p i d a m e n t e tras l a l e s i ó n m i o c á r d i c a , y su e l e v a c i ó n se detecta a las 2-3 horas del i n i c i o de la necrosis m i o c á r d i c a en el 1 0 0 % de los casos. Por ello, es el marcador m á s p r e c o z de n e c r o s i s m i o c á r d i c a . A l c a n z a el p i c o m á x i m o a las 6 horas del i n i c i o del infarto (unas seis v e c e s el valor superior de la n o r m a l i d a d ) , y r e t o r n a a la n o r m a l i d a d a las 24 h o r a s . PÉPTIDOS N A T R I U R É T I C O S Los péptidos natriuréticos son hormonas polipeptídicas producidas por los m i o c i t o s c a r d í a c o s en r e s p u e s t a a la d i l a t a c i ó n y / o sobrecarga de p r e s i ó n d e las c a v i d a d e s c a r d í a c a s . D e entre ellos los m á s c o n o c i d o s son: • • P é p t i d o n a t r i u r é t i c o atrial (ANP) s e c r e t a d o a n i v e l de las a u r í c u l a s . P é p t i d o n a t r i u r é t i c o c e r e b r a l ( B N P ) , d e n o m i n a d o así p o r h a b e r sido a i s l a d o p o r p r i m e r a vez e n e l c e r e b r o del c e r d o . S u s e c r e c i ó n s e realiza en las aurículas y v e n t r í c u l o s . Este último es el que por el m o m e n t o p r e s e n t a m a y o r a p l i c a c i ó n c l í n i c a y será del que se h a b l e en los párrafos siguientes. L a p r o d u c c i ó n d e l B N P e s t á c o d i f i c a d a p o r u n gen l o c a l i z a d o e n e l b r a z o c o r t o d e l c r o m o s o m a 1 . E s t e gen c o d i f i c a l a s í n t e s i s d e P r o - B N P , 110 Hallazgos de laboratorio Figura 3-7 Mecanismo de producción del BNP. cadena*polipeptídica de 1 0 8 aminoácidos, que u n a vez secretado se transforma en B N P (32 aa), que es la m o l é c u l a activa y NT Pro-BNP ( 7 6 aa), que c o r r e s p o n d e al fragmento n - t e r m i n a l i n a c t i v o (fig. 3 - 7 ) . No existe almacenamiento en los miocitos cardíacos de los péptidos n a t r i u r é t i c o s , por lo que su p r o d u c c i ó n y s u b s i g u i e n t e l i b e r a c i ó n a plasma se realiza de forma progresiva, una vez iniciado el estímulo d e s e n c a d e n a n t e ( d i l a t a c i ó n o a u m e n t o de p r e s i ó n en las c a v i d a d e s cardíacas). • Las a c c i o n e s fisiológicas del B N P s e p r o d u c e n en: • • • El r i ñ o n c o n a u m e n t o de la natriuresis y la diuresis e i n h i b i c i ó n de la renina y aldosterona. Los vasos, produciendo relajación de musculatura lisa vascular con d i l a t a c i ó n de las arterias p u l m o n a r e s e i n h i b i c i ó n del e s p a s m o c o r o nario. Otras a c c i o n e s : i n h i b i c i ó n de la f i b r o s i s m i o c á r d i c a y de la p r o d u c c i ó n de p l a s m i n ó g e n o . Su a p l i c a c i ó n en c l í n i c a es m u y r e c i e n t e , a raíz de trabajos p u b l i c a d o s en los ú l t i m o s años, d o n d e se ha c o m p r o b a d o que el P r o - B N P p u e d e servir c o m o m a r c a d o r d e s o b r e c a r g a d e c a v i d a d e s c a r d í a c a s , m a n i f e s t a n d o u n a gran c o r r e l a c i ó n entre el grado de s o b r e c a r g a y las c o n c e n t r a c i o n e s en suero. A r t í c u l o s r e c i e n t e s h a n d e m o s t r a d o s u u t i l i d a d e n l a p r á c t i c a diaria c o m o m a r c a d o r de diagnóstico diferencial de la disnea de origen card í a c o frente a la d i s n e a de origen respiratorio. En estos c a s o s , u t i l i z a n d o valores de corte de 1 0 0 picogramos por mi se consiguen alta sensibilidad ( c e r c a n a a l 9 0 % ) c o n e s p e c i f i c i d a d e s d e l 7 6 % y u n a l t o v a l o r predictivo negativo. ALDOLASA MUSCULAR La aldolasa m u s c u l a r o fructosa-l,6-difosfato-aldolasa es u n a e n z i m a presente en el tejido muscular esquelético y, en menor medida, en el m ú s c u l o c a r d í a c o y el hígado. Los valores normales de esta enzima oscilan entre 0 y 6 U/1 (0-100 nkat/1), con variaciones según el laboratorio. En c l í n i c a sólo t i e n e interés el a u m e n t o de la aldolasa m u s c u l a r , que p u e d e deberse a las siguientes c a u s a s : 1. E n f e r m e d a d e s m u s c u l a r e s . a) Distrofia m u s c u l a r de D u c h e n n e : se eleva en el 9 0 % de los c a s o s , a l c a n z a n d o cifras n u e v e v e c e s s u p e r i o r e s al l í m i t e alto de la normalidad. b ) D i s t r o f i a m u s c u l a r d e c i n t u r a s : e n e s t e c a s o l a e l e v a c i ó n s e produce en el 2 5 % de los casos, triplicando el valor m á x i m o de la normalidad. c) Distrofia m u s c u l a r f a c i o e s c a p u l o h u m e r a l : la aldolasa se eleva en el 3 0 % d e c a s o s , d u p l i c a n d o e l valor m á x i m o d e l a n o r m a l i d a d . d) Distrofia m i o t ó n i c a : se eleva en el 2 0 % de casos y es de e s c a s a magnitud. e) P o l i m i o s i t i s y d e r m a t o m i o s i t i s : se e l e v a en el 7 5 % de los c a s o s , de forma m o d e r a d a . fl E n f e r m e d a d e s m e t a b ó l i c a s m u s c u l a r e s : h i p o t i r o i d i s m o e h i p e r t i roidismo, acromegalia, síndrome de Cushing o tratamiento con c o r t i c o i d e s e n dosis e l e v a d a s durante largo t i e m p o , g l u c o g e n o s i s tipo II, III, V y VI, déficit de c a r n i t i n a muscular. g) E j e r c i c i o p r o l o n g a d o e x t e n u a n t e y grandes t r a u m a t i s m o s m u s c u lares. h) H i p e r t e r m i a m a l i g n a . 2. Infarto agudo de m i o c a r d i o y m i o c a r d i t i s . 3. Hepatitis aguda: se p r o d u c e un a u m e n t o p r e c o z . La a l d o l a s a se m a n t i e n e n o r m a l en el resto de las h e p a t o p a t í a s . 4. Otros p r o c e s o s de n e c r o s i s tisular: p a n c r e a t i t i s h e m o r r á g i c a s , gangren a s e x t e n s a s , n e u m o n í a , infarto p u l m o n a r , a n e m i a h e m o l í t i c a y delirium tremens. C A M B I O S FÍSICOS Velocidad de s e d i m e n t a c i ó n globular Fundamento bioquímico. La v e l o c i d a d de s e d i m e n t a c i ó n g l o b u l a r (VSG) se modifica siempre que existe un desequilibrio humoral que afecta a las p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s , a c e l e r á n d o s e c u a n d o a u m e n t a la prop o r c i ó n de f i b r i n ó g e n o - q u e r e c u b r e los h e m a t í e s y los a d h i e r e entre sí f o r m a n d o rouleaux- o la p r o p o r c i ó n de g l o b u l i n a s . La e l e v a c i ó n de la V S G es i n d i c a t i v a de a u m e n t o de r e a c t a n t e s de fase aguda (fibrinógeno, 112 Hallazgos de laboratorio a -macroglobulina, etc.). Este aumento es resultado de una reacción biológica mediada por citocinas (principalmente interleucina 6) que se d e s e n c a d e n a en a s o c i a c i ó n c o n p r o c e s o s inflamatorios y n e o p l á s i c o s . S u s v a l o r e s n o r m a l e s s o n de 3 a 10 mm en la p r i m e r a h o r a . A c o n t i n u a c i ó n se e x p o n e su u t i l i d a d y sus l i m i t a c i o n e s . 2 Utilidad 1. Valor d i a g n ó s t i c o . R e p r e s e n t a un signo objetivo de: a) O r g a n i c i d a d , es decir, de l e s i ó n o d a ñ o s o m á t i c o . b) A c t i v i d a d , es decir, de a g u d i z a c i ó n . c) V i v e z a de la r e a c c i ó n o g e n e r a l i z a c i ó n , esto es, c o m u n i c a c i ó n c o n el torrente c i r c u l a t o r i o de un p r o c e s o o e n f e r m e d a d c u a l q u i e r a . En este sentido, la V S G es u n a prueba de gran sensibilidad, pues r e s u l t a n o r m a l e n las e n f e r m e d a d e s f u n c i o n a l e s , a s í c o m o e n l o s procesos inactivos o estrictamente locales. d) í n d i c e de la i n t e n s i d a d de un p r o c e s o p a t o l ó g i c o . E s t a c o r r e l a c i ó n c u a n t i t a t i v a d e p e n d e de la i n t e n s i d a d de la r e a c c i ó n y d e s t r u c c i ó n focal, de la m a g n i t u d del foco p a t o l ó g i c o y del grado de c o m u n i c a c i ó n o e n c a p s u l a c i ó n r e s p e c t o de la sangre c i r c u l a n t e . 2. Valor pronóstico. El estudio de la evolución de la V S G mediante observaciones repetidas durante el curso de la enfermedad permite a t e s t i g u a r o b j e t i v a m e n t e l a e v o l u c i ó n f a v o r a b l e del c u a d r o a l c o m probar una disminución progresiva de la V S G , a veces con antelac i ó n apotras m e d i d a s (fiebre, h e m o g r a m a ) . Y o b l i g a a no dar t o d a v í a por curado o s o s p e c h a r u n a c o m p l i c a c i ó n intercurrente, ante u n a V S G que n o s e n o r m a l i z a o que p r e s e n t a u n a n u e v a a c e l e r a c i ó n . Limitaciones • • • • I n e s p e c i f i c i d a d . No sirve p a r a el d i a g n ó s t i c o e t i o l ó g i c o p a t o g é n i c o ni topográfico, pues m u c h a s enfermedades orgánicas modifican de forma s i m i l a r l a V S G . I n c o n s t a n c i a . U n a m i s m a enfermedad puede presentar formas con n o t a b l e a c e l e r a c i ó n d e l a V S G y c a s o s c o n V S G n o r m a l e s . P o r l o tanto, u n a V S G n o r m a l n o e x c l u y e l a e x i s t e n c i a d e u n a e n f e r m e d a d orgánica. C a r á c t e r tardío. Las m o d i f i c a c i o n e s de la V S G tardan en a p a r e c e r y en d e s a p a r e c e r , l o c u a l e s u n a d e s v e n t a j a p a r a e l d i a g n ó s t i c o agudo d e o r g a n i c i d a d , pero p u e d e ser útil para c i e r t o s d i a g n ó s t i c o s diferenciales (p. e j . , la a p e n d i c i t i s da u n a V S G n o r m a l en el p r i m e r día y la anexitis presenta una aceleración precoz respecto de su manifestaciones clínicas). Ambigüedad pronostica. Los resultados son equívocos en m u c h o s casos, pues una V S G m u y acelerada puede corresponder igualmente a una intensa r e a c c i ó n exudativa tanto c o m o a u n a situación de anergia c o n i m p o r t a n t e d e s t r u c c i ó n t i s u l a r . P o r e s t o , u n a u m e n t o d e l a V S G no siempre representa un agravamiento ni su descenso una Exámenes de sangre: bioquímica hemática 113 franca mejoría. De ahí que no pueda juzgarse el curso c l í n i c o sólo con la V S G al margen de la clínica. VSG acelerada P u e d e darse de forma fisiológica, en el e m b a r a z o , desde el s e g u n d o o tercer m e s , y en el puerperio. T a m b i é n en el lactante y en el a n c i a n o p u e den registrarse discretos aumentos no patológicos. Un baño excesivamente caliente puede provocar u n a ligera aceleración de la V S G . La m e n s t r u a c i ó n n o r m a l p r á c t i c a m e n t e no la modifica. T a m p o c o se altera por la ingestión de alimentos, por lo que no es n e c e s a r i o practicarla en ayunas. D e forma c o n s e n s u a d a c o n s i d e r a m o s : • • • • E l e v a c i ó n ligera: h a s t a 3 0 m m e n p r i m e r a hora. E l e v a c i ó n m o d e r a d a : de 3 0 - 5 0 m m . E l e v a c i ó n i n t e n s a : de 5 0 - 1 0 0 m m . E x t r a o r d i n a r i a m e n t e acelerada: de m á s de 1 0 0 m m . Las c a u s a s de la V S G a c e l e r a d a s o n p a t o l ó g i c a s y p u e d e n ser de diferente í n d o l e : Procesos infecciosos I n f e c c i o n e s a g u d a s . C o m o regla general h a b r á que distinguir s i e m p r e entre la V S G propia y más o m e n o s característica de cada enfermedad en su forma p u r a y la que p r e s e n t a n los c a s o s c o m p l i c a d o s c o n p r o c e s o s supurados sobreañadidos. 1. A c e l e r a c i ó n ligera: a] En la fiebre tifoidea. En la primera s e m a n a p u e d e n registrarse cifras n o r m a l e s o e s c a s a a c e l e r a c i ó n . E n l a s e g u n d a a l r e d e d o r d e 15 m m , y en la t e r c e r a y cuarta, de 25 a 30 m m . C u a l q u i e r c o m p l i cación acelera notablemente la V S G . b ] E n l a d i s e n t e r í a b a c i l a r t a m b i é n e s c a s o a u m e n t o , otras v e c e s n o r mal. c] En la b r u c e l o s i s , n o r m a l o a p e n a s a c e l e r a d a . Si a p a r e c e a f e c t a c i ó n e s p o n d i l í t i c a u otra l o c a l i z a c i ó n o s t e o a r t i c u l a r , la V S G se a c e l e r a notablemente. d] En la amigdalitis viral, apenas se a c e l e r a a partir del segundo día. e] En la gripe, normal al i n i c i o pudiendo llegar hasta 30 mm c o m o máximo. En m u c h o s casos se suman complicaciones bacterianas que a c e l e r a n n o t a b l e m e n t e l a V S G . f] En el s a r a m p i ó n , cifras d i s c r e t a s q u e se n o r m a l i z a n p r o n t o , salvo que ocurra alguna c o m p l i c a c i ó n (otitis, b r o n c o n e u m o n í a ) , c o n las que a u m e n t a n o t a b l e m e n t e . g] En la p o l i o m i e l i t i s (parálisis infantil) t a m b i é n sólo ligera a c e l e r a c i ó n que p u e d e servir para e l d i a g n ó s t i c o diferencial c o n l a poliar- 114 Hallazgos de laboratorio tritis aguda en c a s o s d u d o s o s (la fiebre r e u m á t i c a a c e l e r a p r e c o z e intensamente la VSG). h) En el h e r p e s z ó s t e r s u e l e n o b s e r v a r s e a u m e n t o s ligeros o m o d e r a dos de la V S G . i) En la t r i q u i n o s i s , t a m b i é n a p a r e c e n cifras d i s c r e t a m e n t e altas. 2. Aceleración moderada: a) En la escarlatina, la V S G suele presentar oscilaciones marcadas. E n g e n e r a l , a l a p a r e c e r l a e r u p c i ó n , las cifras s o n m e d i a n a m e n t e altas - d e 2 5 a 5 0 - y luego p u e d e n todavía a u m e n t a r m á s , e n espec i a l c o n m o t i v o d e a l g u n a c o m p l i c a c i ó n (otitis, a d e n i t i s , nefritis, etcétera). Los exantemas escarlatiniformes (como los medicamentosos) no m o d i f i c a n , o a p e n a s lo h a c e n , la V S G . b) En la b r o n q u i t i s aguda b a c t e r i a n a la V S G s u e l e o s c i l a r entre 25 y 50 mm. , c) En la b r o n c o n e u m o n í a , la a c e l e r a c i ó n es v a r i a b l e según los c a s o s , c o m p r e n d i d a en general entre 30 y 75 m m , pero las formas e x t e n sas p r e s e n t a n n o t a b l e s e l e v a c i o n e s d e l a V S G . d) En las a n e x i t i s (salpingitis) subagudas. e) En el l i n f o g r a n u l o m a v e n é r e o p u e d e n registrarse cifras c o m p r e n d i d a s entre 4 0 y 6 0 m m . f) En la e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a subaguda (endocarditis l e n t a ) s u e l e n e n c q n t r a r s e valores m o d e r a d o s , por t é r m i n o m e d i o inferiores a los registrados en la e n d o c a r d i t i s aguda, r e u m á t i c a o s é p t i c a , pero, en b a s t a n t e s o b s e r v a c i o n e s , l a V S G está i n t e n s a e i n c l u s o e x t r a o r d i nariamente aumentada. g ) E n e l p a l u d i s m o r e c i e n t e , l a V S G está m o d e r a d a m e n t e a c e l e r a d a y c o n t i n ú a a s c e n d i e n d o en forma e s c a l o n a d a después de cada a c c e s o febril. P u e d e a l c a n z a r cifras e x t r a o r d i n a r i a m e n t e altas. 3. A c e l e r a c i ó n intensa: a) En la fiebre r e u m á t i c a , en la que a p a r e c e c o n s t a n t e y p r e c o z m e n t e a c e n t u a d a ( 7 5 - 1 0 0 - 1 2 0 m m ) . C o n s t i t u y e u n í n d i c e fiel para seguir la e v o l u c i ó n y r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o . La a p a r i c i ó n de un n u e v o brote reumático puede reconocerse también por una aceleración n o t a b l e d e l a V S G , a u n q u e los s í n t o m a s s e a n vagos. No se debe considerar c o m o curada una poliartritis si la V S G no es n o r m a l . Es de notar que la artritis g o n o c ó c i c a y otras artritis s é p t i c a s dan t a m b i é n a c e l e r a c i o n e s m u y m a r c a d a s d e l a s e d i m e n tación. b) En la s e p s i s y f o c o s o c o m p l i c a c i o n e s s é p t i c a s p o r p i ó g e n o s . A s í , en la s e p s i s p u e r p e r a l y, en general, la de c u a l q u i e r otro origen. c ) E n i n f e c c i o n e s a b s c e s i f i c a d a s a c t i v a s : c o l e c i s t i t i s s u p u r a d a , absc e s o subfrénico, e m p i e m a , a b s c e s o d e p u l m ó n , etc. d) L a s c o m p l i c a c i o n e s p u r u l e n t a s en el c u r s o de e n f e r m e d a d e s o i n f e c c i o n e s n o s u p u r a t i v a s a u m e n t a n n o t a b l e m e n t e l a cifra d e V S G (sinusitis, parotiditis supurada, b r o n c o n e u m o n í a , otitis, e t c . ) . T a m b i é n las p i e l o n e f r i t i s i n d u c e n i n t e n s a a c e l e r a c i ó n d e l a V S G , así c o m o las anexitis agudas, m i e n t r a s que la a p e n d i c i t i s aguda e) f) g) h) i) j) • • • • no la m o d i f i c a o sólo de forma e s c a s a y t a r d í a m e n t e e x c e p t o si da lugar a un absceso peritiflítico, en cuyo caso la V S G se acelera intensamente. En l a s a m i g d a l i t i s , s u p u r a d a s o g a n g r e n o s a s , V S G m o d e r a d a o intensamente acelerada, en especial en el flemón periamigdalino. En la erisipela, la V S G puede ser m u y acelerada y guarda cierta p r o p o r c i ó n c o n l a e x t e n s i ó n del p r o c e s o . En la p l e u r i t i s e x u d a t i v a y serositis en general, grandes a c e l e r a c i o nes. En la enfermedad de W e i l (leptospirosis icterohemorrágica) se observan cifras m a r c a d a m e n t e elevadas desde l o s p r i m e r o s días, lo q u e c o n c e d e a la p r u e b a un gran valor para el d i a g n ó s t i c o diferencial c o n otros p r o c e s o s i n f e c c i o s o s que cursan c o n i c t e r i c i a . La alteración puede persistir varias semanas después de curada la enfermedad. E n e l k a l a - a z a r l a s cifras l l e g a n a m á s d e 1 0 0 m m e n l a p r i m e r a hora. En la tiroiditis s u b a g u d a de De Quervain. I n f e c c i o n e s c r ó n i c a s e n l a s fases a c t i v a s T u b e r c u l o s i s pulmonar. M u y a c e l e r a d a en las formas exudativas (infiltrados o d e r r a m e s ) y c a s e i f i c a n t e s . En el c o m p l e j o p r i m a r i o se o b s e r v a n e l e v a c i o n e s ligeras o m o d e r a d a s . E n l a t u b e r c u l o s i s m i l i a r los h a l l a z g o s s o n v a r i a b l e s : frente a c a s o s c o n V S G n o r m a l h a y otros con aceleraciones moderadas. Tuberculosis extrapulmonar. A c e l e r a c i o n e s m á x i m a s en la tubercul o s i s i n t e s t i n a l o laríngea. En la m e n i n g i t i s , v a l o r e s v a r i a b l e s . En los a b s c e s o s fríos (mal de Pott, etc.), y en las p l e u r i t i s c o n derrame, cifras altas. E n las p o l i s e r o s i t i s , a u m e n t o s m o d e r a d o s . A r t r i t i s r e u m a t o i d e . A m e n u d o , se p r o d u c e n a c e l e r a c i o n e s i n t e n s a s durante los brotes. E s p o n d i l i t i s a n q u i l o p o y é t i c a , c o n a c e l e r a c i ó n m o d e r a d a e n l a fase activa. Procesos • • • neoplásicos En l a s n e o p l a s i a s m a l i g n a s , a d i f e r e n c i a de las b e n i g n a s , la V S G va a c e l e r á n d o s e a m e d i d a q u e c r e c e el tumor, en e s p e c i a l si metastatiza. La p r u e b a es p o c o fiable, p u e s en m u c h o s c a s o s sólo se eleva de forma tardía. L a V S G e s p a r t i c u l a r m e n t e a c e l e r a d a e n las n e o p l a s i a s b l a n d a s y a u m e n t a c o n la i r r a d i a c i ó n . En el cáncer de próstata suele registrarse aceleración moderada (40 m m ) , que se i n t e n s i f i c a (60 mm o m á s ) si a p a r e c e n m e t á s t a s i s . En c a m b i o , e n e l 7 0 % d e los c a s o s d e hipertrofia b e n i g n a d e próstata, l a V S G es n o r m a l y d i s c r e t a m e n t e a c e l e r a d a el resto de los casos. En el m i e l o m a múltiple, la V S G experimenta una extraordinaria aceleración ya en el primer cuarto de hora, que contrasta con la escasa m o d i f i c a c i ó n en la l e c t u r a de la s e g u n d a hora. 116 • • En • • • Hallazgos de laboratorio En el l i n f o m a de Hodgkin, la V S G s u e l e a c e l e r a r s e en m a y o r o m e n o r grado y de forma progresiva, de m a n e r a que p u e d e llegar a a l c a n z a r a m e n u d o cifras m u y altas. En las l e u c e m i a s se registran n o t a b l e s a u m e n t o s de la V S G , e s p e c i a l m e n t e en las agudas. En la l e u c e m i a linfática c r ó n i c a se observa a veces velocidad de sedimentación normal. los infartos • • En • • • • • Por hemorragias internas En el infarto de m i o c a r d i o , la a c e l e r a c i ó n suele c o m e n z a r entre el s e g u n d o y t e r c e r día, a u n q u e e x i s t e n c a s o s en que ya a las 12 horas se h a c e evidente. A l c a n z a los valores m á x i m o s - d e 30 a 70 mm o m á s e n t r e el s é p t i m o y d é c i m o día, r e g r e s a n d o p a u l a t i n a m e n t e a cifras n o r m a l e s e n e l plazo d e u n m e s por t é r m i n o m e d i o . El t r o m b o e m b o l i s m o p u l m o n a r c o n infarto da lugar a l o s p o c o s días a u n a a c e l e r a c i ó n m á s o m e n o s p r o p o r c i o n a l al área afectada. Los h e m a t o m a s y los derrames h e m o r r á g i c o s a c e l e r a n la V S G . Enfermedades • • y metabólicas y disproteinemias (tabla 3-2) En las crisis gotosas. En la a m i l o i d o s i s r e n a l o v i s c e r a l p r i m a r i a o s e c u n d a r i a , c o m p l i c a c i ó n a largo p l a z o de los p r o c e s o s inflamatorios c r ó n i c o s ( b r o n q u i e c t a s i a s , etc.) cifras m u y e l e v a d a s , g e n e r a l m e n t e s u p e r i o r e s a 1 0 0 m m . En la n e f r o s i s y s í n d r o m e n e f r ó t i c o , se p r o d u c e n a c e l e r a c i o n e s m u y i n t e n s a s , paralelas a la p r o t e i n u r i a m a s i v a y al resto del c u a d r o h u m o ral. En la cirrosis h e p á t i c a . las lesiones traumáticas E n las h e r i d a s anfractuosas, e s p e c i a l m e n t e c o n a f e c t a c i ó n m u s c u l a r , sufusiones h e m o r r á g i c a s y d e s t r u c c i ó n tisular. En las fracturas, en el 7 0 % ya desde el p r i m e r día, a l c a n z a n d o cifras c o m p r e n d i d a s entre 30 y 70 mm del q u i n t o al s é p t i m o día. En el s h o c k t r a u m á t i c o , p a s a d a la p r i m e r a fase de h e m o c o n c e n t r a c i ó n q u e p u e d e retardar l a V S G , a p a r e c e u n a i n t e n s a a c e l e r a c i ó n c o n a c m é entre el s e x t o y el d é c i m o día. D e s p u é s de i n t e r v e n c i o n e s quirúrgicas, si h a n s i d o m u y t r a u m a t i z a n tes. S u e l e i n i c i a r s e en el s e g u n d o o t e r c e r día. En las q u e m a d u r a s e x t e n s a s . efecto terapéutico En los enfermos tratados con radioterapia a u m e n t a la V S G . Igualm e n t e , se i n c r e m e n t a tras la a d m i n i s t r a c i ó n de v a c u n a s , etc. T A B L A 3-2 Proteinemia total Clasificación sindrómica de las disproteinemias Variaciones de las fracciones* Hiperproteinemia Albúmina baja y gran aumento de betaglobulinas Albúmina baja y gran aumento de gammaglobulinas Variación ligera o nula Hipoproteinemia 1 i 1 Procesos a que corresponde típicamente Plasmocitoma, macroglobulinemia Plasmocitoma, macroglobulinemia, Kala-azar, linfogranuloma (Nicolas-Favre), cirrosis esplenomegálicas, endocarditis lenta abacteriémica Albúmina baja y aumento de Inflamaciones, infecciones agudas y subagudas, globulinas y más discreto de gammaglobulinas neoplasias Albúmina baja, aumento dominante de gammaglobulinas y a veces ligero de betaglobulinas Hepatitis, cirrosis hepáticas (gammaglobulinas muy heterogéneas), infecciones crónicas Albúmina baja y aumentos discretos de alfaglobulinas, betaglobulinas y gammaglobulinas Neoplasias Albúmina muy baja, aumento de alfaglobulinas y betaglobulinas; gammaglobulina normal o disminuida Síndrome neff ótico Albúmina muy baja y aumentos nulos o discretos de alfaglobulinas, betaglobulinas y gammaglobulinas Neoplasias digestivas, esteatorreas, enfermedades consuntivas y carenciales Albúmina muy baja y gran aumento de gammaglobulina Cirrosis hepáticas, principalmente las de larga evolución, infecciones crónicas consuntivas *Esta clasificación de las variaciones de las distintas fracciones ha de considerarse c o m o norma general, pero pueden presentarse casos mixtos, que se traducen en modificaciones más o menos variables del comportamiento de procesos expuestos en la última columna. Esta clasificación corresponde a las variaciones de estas fracciones expresadas en valores absolutos. 118 Hallazgos de laboratorio En las colagenosis y enfermedades sistémicas autoinmunes A s í , e n e l l u p u s e r i t e m a t o s o agudo, poliarteritis n o d o s a d e r m a t o m i o sitis, artritis r e u m a t o i d e , etc., pero t a m b i é n en la arteritis de la t e m p o r a l (polimialgia reumática) y granulomatosis de Wegener, en la que suele estar m u y acelerada. VSG normal En todos los procesos puramente funcionales (espasmos, distonías n e u r o v e g e t a t i v a s , etc.) o p s i q u i á t r i c o s ( n e u r o s i s y p s i c o s i s ) . T a m b i é n en ciertas enfermedades orgánicas, especialmente de índole degenerativa ( e s c l e r o s i s , ateroma, artrosis, etc.) e i n f l a m a t o r i a c r ó n i c a en la fase estac i o n a r i a de c i c a t r i z a c i ó n o fibrosis: • • • • • • • • • En algunas i n f e c c i o n e s : c o r i z a y c a t a r r o s r e s p i r a t o r i o s altos no c o m p l i c a d o s , parotiditis e p i d é m i c a s , tétanos, gastroenteritis aguda, m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a , en el 7 5 % de c a s o s de b r u c e l o s i s y en la p r i m e r a s e m a n a de la tifoidea. T a m b i é n en la fase i n i c i a l de los p r o c e s o s i n f e c ciosos. ; En Ciertas e n f e r m e d a d e s d i g e s t i v a s : g a s t r i t i s , ulcus, a p e n d i c i t i s en las p r i m e r a s 2 4 horas, parasitosis i n t e s t i n a l e s , litiasis n o c o m p l i c a d a s , quistes h i d a t í d i c o s . En algunas a f e c c i o n e s c a r d i o v a s c u l a r e s : h i p e r t e n s i ó n e s e n c i a l , angor, valvulopatías inactivas, cardiosclerosis. En algunos-procesos respiratorios: quiste hidatídico no c o m p l i c a d o n e u m o c o n i o s i s , e n f i s e m a y en m u c h o s c a s o s de a s m a b r o n q u i a l . En ciertos trastornos nutritivos y e n d o c r i n o s : o b e s i d a d , diabetes. En algunos p r o c e s o s renales y urológicos: hidronefrosis simple no infectada, litiasis s i m p l e . En algunas e n f e r m e d a d e s n e u r o l ó g i c a s : n e u r a l g i a s , h e r n i a discal, Park i n s o n , h e m i p l e j í a residual, c o r e a de Huntington, e s c l e r o s i s en p l a c a s (fuera de b r o t e s ) , e p i l e p s i a , m i o p a t í a s no inflamatorias. En ciertos p r o c e s o s r e u m á t i c o s : l u m b a l g i a s , artrosis degenerativa. En m u c h a s i n t o x i c a c i o n e s graves. VSG retardada F i s i o l ó g i c a m e n t e , e n e l r e c i é n n a c i d o (1-2 m m ) . D e forma p a t o l ó g i c a e n l o s siguientes p r o c e s o s : • • E n l a h i p o p r o t e i n e m i a s i m p l e por d i l u c i ó n p l a s m á t i c a . N o a s í e n l a h i p o p r o t e i n e m i a m e t a b ó l i c a , que v a s i e m p r e a c o m p a ñ a d a d e h i p e r g l o b u l i n e m i a , por tanto, d e V S G acelerada. E n l a p o l i c i t e m i a v e r a y e n las p o l i g l o b u l i a s s i n t o m á t i c a s ( m a l d e m o n t a ñ a , E P O C , e t c . ) c o n a u m e n t o d e l a v i s c o s i d a d s a n g u í n e a total. El aumento de la viscosidad plasmática, en cambio, acelera la V S G , c o m o las h i p e r p r o t e i n e m i a s . Exámenes de sangre: bioquímica hemática • • • • • 119 En los estados a n a f í l á c t i c o s agudos y en la e n f e r m e d a d del suero. En l o s estados c a q u é c t i c o s e x t r e m o s c o n h i p o g l o b u l i n e m i a y d i s m i n u c i ó n del fibrinógeno. Por esto, en situaciones terminales p u e d e n d e s c e n d e r p r o g r e s i v a m e n t e a c e l e r a c i o n e s anteriores. En la i n s u f i c i e n c i a cardíaca congestiva, c o n plétora y cianosis marc a d a , e s p e c i a l m e n t e en el cor pulmonale. Al retardo de la V S G c o n tribuye aquí la poliglobulia. Al mejorar el enfermo de su situación circulatoria, puede aumentar la velocidad de sedimentación. En la e n f e r m e d a d de N i e m a n n - P i c k . En las h i p o f i b r i n o g e n e m i a s : CID, n e c r o s i s h e p á t i c a aguda, etc. 46 Osmolaridad plasmática X,a o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a n o r m a l , r e s p o n s a b l e d e l a p r e s i ó n o s m ó t i c a del p l a s m a , es de 2 8 0 - 3 0 0 m o s m o l / 1 , de los c u a l e s los solutos no electrólitos suponen sólo 10 mosmol/1. La osmolaridad puede medirse mediante técnicas crioscópicas, osmom e t r í a o r e s i s t i v i d a d . En las d e s v i a c i o n e s de la o s m o l a r i d a d n o r m a l del p l a s m a s o n d e c i s i v a s las v a r i a c i o n e s del s o d i o , s u p r i n c i p a l factor determ i n a n t e . La g l u c o s a y la u r e a s o n los otros factores c o n t r i b u y e n t e s , aunque la urea, d e b i d o a su gran c a p a c i d a d de difusión, no influye en la o s m o l a r i d a d e f e c t i v a d e l p l a s m a r e s p e c t o del e s p a c i o i n t r a c e l u l a r . P a r a calcular la osmolaridad suelen utilizarse fórmulas sencillas, como la siguiente: ' . . . . . . , ,„, , „ ... . Glucemia (en mg/dl) Osmolaridad plasmática (mosmol/1) = (Na (en mEq/1) x 2J H ° 18 r > T 4 7 S e c o n s i d e r a n v a l o r e s n o r m a l e s e n este c á l c u l o 2 7 0 - 2 9 0 m o s m o l / 1 . Aumento • • • • de osmolaridad plasmática S i t u a c i o n e s de h i p e r n a t r e m i a (v. c a p . c o r r e s p o n d i e n t e ) . S i t u a c i o n e s de h i p e r g l u c e m i a (v. c a p . c o r r e s p o n d i e n t e ) , en p a r t i c u l a r las c o m p l i c a c i o n e s agudas de la diabetes - c e t o a c i d o s i s diabética y coma hiperosmolar. I n t o x i c a c i ó n e t í l i c a aguda. Intoxicación por metanol o etilenglicol. Disminución • la de la osmolaridad S i t u a c i o n e s de h i p o n a t r e m i a (v. c a p . c o r r e s p o n d i e n t e ) , c o n a n á l o g a s consideraciones acerca de la pseudohiponatremia. Enfermedad de Niemann-Pick: véase nota 30. U n a h i p e r l i p i d e m i a o u n a h i p e r p r o t e i n e m i a p u e d e n falsear los resultados de la osmolaridad plasmática al disminuir la cantidad efectiva de agua y catión de sodio por litro de plasma. Viscosidad de la sangre L a v i s c o s i d a d d e l p l a s m a , c o m p a r a d a c o n l a d e l agua, o s c i l a e n t r e 1,9 y 2,3 c o n un p r o m e d i o de 2 ( v i s c o s í m e t r o de H e s s o de O s w a l d ) . En la sangre c o m p l e t a o s c i l a entre 3,5 y 5 , 4 , c o n u n a m e d i a de 4 , 5 en las m u j e res y de 5 en los varones. La v i s c o s i d a d del suero está c o m p r e n d i d a entre 1,4 y 1,8. E n l a c l í n i c a t i e n e sobre todo interés l a h i p e r v i s c o s i d a d , p u e s d a lugar a un s í n d r o m e c l í n i c o c a r a c t e r i z a d o por astenia, cefalea, diátesis t r o m b ó t i c a v e n o s a , diátesis h e m o r r á g i c a y, en fases avanzadas, i n s u f i c i e n c i a card í a c a , c o n f u s i ó n , estupor, c o m a y m a n i f e s t a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s f o c a l e s (vértigo, a l t e r a c i o n e s v i s u a l e s , e t c . ) . Aumento de la viscosidad de la sangre total La v i s c o s i d a d de la sangre total d e p e n d e f u n d a m e n t a l m e n t e del v a l o r h e m a t ó c r i t o y de la cifra total de l e u c o c i t o s , y en m e n o r m e d i d a , del fibrin ó g e n o y de la cifra total de g l o b u l i n a s . P u e d e observarse en l o s siguientes p r o c e s o s : • • • • • • • P ó l i g l o b u l i a s : e s p e c i a l m e n t e la p o l i c i t e m i a vera, a u n q u e t a m b i é n en las s e c u n d a r i a s a i n s u f i c i e n c i a respiratoria c r ó n i c a , etc. Leucemias. Reacciones leucemoides. Pacientes esplenectomizados. T r o m b o é i t o s i s : e s p e c i a l m e n t e en la t r o m b o c i t e m i a e s e n c i a l . Deshidrataciones extremas y/o tratamientos diuréticos intensivos. A l t e r a c i o n e s morfológicas de los h e m a t í e s (esferocitosis, a c a n t o c i t o s i s y hemoglobinopatías). Aumento de la viscosidad del plasma E l a u m e n t o d e l a v i s c o s i d a d d e l p l a s m a d e p e n d e del f i b r i n ó g e n o y de las g l o b u l i n a s . Se a s o c i a a u n a m a y o r i n c i d e n c i a de e n f e r m e d a d c o r o naria. P u e d e p r o d u c i r s e por: 1. P o r a u m e n t o de g a m m a g l o b u l i n a s . a) H i p e r p r o t e i n e m i a s , sobre todo de IgM. b) Paraproteinemias con gammapatía m o n o c l o n a l (mieloma múltiple, m a c r o g l o b u l i n e m i a d e W a l d e n s t r ó m ) . c) C r i o g l o b u l i n e m i a s . 2. P o r a u m e n t o de fibrinógeno. a) I n f e c c i o n e s agudas. 48 Macroglobulinemia de Waldenstrom: proliferación monoclonal de células B secretoras de IgM. Cursa con adenopatías, hepatoesplenomegalia, anemia grave por desplazamiento medular y en ocasiones síndrome de hiperviscosidad por formación de polímeros por el componente monoclonal IgM. a) De forma o c a s i o n a l en la artritis r e u m a t o i d e y otros p r o c e s o s inflamatorios c r ó n i c o s . T a m b i é n en casos de tuberculosis, sífilis y l u p u s eritematoso s i s t è m i c o . Disminución de la viscosidad Se produce en aquellas situaciones que originan d i s m i n u c i ó n del h e m a t ó c r i t o ( v i s c o s i d a d de sangre total) o d e s c e n s o s de p r o t e í n a s y fibrin ó g e n o ( v i s c o s i d a d de p l a s m a o suero). No s u e l e c o n d i c i o n a r expresividad c l í n i c a per se. P u e d e observarse e n las siguientes s i t u a c i o n e s c l í n i c a s : • • • • Anemias intensas. Hipoproteinemias. Hipofibrinogenemia. Hipertermia. BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Alan S. Maiset, et al. Rapid Measurement of B-Type Natriuretic Peptide in the Emergency Diagnosis of Heart Failure. New Engl J Med. 2002;347:161-7. Anderson SC, Cockayne S. Química Clínica. México. Ed. Interamericana; 1993. Burtis CA, Ashwood ER. Tietz textbook of Clinical Chemistry. 2. ed. WB Saunders Co; 1994. Farreras, Rozman Medicina Interna. 15? ed. Ed. Elsevier; 2004. Fuentes X, Castiñeiras MJ, Queraltó JM. Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Ed. Reverte, Barcelona; 1998. Gaw A, Cowan RA, O'Reilly D, Stewart MJ, Shepherd J. Bioquímica Clínica. Ed. Harcourt; 2001. Henry J B . Diagnóstico y tratamiento clínicos por el laboratorio. 9. ed. Ed. Salvat; 1 9 9 3 . Mueller C, et al. Use of B-type Natriuretic Peptide in the Evaluation and Management of Acute Dysnea. New Engl J Med. 2004;350:647-54. a a Capítulo HEMATOLOGÍA CLINICA R. Lecumberri H o y e n d í a l a i n m e n s a m a y o r í a d e l o s l a b o r a t o r i o s d i s p o n e d e autoa n a l i z a d o r e s que p e r m i t e n l a d e t e r m i n a c i ó n d e los p r i n c i p a l e s p a r á m e tros h e m a t o l ó g i c o s de la sangre. No o b s t a n t e , el m é d i c o es i n s u s t i t u i b l e para u n a a d e c u a d a i n t e r p r e t a c i ó n d e los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s . A d e m á s , el ojo h u m a n o sigue s i e n d o i m p r e s c i n d i b l e a la h o r a de la d e t e c c i ó n de numerosas alteraciones morfológicas que se pueden observar en una e x t e n s i ó n de sangre p e r i f é r i c a o en un m e d u l o g r a m a . SERIE R O J A Hemograma Hematíes Los valores normales de hematíes circulantes son de alrededor de 5,5 + 1 x 1 0 / 1 en el varón y 4 , 8 + 1 x 1 0 / 1 en la mujer. S i n embargo, para u n a adecuada valoración de la e x i s t e n c i a de una a n e m i a o u n a poliglobulia es necesario determinar la c o n c e n t r a c i ó n de h e m o g l o b i n a y el hematócrito. 12 12 Hemoglobina La c o n c e n t r a c i ó n n o r m a l de h e m o g l o b i n a en sangre en los adultos es 14 + 2 g/dl en la m u j e r y 16 + 2 g/dl en el v a r ó n . El a u m e n t o de la c o n c e n t r a c i ó n d e h e m o g l o b i n a , j u n t o c o n u n a u m e n t o del n ú m e r o d e h e m a tíes circulantes, determina la existencia de una poliglobulia, mientras que se e n t i e n d e por a n e m i a la d i s m i n u c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n de h e m o globina, i n d e p e n d i e n t e m e n t e de la cifra de eritrocitos. Hematócrito R e p r e s e n t a la p r o p o r c i ó n de g l ó b u l o s r o j o s frente a la f r a c c i ó n p l a s m á t i c a en la sangre. El v a l o r n o r m a l en un varón adulto es del 4 7 % y del 123 124 Hallazgos de laboratorio 4 2 % e n l a mujer. E l v a l o r del h e m a t ó c r i t o d e p e n d e n o sólo del n ú m e r o d e g l ó b u l o s rojos c i r c u l a n t e s , s i n o t a m b i é n de su forma y t a m a ñ o , lo que dism i n u y e e n c i e r t a m e d i d a s u u t i l i d a d c l í n i c a , que r e s i d e p r i n c i p a l m e n t e e n l a v a l o r a c i ó n d e las v a r i a c i o n e s e n u n m i s m o p a c i e n t e . El hematócrito a u m e n t a en cuadros de poliglobulia verdadera o s e c u n d a r i a a h e m o c o n c e n t r a c i ó n (por d i s m i n u c i ó n del v o l u m e n p l a s m á tico en situaciones de deshidratación). Por el contrario, el hematócrito d e s c i e n d e en las a n e m i a s y en los estados de h e m o d i l u c i ó n . Volumen corpuscular medio E l v o l u m e n c o r p u s c u l a r m e d i o ( V C M ) e s u n í n d i c e del v o l u m e n eritrocitario que s e c a l c u l a m e d i a n t e l a siguiente fórmula: 12 VCM = Valor del hematócrito x 10/Número de hematíes ( x l u / l ) Se c o n s i d e r a n o r m a l un V C M entre 83 y 97 fentolitros (fl). E s t e í n d i c e r e s u l t a de u t i l i d a d a la h o r a de c l a s i f i c a r las a n e m i a s . C u a n d o el V C M es m e n o r de 83 fl se h a b l a de a n e m i a m i c r o c í t i c a (típica de la ferropenia y de las t a l a s e m i a s ) ; c u a n d o e l V C M e s n o r m a l s e d e n o m i n a a n e m i a n o r m o c í t i ca; si el V C M es superior a 97 fl se trata de u n a a n e m i a m a c r o c í t i c a (p. e j . , e n las d e f i c i e n c i a s d e v i t a m i n a B o á c i d o fólico, h i p o t i r o i d i s m o , hepatopatías - s o b r e todo l a a l c o h ó l i c a - , s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s ) . S i n e m b a r g o , n o h a y q u e o l v i d a r que e n o c a s i o n e s e l v a l o r del V C M que ofrece el a u t o a n a l i z a d o r p u e d e estar artefactado por diferentes situaciones (aumento de hematíes jóvenes [reticulocitos], presencia de hematíes aglutinados, etc.), por lo que la realización de una morfología de sangre periférica t i e n e un i m p o r t a n t e valor. 1 2 Hemoglobina corpuscular media y corpuscular media de hemoglobina concentración La hemoglobina corpuscular m e d i a (HCM) expresa el contenido de h e m o g l o b i n a p r o m e d i o d e c a d a h e m a t í e . S e c a l c u l a m e d i a n t e l a fórmula siguiente: 12 HCM = Hemoglobina (g/l)/Número de hematíes ( x l 0 / l ) El valor n o r m a l o s c i l a entre 29 + 2 pg. Los h e m a t í e s c o n u n a H C M dism i n u i d a s e d e n o m i n a n h i p o c r ó m i c o s ( t í p i c o s d e l a ferropenia). O t r a f o r m a d e d e t e r m i n a r l a c o n c e n t r a c i ó n d e h e m o g l o b i n a p o r erit r o c i t o e s l a c o n c e n t r a c i ó n c o r p u s c u l a r m e d i a d e h e m o g l o b i n a (CCMH) que se c a l c u l a de la s i g u i e n t e m a n e r a : CCMH = Hemoglobina (g/dl) x 100/Hematócrito (%) El v a l o r n o r m a l de la C C M H es 34 + 2 g/dl. Se c o n s i d e r a n h i p o c r ó m i cas las anemias con u n a CCMH inferior a 32 g/dl. Casi siempre que Hematología clínica 125 aumenta el contenido hemoglobínico del hematíe (HCM) se debe a la existencia de un aumento del VCM, por lo que la CCMH suele permanecer normal. No obstante, la CCMH puede aumentar en la esferocitosis hereditaria (por un menor volumen de los eritrocitos) y en algunas hemoglobinopatías. Amplitud de distribución eritrocitaria La amplitud de distribución eritrocitaria (PJTVV o ADE), índice que proporcionan los autoanalizadores, indica la variación en el tamaño de los eritrocitos. Los valores normales se encuentran en torno al 13 + 2 % . La existencia de una anisocitosis se caracteriza por valores elevados de la ADE. Reticulocitos Los reticulocitos son hematíes inmaduros, anucleados, pero en los que persisten algunas organelas citoplasmáticas como mitocondrias, ribosomas y sistema reticuloendoplásmico. El tamaño es superior al de un hematíe adulto y conserva cierta basofilia-policromatofilia (tinción vital). Los reticulocitos abandonan la médula ósea y su maduración finaliza en la sangre periférica, donde persisten unas 24 horas. Los valores normales de reticulocitos en sangre periférica oscilan entre 3 5 . 0 0 0 y 75.000/ud. El número de reticulocitos en sangre periférica es un dato útil para diferenciar en el estudio de la anemia el carácter regenerativo (aumento del número de reticulocitos, como ocurre en las anemias hemolíticas) o arregenerativo (disminución de los reticulocitos, como p. ej., en las anemias carenciales, síndromes mielodisplásicos) de la misma. M o r f o l o g í a de los eritrocitos Alteraciones • • del tamaño Microcitosis: predominio de hematíes de menor tamaño de lo normal (< 80 fl). Muy frecuente en las anemias ferropénicas, talasemias, anemia de enfermedades crónicas. Macrocitosis: predominio de hematíes de mayor tamaño de lo normal (> 100 fl). Frecuente en las deficiencias de folatos o vitamina B (anemia megaloblástica), mielodisplasia, hepatopatías crónicas. Anisocitosis: desigualdad en el tamaño de los hematíes. De carácter inespecífico. 1 2 • Alteraciones de la • forma (fig. 4-1) Poiquilocitosis: desigualdad de la forma de los hematíes. También de carácter inespecífico. 126 Hallazgos de laboratorio Figura 4-1 • • • • • • • • Alteraciones morfológicas eritrocitarias. E s f e r o c i t o s : h e m a t í e s de m o r f o l o g í a esférica, g e n e r a l m e n t e de m e n o r tamaño, sin aclaramiento central. Típicos de la esferocitosis hereditaria (por defecto en la m e m b r a n a del e r i t r o c i t o ) , o a n e m i a s h e m o l í t i cas a u t o i n m u n e s . E l i p t o c i t o s : h e m a t í e s de forma e l í p t i c a . Hallazgo i n e s p e c í f i c o a u n q u e t í p i c o e n l a e l i p t o c i t o s i s hereditaria. E s t o m a t o c i t o s : h e m a t í e s c o n u n a d e p r e s i ó n c e n t r a l en forma de b o c a . Alteración presente en la estomatocitosis hereditaria, hepatopatías, a l c o h o l i s m o , algunas a n e m i a s h e m o l í t i c a s a u t o i n m u n e s . D a c r i o c i t o s : h e m a t í e s c o n forma de lágrima. F r e c u e n t e s en c u a d r o s de m i e l o f i b r o s i s , o m i e l o p t i s i s d e otras e t i o l o g í a s ( o c u p a c i ó n t u m o r a l de la m é d u l a ó s e a ) . T a m b i é n en otras a n e m i a s graves. E s q u i s t o c i t o s : p r e s e n c i a de h e m a t í e s fragmentados. T í p i c o s de las h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r e s ( h e m o l i s i s m e c á n i c a p o r CID, h e m a n g i o mas, anemia de la marcha, anemias microangiopáticas). D i a n o c i t o s : h e m a t í e s c o n un a u m e n t o del área clara central, que c o r r e s p o n d e a h e m o g l o b i n a . A p a r e c e n en h e m o g l o b i n o p a t í a s (talasem i a s , h e m o g l o b i n o p a t í a C), h e p a t o p a t í a s , o a n e m i a f e r r o p é n i c a severa (dianas m i c r o c í t i c a s ) . D r e p a n o c i t o s ( c é l u l a s f a l c i f o r m e s ) : c a r a c t e r í s t i c o s de las h e m o g l o b i n o p a t í a s , e s p e c i a l m e n t e l a a n e m i a falciforme por p r e s e n c i a d e h e m o g l o b i n a S. A c a n t o c i t o s : h e m a t í e s c o n m o r f o l o g í a e s p i c u l a d a . Se o b s e r v a n en h e patopatías, a-(3-lipoproteinemia congenita. También en anemias h e m o l í t i c a s microangiopáticas, déficit de p i m v a t o c i n a s a , carcinomas y uremia. Alteraciones • • • • • la coloración (cromemia) H i p o c r o m í a : h e m a t í e s p á l i d o s , que se tifien d é b i l m e n t e . Se a s o c i a c o n la anemia ferropénica. Policromatofilia: p r e s e n c i a de hematíes basófilos por persistencia del s i s t e m a r e t i c u l a r ( h e m a t í e s j ó v e n e s ) . P r o p i o s de las a n e m i a s regenerativas. Inclusiones • de eritrocitarias (fig. 4-1) P u n t e a d o b a s ó f i l o : p r e s e n c i a de g r u m o s de c o l o r a z u l - g r i s á c e o , en la tinción con Giemsa. Corresponden a a c u m u l a c i o n e s de ribosomas. Se p u e d e observar en el c o n t e x t o de la i n t o x i c a c i ó n p o r p l o m o (saturn i s m o ) y por otros m e t a l e s p e s a d o s , a n e m i a s h e m o l í t i c a s , t a l a s e m i a s , s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s , y a v e c e s en algunas l e u c e m i a s . Corpúsculos de Howell-Jolly: corpúsculos redondeados de mayor t a m a ñ o , g e n e r a l m e n t e ú n i c o s , d e c o l o r o s c u r o , que s e c o r r e s p o n d e n c o n r e s t o s n u c l e a r e s . C a r a c t e r í s t i c o d e las s i t u a c i o n e s que c u r s a n c o n h i p o e s p l e n i s m o o tras la r e a l i z a c i ó n de u n a e s p l e n e c t o m í a . T a m b i é n a p a r e c e n en la a n e m i a m e g a l o b l á s t i c a . A n i l l o de Cabot: p r e s e n c i a de una línea rosada en forma de anillo i n t r a c i t o p l a s m á t i c o . Hallazgo i n e s p e c í f i c o , si b i e n sugiere u n a alterac i ó n en la e r i t r o p o y e s i s . C u e r p o s de H e i n z : g r a n u l o s i n t r a e r i t r o c i t a r i o s g e n e r a l m e n t e ú n i c o s y e x c é n t r i c o s r e s u l t a n t e s de la p r e c i p i t a c i ó n de las c a d e n a s de la h e m o globina. A p a r e c e n en las h e m o g l o b i n o p a t í a s i n e s t a b l e s , y en la talasem i a a. Poliglobulia Se entiende por poliglobulia el a u m e n t o del n ú m e r o de eritrocitos circulantes p o r e n c i m a de 6 x 1 0 / p l c o n valores de h e m o g l o b i n a superiores a 18 g/dl y a u m e n t o del hematócrito por e n c i m a del 5 4 % . Se distinguen: 6 • • Poliglobulia relativa: o pseudopoliglobulia, por h e m o c o n c e n t r a c i ó n c o m o c o n s e c u e n c i a d e l a r e d u c c i ó n del v o l u m e n p l a s m á t i c o y n o r m a l i d a d d e l a m a s a globular. S e p u e d e o b s e r v a r e n c u a l q u i e r e s t a d o de deshidratación: v ó m i t o s , diarreas, s u d o r a c i ó n profusa, grandes q u e m a d o s . T a m b i é n e n e l s í n d r o m e d e G a i s b o c k , que c u r s a c o n dism i n u c i ó n del v o l u m e n p l a s m á t i c o . P o l i g l o b u l i a p r i m a r i a : o p o l i c i t e m i a vera, de carácter c l o n a l , i d i o p á t i co, sin aumento de los niveles de eritropoyetina. Constituye un s í n d r o m e m i e l o p r o l i f e r a t i v o c r ó n i c o , y se a c o m p a ñ a a m e n u d o de leucocitosis y trombocitosis. 128 • Hallazgos de laboratorio P o l i g l o b u l i a s e c u n d a r i a : a un a u m e n t o de la e r i t r o p o y e t i n a , ya s e a éste fisiológico (poliglobulia c o m p e n s a d o r a ) o no. Entre las compensadoras, las m á s frecuentes, destacan la asociada a situaciones d e h i p o x i a c o m o l a altura, e n f e r m e d a d p u l m o n a r o b s t r u c t i v a c r ó n i c a , c a r d i o p a t í a s c o n g é n i t a s c o n shunt d e r e c h a - i z q u i e r d a , h e m o g l o binopatías con hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxíg e n o , d e f i c i e n c i a d e 2 , 3 - d i f o s f o g l i c e r a t o ( 2 , 3 - D P G ) , así c o m o e n l o s grandes fumadores. Poliglobulias secundarias a aumentos no fisiológicos de la eritropoyetina se observan en algunos tumores (poliglobulia paraneoplásica) como hipernefroma, hemangioblastoma cerebeloso, fibromas uterinos, hepatomas, adenoma adrenal o carcin o m a de ovario. También se observa aumento de la eritropoyetina en enfermedades renales c o m o poliquistosis, hidonefrosis o síndrom e d e B a r t t e r . P o r ú l t i m o , e x i s t e u n a f o r m a f a m i l i a r a u t o s ó m i c a recesiva de p r o d u c c i ó n i n a d e c u a d a de eritropoyetina que se asocia a la aparición de una poliglobulia secundaria. Anemia Se entiende por a n e m i a la d i s m i n u c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n sanguín e a d e h e m o g l o b i n a . L o s v a l o r e s d e h e m o g l o b i n a v a r í a n c o n l a edad, s i bien se considera anemia cuando la concentración de hemoglobina es i n f e r i o r a 13 g / d l en el c a s o de v a r o n e s a d u l t o s , e i n f e r i o r a 12 g/dl en m u j e r e s adultas. No es el objeto de este texto la r e l a c i ó n m i n u c i o s a de los distintos tipos y c a u s a s de a n e m i a , pero sí r e c o r d a r que el c o n o c i m i e n t o de algun o s datos a n a l í t i c o s c o m p l e m e n t a r i o s p u e d e ayudar e n l a i d e n t i f i c a c i ó n de su etiología. P o r u n l a d o s e p u e d e n d i s t i n g u i r d i s t i n t o s t i p o s d e a n e m i a s e n func i ó n del t a m a ñ o de los h e m a t í e s y de la c r o m e m i a : 1. A n e m i a s m i c r o c í t i c a s e h i p o c r o m a s ( V C M < 83 fl, H C M < 27 pg, C C M H < 3 2 % ) : La causa más frecuente de u n a a n e m i a m i c r o c í t i c a e hip o c r o m a es la a n e m i a ferropénica. Esta ferropenia p u e d e deberse a pérdidas hemorrágicas ( c o m ú n m e n t e de origen ginecológico en la mujer en edad fértil, y en el aparato gastrointestinal en el varón y mujeres de edad m á s a v a n z a d a ) , aporte d i e t é t i c o i n s u f i c i e n t e , m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l del hierro (aclorhidria, p a c i e n t e s gastrectomizados, enfermedad celíaca, etc.), a u m e n t o de los r e q u e r i m i e n t o s o c o n s u m o exagerado (embarazo, i n f e c c i o n e s , neoplasias, etc.) o m á s infrecuentemente por alteración en el transporte del hierro (atransferrinemias congénitas o adquiridas). T a m b i é n se o b s e r v a u n a a n e m i a m i c r o c í t i c a e h i p o c r o m a en las anemias sideroblásticas, en las que existe u n a alteración en la utilizac i ó n del h i e r r o , a u m e n t a n d o los depósitos del hierro así c o m o el hierro circulante. Otra c a u s a de a n e m i a m i c r o c í t i c a e h i p o c r o m a s o n los s í n d r o m e s talas é m i c o s , y en o c a s i o n e s también se observa m i c r o c i t o s i s en la ane- m i a a s o c i a d a a e n f e r m e d a d inflamatoria c r ó n i c a y en la i n t o x i c a c i ó n por p l o m o . 2. A n e m i a s m a c r o c í t i c a s (VCM > 97 fl): El ejemplo t í p i c o de a n e m i a m a c r o c í t i c a es la a n e m i a m e g a l o b l á s t i c a ( p r e s e n c i a de p r e c u r s o r e s de t a m a ñ o m u y superior a l n o r m a l e n m é d u l a ósea). La anemia megaloblástica se produce por una deficiencia de vitam i n a B o d e ácido fólico. a) Deficiencia de vitamina B - De origen n u t r i c i o n a l , en vegetarianos estrictos. - P o r m a l a b s o r c i ó n . De o r i g e n g á s t r i c o ( a n e m i a p e r n i c i o s a , pacientes gastrectomizados, deficiencia congénita de factor int r í n s e c o ) o i n t e s t i n a l ( s í n d r o m e d e asa c i e g a , c o n t a m i n a c i ó n b a c t e r i a n a , e n f e r m e d a d inflamatoria i n t e s t i n a l , esprue, síndrom e s linfoproliferativos intestinales, s í n d r o m e de Zollinger-Ellison, p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a , r a d i a c i ó n i n t e s t i n a l , e n f e r m e d a d d e I m m e r s l u n d , i n f e s t a c i ó n por Diphyllobothríum latum, etc.). - También puede deberse a determinados fármacos (colchicina, n e o m i c i n a ) , t a b a q u i s m o o a la d e f i c i e n c i a c o n g é n i t a de transc o b a l a m i n a II. b) D e f i c i e n c i a de á c i d o fólico. - De origen n u t r i c i o n a l . - Por m a l a b s o r c i ó n i n t e s t i n a l (esprue, e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a intestinal, linfomas i n t e s t i n a l e s , r e s e c c i o n e s , e t c . ) . - Por a u m e n t o de las n e c e s i d a d e s ( e m b a r a z o y l a c t a n c i a , h e m o lisis c r ó n i c a s , n e o p l a s i a s , h i p e r t i r o i d i s m o , e n f e r m e d a d e s inflamatorias c r ó n i c a s , e t c . ) . - T a m b i é n a s o c i a d a a d e t e r m i n a d o s fármacos ( a n t i c o n v u l s i o n a n tes, m e t o t r e x a t o , p i r i m e t a d i n a , t r i m e t o p r i m a , p e n t a m i d i n a ) . Otras c a u s a s de a n e m i a s m a c r o c í t i c a s sin m e g a l o b l a s t o s s o n el hipotiroidismo, síndromes mielodisplásicos, la existencia de reticulocitosis ( a n e m i a s regenerativas), a l c o h o l i s m o , y en o c a s i o n e s la a n e m i a aplásica. 3 . A n e m i a s n o r m o c í t i c a s , n o r m o c r ó m i c a s ( V C M = 8 3 - 9 7 fl, H C M 2 8 - 3 2 pg): La m a y o r í a de las a n e m i a s a s o c i a d a s a e n f e r m e d a d e s c r ó n i c a s ( c o m o artritis r e u m a t o i d e ) , a n e m i a s a p l á s i c a s , i n v a s i ó n d e l a m é d u l a ósea ( m i e l o p t i s i s ) , h e m o r r a g i a aguda r e c i e n t e , a n e m i a s h e m o líticas (salvo i m p o r t a n t e r e t i c u l o c i t o s i s ) . a 2 a 2 Otra forma de clasificar las a n e m i a s es en f unci ón de si se c o n s e r v a o no la capacidad de producción medular: 1. A n e m i a s r e g e n e r a t i v a s (periféricas): c o n a u m e n t o del n ú m e r o de ret i c u l o c i t o s . P r i n c i p a l m e n t e las a n e m i a s h e m o l í t i c a s y la a n e m i a posth e m o r r á g i c a aguda. 2 . A n e m i a s arregenerativas ( c e n t r a l e s ) : c o n d e s c e n s o d e l o s r e t i c u l o c i tos. a) Por a l t e r a c i o n e s de la m é d u l a ósea: aplasias, s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s , i n v a s i ó n medular. 130 Hallazgos de laboratorio b) C a r e n c i a l e s : d e f i c i e n c i a s de h i e r r o , folatos, v i t a m i n a B i 2 > a n e m i a i n f l a m a t o r i a c r ó n i c a (por m a l a u t i l i z a c i ó n del h i e r r o ) , déficit hormonales (hipotiroidismo, hipocortisolismo, hipogonadismo). Otros exámenes de la serie roja Electroforesis de hemoglobina E n l a a c t u a l i d a d s e c o n o c e n m á s d e 6 0 0 h e m o g l o b i n o p a t í a s diferentes, m u c h a s d e e l l a s s i n r e p e r c u s i ó n c r ó n i c a . U n a m p l i o p o r c e n t a j e d e ellas puede detectarse mediante la realización de una electroforesis en acetato de c e l u l o s a y otros soportes a pH a l c a l i n o . La p r e s e n c i a de h e m o g l o b i n a S, C, J, D, así c o m o la A, A2 y la F se p u e d e diferenciar según el patrón e l e c t r o f o r é t i c o . Prueba de falciformación Ú t i l para el d i a g n ó s t i c o de u n a d r e p a n o c i t o s i s . C o n s i s t e en i n d u c i r la formación de hematíes falciformes o drepanocitos mediante la exposic i ó n de la s a n g r e a un e s t a d o de h i p o x i a . P a r a e l l o se a ñ a d e a la sangre c o l o c a d a sobre un portaobjetos un agente r e d u c t o r (metabisulfito o ditionito s ó d i c o al 2 % ) , se c u b r e c o m p l e t a m e n t e y se observa al m i c r o s c o p i o . Volumen de sangre y masa eritrocitaria E l v o l u m e n total d e sangre n o r m a l e s d e 7 0 + 1 0 m l / k g d e p e s o c o r poral. E l v o l u m e n d e p l a s m a m e d i d o c o n a l b ú m i n a m a r c a d a c o n I es de 45 + 5 m l / k g . El v o l u m e n o m a s a eritrocitaria se d e t e r m i n a u t i l i z a n d o C r . El v a l o r n o r m a l es de 30 + 5 m l / k g en el v a r ó n y de 25 + 5 m l / k g en la mujer. La m a s a eritrocitaria está aumentada en las poliglobulias, y c o n s t i t u y e u n o de los criterios d i a g n ó s t i c o s de la p o l i c i t e m i a vera. 1 2 5 51 Vida media de los hematíes La vida real m e d i a de los hematíes alcanza unos 1 2 0 días. S i n embargo s e p u e d e m e d i r l a v i d a m e d i a « a p a r e n t e » d e s u p e r v i v e n c i a eritroc i t a r i a m a r c a n d o los h e m a t í e s c o n C r (en esta t é c n i c a s e m a r c a n t o d o s los eritrocitos circulantes tanto los «jóvenes» c o m o los que están ya p r ó x i m o s a t e r m i n a r su p l a z o v i t a l ) , y o b s e r v a n d o la r a d i o a c t i v i d a d de m u e s t r a s d e sangre s u c e s i v a s , h a s t a que s e r e d u z c a a l 5 0 % i n i c i a l . Norm a l m e n t e el t i e m p o m e d i o de v i d a de l o s h e m a t í e s m a r c a d o s (jóvenes y viejos) o s c i l a entre 25 y 30 días. 51 E n las a n e m i a s h e m o l í t i c a s está a c o r t a d a esta v i d a m e d i a . E n las form a s adquiridas, extraeritrocitarias, la curva es e x p o n e n c i a l , y la vida m e d i a , por lo general, m u y acortada (6-7 días a p r o x i m a d a m e n t e ) ; las f o r m a s d e o r i g e n i n t r a e r i t r o c i t a r i o m u e s t r a n a m e n u d o u n a c u r v a bifás i c a , y g e n e r a l m e n t e la s u p e r v i v e n c i a es m á s p r o l o n g a d a ( a l r e d e d o r de los 12 días). Cuando existen pérdidas hemorrágicas pueden verse artefactados los resultados, con una aparente disminución de la supervivencia eritrocitaria. Por el contrario, en el mixedema suele estar alargada la vida media de los hematíes. Resistencia globular osmótica El test de resistencia osmótica sirve para poner de manifiesto la capacidad de los eritrocitos para resistir medios hipotónicos. Para ello se enfrentan los hematíes a soluciones hipotónicas decrecientes. Normalmente, la hemolisis comienza a partir de la solución salina al 0,5% y se hace completa con la solución al 0 , 3 5 % . Estos valores aumentan a 0,6 y 0,4% cuando se emplean hematíes incubados a 37 °C durante 24 horas. El resultado de la prueba se expresa en concentración en que aparece hemolisis inicial y concentración en la que se ha producido una hemolisis del 5 0 % de los eritrocitos (H ). El valor normal del H oscila entre 0,36 y 0,42% en la prueba inmediata y entre 0,45 y 0,52% en la prueba incubada. La resistencia globular osmótica está disminuida en la esferocitosis hereditaria, y es más sensible la prueba incubada que la inmediata. También se puede observar una menor resistencia osmótica en la reticulocitosis (por la inmadurez de los hematíes) y cuando existe una hipocromía concomitante, estados acidóticos, infecciones graves. En otras anemias hemolíticas como la eliptocitosis o la anemia de células falciformes, la resistencia es normal y en ocasiones incluso elevada. Una prueba similar es la realización de una prueba de lisis en glicerol acidificado. 50 Prueba de hemolisis en suero acidificado 50 (test de Ham) Consiste en incubar los hematíes a 37 °C frente al propio suero del paciente acidificado y frente a un suero control homólogo también acidificado. Se considera positivo cuando se observa hemolisis en ambos casos, como consecuencia de la activación del complemento por el efecto del pH. El test de Ham es positivo en la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). También es positivo, pero sólo frente a un 10-15% de sueros homólogos y nunca frente al propio, en la diseritropoyesis congénita tipo II. Recientemente, la citometría de flujo (detección de disminución de los antígenos eritrocitarios CD55 y CD59) ha relegado al test de Ham como herramienta diagnóstica principal de la HPN. Inmunohematología: prueba de Coombs directa e indirecta La prueba de Coombs sirve para detectar la existencia de anticuerpos frente a algún antígeno eritrocitario mediante la adición de suero antiglobulina humana o anticomplemento (fig. 4-2). Prueba de Coombs indirecta Suero del paciente Figura 4-2 Prueba de Coombs directa e indirecta. La p r u e b a de C o o m b s directa d e t e c t a a n t i c u e r p o s u n i d o s a los h e m a tíes d e l p a c i e n t e ( s e n s i b i l i z a c i ó n en el p r o p i o o r g a n i s m o ) , y es p o s i t i v a en anemias hemolíticas autoinmunes, anemias hemolíticas inducidas por fármacos, h e m a t í e s fetales en la enfermedad h e m o l í t i c a del r e c i é n n a c i d o o h e m a t í e s t r a n s f u n d i d o s en r e a c c i o n e s t r a n s f u s i o n a l e s de naturaleza i n m u n e . L a p r u e b a d e C o o m b s i n d i r e c t a d e t e c t a a n t i c u e r p o s libres e n e l suero del p a c i e n t e (se p r o v o c a la s e n s i b i l i z a c i ó n in vitro de h e m a t í e s y p o s t e riormente se añade la antiglobulina). Estos anticuerpos p u e d e n surgir c o m o c o n s e c u e n c i a de la transfusión de sangre no c o m p a t i b l e para el a n t í g e n o Rh ( a n t i c u e r p o s anti-D) u otros a n t í g e n o s eritrocitarios, o c u a n d o e x i s t e c o m u n i c a c i ó n h e m á t i c a materno-fetal durante l a g e s t a c i ó n o el parto c u a n d o la m a d r e es R h - y el feto R h + . SERIE B L A N C A Hemograma En el h e m o g r a m a se refleja, a d e m á s de la cifra total de l e u c o c i t o s (norm a l m e n t e entre 6 . 0 0 0 y 1 0 . 0 0 0 / i x l ) , el p o r c e n t a j e de c a d a tipo celular, la d e n o m i n a d a f ó r m u l a l e u c o c i t a r i a . L o s v a l o r e s n o r m a l e s d e l o s distintos tipos l e u c o c i t o s en t é r m i n o s absolutos y relativos s o n l o s s i g u i e n t e s : Neutrófilos Linfocitos Monocitos Eosinófilos Basófilos 55-65% 25-35% 4-8% 0,5-4% 0,5-1% 3.000-5.000/ul 1.500-4.000/ul 100-500/ul 20-350/ul 10-100/ul Leucocitosis Es el a u m e n t o de la cifra total de l e u c o c i t o s por e n c i m a de 1 0 . 0 0 0 / p l . En la m a y o r í a de los c a s o s , se d e b e a un a u m e n t o de los neutrófilos, y la c a u s a m á s frecuente d e l a m i s m a s o n las i n f e c c i o n e s d e c u a l q u i e r origen (bacterianas, virales, fúngicas o parasitarias). E x i s t e t a m b i é n u n a l e u c o c i t o s i s « f i s i o l ó g i c a » e n e l r e c i é n n a c i d o (gen e r a l m e n t e c o n linfocitosis), a final del embarazo, o tras esfuerzos intensos. Causas no i n f e c c i o s a s de l e u c o c i t o s i s i n c l u y e n el dolor agudo, p r o c e sos i n f l a m a t o r i o s , c o l a g e n o s i s , s i t u a c i o n e s p o s t h e m o r r á g i c a s , h i p e r t e r m i a no i n f e c c i o s a , q u e m a d u r a s e x t e n s a s , la gota, f e o c r o m o c i t o m a y otras n e o p l a s i a s s ó l i d a s y h e m a t o l ó g i c a s ( l e u c e m i a s y s í n d r o m e s linfoproliferativos con expresión periférica), c o m a diabético, intoxicaciones por m e t a l e s p e s a d o s o m o n ó x i d o de c a r b o n o , sin olvidarnos de d e t e r m i n a d o s fármacos ( p r i n c i p a l m e n t e l o s c o r t i c o i d e s y factores de c r e c i m i e n t o c o m o el G - C S F o el G M - C S F ) . Reacciones leucemoides S o n e l e v a c i o n e s i m p o r t a n t e s del r e c u e n t o l e u c o c i t a r i o ( > 3 0 . 0 0 0 / u l ) que p l a n t e a n e l d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l c o n u n a l e u c e m i a . A u n q u e pued e n e x i s t i r formas i n m a d u r a s en sangre p e r i f é r i c a , a d i f e r e n c i a de ésta, no existen blastos ni u n a parada en la maduración de los leucocitos. Se t r a t a d e u n a r e a c c i ó n d e s p r o p o r c i o n a d a e n r e l a c i ó n a l e s t í m u l o que l a o r i g i n ó . A l i g u a l q u e l a s l e u c o c i t o s i s d e m e n o r i n t e n s i d a d , l o m á s frec u e n t e e s q u e las r e a c c i o n e s l e u c e m o i d e s e s t é n c o n s t i t u i d a s p r i n c i p a l m e n t e por neutrófilos, y m e n o s f r e c u e n t e m e n t e por otros t i p o s c e l u l a r e s . • • • N e u t r o f í l i c a s : s e p s i s y otras i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s , i n t o x i c a c i o n e s , colagenosis, quemaduras extensas, cetoacidosis diabética, recuperación de agranulocitosis, recuperación de anemias megaloblásticas, posthemorragia o h e m o l i s i s agudas, metástasis óseas de diversos tumores, tratamiento con G-CSF o GM-CSF. L i n f o c í t i c a s : m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a y otras i n f e c c i o n e s v i r a l e s , t o x o p l a s m o s i s , t u b e r c u l o s i s , algunos t u m o r e s . Eosinofílica: síndrome hipereosinófilo, crisis alérgicas, parasitosis, c a r c i n o m a s m u c o s e c r e t o r e s , algunos l i n f o m a s . Neutrofilia y desviación izquierda S e e n t i e n d e por n e u t r o f i l i a e l a u m e n t o d e los neutrófilos p o r e n c i m a de los 7 . 5 0 0 / p l . Puede deberse a multitud de causas c o m e n t a d a s anter i o r m e n t e . E n m u c h a s o c a s i o n e s , l a n e u t r o f i l i a s e a c o m p a ñ a d e l a aparic i ó n e n l a sangre periférica d e e l e m e n t o s m i e l o i d e s m á s i n m a d u r o s , que n o h a n c o m p l e t a d o l a s e g m e n t a c i ó n n u c l e a r (cayados, m i e l o c i t o s , m e t a mielocitos). Este fenómeno se c o n o c e c o m o desviación izquierda y es v i s i b l e m e d i a n t e la v a l o r a c i ó n al m i c r o s c o p i o de u n a e x t e n s i ó n de la sangre periférica. A l igual q u e l a n e u t r o f i l i a , l a m a y o r í a d e l o s c a s o s d e d e s v i a c i ó n izquierda se debe a procesos infecciosos, aunque también se observa en n e o p l a s i a s h e m a t o l ó g i c a s ( c o m o la l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a ) o en c a s o s de i n v a s i ó n m e t a s t á s i c a de la m é d u l a ósea. P u e d e resultar útil en el d i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l observar en la extens i ó n de sangre periférica la p r e s e n c i a de a n o m a l í a s en las g r a n u l a c i o n e s ( g r a n u l a c i o n e s t ó x i c a s ) o a u m e n t o s de la fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a (FAL) (en l a l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a , l a F A L s e e n c u e n t r a m u y disminuida). En la anomalía de Pelger-Huét existe una alteración en la segmentac i ó n n u c l e a r de l o s g r a n u l o c i t o s que r e c u e r d a a la d e s v i a c i ó n izquierda. Leucoeritroblastosis Es la presencia de precursores mieloides en la circulación sanguínea j u n t o a p r e c u r s o r e s eritrocitarios (eritroblastosis). La causa más frecuente es la ocupación de la médula ósea por una n e o p l a s i a s ó l i d a o h e m a t o l ó g i c a . T a m b i é n ocurre e n l a m i e l o f i b r o s i s , y a s e a ésta s e c u n d a r i a ( i n t o x i c a c i o n e s , t u b e r c u l o s i s , t e s a u r i s m o s i s ) o i d i o pática (metaplasia mieloide agnogénica). Aquí es frecuente la aparición de d a c r i o c i t o s en la sangre periférica. Linfocitosis S e define c o m o e l a u m e n t o d e l a cifra total d e l i n f o c i t o s p o r e n c i m a de 4 . 0 0 0 / p l (no i n c l u y e la l i n f o c i t o s i s relativa, s e c u n d a r i a a u n a n e u t r o p e n i a ) . P u e d e t e n e r diversos orígenes: • • • • F i s i o l ó g i c a : en n i ñ o s y e s p e c i a l m e n t e en el r e c i é n n a c i d o . Infecciosa: i n f e c c i o n e s bacterianas crónicas, tuberculosis, m o n o n u c l e o sis i n f e c c i o s a (a m e n u d o c o n p r e s e n c i a de linfocitos activados en el frotis d e sangre p e r i f é r i c a ) , e n l a r e c u p e r a c i ó n d e algunas v i r i a s i s c o m o rubéola, parotiditis, varicela o hepatitis, b r u c e l o s i s , fiebre tifoidea, etc. H e m o p a t í a s : l e u c e m i a linfática c r ó n i c a y otros s í n d r o m e s linfoprolifer a t i v o s c o n e x p r e s i ó n l e u c é m i c a , l e u c e m i a aguda, a n e m i a a p l á s i c a , anemia perniciosa. E n f e r m e d a d e s inflamatorias: v a s c u l i t i s , e n f e r m e d a d de C r o h n , c o l i t i s u l c e r o s a , e n f e r m e d a d del suero. • • E n d o c r i n o p a t í a s : diabetes, tirotoxicosis, enfermedad de A d d i s o n , a c r o m e g a l i a y otras. Radiación. Monocitosis P r e s e n c i a de m á s de 1 . 0 0 0 m o n o c i t o s / p l . A p a r e c e p r e f e r e n t e m e n t e en p r o c e s o s subagudos o c r ó n i c o s : • • • I n f e c c i o n e s : en u n a s e g u n d a fase tras u n a i n f e c c i ó n aguda ( v a r i c e l a , s a r a m p i ó n , parotiditis, h e p a t i t i s ) , o en i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s (tuberculosis, brucelosis, paludismo, leishmaniasis). H e m o p a t í a s : a g r a n u l o c i t o s i s y n e u t r o p e n i a s c í c l i c a s (el a u m e n t o de l o s m o n o c i t o s s u e l e a s o c i a r s e c o n e l i n i c i o d e l a r e c u p e r a c i ó n ) , leuc e m i a m i e l o m o n o c í t i c a c r ó n i c a , a l g u n a s l e u c e m i a s agudas y s í n d r o m e s m i e l o p r o l i f e r a t i v o s c r ó n i c o s , e n f e r m e d a d d e Hodgkin. E n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s : artritis r e u m a t o i d e , l u p u s e r i t e m a t o s o sistémico. Eosinofilia E x i s t e u n a e o s i n o f i l i a c u a n d o l a cifra total d e e o s i n ó f i l o s s u p e r a l o s 5 0 0 / p l . N u e v a m e n t e , e x i s t e n n u m e r o s a s c a u s a s que p u e d e n p r o v o c a r l a a p a r i c i ó n de u n a eosinofilia: • • • • • • • • • E n f e r m e d a d e s alérgicas: a s m a b r o n q u i a l , urticarias agudas, enfermedad del s u e r o , f i e b r e del h e n o , h i p e r s e n s i b i l i d a d a a l i m e n t o s o fárm a c o s , p i c a d u r a s d e i n s e c t o s , etc. I n f e c c i o n e s : de forma t í p i c a en las p a r a s i t o s i s ( t r i q u i n o s i s , filariasis, h i d a t i d o s i s , a m e b i a s i s , l a m b l i a s i s , t o x o c a r i o s i s , ascaridiasis, esquistos o m i a s i s ) , a u n q u e t a m b i é n e n otras i n f e c c i o n e s agudas ( e s c a r l a t i n a , s a r a m p i ó n , h e r p e s zóster) y c r ó n i c a s (lepra, t u b e r c u l o s i s ) . T a m b i é n en la i n f e c c i ó n por Pneumocystis carinii, Enfermedades cutáneas: pénfigos, dermatitis atópica, e c c e m a s , psor i a s i s , urticaria p i g m e n t o s a , s í n d r o m e d e W e l l . Hemopatías: l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a , l e u c e m i a eosinofílica, algunos s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s y l e u c e m i a s m i e l o b l á s t i c a s agudas, linfom a s T, e n f e r m e d a d de H o d g k i n . A v e c e s , la e o s i n o f i l i a c o n s t i t u y e un s í n d r o m e p a r a n e o p l á s i c o que a c o m p a ñ a a algunos t u m o r e s sólidos. Endocrinopatías: enfermedad de Addison, m i x e d e m a , hipopituitarismo. P o r radioterapia. Intoxicaciones: arsénico, benzol, barbitúricos, ingestión prolongada de L-triptófano. C o l a g e n o s i s : periarteritis n o d o s a , d e r m a t o m i o s i t i s , s í n d r o m e de S j o gren, v a s c u l i t i s g r a n u l o m a t o s a s , así c o m o en la s a r c o i d o s i s . Idiopática: es el c o n o c i d o c o m o s í n d r o m e hipereosinófilo, que se define p o r la p e r s i s t e n c i a de u n a cifra de eosinófilos > 1 . 5 0 0 / p l , s i n n i n g u n a c a u s a que la justifique, e infiltración de diversos órganos y tejidos por eosinófilos (pulmones, corazón, hígado, tracto gastrointestinal, etc.). BasofíHa S e define p o r u n a cifra d e b a s ó f i l o s s u p e r i o r a 1 5 0 / p l . E s m u y infrec u e n t e , y a p a r e c e en c a s o s de h i p e r s e n s i b i l i d a d a a l g u n o s m e d i c a m e n tos o a l i m e n t o s , en el m i x e d e m a , h i p e r l i p e m i a s y en c a s o s de s í n d r o m e nefrótico. R e s u l t a i n t e r e s a n t e y c a r a c t e r í s t i c a la e x i s t e n c i a de u n a basofilia e n l a l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a . Leucopenia por neutropenia S e e n t i e n d e p o r l e u c o p e n i a l a e x i s t e n c i a d e u n a cifra d e n e u t r ó f i l o s inferior a 4 . 0 0 0 / u l . Lo m á s frecuente es que se deba a u n a n e u t r o p e n i a , o d e s c e n s o d e l o s n e u t r ó f i l o s p o r debajo d e 1 . 5 0 0 / p l . U n a a u t é n t i c a n e u t r o p e n i a c o i n c i d e c o n l e u c o p e n i a . L a e x i s t e n c i a d e u n a n e u t r o p e n i a relat i v a e n l a f ó r m u l a l e u c o c i t a r i a n o t i e n e d e m a s i a d o valor, y a q u e p u e d e corresponder a una leucocitosis con linfocitosis. Las neutropenias se p u e d e n clasificar según su origen: congénito o a d q u i r i d o ( s e c u n d a r i a a un f a c t o r c o n o c i d o o i d i o p á t i c a ) ; o s e g ú n su gravedad: leve (neutrófilos > 1 . 0 0 0 / u l ) , moderada ( 5 0 0 - 1 . 0 0 0 neutrófil o s / p l ) o severa (agranulocitosis, < 5 0 0 n e u t r ó f i l o s / p l ) . 1. N e u t r o p e n i a s c o n g é n i t a s : n e u t r o p e n i a c í c l i c a , a g r a n u l o c i t o s i s infantil (síndrome de Kostmann), neutropenia con hipogammaglobulinemia, síndrome de Chédiak-Higashi (con albinismo), síndrome de Schw a c h m a n - D i a m o n d ( a c o m p a ñ a d a d e i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a ) , disg e n e s i a reticular, n e u t r o p e n i a familiar b e n i g n a . 2. N e u t r o p e n i a s adquiridas s e c u n d a r i a s : a) I n d u c i d a p o r f á r m a c o s : g e n e r a l m e n t e d e b i d a a r e a c c i o n e s de tipo i d i o s i n c r á s i c o . La lista de posibles fármacos es m u y extensa, i n c l u y e n d o antiinflamatorios, a n t i b i ó t i c o s , a n t i e p i l é p t i c o s , p s i c o f á r m a cos, diuréticos, antihipertensivos, antitiroideos, antagonistas-H , antihistamínicos, hipoglucemiantes, antiarrítmicos, etc. Muchas v e c e s resulta i m p o s i b l e establecer u n a clara relación causal entre el c o n s u m o de un determinado fármaco y la aparición de u n a agranulocitosis. b) I n f e c c i o s a : no se debe c o n f u n d i r c o n la sepsis s e c u n d a r i a a la agran u l o c i t o s i s . E s frecuente tras i n f e c c i o n e s v i r a l e s (varicela, sarampión, rubéola, h e p a t i t i s , gripe, m o n o n u c l e o s i s ) , en la i n f e c c i ó n por V I H , y en o c a s i o n e s en i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s , p o r r i c k e t t s i a s o protozoos (paludismo, leishmaniasis). En sepsis, puede aparecer t a m b i é n u n a n e u t r o p e n i a c o m o c o n s e c u e n c i a del a g o t a m i e n t o del c o m p a r t i m e n t o medular, l o c u a l i n d i c a l a gravedad del p r o c e s o . c) T ó x i c a : en i n t o x i c a c i o n e s p r o f e s i o n a l e s o m e d i c a m e n t o s a s por b e n z o l , m e t a l e s p e s a d o s , a r s é n i c o , agentes a l q u i l a n t e s . dj Por deficiencia nutricional (leucopenia carencial): por mielopoy e s i s ineficaz e n e l déficit d e folatos, v i t a m i n a B o c o b r e . ej Asociada a metabolopatías: cetoacidosis diabética, enfermedad p o r d e p ó s i t o d e g l u c ó g e n o t i p o Ib. T a m b i é n s e p u e d e e n c o n t r a r 2 1 2 una neutropenia en determinadas endocrinopatías, como el mixedema, o en el p a n h i p o p i t u i t a r i s m o . f) E n f e r m e d a d e s h e p a t o e s p l é n i c a s : c i r r o s i s h e p á t i c a , t r o m b o s i s portales, e s p l e n o m e g a l i a s p r i m i t i v a s y por otros p r o c e s o s que c u r s e n con hiperesplenismo. g) E n f e r m e d a d e s r e u m á t i c a s : lupus eritematoso s i s t é m i c o , artritis r e u m a t o i d e , s í n d r o m e de Felty, y a v e c e s t a m b i é n en el s í n d r o m e de S j o g r e n . h) Hemopatías: anemia aplásica, ferropenia crónica, algunas leucem i a s agudas, t r i c o l e u c e m i a , m i e l o f i b r o s i s , h e m o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a n o c t u r n a . T a m b i é n s e p u e d e observar n e u t r o p e n i a e n c a s o s de neoplasias sólidas con invasión metastásica extensa de la m é d u l a ósea, sin o l v i d a r n o s de la a p l a s i a de la serie m i e l o i d e que en o c a s i o n e s se a s o c i a a la e x i s t e n c i a de un t i m o m a . i) N e u t r o p e n i a i s o i n m u n e : en el r e c i é n n a c i d o , por paso de anticuerp o s IgG c o n e s p e c i f i c i d a d c o n t r a a n t í g e n o s g r a n u l o c i t a r i o s ( m e c a n i s m o s e m e j a n t e al de la i s o i n m u n i z a c i ó n PJa en los h e m a t í e s ) . j ) P o r r a d i a c i o n e s : b i e n c o m o e n f e r m e d a d p r o f e s i o n a l o p o r tratamiento radioterápico. 3 . N e u t r o p e n i a s adquiridas i d i o p á t i c a s : n e u t r o p e n i a c r ó n i c a i d i o p á t i c a , neutropenia autoinmune. Linfopenia Nuevamente, sólo tiene interés la absoluta, esto es, con cifras normales de leucocitos o c o n leucopenia. En las leucocitosis, u n a linfopenia relativa es un f e n ó m e n o s e c u n d a r i o a la n e u t r o f i l i a . Se define p o r u n a cifra de l i n f o c i tos < 1.300/pl. Puede surgir en el contexto de procesos sépticos, tuberculosis, infección por VIH (descenso de los linfocitos CD4+ al progresar la enfermedad), colagenosis (lupus), endocrinopatías (hipercortisolismo primario o tras tratamiento c o n corticoides), en la enfermedad de Hodgkin, y tras tratamiento c o n agentes citostáticos, radioterapia o globulinas antilinfocíticas. Monocitopenia D e f i n i d a p o r cifras inferiores a 2 0 0 / p l . P u e d e a p a r e c e r en el curso de i n f e c c i o n e s agudas, t r a t a m i e n t o c o n agentes c i t o s t á t i c o s , a d m i n i s t r a c i ó n p r o l o n g a d a de c o r t i c o i d e s , y en a l g u n a s h e m o p a t í a s ( l e u c e m i a s agudas, tricoleucemia, anemia aplásica). Eosinopenia Es p o s i b l e observarla en la «fase de l u c h a » de la m a y o r í a de las i n f e c c i o n e s agudas (en la fiebre tifoidea, p. e j . , es t í p i c a la d e s a p a r i c i ó n de los e o s i n ó f i l o s , h a s t a el p u n t o de dudar del d i a g n ó s t i c o si e x i s t e n ) , t u b e r c u l o s i s , en el s í n d r o m e de Cushing, t r a t a m i e n t o s p r o l o n g a d o s c o n c o r t i c o i des, en e s t a d o s de estrés en g e n e r a l ( t r a u m a t i s m o s , c i r u g í a s , q u e m a d o s , e t c . ) , así c o m o e n l a c a q u e x i a . Basofílopenia G e n e r a l m e n t e en los m i s m o s p r o c e s o s que p r o d u c e n e o s i n o p e n i a : enfermedad de Gushing, hipertiroidismo o tratamiento con h o r m o n a s tiroideas, y a v e c e s durante el e m b a r a z o . Pancitopenia D i s m i n u c i ó n e n s a n g r e p e r i f é r i c a d e las tres s e r i e s , e s t o es, a n e m i a , l e u c o p e n i a y t r o m b o c i t o p e n i a . Se d i s t i n g u e n las de origen c e n t r a l y las periféricas. » » Central: p o r a l t e r a c i ó n en la p r o d u c c i ó n . Es el c a s o de la i n f i l t r a c i ó n m e d u l a r por t u m o r e s , m i e l o f i b r o s i s , a n e m i a aplásica, h e m o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a n o c t u r n a , a n e m i a p e r n i c i o s a o p o r d e f i c i e n c i a de folatos, síndromes mielodisplásicos, timoma, histiocitosis maligna, destrucc i ó n m e d u l a r tras radioterapia, a p l a s i a s p o s t q u i m i o t e r a p i a , t o x i c i d a d m e d u l a r por fármacos, etc. Periférica: en el h i p e r e s p l e n i s m o (por s e c u e s t r o ) , d e s t r u c c i ó n de c a r á c t e r a u t o i n m u n e ( s í n d r o m e d e E v a n s ) , VIH. E x i s t e n t a m b i é n formas m i x t a s , e n las que c o i n c i d e n tanto u n a insufic i e n c i a m e d u l a r c o m o u n a u m e n t o d e l a d e s t r u c c i ó n periférica, c o m o por e j e m p l o e n algunas i n f e c c i o n e s . M o r f o l o g í a leucocitaria Granulocitos « « « » » » (fig. 4-3) G r a n u l a c i o n e s tóxicas: p r e s e n c i a de granulaciones que se tiñen de manera pronunciada. Se asocian con procesos infecciosos, carcinomatosis o quemaduras. D e s g r a n u l a c i ó n : e s c a s e z de g r a n u l a c i o n e s c i t o p l a s m á t i c a s . Se p u e d e observar e n h e m o p a t í a s graves, l e u c e m i a s , s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i cos y mieloproliferativos crónicos. A n o m a l í a de Alder-Reilly: p r e s e n c i a de g r a n u l a c i o n e s groseras que se tiñen de un color violeta. Suelen asociarse con mucopolisacaridosis. B a s t o n e s de A u e r : e s t r u c t u r a s azurófilas en forma de b a s t o n c i l l o . Se observan p r i n c i p a l m e n t e en células blásticas y p r o m i e l o c i t o s en la leucemia promielocítica. A n o m a l í a de Pelger-Hüet: e s c a s a s e g m e n t a c i ó n n u c l e a r , p o r lo c u a l el n ú c l e o queda reducido a una b a n d a o dos segmentos. Se da en la anomalía c o n g e n i t a del m i s m o n o m b r e . E s p o s i b l e e n c o n t r a r formas p s e u d o Pelger en infecciones, síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos, a n e m i a aplásica, a n e m i a megaloblástica, l e u c e m i a s mieloblásticas. H i p e r s e g m e n t a c i ó n n u c l e a r : p r e s e n c i a de c u a t r o o m á s s e g m e n t o s . Se a s o c i a c o n a n e m i a m e g a l o b l á s t i c a (junto a gigantismo c e l u l a r ) , anem i a secundaria a enfermedad renal, síndromes mielodisplásicos. Granulaciones tóxicas Anomalía de Pelger-Hüet Granulación citoplasmàtica Hipersegmentación nuclear Hendidura nuclear Bastones de Auer Céluia de Sézary Figura 4-3 Alteraciones morfológicas leucocitarias (fila superior: serie mieloide; fila inferior: serie linfoide). Linfocitos (fig. • • • • • • 4-3) G r a n u l a c i ó n i n t r a c i t o p l á s m i c a : p r e s e n c i a de g r a n u l a c i ó n m á s o m e n o s grosera en el c i t o p l a s m a linfocitario. Hallazgo i n e s p e c í f i c o que s u g i e r e a c t i v a c i ó n del l i n f o c i t o , p o r e j e m p l o e n i n f e c c i o n e s v i r a l e s . T a m b i é n se da en algunos s í n d r o m e s linfoproliferativos. V i r o c i t o : l i n f o c i t o de t a m a ñ o a u m e n t a d o , c o n c i t o p l a s m a b a s ó f i l o y n ú c l e o c o n p r e s e n c i a de u n o o varios n u c l é o l o s . Se observa en i n f e c c i o n e s virales, c o m o l a m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a . H e n d i d u r a n u c l e a r : p r e s e n c i a de u n a b a n d a fina que r e c o r r e el n ú c l e o y le da u n a a p a r i e n c i a de g r a n o de c a f é . Se o b s e r v a en a l g u n o s s í n d r o m e s linfoproliferativos. T r i c o l i n f o c i t o : p r o l o n g a c i o n e s c i t o p l a s m á t i c a s a m o d o de p e l o s o pseudópodos. Se observan en la tricoleucemia. Célula de Sézary: linfocito c o n n ú c l e o cerebriforme. Característicos de la m u c o s i s fungoide y del s í n d r o m e de Sézary. Sombras de Gümprecht: restos nucleares de linfocitos rotos al realizar la extensión de la sangre periférica. Típicas de la l e u c e m i a linfática crónica. Medulograma En muchas ocasiones es imprescindible la realización de un examen de la médula ósea del paciente con una hemopatía. Este examen se puede realizar mediante un aspirado medular (medulograma), siendo n e c e s a r i o e n o c a s i o n e s extraer t a m b i é n u n c i l i n d r o óseo para estudio d e la estructura m e d u l a r y la d i s t r i b u c i ó n de sus c o m p o n e n t e s . El m e d u l o g r a m a se r e a l i z a m e d i a n t e la p u n c i ó n esternal o de la c r e s t a i l í a c a c o n u n trocar, a s p i r a n d o e l c o n t e n i d o d e l a m é d u l a ó s e a c o n u n a 140 Hallazgos de laboratorio jeringa. C o n el m a t e r i a l o b t e n i d o se r e a l i z a n e x t e n s i o n e s en portaobjetos para su tinción posterior (generalmente la tinción habitual inicial es la May-Grünwald-Giemsa). También se puede emplear el material aspirado para la r e a l i z a c i ó n de e s t u d i o i n m u n o f e n o t í p i c o y c a r i o t í p i c o , que aportan importante i n f o r m a c i ó n c o m p l e m e n t a r i a e n n u m e r o s o s p r o c e s o s hematológicos. A l e x a m i n a r a l m i c r o s c o p i o u n m e d u l o g r a m a h a y que valorar: • • • Celularidad: distinguiendo una médula normal, hiperplásica, hipoplásica o aplásica. Una médula pobre corresponde a procesos lesivos d e l s i s t e m a h e m a t o p o y é t i c o d e c u a l q u i e r naturaleza, m i e n t r a s que l a h i p e r p l a s i a m e d u l a r a p a r e c e e n los p r o c e s o s h i p e r r e g e n e r a t i v o s por e x i g e n c i a s periféricas a u m e n t a d a s y en los trastornos de m a d u r a c i ó n o movilización. P r o p o r c i ó n l e u c o - e r i t r o i d e : g e n e r a l m e n t e la p r o p o r c i ó n es 3:1 (tres c é l u l a s n u c l e a d a s b l a n c a s p o r c a d a c é l u l a n u c l e a d a d e l a serie roja). E l c o c i e n t e p u e d e a u m e n t a r p o r h i p e r p l a s i a d e l a serie b l a n c a o p o r h i p o p l a s i a de la serie roja. La d e s p r o p o r c i ó n i n v e r s a p u e d e o b e d e c e r a u n a h i p e r p l a s i a de la s e r i e roja o b i e n a u n a h i p o p l a s i a de la s e r i e blanca. R e c u e n t o d i f e r e n c i a l s e g ú n grado de m a d u r a c i ó n : el m e d u l o g r a m a n o r m a l (se r e c o m i e n d a realizar e l r e c u e n t o d e 5 0 0 - 1 . 0 0 0 e l e m e n t o s ) presenta los siguientes valores porcentuales de los distintos tipos celulares: Valores porcentuales Serie roja: Proeritroblastos Eritroblastos basófilos Eritroblastos policromatófilos Eritroblastos ortocromáticos 20-25 0-1 2-3 5-6 14-16 Serie blanca Mieloblastos Promielocitos Mielocitos Metamielocitos Cayados Monocitos Linfocitos Células plasmáticas 75-<-85 0-1-1 3-1-4 4-:-6 7--10 13-- 1 5 1--2 5-- 1 0 * 1--2 Serie reticular Células reticulares linfoides Macrófagos 1-3 1-2 0-1 Serie trombocítica Megacariocitos 0-1 0-1 *Niños, hasta 2 0 - 3 0 % . • C i t o q u í m i c a : el e m p l e o de diferentes t i n c i o n e s a y u d a a la i dent i f i cación morfológica mediante la detección de determinados compuestos en las c é l u l a s estudiadas. El p a n e l de t i n c i o n e s d i s p o n i b l e es m u y var i a d o , p o r l o que e s m u y i m p o r t a n t e realizar u n a a d e c u a d a s e l e c c i ó n de las m i s m a s en c a d a caso. A s í , la t i n c i ó n de p e r o x i d a s a s p e r m i t e disc r i m i n a r c é l u l a s i n m a d u r a s m i e l o i d e s (+) o í i n f o i d e s ( - ) , y a y u d a de este m o d o a diferenciar u n a l e u c e m i a aguda m i e l o b l á s t i c a de u n a linfoblástica. La t i n c i ó n de PAS detecta la p r e s e n c i a de g l u c ó g e n o y otros hidratos de c a r b o n o . La p o s i t i v i d a d para esta t i n c i ó n en los p r e c u r s o res e r i t r o i d e s i m p l i c a u n a p a t o l o g í a d e e s t a serie ( a n e m i a d e Cooley, eritremia, algunos s í n d r o m e s m i e l o d i s p l á s i c o s ) . T a m b i é n a y u d a a diferenciar la l e u c e m i a aguda l i n f o b l á s t i c a Ll y L2 (positividad en m a zacotes) de la L3 (siempre PAS negativa). La t i n c i ó n de esterasas es útil cuando se quiere resaltar el c o m p o n e n t e m o n o c í t i c o . La tinción de Perls identifica la existencia de depósitos de hierro (hemosiderina), b i e n en el s i s t e m a reticular o en el interior de las c é l u l a s . Es m u y ú t i l en el estudio de las a n e m i a s , y p e r m i t e a d e m á s cuantificar el p o r c e n taje de sideroblastos y la e x i s t e n c i a de sideroblastos en a n i l l o (un porcentaje de eritroblastos en a n i l l o > 1 5 % del total eritroblástico permite e s t a b l e c e r el diagnóstico de a n e m i a refractaria s i d e r o b l á s t i c a ) . En la a n e m i a ferropénica, por el contrario, existe u n a gran d i s m i n u c i ó n e inc l u s o a u s e n c i a de sideroblastos y de hierro de depósito. HEMOSTASIA El sistema hemostático tiene como objetivo el mantenimiento de la integridad vascular, evitando una excesiva pérdida de sangre cuando se produce una lesión. El m e c a n i s m o fisiológico de la h e m o s t a s i a c o m p r e n d e cuatro fases: • • • • V a s o c o n s t r i c c i ó n en el área l e s i o n a d a . A d h e s i ó n y agregación plaquetaria. F i b r i n o f o r m a c i ó n , que refuerza el t r o m b o plaquetario. F i b r i n o l i s i s , o e l i m i n a c i ó n de los depósitos de fibrina. Hemograma E l h e m o g r a m a n o s aporta i n f o r m a c i ó n a c e r c a del r e c u e n t o plaquetario. Los valores n o r m a l e s o s c i l a n entre 1 5 0 . 0 0 0 y 3 5 0 . 0 0 0 / p l . C u a n d o la cifra de plaquetas se e n c u e n t r a por e n c i m a de la n o r m a l i d a d se trata de una trombocitosis, mientras que se entiende por trombocitopenia la p r e s e n c i a de u n a cifra de p l a q u e t a s p o r debajo de la n o r m a l i d a d . Trombocitosis Se p u e d e distinguir entre t r o m b o c i t o s i s reactivas (secundarias) o primarias. Entre las posibles causas de u n a t r o m b o c i t o s i s s e c u n d a r i a se i n c l u y e n l a h e m o r r a g i a r e c i e n t e , a n e m i a ferropénica, i n f e c c i o n e s agudas, e l p o s t o p e r a t o r i o d e c i r u g í a s m a y o r e s , tras u n a e s p l e n e c t o m í a , t u m o r e s ( e s p e c i a l m e n t e en la e n f e r m e d a d de H o d g k i n ) , e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s ( e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a i n t e s t i n a l , artritis r e u m a t o i d e , e s p o n d i l i tis a n q u i l o p o y é t i c a , e t c . ) , s í n d r o m e de Cushing, así c o m o durante la r e c u p e r a c i ó n tras t r a t a m i e n t o s c o n r a d i o t e r a p i a o q u i m i o t e r a p i a . La trombocitosis primaria constituye un tipo de síndrome mieloproliferativo c r ó n i c o c o n o c i d o c o m o t r o m b o c i t e m i a e s e n c i a l hemorrágica, que se caracteriza por la e x i s t e n c i a de u n a cifra de plaquetas superior a 6 0 0 . 0 0 0 / p l . Este trastorno cursa de forma característica tanto c o n episodios trombóticos (por la trombocitosis) c o m o hemorrágicos de repetición, ya que las plaquetas s u e l e n ser disfuncionantes. T a m b i é n p u e d e existir cierta t r o m b o c i t o s i s a c o m p a ñ a n t e en otros síndromes mieloproliferativos c r ó n i c o s , c o m o la leuc e m i a m i e l o i d e crónica, p o l i c i t e m i a vera o mielofibrosis primaria. Trombocitopenia Las t r o m b o c i t o p e n i a s s e c l a s i f i c a n e n c e n t r a l e s ( g e n e r a l m e n t e por u n d e f e c t o de la m é d u l a ó s e a ) o p e r i f é r i c a s (por u n a a l t e r a c i ó n de las plaquetas circulantes). Aunque se habla de trombocitopenia cuando el r e c u e n t o de p l a q u e t a s es inferior a 1 5 0 . 0 0 0 / p l , es raro que a p a r e z c a n sangrados e s p o n t á n e o s p o r e n c i m a d e 5 0 . 0 0 0 / p l . 1. Centrales: a) A m e g a c a r i o c í t i c a s : por d i s m i n u c i ó n o a u s e n c i a de m e g a c a r i o c i t o s en la m é d u l a ósea. P o r e j e m p l o , en la d e p r e s i ó n m e d u l a r por i n f e c c i o n e s ( e s p e c i a l m e n t e las v i r a l e s ) , t ó x i c a - m e d i c a m e n t o s a , o p o r radiaciones; en la invasión tumoral de la médula ósea, anemia a p l á s i c a , m i e l o f i b r o s i s ; a d e m á s d e c u a d r o s m á s raros d e t r o m b o c i t o p e n i a s hereditarias o t r o m b o c i t o p e n i a c í c l i c a . bj ivlegacariocíticas: por t r o m b o p o y e s i s ineficaz, c o n p r e s e n c i a de un n ú m e r o normal de megacariocitos en m é d u l a ósea. Es el caso de la anemia perniciosa, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Gray, e n f e r m e d a d de B e m a r d - S o u l i e r , déficit de t r o m b o p o y e t i n a o a l c o h o l i s m o , entre otros. 2. Periféricas (por d e s t r u c c i ó n e x c e s i v a o p r e m a t u r a ) : aj De origen i n m u n o l ó g i c o : de c a r á c t e r i d i o p á t i c o (púrpura t r o m b o citopénica idiopática o PTI) o secundario a procesos infecciosos (especialmente las i n f e c c i o n e s virales en los niños), fármacos (sales de oro, q u i n i d i n a , h e p a r i n a ) , c o n e c t i v o p a t í a s , s í n d r o m e s linfoproliferativos c r ó n i c o s ( e s p e c i a l m e n t e l a l e u c e m i a linfática crón i c a ) , c i r r o s i s h e p á t i c a , h i p e r t i r o i d i s m o , i n f e c c i ó n p o r VIH, e n l a e n f e r m e d a d injerto c o n t r a h u é s p e d en el c o n t e x t o de un trasplante de m é d u l a ósea. Cuando una t r o m b o c i t o p e n i a de origen autoinm u n e se asocia a una anemia hemolítica autoinmune se denomina síndrome de Evans. También puede aparecer una trombocitopenia i n m u n e por isoanticuerpos en caso de incompatibilidad plaquetaria f e t o m a t e r n a (púrpura n e o n a t a l ) o postransfusional. b) De origen no i n m u n o l ó g i c o (por h i p e r c o n s u m o ) : en el h i p e r e s p l e n i s m o (a m e n u d o a c o m p a ñ a d o de a n e m i a y l e u c o p e n i a ) , sepsis, microangiopatías trombóticas (PTT, s í n d r o m e h e m o l í t i c o urém i c o ) , s í n d r o m e HELLP, c o a g u l a c i ó n intravascular d i s e m i n a d a , e n h e m a n g i o m a s gigantes ( s í n d r o m e d e K a s s a b a c h - M e r r i t ) , así c o m o en la c i r c u l a c i ó n e x t r a c o r p ó r e a o en l o s p a c i e n t e s s o m e t i d o s a hemodiálisis. V i d a m e d i a plaquetaria 5 1 m Mediante la utilización de plaquetas marcadas con C r o I n . Los valores n o r m a l e s son de 8 - 1 0 días. La vida m e d i a plaquetaria se e n c u e n tra d i s m i n u i d a en los p a c i e n t e s c o n t r o m b o c i t o p e n i a s periféricas. Pruebas funcionales plaquetarias Tiempo de hemorragia S i r v e para valorar a l t e r a c i o n e s f u n c i o n a l e s en la h e m o s t a s i a p r i m a r i a (árbol v a s c u l a r y f u n c i ó n p l a q u e t a r i a ) . Se p u e d e r e a l i z a r de dos formas distintas. E l m é t o d o d e D u k e c o n s i s t e e n l a r e a l i z a c i ó n d e u n a i n c i s i ó n de 2 mm de l o n g i t u d en el l ó b u l o de la oreja, r e c o g i é n d o s e en un p a p e l de filtro las gotas de sangre que c a e n h a s t a que se detiene la hemorragia. Se c o n s i d e r a n o r m a l h a s t a 5 m i n . El m é t o d o de Ivy, algo m á s r e p r o d u c i b l e , c o n s i s t e en u n a i n c i s i ó n de 1 cm de largo y 1 mm de p r o f u n d i d a d e n l a c a r a a n t e r i o r del a n t e b r a z o , a p l i c a n d o m e d i a n t e u n e s f i n g o m a n ó m e t r o u n a p r e s i ó n c o n s t a n t e d e 4 0 m m H g . E l t i e m p o d e h e m o r r a g i a norm a l en este caso es inferior a 9 - 1 0 m i n u t o s . El t i e m p o de hemorragia está alargado en las t r o m b o c i t o p e n i a s , tromb o c i t o p a t í a s congénitas (p. ej., la t r o m b o a s t e n i a de G l a n z m a n n ) y adquiridas (tras c o n s u m o de fármacos c o n a c c i ó n antiagregante), enfermedad de von W i l l e b r a n d , y en c u a l q u i e r otra alteración de la h e m o s t a s i a primaria. S i n e m b a r g o , l a r e a l i z a c i ó n del t i e m p o d e h e m o r r a g i a s e h a v i s t o e n los ú l t i m o s a ñ o s s u s t i t u i d a por la r e a l i z a c i ó n de un test de f u n c i ó n plaq u e t a r i a m e d i a n t e el a u t o a n a l i z a d o r P F A - 1 0 0 , que r e s u l t a m á s r á p i d o y más reproducible. Test de función plaquetaria El test de función plaquetaria (PFA) c o n s i s t e en h a c e r atravesar sangre total a través de dos d i s c o s que c o n t i e n e n diversos agonistas plaquetarios ( c o l á g e n o - a d r e n a l i n a y c o l á g e n o - A D P ) (fig. 4 - 4 ) . E l a p a r a t o m i d e e l t i e m p o que tarda en cerrarse el orificio i n t e r n o del d i s c o (tiempo de obturación). Los valores n o r m a l e s son < 1 6 0 s para colágeno-adrenalina y < 1 2 5 s para el disco c o n c o l á g e n o / A D P . El test P F A se alarga en c a s o s de t r o m b o c i t o p e n i a s o t r o m b o p a t í a s . A s í , resulta c a r a c t e r í s t i c a la prolon- Colágeno-adrenalina Figura 4-4 Colágeno-ADP Esquema del test de función plaquetaría PFA-100. g a c i ó n del t i e m p o d e o b t u r a c i ó n c o n c o l á g e n o - a d r e n a l i n a e n p a c i e n t e s q u e c o n s u m e n a s p i r i n a u otros a n t i i n f l a m a t o r i o s n o e s t e r o i d e o s , m i e n tras que la p r o l o n g a c i ó n del t i e m p o de o b t u r a c i ó n c o n c o l á g e n o - A D P se o b s e r v a e n p a c i e n t e s que están c o n s u m i e n d o antiagregantes i n h i b i d o r e s del A D P ( c l o p i d o g r e l , d i p i r i d a m o l ) , a s í c o m o e n l a e n f e r m e d a d d e v o n Willebrand. D a d a la p o s i b i l i d a d de objetivar la e x i s t e n c i a de a c c i ó n antiagregante, esta prueba resulta m u y útil a la hora de plantearse la r e a l i z a c i ó n de algún procedimiento invasivo o alguna cirugía en pacientes que hayan t o m a d o algún t i p o d e m e d i c a c i ó n c o n p o s i b l e a c c i ó n antiagregante plaquetaría. Agregación plaquetaría E s t a p r u e b a s e b a s a e n l a o b s e r v a c i ó n d e las v a r i a c i o n e s d e l a d e n s i d a d ó p t i c a d e u n p l a s m a r i c o e n p l a q u e t a s , agitado c o n s t a n t e m e n t e e n p r e s e n c i a de A D P y otros i n d u c t o r e s de la a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r í a c o m o adrenalina, colágeno o ácido araquidónico. Existe una relación entre la disminución de la densidad óptica y la agregación plaquetaría. S e p u e d e registrar u n a c u r v a i n d i c a t i v a del c u r s o d e este p r o c e s o . S e c o n s i d e r a n c o m o n o r m a l e s valores alrededor del 7 5 % de la o b t e n i d a tras c a l i b r a r la c u r v a c o n p l a s m a r i c o en p l a q u e t a s y desp l a q u e t i z a d o (la d i f e r e n c i a entre u n o y otro es del 1 0 0 % ) . L a a g r e g a c i ó n p l a q u e t a r i a s e e n c u e n t r a d i s m i n u i d a tanto e n t r o m b o patías congénitas (Glanzmann, defectos de la liberación plaquetaria) c o m o adquiridas (fármacos, u r e m i a , e t c . ) . Adhesividad plaquetaria Las diversas t é c n i c a s c o n s i s t e n en dejar c o n t a c t a r durante cierto t i e m p o la sangre sobre u n a s u p e r f i c i e de m i c r o e s f e r a s de v i d r i o , y realizar r e c u e n t o s de p l a q u e t a s antes y d e s p u é s del c o n t a c t o . Las p r u e b a s que m i d e n la i n t e r a c c i ó n entre las plaquetas y el s u b e n d o t e l i o vascular m e d i a n t e s i s t e m a s d e p e r f u s i ó n c o n t i n u a e x vivo r e s u l t a n m á s f i d e dignas. Por lo general, la retención de plaquetas en un individuo normal, c o n a m p l i a s v a r i a c i o n e s , e s d e u n 5 0 % . N u e v a m e n t e , l a a d h e s i v i d a d plaq u e t a r i a p u e d e v e r s e d i s m i n u i d a e n las t r o m b o p a t í a s t a n t o c o n g é n i t a s c o m o adquiridas. Pruebas de coagulación Tiempo de coagulación P r u e b a p o c o s e n s i b l e e i n e s p e c í f i c a que c o n s i s t e e n m e d i r e l t i e m p o que tarda en c o a g u l a r s e u n a m u e s t r a de sangre c o l o c a d a en un tubo l i m pio. El valor n o r m a l es de 5 a 11 m i n . Se e n c u e n t r a alargado en las c o a g u l o p a t í a s p o r d e f i c i e n c i a d e a l g ú n factor, e n c a s o d e p r e s e n c i a d e a n t i c o a g u l a n t e s o en c o a g u l o p a t í a s por c o n s u m o . Tiempo de recalcificación (Howell) E s e l t i e m p o d e c o a g u l a c i ó n m e d i d o e n p l a s m a c i t r a t a d o tras l a adic i ó n de c a l c i o . T i e n e el m i s m o significado que el t i e m p o de c o a g u l a c i ó n d e s a n g r e t o t a l , a u n q u e e s algo m á s s e n s i b l e . S e c o n s i d e r a p a t o l ó g i c o c u a n d o s u p e r a los 3 m i n . Retracción del coágulo A l p o c o t i e m p o d e formarse u n c o á g u l o ( 1 0 - 1 5 m i n ) , éste c o m i e n z a a retraerse por e x p u l s i ó n del suero; la r e t r a c c i ó n total es a las 3 horas. N o r m a l m e n t e , el v o l u m e n del coágulo retraído en relación al suero e x p r i m i d o r e p r e s e n t a alrededor del 5 5 % del v o l u m e n i n i c i a l d e l a sangre extraída. L a r e t r a c c i ó n d e p e n d e f u n d a m e n t a l m e n t e d e las p l a q u e t a s , t a n t o s u n ú m e r o c o m o la f u n c i o n a l i d a d . Con cifras de p l a q u e t a s c i r c u l a n t e s inferiores a 1 0 0 . 0 0 0 / p l se c o m i e n z a a o b s e r v a r a l t e r a c i o n e s en la r e t r a c c i ó n del c o á g u l o . O t r o s f a c t o r e s q u e i n f l u y e n e n m e n o r m e d i d a s o n las c o n c e n t r a c i o n e s de fibrinógeno, el factor X Í I I de la c o a g u l a c i ó n (que estabiliza la m a l l a de fibrina) y la m a s a eritrocitaria. En c a s o de h i p o f i b r i n o g e n e m i a o p o l i g l o b u l i a s , l a m a l l a d e f i b r i n a n o e s l o s u f i c i e n t e m e n t e fuerte para abarcar t o d o s l o s eritrocitos, y la r e t r a c c i ó n del c o á g u l o es escasa. Tiempo de protrombina E s l a d e t e r m i n a c i ó n del t i e m p o d e c o a g u l a c i ó n del p l a s m a citratado, tras la a d i c i ó n de un e x c e s o de t r o m b o p l a s t i n a tisular y c a l c i o . S i r v e para m e d i r la vía e x t r í n s e c a de la c o a g u l a c i ó n , así c o m o la v í a c o m ú n (fig. 4 - 5 ) . El resultado de la prueba se puede expresar en porcentaje o en segundos. Es el t i e m p o que se utiliza p a r a m o n i t o r i z a r el efecto de l o s a n t í c o a gulantes orales (calculando una razón normalizada internacional en f u n c i ó n del tipo de t r o m b o p l a s t i n a u t i l i z a d a ) . El t i e m p o de p r o t r o m b i n a se e n c u e n t r a p r o l o n g a d o en c a s o s de defic i e n c i a s c o n g é n i t a s o adquiridas de l o s factores VII, V, X, p r o t r o m b i n a o f i b r i n ó g e n o (por d é f i c i t d e v i t a m i n a K , e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s , tratamiento con anticoagulantes orales, h i p e r c o n s u m o ) , así c o m o en el caso Plasma Vía extrínseca Figura 4-5 Tiempo de protrombina. La adición de tromboplastina (aporta factor tisular y fosfolípidos) y calcio al plasma citratado induce la formación de fibrina, mediante la activación de la antiguamente denominada vía extrínseca de la coagulación. de i n h i b i d o r e s frente a l g ú n factor de la c o a g u l a c i ó n de la v í a e x t r í n s e c a o de la v í a c o m ú n . Tiempo de tromboplastina parcial activada (cefalina-kaolín) C o n s i s t e en m e d i r el t i e m p o de c o a g u l a c i ó n del p l a s m a citratado, en c o n t a c t o c o n c a l c i o y fosfolípidos (cefalina). M i d e la v í a i n t r í n s e c a de la c o a g u l a c i ó n y la v í a c o m ú n , y es ú t i l p a r a valorar la a c t i v i d a d g l o b a l de t o d o s l o s f a c t o r e s d e l a c o a g u l a c i ó n , e x c e p t o e l V I I y e l X I I I (fig. 4 - 6 ) . R e s u l t a e s p e c i a l m e n t e sensible para los defectos de los factores VIII y I X . A d e m á s , e s l a p r u e b a q u e s e e m p l e a p a r a c o m p r o b a r e l efecto d e l a h e p a r i n a n o fraccionada. Las h e p a r i n a s de bajo p e s o m o l e c u l a r no r e q u i e r e n en p r i n c i p i o seguim i e n t o de laboratorio, ya que se ajustan según el p e s o del p a c i e n t e , y no modifican el tiempo de tromboplastina parcial activada. En algunos Figura 4-6 Tiempo de tromboplastina parcial activada. La adición de fosfolípidos (cefalina), calcio y un activador del sistema de contacto (kaolín) induce la formación de fibrina mediante la activación de la antiguamente denominada vía intrínseca de la coagulación. casos concretos (pacientes obesos, embarazadas, insuficiencia renal), p u e d e estar i n d i c a d o c o n t r o l a r e l e f e c t o a n t i c o a g u l a n t e del t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a d e bajo p e s o m o l e c u l a r . Para ello s e d e t e r m i n a l a a c t i v i d a d a n t i f a c t o r X a ( e x i s t e n kits c o m e r c i a l e s ) . L a m u e s t r a d e b e e x t r a e r s e 4 horas después de la administración de la heparina de bajo peso m o lecular. E l rango d e v a l o r e s que i n d i c a u n a a n t i c o a g u l a c i ó n a d e c u a d a e s 0,6-1 U / m l . Tiempo de trombina M i d e e l t i e m p o q u e t a r d a e n a p a r e c e r e l c o á g u l o tras l a a d i c i ó n d e t r o m b i n a a l p l a s m a c i t r a t a d o . S i r v e p o r t a n t o p a r a v a l o r a r e l p a s o final de la c o a g u l a c i ó n : la f i b r i n o f o r m a c i ó n . E s t á p r o l o n g a d o en c a s o de h i p o f i b r i n o g e n e m i a s o d i s f i b r i n o g e n e m i a s , h i p e r f i b r i n o l i s i s , o en c a s o de pres e n c i a d e i n h i b i d o r e s c o n a c c i ó n a n t i t r o m b i n a (p. e j . , l a h e p a r i n a ) . P a r a d e s c a r t a r l a e x i s t e n c i a d e i n h i b i d o r e s r e s u l t a útil l a r e a l i z a c i ó n de un t i e m p o de reptilasa, que es s i m i l a r al anterior, pero e m p l e a n d o en lugar de t r o m b i n a un v e n e n o de s e r p i e n t e q u e genera fibrina a partir del f i b r i n ó g e n o de forma d i r e c t a , y no se afecta p o r la p r e s e n c i a de i n h i b i dores c o n a c c i ó n a n t i t r o m b i n a c o m o l a h e p a r i n a . Fibrinógeno L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e fibrinógeno p l a s m á t i c o s e p u e d e n c u a n t i f i c a r mediante métodos coagulométricos (empleando trombina) o inmunológ i c o s . Los v a l o r e s n o r m a l e s o s c i l a n entre 1 5 0 y 3 5 0 m g / d l . G e n e r a l m e n t e tiene m á s interés c l í n i c o la d i s m i n u c i ó n que el a u m e n t o de los valores de fibrinógeno. E s t e se c o m p o r t a c o m o un reactante de fase aguda, y a u m e n t a sus cifras en c u a d r o s i n f l a m a t o r i o s . T a m b i é n t i e n e un p a p e l c o m o m a r c a d o r de riesgo vascular. L a d i s m i n u c i ó n d e los v a l o r e s d e fibrinógeno e s t i m a d o s m e d i a n t e u n método coagulométrico indican la existencia de una hipofibrinogenem i a (congénita o adquirida) o u n a d i s f i b r i n o g e n e m i a . Para distinguir u n a d e otra, h a b r í a q u e r e a l i z a r u n a d e t e r m i n a c i ó n a n t i g é n i c a del f i b r i n ó geno. E n las h i p o f i b r i n o g e n e m i a s , los v a l o r e s d e f i b r i n ó g e n o a n t i g é n i c o se e n c u e n t r a n d i s m i n u i d o s , m i e n t r a s que en las d i s f i b r i n o g e n e m i a s puras los valores a n t i g é n i c o s s o n n o r m a l e s . Pruebas de incubación con plasma normal C u a n d o n o s e n c o n t r a m o s ante u n p a c i e n t e c o n p r o l o n g a c i ó n del t i e m p o de p r o t r o m b i n a o del t i e m p o de t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l activada, e l s i g u i e n t e p a s o e s l a r e p e t i c i ó n d e l a p r u e b a a l t e r a d a tras i n c u b a r e l p l a s m a del p a c i e n t e c o n p l a s m a n o r m a l ( g e n e r a l m e n t e a u n a c o n c e n t r a c i ó n 1:1) a 37 °C durante 30 m i n (fig. 4 - 7 ) . S i e l t i e m p o p r o l o n g a d o s e corrige tras l a i n c u b a c i ó n , i n d i c a l a e x i s t e n c i a de u n a d e f i c i e n c i a de alguno de l o s factores de la c o a g u l a c i ó n eval u a d o s por d i c h a prueba. Figura 4-7 Algoritmo diagnóstico ante un paciente con prolongación del TP y/o del TTPA. P o r e l c o n t r a r i o , s i p e r s i s t e l a a l t e r a c i ó n tras l a i n c u b a c i ó n , l o m á s probable es que exista un inhibidor circulante de la coagulación, bien e s p e c í f i c o frente algún factor e s p e c í f i c o (p. e j . , frente al factor VIII en los c u a d r o s de h e m o f i l i a adquirida) o global (p. e j . , el a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o ) . Dosificación de factores de la coagulación La a c t i v i d a d de los factores de la c o a g u l a c i ó n se r e a l i z a m e d i a n t e las p r u e b a s del t i e m p o de p r o t r o m b i n a y del t i e m p o de t r o m b o p l a s t i n a parc i a l activada, c o m p a r a n d o los r e s u l t a d o s o b t e n i d o s e m p l e a n d o e l p l a s m a p r o b l e m a y m e z c l a s de éste c o n p l a s m a s deficitarios de un d e t e r m i n a d o factor que se quiere estudiar. Las d e ñ c i e n c i a s de los factores de la c o a g u l a c i ó n p u e d e n ser congénitas (hemofilia A, h e m o f i l i a B, déficit congénito de factor VII, etc.), o adquiridas (fallo h e p á t i c o , d e f i c i e n c i a de v i t a m i n a K, por c o n s u m o e x c e s i v o ) . Pruebas de evaluación de la fibrinolisis Lisis de las euglobulinas (test de von Kaulla) E s u n a p r u e b a global p a r a m e d i r l a a c t i v i d a d fibrinolítica. C o n s i s t e e n m e d i r e l t i e m p o que tarda e l p l a s m a del p a c i e n t e e n destruir f i b r i n a y a c o n s t i t u i d a . N o r m a l m e n t e el t i e m p o es s u p e r i o r a l a s 2 h o r a s . C u a n d o este t i e m p o es inferior, i n d i c a a c t i v a c i ó n de la fibrinolisis, si b i e n se trata de una prueba bastante inespecífica. Dímero-D Se forma por acción de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el factor X I I I . Se p u e d e realizar m e d i a n t e p a r t í c u l a s de l á t e x o p o r E L I S A . L o s v a l o r e s n o r m a l e s d e p e n d e n d e l o s d i f e r e n t e s m é t o d o s d e determ i n a c i ó n e m p l e a d o s . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e d í m e r o - D están a u m e n t a das en p r o c e s o s f i b r i n o l í t i c o s s e c u n d a r i o s , pero están ausentes en la h i p e r f i b r i n o l i s i s primaria. E n los ú l t i m o s a ñ o s h a e x i s t i d o u n c r e c i e n t e i n t e r é s e n l a u t i l i z a c i ó n del dímero-D c o m o marcador de hipercoagulabilidad; es una herram i e n t a m á s e n los algoritmos d i a g n ó s t i c o s del t r o m b o e m b o l i s m o v e n o s o . En este c a s o , su u t i l i d a d se d e r i v a de su alto valor p r e d i c t i v o negativo. Productos de degradación del fibrinógeno G e n e r a l m e n t e e x i s t e n u n a c a n t i d a d i n s i g n i f i c a n t e d e los p r o d u c t o s d e d e g r a d a c i ó n del fibrinógeno (PDF) ( < 1 0 p g / m l ) . S u e l e v a c i ó n i n d i c a u n a u m e n t o de la a c t i v i d a d f i b r i n o l í t i c a en la sangre. Se trata de u n a p r u e b a s e n s i b l e pero p o c o e s p e c í f i c a , dado que i d e n t i f i c a t a m b i é n fibrinógeno y fibrina no degradados. L o s P D F a u m e n t a n tanto e n l a h i p e r f i b r i n o l i s i s p r i m a r i a c o m o e n l a s e c u n d a r i a (CID, t r o m b o e m b o l i s m o v e n o s o , n e o p l a s i a s , cirrosis h e p á t i c a , infarto agudo de m i o c a r d i o , a c c i d e n t e s o b s t é t r i c o s ) . Cuantificación de los componentes del sistema fibrinolítico Se puede realizar la determinación de la actividad funcional ( m e d i a n t e sustratos c r o m o g é n i c o s ) , a s í c o m o d e los v a l o r e s a n t i g é n i c o s del p l a s m i n ó g e n o y de d i v e r s o s a c t i v a d o r e s e i n h i b i d o r e s de la fibrinolisis (PAI-1, a - a n t i p l a s m i n a , t-PA). Estas pruebas suelen valorarse en c o n j u n t o . A s í , u n a diátesis h e m o r r á g i c a p u e d e d e b e r s e a u n a hiperfibrin o l i s i s , m i e n t r a s que u n a h i p o f i b r i n o l i s i s (p. e j . , por a u m e n t o de las c o n centraciones de PAI-1) puede asociarse con la aparición de c l í n i c a trombótica. 2 Factores d e t e r m i n a n t e s de diátesis p r o t r o m b ó t i c a El tromboembolismo venoso es un trastorno episódico de etiología multifactorial, resultado de la c o n c u r r e n c i a de diferentes factores de riesgo tanto congénitos c o m o adquiridos. En los últimos años se han i d e n t i f i c a d o diversas a l t e r a c i o n e s b i o l ó g i c a s i m p l i c a d a s e n l a t e n d e n c i a a p a d e c e r t r o m b o s i s v e n o s a s (trombofilia v e n o s a ) . Deficiencia de inhibidores naturales: antitrombina, proteína C y proteína S L a a n t i t r o m b i n a e s u n a g l u c o p r o t e í n a d e s í n t e s i s h e p á t i c a , que e j e r c e una importante función c o m o regulador fisiológico de la formación de f i b r i n a , m e d i a n t e l a i n a c t i v a c i ó n d e l a t r o m b i n a y otras e n z i m a s d e l a c o a g u l a c i ó n ( e s p e c i a l m e n t e e l factor X a ) . D i c h a f u n c i ó n i n h i b i t o r i a s e ve especialmente potenciada en presencia de proteoglicanos de la pared vascular y de heparina. La prevalencia de la deficiencia congenita de a n t i t r o m b i n a en la p o b l a c i ó n general es baja, y o s c i l a entre 0 , 0 2 y 0 , 3 % , m i e n t r a s que se a p r o x i m a al 1% en p a c i e n t e s c o n TEV. La t r a n s m i s i ó n de la d e f i c i e n c i a de a n t i t r o m b i n a es g e n e r a l m e n t e a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e y la mayoría de los afectados son heterocigotos, con valores de antitromb i n a entre 40 y 7 0 % ; son m u y raros los casos de h o m o c i g o t o s . La exist e n c i a d e u n a d e f i c i e n c i a d e a n t i t r o m b i n a m u l t i p l i c a por 5 0 e l riesgo d e t r o m b o s i s frente a los i n d i v i d u o s sin esta d e f i c i e n c i a . Se d i s t i n g u e n dos t i p o s de d e f i c i e n c i a de a n t i t r o m b i n a : tipo I y t i p o II. El tipo I se c a r a c t e riza p o r u n d e s c e n s o tanto d e l a a c t i v i d a d f u n c i o n a l c o m o d e l o s n i v e l e s antigénicos, como consecuencia de una disminución en la síntesis de la proteína. El tipo II se caracteriza por una d i s m i n u c i ó n en la actividad f u n c i o n a l c o n n o r m a l i d a d d e los n i v e l e s a n t i g é n i c o s . La p r o t e í n a C es u n a g l u c o p r o t e í n a v i t a m i n a K d e p e n d i e n t e de síntesis h e p á t i c a . La p r o t e í n a C se a c t i v a p o r el c o m p l e j o t r o m b i n a - t r o m b o m o d u l i na en la superficie e n d o t e l i a l y degrada p r o t e o l í t i c a m e n t e los factores Va y V i l l a , c o n la p r o t e í n a S c o m o cofactor. La p r e v a l e n c i a del déficit de proteína C en la p o b l a c i ó n g e n e r a l o s c i l a entre el 1 : 2 0 0 y 1 : 7 0 0 , y en p a c i e n t e s c o n t r o m b o s i s v e n o s a no s e l e c c i o n a d o s es del 3 % . El déficit de p r o t e í n a C se a s o c i a c o n u n a e l e v a c i ó n del riesgo de t r o m b o s i s entre 2 y 6 v e c e s . Desde el p u n t o de vista f e n o t í p i c o , se p u e d e n distinguir 2 tipos de d e f i c i e n c i a de p r o t e í n a C: el tipo I, caracterizado por un d e s c e n s o tanto en la actividad f u n c i o n a l c o m o en l o s v a l o r e s a n t i g é n i c o s ; y el t i p o II, en el q u e la b a j a a c t i v i d a d f u n c i o n a l contrasta c o n v a l o r e s a n t i g é n i c o s n o r m a l e s c o m o e x p r e s i ó n d e l a e x i s t e n c i a d e u n a m o l é c u l a a n o r m a l . L a d e f i c i e n c i a d e prot e í n a C se transmite g e n e r a l m e n t e de m o d o a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e . La p r o t e í n a S es el p r i n c i p a l cofactor de la p r o t e í n a C activada. Es u n a glucoproteína vitamina K dependiente de síntesis p r e d o m i n a n t e m e n t e h e p á t i c a y e n d o t e l i a l . La p r o t e í n a S c i r c u l a en forma libre en un 4 0 % , y e l r e s t o c i r c u l a u n i d a a l a f r a c c i ó n C 4 b del c o m p l e m e n t o , s i e n d o e s t a fracción inactiva c o m o cofactor de la proteína C. La prevalencia de la d e f i c i e n c i a de p r o t e í n a S en la p o b l a c i ó n g e n e r a l no se c o n o c e c o n e x a c titud, m i e n t r a s q u e e n p a c i e n t e s c o n t r o m b o s i s n o s e l e c c i o n a d o s e s del 1 - 2 % . Se d i s t i n g u e n 3 t i p o s d i s t i n t o s de d é f i c i t de p r o t e í n a S: el t i p o I, caracterizado por d i s m i n u c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n antigénica de prot e í n a S total y l i b r e y d i s m i n u c i ó n de la a c t i v i d a d f u n c i o n a l ; el t i p o II, c o n v a l o r e s a n t i g é n i c o s n o r m a l e s de p r o t e í n a S total y l i b r e y d i s m i n u c i ó n de la a c t i v i d a d funcional; y el t i p o III, c a r a c t e r i z a d o por v a l o r e s norm a l e s de p r o t e í n a S a n t i g é n i c a total y d i s m i n u c i ó n tanto de la p r o t e í n a S libre y la a c t i v i d a d f u n c i o n a l . L o s defectos m o l e c u l a r e s r e s p o n s a b l e s de la d e f i c i e n c i a de p r o t e í n a S s o n m u y v a r i a d o s , y la t r a n s m i s i ó n s u e l e ser autosómica dominante. Factor V Leiden En 1 9 9 3 se d e s c r i b i ó el f e n ó m e n o de la r e s i s t e n c i a a la p r o t e í n a C activ a d a ( R P C A ) e s t u d i a n d o el p l a s m a de p a c i e n t e s c o n h i s t o r i a p e r s o n a l y familiar de TEV. En algunos de estos pacientes, el tiempo de trombo- p l a s t i n a p a r c i a l activado se alargaba m e n o s tras la a d i c i ó n de P C A que en l o s sujetos n o r m a l e s . U n año m á s tarde s e d e m o s t r ó que l a a l t e r a c i ó n resp o n s a b l e del 8 0 % d e l o s c a s o s d e R P C A e s u n a s u s t i t u c i ó n del a m i n o á c i d o 5 0 6 d e l a m o l é c u l a del f a c t o r V ( g l u t a m i n a e n l u g a r d e a r g i n i n a ) . E s t a s u s t i t u c i ó n e s c o n s e c u e n c i a d e u n a m u t a c i ó n p u n t u a l ( G por A ) e n e l n u c l e ó t i d o 1 6 9 1 del gen d e l factor V , m u t a c i ó n q u e fue d e n o m i n a d a factor V L e i d e n (fig. 4 - 8 ) . El factor V L e i d e n es la c a u s a m á s frecuente de Figura 4-8 Factor V Leiden. La sustitución de una guanina por una adenosina en el nucleótido 1691 (exón 10 del gen del factor V) condiciona el cambio de arginina por glutamina en el aminoácido 506 de la cadena proteica, justo donde la proteína C activada (PCA) inicia la proteolisís del factor V. t r o m b o f i l i a h e r e d i t a r i a e n n u e s t r o m e d i o . L a P C A i n a c t i v a a l factor V a mediante una proteolisis ordenada, rompiendo s e c u e n c i a l m e n t e los e n l a c e s e n p o s i c i ó n Arg 5 0 6 , Arg 3 0 6 y Arg 6 7 9 . L a s u s t i t u c i ó n d e Arg por G l u e n l a p o s i c i ó n 5 0 6 c o n d i c i o n a u n a r e s i s t e n c i a a l a a c c i ó n proteol í t i c a de la P C A . D a d o q u e el gen del factor V se l o c a l i z a en el c r o m o s o ma 1, la t r a n s m i s i ó n del factor V L e i d e n es de carácter a u t o s ó m i c o d o m i n a n t e . La p r e v a l e n c i a del factor V L e i d e n varía c o n s i d e r a b l e m e n t e e n f u n c i ó n d e l a raza, f r e c u e n t e e n l a c a u c á s i c a ( 2 - 7 % ) , y a u s e n t e e n l a raza n e g r a a f r i c a n a o e x t r e m o o r i e n t e . La p r e s e n c i a d e l factor V L e i d e n a u m e n t a el r i e s g o de p a d e c e r t r o m b o e m b o l i a v e n o s a de 3 a 5 v e c e s en h e t e r o c i g o t o s ; el riesgo es m u c h o m a y o r en el c a s o de h o m o c i g o t o s p a r a la m u t a c i ó n . Se ha observado un efecto s i n é r g i c o sobre el riesgo de tromb o s i s en el c a s o de la a s o c i a c i ó n d e l factor V L e i d e n c o n otros f a c t o r e s de riesgo congénitos, c o m o la m u t a c i ó n G 2 0 2 1 0 A de la protrombina, y adquiridos, como el consumo de anticonceptivos orales. Esta última asociación aumenta el riesgo de T E V hasta 30 veces con respecto a la p o b l a c i ó n general. El d i a g n ó s t i c o del factor V L e i d e n y la m u t a c i ó n G 2 0 2 1 0 A de la prot r o m b i n a se r e a l i z a a partir del a n á l i s i s del A D N m e d i a n t e t é c n i c a s b a s a das en la r e a c c i ó n en c a d e n a de la p o l i m e r a s a (PCR) (fig. 4 - 9 ) . Figura 4-9 Diagnóstico del factor V Leiden o mutación G20210A de la protrombina. A partir de las células blancas de la sangre se obtiene el ADN. El fragmento del gen que se debe estudiar se amplifica mediante PCR y el producto de ésta se digiere con una enzima de restricción (para el factor V Leiden MNL-I), que fragmenta de manera distinta el producto de la PCR en función de la presencia o ausencia de la mutación. Finalmente, el producto de la digestión se corre en un gel de electroforesis para observar el patrón de las bandas obtenido tras la digestión con la enzima de restricción. Mutación G20210A de la protrombina E s t a m u t a c i ó n , descrita por p r i m e r a v e z e n 1 9 9 6 , c o n s i s t e e n l a sustit u c i ó n (G p o r A) del n u c l e ó t i d o 2 0 2 1 0 del gen de la p r o t r o m b i n a , que se encuentra en la región 3' no traducida. La variante 2 0 2 1 0 A se ha asociado con la presencia de mayores cantidades de protrombina (molécula precursora de la trombina, molécula clave en el balance hemostático) en p l a s m a , que p u e d e n ser r e s p o n s a b l e s d e u n a u m e n t o del riesgo t r o m b ó tico, aunque el m e c a n i s m o exacto aún no ha sido completamente aclarado. En cualquier caso, los portadores heterocigotos de la mutación t i e n e n un riesgo de p a d e c e r un e p i s o d i o de T E V 3 v e c e s m a y o r que los no portadores. L a p r e v a l e n c i a d e l a m u t a c i ó n varía n u e v a m e n t e e n f u n c i ó n de la raza y origen geográfico, y o s c i l a entre 0,5 y 4 % , m i e n t r a s que en los pacientes con T E V es 5 - 1 8 % . Hiperhomocisteinemia La h o m o c i s t e í n a es un producto intermedio del m e t a b o l i s m o de la m e t i o n i n a , y se ha d e m o s t r a d o que i n c r e m e n t o s l e v e s - m o d e r a d o s en sus v a l o r e s p l a s m á t i c o s c o n s t i t u y e n u n factor d e riesgo t r o m b ó t i c o . L a h i p e r h o m o c i s t e i n e m i a m o d e r a d a (> 15 p m o l / 1 ) a u m e n t a 2 v e c e s el riesgo de trombosis venosa. El m e c a n i s m o por el que la h i p e r h o m o c i s t e i n e m i a c o n t r i b u y e a l riesgo t r o m b ó t i c o n o h a s i d o del t o d o a c l a r a d o , a u n q u e s e h a d e s c r i t o u n a a c c i ó n c i t o t ó x i c a sobre e l e n d o t e l i o vascular. E s p o s i b l e encontrar concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína en a p r o x i m a d a m e n t e e l 5 % d e l a p o b l a c i ó n general. D i c h a s c o n c e n t r a c i o n e s están i n f l u e n c i a d a s p o r factores tanto a m b i e n t a l e s c o m o g e n é t i c o s . D e n tro de l o s a m b i e n t a l e s el m á s i m p o r t a n t e es la d e f i c i e n c i a de f o l a t o s y v i t a m i n a s B o B (cofactores e n e l m e t a b o l i s m o d e h o m o c i s t e í n a ) . E n t r e l o s factores g e n é t i c o s d e s t a c a u n p o l i m o r f i s m o g e n é t i c o e n u n a e n z i m a que p a r t i c i p a en el m e t a b o l i s m o de la m e t i o n i n a : m e t i l e n t e t r a h i d r o f o l a t o reductasa ( M T H F R ) . U n a mutación puntual (C por T) en el nucleótido 6 7 7 del gen d e l a M T H F R s e t r a d u c e e n u n c a m b i o d e a l a n i n a por v a l i n a e n e l a m i n o á c i d o 2 2 3 , y esta s u s t i t u c i ó n c o n d i c i o n a u n a t e r m o l a b i l i d a d de la e n z i m a , de forma que a 37 °C su a c t i v i d a d es un 5 0 % m e n o r que la de la v a r i a n t e n o r m a l . No está claro que esta variante de la M T H F R c o n s t i t u y a por sí m i s m a un factor de riesgo t r o m b ó t i c o , p e r o sí se ha d e m o s trado un aumento en la i n c i d e n c i a de trombosis en los portadores h o m o c i g o t o s de la m i s m a , e s p e c i a l m e n t e en c a s o s de d e f i c i e n c i a v i t a m í nica concomitante. 6 a 2 Valores plasmáticos de factores de la coagulación El valor elevado de factor VIII coagulante es un factor de riesgo de T E V r e c i e n t e m e n t e i d e n t i f i c a d o . Los v a l o r e s p l a s m á t i c o s e l e v a d o s están presentes en el 1 0 % de la población general y en el 2 5 % de los pacientes c o n t r o m b o s i s v e n o s a . A d e m á s , los v a l o r e s e l e v a d o s de factor VIH son t a m b i é n un factor de riesgo de r e c u r r e n c i a t r o m b ó t i c a . P o r otra parte, t a m b i é n los valores e l e v a d o s de otros factores de la c o a g u l a c i ó n c o m o el fibrinógeno, factor I X , factor XI o el factor i n h i b i d o r de la fibrinolisis activ a d o p o r t r o m b i n a ( T A F I ) p a r e c e n a s o c i a r s e a un a u m e n t o del riesgo de TEV. Resistencia a la PCA no asociada al factor V Leiden A u n q u e la c a u s a m á s f r e c u e n t e de R P C A es la p r e s e n c i a del factor V L e i d e n , e n o c a s i o n e s e s p o s i b l e e n c o n t r a r n o s ante u n p a c i e n t e c o n R P C A en a u s e n c i a de d i c h a m u t a c i ó n . Esta R P C A no c a u s a d a por el factor V L e i d e n p u e d e ser de origen g e n é t i c o o adquirido. El origen g e n é t i c o se ha s u g e r i d o p o r la e x i s t e n c i a de f a m i l i a s c o n R P C A s i n f a c t o r V L e i d e n , y por l a d e s c r i p c i ó n d e otras variantes g e n é t i c a s c a u s a n t e s d e R P C A c o m o el h a p l o t i p o H R 2 del factor V, si b i e n la i m p o r t a n c i a c l í n i c a de estas variantes p a r e c e ser m e n o r que la del factor V L e i d e n . Entre las causas adquiridas de R P C A , las m e j o r c o n o c i d a s son el e m b a r a z o , el c o n s u m o de a n t i c o n c e p t i v o s orales, o a l g u n o s t u m o r e s . La p r e s e n c i a de R P C A en a u s e n c i a de factor V L e i d e n se a s o c i a t a m b i é n a un a u m e n t o del riesgo de T E V . Anticuerpos antifosfolípido L o s a n t i c u e r p o s a n t i f o s f o l í p i d o s o n a u t o a n t i c u e r p o s dirigidos frente al c o m p l e j o f o r m a d o por f o s f o l í p i d o s a m ó n i c o s y d e t e r m i n a d a s p r o t e í nas. E x i s t e n diversos a n t i c u e r p o s antifosfolípido e n función d e s u r e a c t i v i d a d frente a diferentes fosfolípidos. En el laboratorio p u e d e n detectarse c o m o a n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a (dirigidos frente a l c o m p l e j o c a r d i o lipina-(3 -glucoproteína I) o c o n la p o s i t i v i d a d del a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o , q u e i n t e r f i e r e c o n l a s p r u e b a s de c o a g u l a c i ó n de l a b o r a t o r i o in vitro d e p e n d i e n t e s de fosfolípidos. 2 E l s í n d r o m e antifosfolípido ( S A F ) s e c a r a c t e r i z a p o r l a a s o c i a c i ó n d e e p i s o d i o s t r o m b ó t i c o s (tanto arteriales, c o m o v e n o s o s ) , abortos de repetic i ó n , t r o m b o c i t o p e n i a y p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s antifosfolípido. Se distingue entre S A F primario y secundario, este último cuando se asocia c o n otras e n f e r m e d a d e s , la m á s frecuente el l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o . La presencia de anticuerpos antifosfolípido, independientemente de la e x i s t e n c i a o no de p a t o l o g í a a s o c i a d a , s u p o n e un a u m e n t o del riesgo de trombosis. En nuestro país, a p r o x i m a d a m e n t e el 5% de los pacientes diagnosticados de trombosis venosa tiene anticuerpos antifosfolípido, m i e n t r a s que sólo están p r e s e n t e s en el 1-2% de la p o b l a c i ó n sana. Para e s t a b l e c e r la p o s i t i v i d a d del a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o se r e q u i e r e la p r o l o n g a c i ó n d e u n t i e m p o d e c o a g u l a c i ó n d e p e n d i e n t e d e fosfolípidos (el m á s u s a d o es la p r u e b a del v e n e n o de v í b o r a R u s s e l d i l u i d o ) , a u s e n c i a d e n o r m a l i z a c i ó n tras l a i n c u b a c i ó n c o n p l a s m a n o r m a l (se c o n f i r m a la p r e s e n c i a de un i n h i b i d o r ) y d e m o s t r a c i ó n de que el i n h i b i d o r es fosfolípido d e p e n d i e n t e m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e u n e x c e s o d e f o s f o l í p i d o s . La cuantificación de los anticuerpos anticardiolipina se puede realizar mediante métodos comerciales. 156 Hallazgos de laboratorio BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Chanarin I. Laboratory haematology. An account of laboratory techniques. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1989. Feliu E, Aguilar JA, Woessner S, Rozman M, Florensa L, San Miguel JF, et al. Principios generales de la exploración del enfermo con una hemopatía. En: Farreras Rozman, editor. Medicina interna. 14? ed. Madrid: Elsevier Harcourt; 2000. p. 1831-64. Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, Me Glave P. Hematology. Basic principles and practice. 4. ed. Philadelphia: Elsevier Inc. Churchill Livingstone; 2005. Lecumberri R, Sánchez Antón MP, Feliu J, Rocha E. Trombofilia venosa. Clasificación, implicaciones clínicas y terapéuticas. Medicine (Bare]. 2004;9:1393-400. Sans-Sabrafen J, Besses C, Vives Corrons JL, Castillo R, Woessner S. Hematología clínica. 4? ed. Madrid: Elsevier Harcourt; 2 0 0 1 . a Capítulo EXÁMENES DE SANGRE. INMUNIDAD M E D I A D A POR CÉLULAS. SEROLOGÌA Y DIAGNÓSTICO INMUNOBIOLÓGICO J. R. Yuste, D. Moreno, I. Melero ANTICUERPO MONOCLONAL E s u n a m o l é c u l a d e i n m u n o g l o b u l i n a p r o d u c i d a por u n l i n f o c i t o B individual que ha sido inmortalizado por fusión celular derivada con un m i e l o m a no secretor. Clásicamente estos anticuerpos se producen i n m u n i z a n d o roedores c o n el antígeno de interés y fusionando los linfoc i t o s del b a z o del a n i m a l c o n las c é l u l a s del m i e l o m a para dar h i b r i d o mas inmortalizados. Estos hibridomas se siembran en microcultivos c e l u l a r e s que aseguran la p r o d u c c i ó n del a n t i c u e r p o a partir de un ú n i c o h i b r i d o m a p r e c u r s o r ( m o n o c l o n a l , en tanto en c u a n t o se originan de un único linfocito B ) . Contienen una única especificidad antigénica y se p u e d e n p r o d u c i r d e m o d o i l i m i t a d o . S u u s o h a r e v o l u c i o n a d o los laboratorios de análisis, ya que permite disponer de reactivos específicos para c a d a p r o t e í n a y frente a otras b i o m o l é c u l a s . Por c o n t r a p o s i c i ó n , los a n t i c u e r p o s p o l i c l o n a l e s o antisueros son a q u e l l o s purificados del suero d e a n i m a l e s i n m u n i z a d o s c o n e l a n t í g e n o . E l a p r o v e c h a m i e n t o d e activ i d a d b i o l ó g i c a d e l o s a n t i c u e r p o s está p e r m i t i e n d o s u d e s a r r o l l o e n e l t r a t a m i e n t o de e n f e r m e d a d e s n e o p l á s i c a s e inflamatorias c r ó n i c a s . P a r a su u s o en h u m a n o s , h a n sido c r u c i a l e s estrategias de i n g e n i e r í a g e n é t i c a que h a n p e r m i t i d o e l i m i n a r las s e c u e n c i a s de i n m u n o g l o b u l i n a de ratón s u s t i t u y é n d o l a s por s e c u e n c i a s d e i n m u n o g l o b u l i n a h u m a n a r e s p e t a n d o e l sitio d e u n i ó n a l a n t í g e n o ( a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s h u m a n i z a d o s ) . IIMMUIMOFLUORESCEIMCIA Es el c o n j u n t o de t é c n i c a s q u e p e r m i t e n la d e t e c c i ó n de a n t í g e n o s o a n t i c u e r p o s que se e n c u e n t r a n fijados a u n a matriz ( c o m o p. ej., un corte de tejido o u n a s u s p e n s i ó n c e l u l a r ) , u t i l i z a n d o a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s o p o l i c l o n a l e s c o n j u g a d o s a un f l u o r o c r o m o ( s u s t a n c i a fluorescente, es decir, que e x c i t a d a c o n luz de u n a longitud de o n d a e m i t e fotones a u n a longitud de o n d a distinta que es detectable m e d i a n t e el ojo h u m a n o o fotomultiplicadores electrónicos). Tiene múltiples aplicaciones en microb i o l o g í a e i n m u n o l o g í a . P o r i n m u n o f l u o r e s c e n c i a directa se e n t i e n d e el uso de un a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l o antisuero d i r e c t a m e n t e m a r c a d o c o n u n f l u o r o c r o m o , m i e n t r a s que p o r i n m u n o f l u o r e s c e n c i a i n d i r e c t a s e ent i e n d e e l uso d e u n a n t i c u e r p o s e c u n d a r i o m a r c a d o c o n e l f l u o r o c r o m o que r e c o n o c e e s p e c í f i c a m e n t e a n t i c u e r p o p r i m a r i o n o m a r c a d o . C I T O M E T R Í A DE F L U J O Es u n a t é c n i c a instrumental que permite cuantificar y analizar características de células en s u spens i ón en u n a fase fluida. Se fundamenta en hacer i n c i d i r u n o o varios h a c e s de láser de longitud de onda definida sobre un c h o rr o no t u r b u l e n t o de u n a s o l u c i ó n en la q u e c i r c u l a n las c é l u l a s a gran velocidad. Un sistema de fotomultiplicadores detecta las variaciones ó p t i c a s i n d u c i d a s p o r las c é l u l a s que p e r m i t e n a n a l i z a r d e m o d o i n d i v i dualizado algunos parámetros de sus células que c o r r e l a c i o n a n c o n su tam a ñ o y granularidad (relativamente específicos de cada subtipo l e u c o c i t a rio), así c o m o su c a p a c id a d de emitir fluorescencia. Un sistema informático a c o p l a d o al aparato es capaz de representar los datos de un n ú m e r o importante de células de la s u s p e n s i ó n y acotar el análisis a c é l u l a s de unas características determinadas. Estos instrumentos c o m b i n a d o s c o n t é c n i c a s de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a directa o indirecta permiten identificar las diferentes p o b l a c i o n e s de l e u c o c i t o s tanto n o r m a l e s c o m o m a l i g n o s . A N T Í G E N O S D E D I F E R E N C I A C I Ó N LEUCOCITARIA S o n proteínas (habitualmente glucoproteínas) que se e n c u e n t r a n en la superficie de las distintas p o b l a c i o n e s de l e u c o c i t o s y de otros tipos c e l u lares, d e forma que p u e d e n ser d e t e c t a d a s m e d i a n t e a n t i c u e r p o s m o n o clonales específicos. Para su conocimiento, se han realizado talleres i n t e r n a c i o n a l e s que agruparon los diferentes a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s de a c u e r d o al a n t í g e n o de m e m b r a n a al que se u n e n . E s t o dio lugar a la n o m e n c l a t u r a de CD (cluster of diferentiation), ya que el a n t í g e n o de m e m b r a n a se i d e n t i f i c a b a por el c o n j u n t o de a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s que lo r e c o n o c í a n . D e s d e el p u n t o de vista a n a l í t i c o , p e r m i t i ó identificar las diferentes p o b l a c i o n e s de c é l u l a s del s i s t e m a i n m u n i t a r i o y e s c l a r e c e r l a f u n c i ó n d e estas p r o t e í n a s d e m e m b r a n a e n l a i n t e r a c c i ó n c o n otras proteínas para ser mediadores tanto de la adhesión o c o m u n i c a c i ó n intercelular, c o m o de la t r a n s m i s i ó n de s e ñ a l e s b i o q u í m i c a s o b i e n en el r e c o n o c i m i e n t o del antígeno. Se m e n c i o n a n a c o n t i n u a c i ó n algunos antígenos de diferenciación por su interés en el estudio de p o b l a c i o n e s l e u c o c i t a r i a s y que se estudian h a b i t u a l m e n t e de forma cuantitativa m e diante c i t o m e t r í a de flujo. M a r c a d o r e s de linfocitos T • • • • • • C D 3 : c o n j u n t o de c a d e n a s p o l i p e p t í d i c a s e s p e c í f i c a s de l i n f o c i t o s T. Se a s o c i a n al r e c e p t o r d i m é r i c o e s p e c í f i c o de antígeno (TCR) de estas c é l u l a s y están i m p l i c a d o s en la t r a n s d u c c i ó n de s e ñ a l e s b i o q u í m i c a s que sigue al r e c o n o c i m i e n t o del antígeno. C D 4 : se utiliza c o m o m a r c a d o r de c é l u l a s T c o o p e r a d o r a s ( T h ) . íntera c c i o n a c o m o c o r r e c e p t o r c o n m o l é c u l a s H L A d e c l a s e I I que presentan antígeno a las c é l u l a s CD4. Es u n o de los r e c e p t o r e s que u s a n los virus de la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a (VIH-1 y V I H - 2 ) para a c c e d e r al interior celular. C D 5 : m a r c a d o r de células T y de u n a p o b l a c i ó n de linfocitos B que es la que se m a l i g n i z a en la l e u c e m i a / l i n f o m a l i n f o c í t i c a c r ó n i c a y en el linfoma del m a n t o . C D 8 : m a r c a d o r de l i n f o c i t o s T c i t o t ó x i c o s y de s u s p r e c u r s o r e s . La p r o t e í n a a c t ú a c o m o u n c o r r e c e p t o r para e l r e c e p t o r d e a n t í g e n o d e estos linfocitos i n t e r a c c i o n a n d o c o n las m o l é c u l a s de H L A de clase I que les p r e s e n t a n antígeno. C D 6 9 y C D 2 5 : se u t i l i z a n c o m o m a r c a d o r e s de linfocitos T a c t i v a d o s r e c i e n t e m e n t e por su antígeno. C D 4 5 R O : isoforma de la m o l é c u l a CD45 que se expresa selectivam e n t e en p o b l a c i o n e s de linfocitos T m e m o r i a . M a r c a d o r e s de linfocitos B • • • C D 1 9 , C D 2 0 , C D 2 1 , C D 2 3 , H L A - D R e i n m u n o g l o b u l i n a de m e m b r a na (IgM o IgD a n c l a d a a m e m b r a n a ) : se u t i l i z a n p a r a c a r a c t e r i z a r estas e s t i r p e s c e l u l a r e s e n c a r g a d a s d e l a p r o d u c c i ó n d e a n t i c u e r p o s . Existe una subpoblación de linfocitos B que coexpresa CD5, la cual está i m p l i c a d a en la p r o d u c c i ó n de anticuerpos naturales (T independientes) y que se maligniza en la l e u c e m i a / l i n f o m a linfocítica crónica. C D 1 0 : e x p r e s a d o por p r e c u r s o r e s de c é l u l a s B, es ú t i l en el diagnóst ic o de l e u c e m i a s agudas linfoblásticas. C D 5 8 : se utiliza c o m o un m a r c a d o r de c é l u l a s p l a s m á t i c a s . Otros marcadores • • • • • M a r c a d o r e s de c é l u l a s natural killer. C D 1 6 , C D 5 6 y c a r e n c i a de C D 3 . Marcadores de células mieloides: C D l l b , CD15 (granulocitos), C D 1 4 y C D l l c (estirpe m o n o c i t a r i a ) , C D l a y C D l l c (células dendríticas). A n t í g e n o C D 4 5 : se e x p r e s a en todas las p o b l a c i o n e s l e u c o c i t a r i a s . C D 3 4 y C D 1 3 3 : se e x p r e s a n en p r e c u r s o r e s h e m a t o p o y é t i c o s i n m a duros (células m a d r e h e m a t o p o y é t i c a s ) . C D 1 5 : se utiliza c o m o m a r c a d o r de neutrófilos. 160 Hallazgos de laboratorio INMUNOHISTOQUÍMICA Es el c o n j u n t o de t é c n i c a s b a s a d a s en la d e t e c c i ó n de antígenos sobre cortes tisulares utilizando anticuerpos conjugados con proteínas con actividad e n z i m á t i c a , c o m o la p e r o x i d a s a del rábano o fosfatasa alcalina. La fijación p o r los anticuerpos de sustratos apropiados permite teñir las estructuras tisulares que e x p r e s a n el a n t í g e n o de i n t e r é s . T i e n e gran aplicación en los laboratorios de anatomía patológica para el diagnóstico y c l a s i f i c a c i ó n de las l e s i o n e s t u m o r a l e s . ELISA Es la abreviatura del t é r m i n o inglés EnzymeLinkedImmunoabsorbent Assay (ensayo de i n m u n o a b s o r c i ó n a c o p l a d o a e n z i m a ) . Es un c o n j u n t o de t é c n i c a s de d e t e c c i ó n de a n t í g e n o s o a n t i c u e r p o s b a s a d a en la absorc i ó n de proteínas a p o c i l i o s de u n a p l a c a de p l á s t i c o tratada para favorec e r su c a p a c i d a d de absorber p r o t e í n a s (antígenos o a n t i c u e r p o s ) , de forma que en los pocilios se pueden incubar con s o l u c i o n e s muestra que c o n t i e n e n anticuerpos o antígenos. La r e a c c i ó n antígeno a n t i c u e r p o se revela m e d i a n t e u n a r e a c c i ó n e n z i m á t i c a que c a m b i a el c o l o r y se cuantifica por la absorbancia de luz del fluido a u n a determinada longitud de onda. Permite detectar antígenos presentes en u n a muestra c o m p l e j a y cuantificarlos d e a c u e r d o c o n u n a serie d e d i l u c i o n e s patrón d e c o n c e n t r a c i ó n c o n o c i d a , así c o m o para c u a n t i f i c a r a n t i c u e r p o s p r e s e n t e s e n e l suero u otro fluido b i o l ó g i c o c u a n d o se u t i l i z a el a n t í g e n o a d s o r b i d o al p l á s t i c o y se d e t e r m i n a la m á x i m a d i l u c i ó n del suero que m a n t i e n e activ i d a d (título). Por su s e n c i l l e z , las pruebas en éste y p a r e c i d o s formatos se utilizan en m ú l t i p l e s tests diagnósticos cualitativos y cuantitativos. Las t é c n i c a s de E L I S A h a n sustituido a las t é c n i c a s basadas en mareaje radioactivo de antígenos o anticuerpos (como el r a d i o i n m u n o e n s a y o ) por su s e n c i l l e z . S i n embargo, la m a y o r s e n s i b i l i d a d de la d e t e c c i ó n de isótopos radioactivos reserva las t é c n i c a s de r a d i o i n m u n o e n s a y o para la detección y cuantificación de polipéptidos, que c o m o algunas hormonas, fluctúan su c o n c e n t r a c i ó n a valores inferiores a las d e c e n a s de pg/ml. INMUNOBLOTO WESTERN BLOT S o n t é c n i c a s de d e t e c c i ó n de antígeno en las que las p r o t e í n a s de u n a suspensión complejas son separadas mediante electroforesis utilizando habitualmente u n a t é c n i c a que las dispone en un gel separadas en función de su tamaño o peso molecular. El contenido del gel se transfiere a u n a matriz superpuesta de papel de nitrocelulosa o una sustancia similar en la que quedan fijadas las p r o t e í n a s en i d é n t i c a d i s p o s i c i ó n a la que t e n í a n en el gel. Esta matriz de n i t r o c e l u l o s a se i n c u b a c o n anticuerpos específicos de u n a proteína y se revela con una reacción enzimática que permite visualizar o no la b a n d a de interés que aparece en el peso m o l e c u l a r correspondiente. TOLL LIKE RECEPTORS El toll like receptors ( T L R ) es el c o n j u n t o de r e c e p t o r e s e x p r e s a d o s por l e u c o c i t o s q u e p e r m i t e n l a d e t e c c i ó n d e s u s t a n c i a s que d e n o t a n l a presencia de gérmenes (patrones moleculares de gérmenes). Son imp o r t a n t e s para p o n e r en m a r c h a la r e s p u e s t a i n f l a m a t o r i a i n n a t a y p a r a permitir la puesta en m a r c h a de la respuesta inmunitaria adaptativa m e d i a d a por a n t i c u e r p o s y por linfocitos T e s p e c í f i c o s . Se l l a m a n así por su p a r e c i d o al r e c e p t o r T O L L de la m o s c a del vinagre que detecta la pres e n c i a de i n f e c c i o n e s fúngicas y p o n e en m a r c a la p r o d u c c i ó n de sustancias fungicidas. S e c o n o c e n 1 1 T L R e n e l g e n o m a h u m a n o c o n c a p a c i d a d de detectar p a t r o n e s m o l e c u l a r e s a s o c i a d o s a patógenos c o m o el l i p o p o l i s a c á r i d o ( T L R - 4 ) , á c i d o l i p o t e c o i d e o y o t r a s s u s t a n c i a s de h o n g o s y bacterias Gram+ (TLR2), Flagelina bacteriana (TLR-5), ADN de características de células procarióticas ( T L R - 9 ) , ARN de doble cadena o de c a r a c t e r í s t i c a s v i r a l e s ( T L R - 3 y T L R - 7 ) . El r e c o n o c i m i e n t o de estas sustancias pone en marcha el sistema inmunitario innato con la producc i ó n de m e d i a d o r e s de la i n f l a m a c i ó n , p é p t i d o s b a c t e r i c i d a s (defensinas) y p r o m u e v e la p r e s e n t a c i ó n a n t i g é n i c a p r o d u c t i v a a l i n f o c i t o s T p a r a d e s e n c a d e n a r la r e s p u e s t a adaptativa. CITOCINAS S o n polipéptidos o proteínas segregadas por células no endocrinas ( e n d o t e l i o , f i b r o b l a s t o s o l e u c o c i t o s ) q u e i n f l u y e n s o b r e las f u n c i o n e s b i o l ó g i c a s de c é l u l a s del entorno. R e g u l a n todos los p r o c e s o s b i o l ó g i c o s i m p o r t a n t e s , i n c l u y e n d o el c r e c i m i e n t o y la a c t i v a c i ó n celular, la inflam a c i ó n , la r e p a r a c i ó n tisular, la fibrosis, la morfogénesis y la i n m u n i d a d . P r o c e d e n de genes e s p e c í f i c o s y a c t ú a n c o m o m e d i a d o r e s sobre las células diana con receptores apropiados de m e m b r a n a . C o m p r e n d e n las i n t e r l e u c i n a s ( c i t o c i n a s p r o d u c i d a s p o r l e u c o c i t o s ) , los interferones (descritos o r i g i n a l m e n t e c o m o s u s t a n c i a s c a p a c e s d e interferir c o n l a i n f e c c i ó n viral de c u l t i v o s c e l u l a r e s tratados c o n estas p r o t e í n a s ) , los factores de n e c r o s i s t u m o r a l , los factores e s t i m u l a n t e s de c o l o n i a s que c o n t r o l a n la h e m a t o p o y e s i s y las q u i m i o c i n a s (polipéptidos e n d ó g e n o s c o n actividad q u i m i o t á c t i c a para diferentes p o b l a c i o n e s de l e u c o c i t o s ) . A c o n t i n u a c i ó n se e n u m e r a n algunas de las m á s c o n o c i d a s : 1. La IL-1 p r o c e d e de diversos t i p o s c e l u l a r e s (en e s p e c i a l m o n o c i t o s , pero t a m b i é n e n d o t e l i o , e p i t e l i o s y l i n f o c i t o s ) . P r á c t i c a m e n t e todas las células del organismo t i e n e n r e c e p t o r e s para la I L - 1 . En el s i s t e m a i n m u n e , la IL-1 e s t i m u l a las c é l u l a s T y B y sobre todo está i m p l i c a d a en la i n d u c c i ó n de respuestas inflamatorias s i s t é m i c a s ( e s t i m u l a n d o la p r o d u c c i ó n de p r o s t a g l a n d i n a s y de e n z i m a s degradativas c o m o l a c o l a g e n a s a ) . E n e l h i p o t á l a m o a c t ú a i n d u c i e n d o fiebre (junto c o n el factor de n e c r o s i s t u m o r a l a s o n el l l a m a d o p i r ó g e n o e n d ó g e n o ) . En el hígado i n d u c e la p r o d u c c i ó n de reactantes de fase aguda. 2 . L a IL-2 p r o c e d e d e l o s l i n f o c i t o s T , f u n d a m e n t a l m e n t e C D 4 + , p e r o t a m b i é n C D 8 + . A c t ú a c o m o facilitador de la r e s p u e s t a i n m u n e y clás i c a m e n t e se ha c o n s i d e r a d o el factor de c r e c i m i e n t o y activador m á s i m p o r t a n t e de los l i n f o c i t o s T. T a m b i é n a c t ú a sobre los l i n f o c i t o s B, macrófagos, o l i g o d e n d r o c i t o s y natural killer p o t e n c i a n d o su actividad. P u e d e t e n e r efecto a n t i t u m o r a l (se u t i l i z a en el t r a t a m i e n t o del c a r c i n o m a r e n a l y del m e l a n o m a ) . S i n embargo, o b s e r v a c i o n e s realizadas en ratones carentes de esta c i t o c i n a y su r e c e p t o r i n d i c a n fuert e m e n t e q u e e s t á i m p l i c a d a e n l a i n d u c c i ó n d e t o l e r a n c i a frente a a n t í g e n o s p r o p i o s al p o t e n c i a r la f u n c i ó n de c é l u l a s T r e g u l a d o r a s ( c é l u l a s T s u p r e s o r a s ) y f a v o r e c e r la m u e r t e c e l u l a r p r o g r a m a d a de linfocitos T a c t i v a d o s . 3. La IL-3 e s t i m u l a el c r e c i m i e n t o de p r e c u r s o r e s de varias líneas h e m a t o p o y é t i c a s . M u y p o s i b l e m e n t e está i m p l i c a d a d e f o r m a c r u c i a l e n la d i f e r e n c i a c i ó n de las c é l u l a s naturales productoras de I F N de tipo I ( c é l u l a s d e n d r í t i c a s p l a s m a c i t o i d e s ) q u e s e p o s t u l a n c o m o los principales m e c a n i s m o s de d e t e c c i ó n de virus capaces de causar virem i a para p o n e r e n m a r c h a u n a r e s p u e s t a i n m u n i t a r i a s i s t é m i c a . 4. La IL-4 actúa p r i n c i p a l m e n t e sobre los linfocitos B, i n d u c i e n d o su activ a c i ó n y diferenciación, sobre todo h a c i a la p r o d u c c i ó n de I g G l e IgE. Los valores elevados de IL-4 d e s e m p e ñ a n un p a p e l fundamental en las enfermedades alérgicas. A c t ú a t a m b i é n sobre los linfocitos T, p r o m o v i e n d o la diferenciación T h 2 (productores de IL-4, I L - 1 3 , IL-5 pero no de IFN-7). Tiene un papel importante en la defensa frente a h e l m i n t o s . 5. La IL-5 es un p o t e n t e factor de c r e c i m i e n t o para los eosinófilos. Es la r e s p o n s a b l e de la eosinofilia de las e n f e r m e d a d e s parasitarias. 6 . L a IL-6 está p r o d u c i d a por m u c h o s tipos c e l u l a r e s , i n c l u y e n d o linfoc i t o s T y B, m a c r ó f a g o s , f i b r o b l a s t o s y c é l u l a s e n d o t e l i a l e s . T i e n e múltiples funciones ejercidas sobre múltiples tipos celulares. Su p a p e l es e s p e c i a l m e n t e r e l e v a n t e en la d i f e r e n c i a c i ó n de los l i n f o c i tos B e n c é l u l a s p l a s m á t i c a s . E n e l h í g a d o p r o m u e v e l a s í n t e s i s d e r e a c t a n t e s de fase aguda y la r e g e n e r a c i ó n de h e p a t o c i t o s . La IL-6 se ha involucrado en la patogenia del m i e l o m a múltiple. P e r t e n e c e a u n a familia de c i t o c i n a s i m p l i c a d a s en r e g e n e r a c i ó n tisular. 7. La IL-7 se origina en el estroma de la m é d u l a ósea y e s t i m u l a el c r e c i m i e n t o de las células B activadas. T a m b i é n se p r o d u c e en el timo, donde actúa sobre el c r e c i m i e n t o y m a d u r a c i ó n de los t i m o c i t o s y de los linfocitos T. J u n t o c o n la I L - 1 5 es c r u c i a l para m a n t e n e r la supervivencia de linfocitos en el organismo y su d i s p o n i b i l i d a d regula el n ú m e r o de los m i s m o s , así c o m o la s u p e r v i v e n c i a de linfocitos m e m o r i a . 8. La IL-8 se trata de la p r i m e r a q u i m i o c i n a d e s c u b i e r t a p o r su c a p a c i dad de atraer neutrófilos al foco inflamatorio. En c o n d i c i o n e s de i n f l a m a c i ó n e s p r o d u c i d a p o r l a m a y o r í a d e l a s c é l u l a s d e l organismo, especialmente macrófagos y células endoteliales. Tiene un p a p e l m u y r e l e v a n t e en la i n f l a m a c i ó n aguda f a v o r e c i e n d o la migrac i ó n celular, sobre todo de los neutrófilos. 9. La IL-10 se c o n o c e también c o m o factor inhibidor de la síntesis de c i t o c i n a s . I n h i b e la p r o d u c c i ó n de IFN-7, la p r e s e n t a c i ó n de antíge- n o s y la p r o d u c c i ó n de I L - 1 , IL-6 y T N F - a por los m a c r ó f a g o s . Tamb i é n es i m p o r t a n t e en la a c t i v a c i ó n de los linfocitos B. 10. La IL-11 se p r o d u c e en las células del estroma de la m é d u l a ósea. I n d u c e y r e g u l a la t r o m b o p o y e s i s de a c u e r d o c o n sus e f e c t o s en la formación y m a d u r a c i ó n de c o l o n i a s de m e g a c a r i o c i t o s . T a m b i é n a u m e n t a la p r o d u c c i ó n de a n t i c u e r p o s y de r e a c t a n t e s de fase aguda. 1 1 . L a I L - 1 2 e s u n factor c r u c i a l p a r a i n d u c i r l a r e s p u e s t a i n m u n i t a r i a c e l u l a r f a v o r e c i e n d o las respuestas T h l , l a a c t i v a c i ó n d e macrófagos y de c é l u l a s natural killery la p r o d u c c i ó n de I F N - y de f o r m a antígeno independiente. D e s e m p e ñ a un papel crucial en la i n d u c c i ó n de r e s p u e s t a c i t o t ó x i c a l l e v a d a a c a b o los linfocitos T C D 8 + . 1 2 . La IL-13 p o s e e u n a estructura y f unci ón s i m i l a r e s a la IL-4, c o n la que comparte receptor y la mayoría de sus funciones. Se considera un m e d i a d o r fundamental de las r e a c c i o n e s de h i p e r s e n s i b i l i d a d m e d i a das por IgE. 1 3 . La I L - 1 4 es un factor p r o d u c i d o por los l i n f o c i t o s T q u e e s t i m u l a la proliferación de linfocitos B e i n h i b e la síntesis de i n m u n o g l o b u l i n a s . 1 4 . La I L - 1 5 i n d u c e la p r o l i f e r a c i ó n y a c t i v a c i ó n de los l i n f o c i t o s T y de las células natural killer. Es absolutamente necesaria para la diferenciac i ó n de c é l u l a s natural killer y m a n t i e n e j u n t o c o n la IL-7 la superviv e n c i a de p o b l a c i o n e s de células T m e m o r i a (que h a n tenido contacto previo c o n el antígeno). Durante la a c t i v a c i ó n de linfocitos T, se sabe que d e s e m p e ñ a un papel trascendental en mantener su supervivencia. 1 5 . La IL-16 es un factor quimiotáctico de los linfocitos T CD4+, m o n o c i t o s y eosinófilos. T a m b i é n i n h i b e la activación de los linfocitos T a través del receptor CD3. La I L - 1 6 p a r e c e inhibir la r e p l i c a c i ó n del VIH. 1 6 . La IL-17 se p r o d u c e en los l i n f o c i t o s T C D 4 + y favorece la s e c r e c i ó n de otras c i t o c i n a s . 1 7 . La I L - 1 8 p r o c e d e de los q u e r a t i n o c i t o s y los macrófagos. E s t i m u l a la p r o d u c c i ó n de IFN-y y la c i t o t o x i c i d a d de las c é l u l a s natural killer. 1 8 . El factor de n e c r o s i s t u m o r a l ( T N F ) . Su n o m b r e original o b e d e c e a la i n f l a m a c i ó n h e m o r r á g i c a c o n n e c r o s i s que p r o d u c e e n las n e o p l a s i a s , p o r s u e f e c t o e n e l e n d o t e l i o v a s c u l a r . S i n e m b a r g o , sus f u n c i o n e s son m á s a m p l i a s , y a que d e s e m p e ñ a n u n p a p e l m u y i m p o r t a n t e e n l a inflamación sistémica: activan a linfocitos y macrófagos; estimulan l a s í n t e s i s d e r e a c t a n t e s d e fase a g u d a y d e m á s T N F - a ; a c t i v a n e l endotelio, i n d u c i e n d o la expresión de m o l é c u l a s de adhesión, y a u m e n t a n las r e a c c i o n e s de citotoxicidad. Constituye, además, un pirógeno e n d ó g e n o en los s í n d r o m e s febriles. E x i s t e n dos tipos: a) T N F - a o c a q u e c t i n a , p r o d u c i d a en su m a y o r í a p o r m o n o c i t o s y macrófagos, a u n q u e t a m b i é n p o r l i n f o c i t o s , c é l u l a s natural killer, fibroblastos, m a s t o c i t o s y otras. b) TNF-(3 o l i n f o t o x i n a , p r o d u c i d a e x c l u s i v a m e n t e p o r l i n f o c i t o s T. El TNF-(3 se u n e a los m i s m o s r e c e p t o r e s q u e el T N F - a y r e a l i z a f u n c i o n e s análogas. E n c l í n i c a , e l T N F - a h a sido i n v o l u c r a d o e n l a patogenia d e l a c a q u e x i a y a n e m i a a s o c i a d a s a distintos p r o c e s o s . A u m e n t a en el suero de algunos p a c i e n t e s c o n cáncer, en el s h o c k s é p t i c o (del que es el m e d i a d o r m á s i m p o r t a n t e ) , en la i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c r ó n i c a d e s c o m p e n s a d a y e n e l fallo h e p á t i c o f u l m i n a n t e . A b u n d a e n las s e c r e c i o n e s b r o n c o p u l m o n a r e s del s í n d r o m e de distrés respiratorio del adulto, en el L C R de la meningitis bacteriana y en el suero de la m e n i n g o c ó c i c a . También en la m a l a r i a c o m p l i c a d a y en el l í q u i d o s i n o v i a l de p a c i e n t e s c o n artritis r e u m a t o i d e . E l T N F - a t a m b i é n p a r e c e ser u n a c i t o c i n a inflamatoria c l a v e en la enfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo en la enfermedad de Crohn. E n los ú l t i m o s a ñ o s s e está e m p l e a n d o e l a n t i c u e r p o e s p e c í f i c o antiT N F - a (infliximab) o su receptor soluble (etanercept) para bloquear el efecto n o c i v o de la c i t o c i n a en enfermedades c o m o la artritis reumat o i d e o la e n f e r m e d a d de Crohn, c o n r e s u l t a d o s satisfactorios. La reactiv a c i ó n de focos de t u b e r c u l o s i s en a l g u n o s de estos p a c i e n t e s h a b l a del p a p e l t r a s c e n d e n t a l q u e d e s e m p e ñ a esta c i t o c i n a en la d e f e n s a frente a micobacterias. E x i s t e u n a familia de m o l é c u l a s c o n h o m o l o g í a con el T N F y otra familia con h o m o l o g í a a sus r e c e p t o r e s . Estas familias de c i t o c i n a s y proteína de m e m b r a n a desempeñan funciones pleotrópicas, pero de modo característico varios miembros, c o m o el propio TNF, pueden d e s e n c a d e n a r a p o p t o s i s (muerte c e l u l a r p r o g r a m a d a ) e n las c é l u l a s q u e expresan su receptor específico. Estos fenómenos reguladores son de gran i m p o r t a n c i a e n l a h o m e o s t a s i s t i s u l a r d e l t e j i d o l i n f o i d e y o t r o s tejidos. INTERFERONES Se d i s t i n g u e n dos tipos de interferón (IFN): el I F N tipo I, q u e agrupa al I F N - a y al IFN-p, y el tipo II, que c o r r e s p o n d e al IFN-y. • • El I F N - a y el I F N - p s o n p r o d u c i d o s p o r todos los tipos c e l u l a r e s ; su síntesis es e s t i m u l a d a c u a n d o la c é l u l a sufre u n a i n f e c c i ó n viral. Las p r i n c i p a l e s c é l u l a s p r o d u c t o r a s son los m o n o c i t o s , macrófagos, fibroblastos y algunas células epiteliales. Los interferones tipo I poseen a c t i v i d a d a n t i v i r a l , r e g u l a n al a l z a las m o l é c u l a s M H C de c l a s e I y e s t i m u l a n a los l i n f o c i t o s T, macrófagos y c é l u l a s natural killer. También poseen actividad antitumoral directa. Se ha caracterizado r e c i e n t e m e n t e u n a p o b l a c i ó n l e u c o c i t a r i a d e n o m i n a d a c é l u l a s dendríticas plasmacitoides que están implicadas en producir grandes c a n t i d a d e s de interferón de tipo I en respuesta a virus c a p a c e s de causar v i r e m i a . El IFN-7 p r o v i e n e p r i n c i p a l m e n t e de los linfocitos T y de las c é l u l a s natural killer. P r o m u e v e la a c t i v a c i ó n de los macrófagos (que a u m e n tan su p o d e r g e r m i c i d a frente a m i c r o o r g a n i s m o s i n t r a c e l u l a r e s ) y de las c é l u l a s natural killer, a u m e n t a la e x p r e s i ó n de m o l é c u l a s M H C de clase II y actúa c o m o c i t o c i n a proinflamatoria en las respuestas inmunes T h l . L o s i n t e r f e r o n e s t i p o I s o n e s e n c i a l e s en la r e s p u e s t a a n t i v i r a l , y el interferón tipo II se ha implicado en la patogenia de enfermedades a u t o i n m u n e s e inflamatorias diversas y en la d e f e n s a frente a parásitos intracelulares. En la práctica clínica, se utilizan en el tratamiento de distintos procesos. Así, el IFN-a se ha aplicado con éxito en diversos tumores, incluyendo leucemia mieloide crónica, leucemia de células peludas, melanoma, m i e l o m a múltiple, leucemia/linfoma de células T a s o c i a d a al HTLV, s í n d r o m e de S é z a r y o m i c o s i s fungoide. T a m b i é n se e m p l e a I F N - a (o su forma p e g i l a d a ) en las h e p a t i t i s v i r a l e s (sobre t o d o C y B ] , con desaparición de la viremia en un 3 0 - 5 0 % de los casos. El I F N - p s e u t i l i z a e n p a c i e n t e s c o n e s c l e r o s i s m ú l t i p l e para r e d u c i r e l n ú m e r o de brotes de la e n f e r m e d a d . P o r ú l t i m o , el IFN-y se ha e m p l e a d o e n p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d g r a n u l o m a t o s a c r ó n i c a o fibrosis p u l m o nar i d i o p á t i c a . A D H E S I N A S O M O L É C U L A S DE A D H E S I Ó N Las m o l é c u l a s de a d h e s i ó n (CAM) son g l u c o p r o t e í n a s que p r o m u e v e n la u n i ó n física entre las c é l u l a s o c o n c o m p o n e n t e s del tejido c o n j u n t i v o (matriz extracelular]. A m e n u d o , estas m o l é c u l a s atraviesan la m e m b r a n a c e l u l a r y se u n e n al c i t o e s q u e l e t o , facilitando el d e s p l a z a m i e n t o celular. Se c o n o c e n , al m e n o s , 5 grandes grupos: 1. L a s s e l e c t i n a s , p r e s e n t e s en el e n d o t e l i o y los l e u c o c i t o s . P r o v o c a n una adhesión intercelular débil. Se describen varios tipos: la select i n a E ( e n d o t e l i a l ) , la s e l e c t i n a P (plaquetaria) y la s e l e c t i n a L (leucocitaria). E s t á n i m p l i c a d a s en la f o r m a c i ó n del infiltrado i n f l a m a t o r i o (conjunto de l e u c o c i t o s que se e x t r a v a s a n al tejido durante u n a r e a c c i ó n i n f l a m a t o r i a aguda o c r ó n i c a ) y en el tráfico de l e u c o c i t o s entre los diferentes órganos linfoides. 2. Las integrinas están p r e s e n t e s en n u m e r o s a s c é l u l a s , i n c l u y e n d o leuc o c i t o s . Se c l a s i f i c a n en 3 subfamilias: a) Pj-integrinas, r e l a c i o n a d a s c o n la u n i ó n de las c é l u l a s a la m a t r i z e x t r a c e l u l a r . C o n s t i t u y e n las i n t e g r i n a s V L A . U n o d e sus m i e m bros, V L A - 4 , a d e m á s de adherirse a f i b r o n e c t i n a en la matriz usurar es el p r i n c i p a l m e d i a d o r de la a d h e s i ó n linfocitaria al e n d o t e l i o v a s c u l a r en el tejido i n f l a m a d o y está i m p l i c a d o de forma c r u c i a l en la f o r m a c i ó n del infiltrado inflamatorio de tipo c r ó n i c o . b) p -integrinas (Leu-CAM), que intervienen en la adhesión de los l e u c o c i t o s y de otras c é l u l a s i n m u n e s al e n d o t e l i o , así c o m o en la i n t e r a c c i ó n de c é l u l a s del s i s t e m a i n m u n i t a r i o en la p r e s e n t a c i ó n a n t i g é n i c a y en la c i t o t o x i c i d a d . c) pVintegrinas o c i t o a d h e s i n a s , que i n t e r v i e n e n en la agregación plaquetaria. 3. Las a d h e s i n a s v a s c u l a r e s s o n m o l é c u l a s de la s u p e r f a m i l i a de las inm u n o g l o b u l i n a s que se expresan en el endotelio vascular y actúan c o m o ligandos para las integrinas L F A - 1 y V L A - 4 . 2 QUIMIOCINAS El término de q u i m i o c i n a h a c e referencia a un tipo de citocinas de bajo p e s o m o l e c u l a r ( 8 1 1 kDa) c o n f u n c i ó n q u i m i o t á c t i c a para l e u c o c i t o s y p o s i b l e m e n t e otros t i p o s c e l u l a r e s . T i e n e n u n p a p e l c r í t i c o c o m o i n i c i a d o r a s y p r o m o t o r a s de las r e a c c i o n e s inflamatorias. S o n producidas por una gran variedad de células en respuesta a e s t í m u l o s e x ó g e n o s o e n d ó g e n o s . A c t ú a n u n i é n d o s e al e n d o t e l i o , d e s d e donde activan la m i g r a c i ó n celular. Se p u e d e n dividir en tres grupos según el n ú m e r o y la s i t u a c i ó n del a m i n o á c i d o c i s t e í n a : C, CCP y C X C (la C h a c e r e f e r e n c i a al r e s i d u o c i s t e í n a ) ; por e j e m p l o , las C X C t e n d r í a n un solo a m i n o á c i d o - X - entre dos r e s i d u o s . D e l m i s m o m o d o , sus r e c e p t o r e s s e h a n agrupado e n f a m i l i a s b a s á n dose en el ligando de la q u i m i o c i n a que u n e n : CCP, C X C , o a m b o s . S e g ú n se h a n i d o i d e n t i f i c a n d o , se les ha d e n o m i n a d o c o n la letra R de r e c e p tor y un n ú m e r o ( C X C R - 1 , C X C R - 2 , etc.). A l g u n o s r e c e p t o r e s fijan varias q u i m i o c i n a s m i e n t r a s que otros son m á s s e l e c t i v o s . Todos los r e c e p t o r e s s e e n c u e n t r a n a m p l i a m e n t e d i s t r i b u i d o s e n las c é l u l a s h e m a t o p o y é t i c a s . La i n t e r l e u c i n a 8, que p e r t e n e c e a la familia C X C , fue la p r i m e r a quim i o c i n a identificada y es la principal responsable del infiltrado de l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s e n l a i n f l a m a c i ó n aguda. S e sabe q u e a l g u n o s r e c e p t o r e s d e las q u i m i o c i n a s d e s e m p e ñ a n u n p a p e l en la p a t o g e n i a o s u s c e p t i b i l i d a d a las e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s . El VIH-1 o el VIH-2 utilizan algunos receptores CCP o C X C c o m o cof a c t o r e s d e e n t r a d a e n las c é l u l a s . E l D A R C ( a n t í g e n o d e Duffy d e los e r i t r o c i t o s ) es un c o f a c t o r p a r a la e n t r a d a de Plasmodium vivax en los g l ó b u l o s rojos y, p o r tanto, la falta de e x p r e s i ó n de D A R C se a s o c i a a r e s i s t e n c i a a la i n f e c c i ó n p o r Plasmodium vivax. A l g o s i m i l a r o c u r r e c u a n d o s e p r o d u c e n c i e r t a s m u t a c i o n e s e n e l C C R 5 , que i m p i d e l a inf e c c i ó n por e l V I H . E n este s e n t i d o , l a q u i m i o c i n a d e r i v a d a del m a c r ó fago (MDC) se u n e a la R A N T E S , M I P - 1 , M I P - l B , y s u p r i m e la i n f e c c i ó n por el V I H . Diferentes virus de la f a m i l i a h e r p e s (virus de E p s t e i n - B a r r , c i t o m e g a l o v i r u s , virus del h e r p e s ) c o n t i e n e n r e c e p t o r e s f u n c i o n a l e s h o m ó l o g o s d e q u i m i o c i n a s h u m a n a s . S e c r e e q u e los v i r u s p u e d e n u s a r estos r e c e p t o r e s para i m p e d i r el efecto de las q u i m i o c i n a s s o b r e las c é lulas del h u é s p e d , p o r l o que d i s m i n u y e n así los f e n ó m e n o s i n f l a m a t o r i o s o de m i g r a c i ó n celular. COMPLEMENTO El sistema del c o m p l e m e n t o es un conjunto de más de 30 proteínas p r e s e n t e s en el suero s a n g u í n e o y en la superficie de algunas c é l u l a s q u e i n t e r v i e n e n en las r e a c c i o n e s antígeno-anticuerpo, p r o v o c a n d o la lisis c e lular y las l e s i o n e s t í p i c a s en algunas e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s . E n g l o ba a l a s p r o t e í n a s de la v í a c l á s i c a y el s i s t e m a de a t a q u e de m e m b r a n a (C1-C9), las p r o t e í n a s de la v í a alternativa (factores), las p r o t e í n a s reguladoras (DAF, MCP, etc.) y los r e c e p t o r e s del c o m p l e m e n t o ( C R 1 , C R 2 , e t c . ) . S u a c t i v a c i ó n s e p r o d u c e e n c a s c a d a por dos vías: l a v í a c l á s i c a , que se activa p o r i n m u n o c o m p l e j o s ; y la vía alternativa, que se activa por los c o m p o n e n t e s d e l a m e m b r a n a d e l o s m i c r o o r g a n i s m o s . E s t a s dos v í a s c o n v e r g e n y a t r a v é s de u n a v í a c o m ú n e j e r c e n u n a s e r i e de f u n c i o n e s , como: • • P r o d u c i r lisis celular. Constituir un e l e m e n t o e s e n c i a l de la i n m u n i d a d natural o innata c o n t r a los g é r m e n e s p a t ó g e n o s . • F a v o r e c e r la q u i m i o t a x i s e i n h i b i r la m i g r a c i ó n de g r a n u l o c i t o s y m o n o c i t o s (СЗа, C 4 a y C 5 a ) . • I n t e r v e n i r en la o p s o n i z a c i ó n para la fagocitosis de las partículas sobre las que se ha fijado (C3b y C 4 b ) y en la e l i m i n a c i ó n de m i c r o o r g a n i s m o s , otros antígenos e i n m u n o c o m p l e j o s . • Contribuir al desarrollo de la respuesta inflamatoria, produciendo vasodilatación-aumento de la permeabilidad capilar ( C l , C2, C4a, СЗа y C 5 a ) . • R e g u l a r el d e s a r r o l l o de l o s l i n f o c i t o s В y las r e s p u e s t a s p r i m a r i a s y s e c u n d a r i a s de a n t i c u e r p o s . C o n t o d o esto, los valores de c o m p l e m e n t o p u e d e n ser útiles para: • • La orientación diagnóstica de procesos mediados por i n m u n o c o m p l e j o s . La v a l o r a c i ó n de la a c t i v i d a d de estas e n f e r m e d a d e s , m o n i t o r i z a n d o el d e s c e n s o de su c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a que se p r o d u c e p o r c o n s u m o de estos factores. S i n embargo, no hay que olvidar que la d e t e r m i n a c i ó n aislada del c o m p l e m e n t o no tiene utilidad diagnóstica y los resultados siempre d e b e n interpretarse en el c o n t e x t o de la s i t u a c i ó n c l í n i c a del p a c i e n t e . Los factores del c o m p l e m e n t o se m i d e n m e d i a n t e n e f e l o m e t r í a en suero u t i l i z a n d o a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s de c a d a factor, o e s t u d i a n d o la a c t i v i d a d del c o m p l e m e n t o en el suero para lisar eritrocitos h e t e r ó l o g o s r e c u b i e r t o s d e a n t i c u e r p o s h u m a n o s (test d e n o m i n a d o C H 5 0 [ c o m p l e mento hemolítico 50]). E l c o m p l e m e n t o sérico a u m e n t a en: • P r o c e s o s inflamatorios: i n f e c c i o n e s agudas ( n e u m o n í a , etc.), endocarditis s u b a g u d a s i n l e s i ó n r e n a l , artritis r e u m a t o i d e (sin c r i o g l o b u l i n e m i a asociada), etc. En la artritis reumatoide, los valores de c o m p l e m e n t o d e s c i e n d e n en el líquido sinovial. • En los infartos de m i o c a r d i o o de p u l m ó n , p r o b a b l e m e n t e p o r q u e se asocian a inflamación. En ambos casos, el c o m p l e m e n t o sigue un curso paralelo a la V S G y a la p r o t e í n a С r e a c t i v a . • En la fibrosis q u í s t i c a a u m e n t a n los v a l o r e s de СЗ у C 5 . • En la i c t e r i c i a obstructiva a u m e n t a la cifra de C 3 . E l c o m p l e m e n t o sérico d i s m i n u y e en: • I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a , f u n d a m e n t a l m e n t e p o r q u e sus c o m p o n e n t e s se s i n t e t i z a n en m e n o r c a n t i d a d . • • • • • • • • • • • En la m a y o r í a de las glomerulonefritis agudas, los valores de c o m p l e m e n t o d e s c i e n d e n de m a n e r a notable, a diferencia de m u c h a s glomerulonefritis c r ó n i c a s o de otras nefropatías (pielonefritis, amiloidosis, tub u l o p a t í a s , a l t e r a c i o n e s de la v í a urinaria, etc.) en las que se observan valores n o r m a l e s o altos de c o m p l e m e n t o . Estos hallazgos confieren un gran valor diagnóstico diferencial a la d e t e r m i n a c i ó n del c o m p l e m e n t o . En el l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o , e s p e c i a l m e n t e si e x i s t e p a r t i c i p a c i ó n renal, el c o m p l e m e n t o total y la m a y o r í a de sus f r a c c i o n e s (espec i a l m e n t e C l , C 2 y C 4 ) están m u y d i s m i n u i d o s . E n esta e n t i d a d , los v a l o r e s d e c o m p l e m e n t o sirven c o m o m a r c a d o r d e l a a c t i v i d a d d e l a enfermedad. En la enfermedad m i x t a del tejido c o n e c t i v o t a m b i é n d e s c i e n d e n los valores de C3 y C 4 . En la c r i o g l o b u l i n e m i a m i x t a e s e n c i a l o en las e n f e r m e d a d e s autoinm u n e s c o n c r i o g l o b u l i n e m i a ( s í n d r o m e d e S j o g r e n , artritis r e u m a t o i d e , p o l i a r t e r i t i s n o d o s a , e t c . ) . T a m b i é n d e s c i e n d e n los v a l o r e s d e c o m p l e m e n t o e n l a e n d o c a r d i t i s subaguda c o n l e s i ó n renal, e n l a anem i a h e m o l í t i c a por a n t i c u e r p o s fríos, etc. En las d e f i c i e n c i a s g e n é t i c a s del c o m p l e m e n t o : e d e m a a n g i o n e u r ó t i c o h e r e d i t a r i o , a g a m m a g l o b u l i n e m i a c o n g e n i t a y otros. E n l a a g a m m a g l o b u l i n e m i a linfopénica el c o m p l e m e n t o total está aumentado, al igual que sus f r a c c i o n e s , e x c e p t o C l q , q u e c o n t i e n e g a m m a g l o b u l i n a e n s u estructura m o l e c u l a r . E n las a g a m m a g l o b u l i n e m i a s n o linfopén i c a s , C l q t a m b i é n está d i s m i n u i d o . E n l a h i p o c o m p l e m e n t e m i a e s e n c i a l e x i s t e u n a gran d e p r e s i ó n d e l c o m p l e m e n t o total y de la C2, pero las otras fracciones están n o r m a l e s o i n c l u s o algo elevadas. En la v a s c u l i t i s h i p o c o m p l e m e n t é m i c a de M a c D u f f i e , q u e s u e l e asociar artritis y urticaria. En las a l v e o l i t i s alérgicas e x t r í n s e c a s d e s c i e n d e n o t a b l e m e n t e el C 3 . En el s h o c k c i r c u l a t o r i o , m u y f r e c u e n t e m e n t e . En la enfermedad ateroembólica con afectación renal aguda por e m b o l i s m o de cristales de c o l e s t e r o l . En las personas c o n déficit de C5-C8 (complejo de ataque de m e m b r a n a [MAC] i m p l i c a d o e n l a lisis b a c t e r i a n a extracelular) existe u n a m a y o r susceptibilidad a i n f e c c i o n e s por Neisseria (meningitis, g o n o c o c e m i a ) . En el m i e l o m a m ú l t i p l e d i s m i n u y e n u n o o varios c o m p o n e n t e s del complemento. El déficit del i n h i b i d o r del Cl activado ( C l - i n h ) da lugar al angioe d e m a h e r e d i t a r i o o e d e m a a n g i o n e u r ó t i c o . S e h a n d e s c r i t o dos s u b t i p o s de esta enfermedad. En el tipo I, no se p r o d u c e C l - i n h , m i e n t r a s q u e en el t i p o II se p r o d u c e n c a n t i d a d e s variables de C l - i n h no f u n c i o n a n t e s . E n este ú l t i m o c a s o , e s i m p r e s c i n d i b l e realizar d e t e r m i n a c i o n e s p l a s m á t i c a s d e C 4 , q u e está s i e m p r e d i s m i n u i d o p o r s u d e s t r u c c i ó n c o n s t a n t e , secundaria a la activación incontrolada de C l . Es interesante destacar que la deficiencia de C l - i n h puede ser adquirida por la aparición de autoanticuerpos en algunas enfermedades autoinmunes, m i e l o m a múltiple, l i n f o m a B o en la l e u c e m i a l i n f o c í t i c a c r ó n i c a . Tabla resumen Valores de complemento normal Nefropatías Nefropatía por IgG-IgA (enfermedad de Berger] Glomerulonefritis idiopática rápidamente progresiva Enfermedad antimembrana basal glomerular Enfermedad por inmunocomplejos Hallazgos de inmunofluorescencia negativos Enfermedades sistémicas Poliarteritis nodosa Vasculitis por hipersensibilidad Granulomatosis de Wegener Púrpura de Schónlein-Henoch Enfermedad de Goodpasture Absceso visceral Disminución secundaria (adquirida) del complemento Enfermedades asociadas a artritis Lupus eritematoso activo, especialmente si se asocia a nefropatía Hepatitis B en fase prodrómica Crioglobulinemia mixta esencial Síndrome de Sjogren Enfermedad del suero Síndrome del intestino corto Enfermedades asociadas a vasculitis Vasculitis en la artritis reumatoide Crioglobulinemia mixta esencial Síndrome de Sjogren Vasculitis hipocomplementémica Granulomatosis de Wegener Enfermedades asociadas con nefritis Glomerulonefritis postestreptocócica aguda (disminución de C3 temporal [3-8 semanas]] Glomerulonefritis membranoproliferativa: Tipo I («clásica»]: 5 0 - 8 0 % Tipo II (enfermedad por depósitos densos]: 8 0 - 9 0 % Lupus eritematoso sistémico: Focal: 7 5 % Difuso: 9 0 % Endocarditis bacterianas subagudas: 9 0 % Crioglobulinemia: 8 5 % Nefritis por cortocircuito (shunt): 90% Enfermedad del suero Embolia ateromatosa Disminución primaria (congenita) del complemento Lupus eritematoso sistémico (Clq-inh, Clq, Clr, C l s , C2, C4, C5, C8) Angioedema hereditario: Clq-inh Fiebre mediterránea familiar: C5a-inh Vasculitis por urticaria: C3 Glomerulonefritis: Clr, C2 Inmunodeficiencia combinada grave: C l q Hipogammaglobulinemia ligada al sexo: C l q Infecciones recurrentes: C3, C3b-inh Infecciones recurrentes por Neisseria: C5, C6, C7, C8 ANTICUERPOS ANTINUCLEARES L o s a n t i c u e r p o s a n t i n u c l e a r e s (ANA] son a u t o a n t i c u e r p o s c i r c u l a n t e s c o n t r a antígenos n u c l e a r e s de las propias c é l u l a s del o r g a n i s m o . F u e r o n d e s c u b i e r t o s en la d é c a d a de los a ñ o s c u a r e n t a a través de la p r u e b a de las c é l u l a s L E ( l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s q u e h a n fagocitado A D N opsonizado por anticuerpos que portan en cuerpos de inclusión). Aunque este test se sigue utilizando o c a s i o n a l m e n t e , en la actualidad, la m a y o r í a d e los laboratorios e m p l e a n u n e n s a y o d e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a sobre tejido para detectar los A N A . S u d e t e c c i ó n n o i m p l i c a n e c e s a r i a m e n t e l a p r e s e n c i a d e enfermedad, ya que p u e d e n ser detectados a valores bajos en personas sanas, sobre todo en personas de edad avanzada y en mujeres. En este sentido, los p o r c e n t a j e s de i n d i v i d u o s s a n o s c o n A N A p o s i t i v o s a v a l o r 1:80 es d e l 1 3 % , a valor 1:160 d e l 5% y a t í t u l o 1 / 3 2 0 tan sólo d e l 3 % . P o r lo tanto, un título s u p e r i o r a 1 / 1 6 0 debe ser c o n s i d e r a d o c o m o significativo. E n f e r m e d a d e s relacionadas • • • • L o s A N A son un c o m p o n e n t e e s e n c i a l en la d e f i n i c i ó n de algunas enfermedades a u t o i n m u n e s s i s t é m i c a s , c o m o e l l u p u s eritematoso sistém i c o ( L E S ) . T a m b i é n se h a n detectado A N A a valores significativos en la e s c l e r o d e r m i a , e n f e r m e d a d m i x t a del tejido c o n e c t i v o , p o l i m i o s i t i s / d e r m a t o m i o s i t i s , artritis r e u m a t o i d e , v a s c u l i t i s r e u m a t o i d e , s í n d r o m e de Sjogren, lupus i n d u c i d o p o r fármacos, lupus d i s c o i d e o artritis crón i c a j u v e n i l oligoarticular. También se han detectado A N A en pacientes con enfermedades a u t o i n m u n e s l i m i t a d a s a órganos e s p e c í f i c o s , c o m o la glándula tiroid e s , el h í g a d o o el p u l m ó n : t i r o i d i t i s de H a s h i m o t o , e n f e r m e d a d de Graves, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis a u t o i n m u n e p r i m a r i a o h i p e r t e n s i ó n p u l m o n a r primaria. Otros p r o c e s o s en los que p u e d e n d e t e c t a r s e títulos significativos de A N A son las i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s , c o m o l a m o n o n u c l e o s i s , l a hepatitis por virus C, la e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a subaguda o la t u b e r c u l o s i s . Por último, es posible demostrar los anticuerpos en algunas enfermedades linfoproliferativas y hasta en un 5 0 % de los sujetos que t o m a n algunos medicamentos (procainamida, hidralazina, m i n o c i c l i n a , etc.), a u n q u e sólo un pequeño porcentaje desarrollará un lupus inducido por fármacos. Tipos d e A N A Se definen p o r el antígeno c o n t r a el que v a n dirigidos: 1. A n t i c u e r p o s anti-ADN: los títulos altos o m o d e r a d o s frente al A D N de c a d e n a s i m p l e (desnaturalizado) y, sobre todo, frente al A D N de doble c a d e n a («natural») son m u y e s p e c í f i c o s para e l L E S . 2. A n t i c u e r p o s frente a tristonas: a p a r e c e n en el L E S ( 7 0 % ] y en el lupus i n d u c i d o p o r fármacos (estos ú l t i m o s n o s u e l e n desarrollar anticuerpos contra proteínas nucleares distintas a las histonas, lo cual les distingue del L E S ) . 3. A n t i c u e r p o s frente a p r o t e í n a s n u c l e a r e s d i s t i n t a s a las h i s t o n a s y frente a c o m p l e j o s A R N - p r o t e í n a s ( r i b o n u c l e o p r o t e í n a s ) : a) U l - R N P : e n f e r m e d a d m i x t a del tejido c o n e c t i v o . b ) S m : m u y e s p e c í f i c o del L E S , a u n q u e s ó l o d e t e c t a b l e e n e l 2 5 % d e los c a s o s , p r e d i c e u n L E S c o n afectación r e n a l grave. c) R o / S S A y L a / S S B : s í n d r o m e de Sjógren, lupus c u t á n e o subagudo y lupus neonatal. d) S c l - 7 0 ( t o p o i s o m e r a s a I): e s c l e r o s i s s i s t é m i c a . e) A n t i c e n t r ó m e r o : variante C R E S T ( c a l c i n o s i s , e n f e r m e d a d de Raynaud, afectación esofágica, esclerodactilia, telangiectasias) de la esclerosis sistémica. f) U3-RNP (fibrilarina): son m u y específicos de la esclerodermia, a u n q u e m u y raros (< 1 0 % ) y se a s o c i a n a a f e c t a c i ó n m u s c u l o e s q u e l é t i c a , de i n t e s t i n o d e l g a d o , r e n a l , c a r d í a c a y a h i p e r t e n s i ó n pulmonar. g ) A R N p o l i m e r a s a I y III: e s c l e r o s i s s i s t é m i c a ( c e r c a d e l 3 0 % ) . S e a s o c i a a e n f e r m e d a d renal. h) Ribonucleoproteína Th (Th/To): esclerosis sistémica ( 1 0 % ) . Se a s o c i a a e n f e r m e d a d c u t á n e a l i m i t a d a (sin a f e c t a c i ó n p u l m o n a r o renal). i) P r o t e í n a s de la e n v o l t u r a n u c l e a r : i n c l u y e a n t i c u e r p o s c o n t r a las p r o t e í n a s g p 2 1 0 y p 6 2 del c o m p l e j o d e los p o r o s n u c l e a r e s , p r e s e n t e s e n e l 1 0 - 4 0 % d e los p a c i e n t e s c o n c i r r o s i s b i l i a r p r i m a r i a . Son muy específicos. Realización del ensayo para la detección de A N A El título y la especificidad de los anticuerpos antinucleares varían dependiendo del sustrato antigénico empleado. En la actualidad, la m a y o r í a de l o s l a b o r a t o r i o s e m p l e a n c é l u l a s H E p 2 (Human epithelial cell tumor Une). E s t a l í n e a c e l u l a r t i e n e grandes ventajas frente a otras, ya que los n u c l é o l o s son m u y evidentes y, además, m e j o r a la s e n s i b i l i d a d de d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s frente a antígenos n u c l e a r e s p r e s e n t e s durante la división c e l u l a r (p. e j . , a n t i c u e r p o s a n t i c e n t r ó m e r o ) . P o r otro lado, los títulos de anticuerpos casi siempre son más altos cuando se emplean células HEp2 que cuando se detectan sobre extensiones tisulares de hígado m u r i n o o riñon. P a r a r e a l i z a r e l e n s a y o p r i m e r o s e i n c u b a n las c é l u l a s H E p 2 fijadas c o n a c e t o n a c o n el suero del p a c i e n t e y, d e s p u é s , se e x p o n e esta m e z c l a con anticuerpos antiglobulinas humanas marcados con fluoresceína. Posteriormente, se mira la preparación al microscopio fluorescente; en caso de positividad (inmunofluorescencia indirecta) se observa un patrón nuclear verde manzana. Se estudia el patrón de fluorescencia y la d i l u c i ó n a la c u a l la fluorescencia d e s a p a r e c e ( v a l o r ) . A l g u n o s a n t i cuerpos específicos p u e d e n ser interpretados d i r e c t a m e n t e / c o m o los a n t i c e n t r ó m e r o s . S i n embargo, para d e t e r m i n a r la p r e s e n c i a del resto de a u t o a n t i c u e r p o s es n e c e s a r i o realizar otras pruebas ( E L I S A , i n m u n o fluorescencia). A l g u n o s A N A p u e d e n detectarse a v a l o r e s e l e v a d o s e m p l e a n d o ciertos m é t o d o s y t é c n i c a s y a v a l o r e s bajos o i n c l u s o no detectarse c u a n d o se e m p l e a n otras diferentes (falsos n e g a t i v o s ) . E s t a s d i f e r e n c i a s d e p e n den de p r o b l e m a s t é c n i c o s "de fijación del sustrato, s o l u b i l i d a d del antíg e n o o d e l o c a l i z a c i ó n d e l a n t í g e n o fuera d e l n ú c l e o (p. e j . , A D N d e cadena simple). Si la sospecha clínica de enfermedad autoinmune es alta y los A N A s o n negativos, p u e d e ser n e c e s a r i o realizar otras p r u e b a s m á s e s p e c í f i c a s para demostrar a u t o a n t i c u e r p o s . Interpretación Los patrones resultantes de la inmunofluorescencia son variados y r e f l e j a n la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s c o n t r a u n o o m á s a n t í g e n o s n u c l e a r e s . R e q u i e r e n , p o r tanto, de u n a a m p l i a e x p e r i e n c i a para su c o r r e c ta interpretación. Además, deben enmarcarse en un contexto clínico a d e c u a d o para no emitir falsos d i a g n ó s t i c o s . C u a n d o se e m p l e a n de m a n e r a a d e c u a d a , u n v a l o r fiable d e A N A , e n c o m b i n a c i ó n c o n u n a h i s t o ria c l í n i c a y un e x a m e n físico c o m p l e t o s , puede ser m u y útil para el d i a g n ó s t i c o o e x c l u s i ó n de u n a e n f e r m e d a d s i s t é m i c a a u t o i n m u n e . El patrón de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a tiene baja sensibilidad y espec i f i c i d a d para el diagnóstico de e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s , de tal manera que ningún patrón se asocia con una única enfermedad, si bien sí que tienen un valor orientativo. Por tanto, enfermedades distintas pueden producir un patrón de A N A similar. C l á s i c a m e n t e , se h a n descrito c i n c o patrones de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a : e P a t r ó n h o m o g é n e o o difuso: p r o d u c i d o p o r a n t i c u e r p o s dirigidos c o n t r a e l c o m p l e j o A D N - h i s t o n a s ( n u c l e o s o m a ) . S e c r e e que estos a n t i c u e r p o s son los r e s p o n s a b l e s del f e n ó m e n o L E . » Patrón periférico o en anillo: a n t i c u e r p o s contra el ADN o contra los antígenos de la envoltura n u c l e a r . • P a t r ó n m o t e a d o : a n t i c u e r p o s frente a l o s a n t í g e n o s S m , RNP, R o / S S A , L a / S S B , S c l - 7 0 , c e n t r ó m e r o , P C N A y otros. * P a t r ó n n u c l e o l a r : a n t i c u e r p o s frente a A R N p o l i m e r a s a I, fibrilarina y NOR-90. e Patrón c e n t r o m é r i c o : se d e t e c t a c u a n d o a p a r e c e n a n t i c u e r p o s anticentrómero. El r e c o n o c i m i e n t o de estos patrones es difícil y depende m u c h o del observador. A d e m á s , la dilución del suero p u e d e producir diferentes patrones Tipo de A N A y e n f e r m e d a d e s a s o c i a d a s Homogéneo LES ESP EMTC DM CREST Periférico Moteado A Nucleolar Centromérico A A * •k A * L E S , lupus eritematoso sistèmico; ESP, esclerosis sistemica progresiva; E M T C , enfermedad mixta del tejido conectivo; DM, dermatomiositis; CREST, síndrome CREST. n u c l e a r e s y u n o de ellos p u e d e p r e d o m i n a r sobre el resto, e n m a s c a r á n d o los, c u a n d o varios autoanticuerpos están presentes s i m u l t á n e a m e n t e . Por tanto, se r e c o m i e n d a h a c e r uso de otras pruebas m á s específicas para la det e c c i ó n de anticuerpos frente a los antígenos nucleares. C l á s i c a m e n t e a las proteínas que se solubilizan a partir de purificados de n ú c l e o s se les c o n o ce c o m o E N A (antígenos extrañóles del n ú c l e o ) . La d e t e c c i ó n de anticuerpos frente a los m i s m o s se realiza m e d i a n t e test de E L I S A . U t i l i d a d d e los valores d e A N A A d i f e r e n c i a del p a t r ó n de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a , la c o n c e n t r a c i ó n de anticuerpos puede proporcionar información clínica relevante. La presencia de valores m u y elevados de autoanticuerpos (> 1:640) es indicadora de un proceso autoinmune, aunque nunca es diagnóstica por sí sola y requiere de un contexto c l í n i c o adecuado. Así, la detección de A N A a valor elevado en un paciente asintomático, sin signos de enfermedad autoinmune, ú n i c a m e n t e obliga a un seguimiento clín i c o m á s e s t r e c h o , a n t e l a e v e n t u a l i d a d d e d e s a r r o l l a r u n a n u e v a enfermedad. E n p a c i e n t e s c o n signos c l í n i c o s i n e q u í v o c o s d e e n f e r m e d a d s i s t é m i ca a u t o i n m u n e . Los títulos de A N A s o n m e n o s r e l e v a n t e s y sólo a p o y a n e l d i a g n ó s t i c o a u n q u e , e n o c a s i o n e s , s o n ú t i l e s para m o n i t o r i z a r l a resp u e s t a al tratamiento o para p r e d e c i r la r e c i d i v a c l í n i c a . Cuando se e m p l e a n células HEp2 c o m o sustrato, pueden detectarse valores e l e v a d o s de A N A en un p o r c e n t a j e significativo de i n d i v i d u o s san o s (falsos p o s i t i v o s ) , i n c l u s o e n v a l o r e s d e 1 : 3 2 0 , a u n q u e l o n o r m a l e s e n c o n t r a r l o s a valores m á s bajos. E s t a c o n c e n t r a c i ó n de a n t i c u e r p o s norm a l m e n t e p e r m a n e c e c o n s t a n t e a lo largo del t i e m p o . P o r tanto, no se rec o m i e n d a el e m p l e o de esta t é c n i c a c o m o p r u e b a de c r i b a d o de enfermedades a u t o i n m u n e s e n l a p o b l a c i ó n general. ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILO L o s a n t i c u e r p o s a n t i c i t o p l a s m a de neutrófilo (ANCA) s u e l e n d e m o s trarse m e d i a n t e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a s o b r e n e u t r ó f i l o s h u m a n o s i n c u - 174 Hallazgos de laboratorio b a d o s y fijados c o n etanol. T a m b i é n p u e d e n detectarse c o n t é c n i c a s de inmunoblotting o de E L I S A , que son m á s e x a c t a s y p e r m i t e n la identific a c i ó n de los antígenos a s o c i a d o s a los a u t o a n t i c u e r p o s . Tipos d e A N C A S e h a n descrito dos patrones c a r a c t e r í s t i c o s : • c - A N C A : los a n t i c u e r p o s t i ñ e n el c i t o p l a s m a de m a n e r a difusa. En la m a y o r í a de los c a s o s se dirigen contra la p r o t e i n a s a 3 ( P R 3 ) . • p-ANCA: representan un artefacto de la fijación c o n etanol. Al realizar esta técnica, los granulos citoplasmáticos de los neutrófilos c o n carga positiva se reordenan alrededor de las cargas negativas de la m e m b r a n a nuclear. Por tanto, es preciso diferenciarlos de los anticuerpos antmucleares. Para ello suelen emplearse fijadores, c o m o la formalina, que i m p i d e n dicho reordenamiento. Se dirigen contra moléculas distintas de la MPO (elastasa, catepsina G, lactoferrina, lisozima, p-glucuronidasa, catalasa y azurocidina), que pueden aparecer en otras enfermedades no vasculíticas. E n f e r m e d a d e s relacionadas Para e s t a b l e c e r un d i a g n ó s t i c o definitivo de c u a l q u i e r a de las entidades m e n c i o n a d a s , e s p r e c i s o , a d e m á s d e l a d e t e r m i n a c i ó n d e A N C A , u n c o n t e x t o c l í n i c o a d e c u a d o y, en m u c h a s o c a s i o n e s , un estudio de anatom í a patológica. • • • • G r a n u l o m a t o s i s de W e g e n e r : la m a y o r í a de los p a c i e n t e s c o n valores positivos de ANCA es c-ANCA/PR3- ANCA. Un pequeño porcentaje ( 5 - 2 0 % ) es p-ANCA positivo, normalmente anti-MPO. El valor de c - A N C A está r e l a c i o n a d o c o n la e x t e n s i ó n , gravedad y a c t i v i d a d de la e n f e r m e d a d en el m o m e n t o de obtener la muestra. Poliangitis m i c r o s c ó p i c a : a p r o x i m a d a m e n t e un 4 0 - 8 0 % de los pacient e s t i e n e p - A N C A / M P O - A N C A . E n l a m a y o r í a d e los p a c i e n t e s c o n A N C A positivos sin anticuerpos anti-MPO el patrón suele ser c-ANCA/ P R 3 - A N C A . Todavía existe controversia acerca de las características clínicas que diferencian la poliangitis m i c r o s c ó p i c a de la poliarteritis n o d o s a clásica (PAN), por lo que no está claro si es posible hallar A N C A e n p a c i e n t e s c o n PAN. S i n embargo, l a m a y o r í a d e los datos d i s p o n i b l e s apoya que los A N C A se a s o c i a n a la poliangitis m i c r o s c ó p i c a y no a la PAN. Gromerulonefritis necrotizante idiopática: casi todos los pacientes son A N C A positivo, c o n u n patrón p - A N C A / M P O - A N C A e n e l 7 5 - 8 0 % d e los c a s o s . A l g u n o s p a c i e n t e s c o n esta e n t i d a d e v o l u c i o n a n a u n a g r a n u l o m a t o s i s de Wegener. S í n d r o m e de Churg-Strauss: se detectan A N C A con una frecuencia variable, dependiendo de la técnica empleada. Cuando son positiv o s , p u e d e n ser a n t i - M P O (más frecuentes) o a n t i - P R 3 . • • • • • • T a m b i é n se h a n descrito A N C A , f u n d a m e n t a l m e n t e p - A N C A , en pac i e n t e s c o n diversas e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s r e u m a t o l ó g i c a s , sob r e t o d o c u a n d o s e a s o c i a n c o n v a s c u l i t i s : artritis r e u m a t o i d e , L E S , s í n d r o m e de S j o g r e n , p o l i m i o s i t i s y d e r m a t o m i o s i t i s , artritis c r ó n i c a j u v e n i l , artritis reactiva, policondritis recidivante, e s c l e r o d e r m i a o síndrome antifosfolípido. E n estos p a c i e n t e s , p u e d e n e n c o n t r a r s e patrones atípicos de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a . Los c-ANCA son m u y raros. Los A N C A son positivos en el 6 0 - 8 0 % de los p a c i e n t e s con colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria. En la enfermedad de C r o h n t a m b i é n p u e d e n detectarse, a u n q u e c o n m e n o r f r e c u e n c i a y a v a l o r e s b a j o s . A l p a r e c e r , s e trata d e p - A N C A d i r i g i d o s c o n t r a u n a p r o t e í n a de la e n v o l t u r a n u c l e a r de 50 kDa, e s p e c í f i c a de las c é l u l a s m i e l o i d e s . S u significado p a t o g é n i c o n o está claro. Fibrosis quística: los p - A N C A son frecuentes en estos p a c i e n t e s , sobre todo en aquellos c o n infecciones respiratorias bacterianas. Van dirigidos contra la proteína BPI {Bactericidal/permeability-increasing protein). F á r m a c o s : la a d m i n i s t r a c i ó n de ciertos fármacos (hidralazina, m i n o c i c l i n a , propiltiouracilo, sulfasalazina, p e n i c i l a m i n a , alopurinol, etc.) p u e d e i n d u c i r la f o r m a c i ó n de A N C A que se a s o c i a n a m a n i f e s t a c i o nes c l í n i c a s diversas. La p r e s e n c i a de valores m u y altos de A N C A c o n e s p e c i f i c i d a d a n t i - M P O p a r e c e a u m e n t a r e l riesgo d e v a s c u l i t i s asoc i a d a a fármacos. E n f e r m e d a d p o r a n t i c u e r p o s a n t i m e m b r a n a b a s a l g l o m e r u l a r (antiG B M ) : en un porcentaje significativo de pacientes pueden coexistir a m b o s tipos d e a u t o a n t i c u e r p o s , a u n q u e s u significado c l í n i c o sigue sin estar resuelto. T a m b i é n se h a n d e t e c t a d o A N C A en p a c i e n t e s a i s l a d o s d i a g n o s t i c a dos de hepatitis a u t o i n m u n e , lepra, e n f e r m e d a d de Buerger, m a l a r i a , p r e e c l a m p s i a y e c l a m p s i a , e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a subaguda, h e m o rragia a l v e o l a r difusa y e n f e r m e d a d del i n j e r t o c o n t r a h u é s p e d c r ó n i c a , a u n q u e s e d e s c o n o c e s u significado c l í n i c o . Utilidad de los estudios secuenciales de A N C A \ ! i I I i A u n q u e en la m a y o r í a de los p a c i e n t e s c o n v a s c u l i t i s que m a n t i e n e n valores e l e v a d o s de A N C A o en los que se e l e v a n durante el s e g u i m i e n t o s e p r o d u c e u n a r e c a í d a d e l a e n f e r m e d a d , esto n o s u c e d e e n e l 1 0 - 3 0 % de los p a c i e n t e s . Por tanto, para instaurar un tratamiento i n t e n s i v o debe d i s p o n e r s e , a d e m á s de los a u t o a n t i c u e r p o s , de n u e v o s datos c l í n i c o s que apoyen, i n e q u í v o c a m e n t e , el diagnóstico de r e c a í d a . ; ANTICUERPOS ANTIMITOCONDRIALES ¡ Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) reconocen la subunidad ' E2 del s u b t i p o M2 de los a u t o a n t í g e n o s m i t o c o n d r i a l e s , u n a f a m i l i a de i e n z i m a s c o m p u e s t a por la p i r u v a t o d e s h i d r o g e n a s a , la d e s h i d r o g e n a s a 176 Hallazgos de laboratorio de a m i n o á c i d o s de c a d e n a r a m i f i c a d a y la ketoglutárico d e s h i d r o g e n a s a . S e h a n descrito otros a n t i c u e r p o s a n t i m i t o c o n d r i a l e s (anti-M4, M 8 o M 9 ) que, p r o b a b l e m e n t e , s o n artefactos d e l o s m é t o d o s d e l a b o r a t o r i o u t i l i zados para detectarlos. Los anticuerpos antimitocondriales inhiben la a c t i v i d a d in vitro de las e n z i m a s a las que r e c o n o c e n . S o n c a r a c t e r í s t i c o s de la c i r r o s i s b i l i a r p r i m a r i a ( C B P ) , y se d e t e c t a n c o n las t é c n i c a s m á s s e n s i b l e s e n e l 9 5 % d e los p a c i e n t e s , c o n u n 9 8 % d e e s p e c i f i c i d a d . El a n t i c u e r p o que se detecta c o n m á s f r e c u e n c i a es el dirigido contra la s u b u n i d a d E2 de la piruvato deshidrogenasa. E s t a e n z i m a n o r m a l m e n t e se expresa en la m e m b r a n a interna de las m i t o c o n d r i a s , pero en los p a c i e n t e s c o n C B P se e x p r e s a de m a n e r a aberrante en la cara l u m i n a l del e p i t e l i o de los c o n d u c t o s b i l i a r e s . El p a p e l de los A M A en la patogenia de la C B P no está todavía claro, ya que: • • L o s valores de A M A varían e n o r m e m e n t e de un p a c i e n t e a otro, aunque t i e n d e n a ser i n v a r i a b l e s en c a d a p a c i e n t e a lo largo del c u r s o de su enfermedad. Además, no se correlacionan con la gravedad de la e n f e r m e d a d o la tasa de progresión. No se h a n d e t e c t a d o d i f e r e n c i a s i m p o r t a n t e s en el e s p e c t r o c l í n i c o o el curso de la enfermedad de pacientes con CBP y A M A positivos o n e g a t i v o s que, a d e m á s , t i e n e n u n a r e s p u e s t a s i m i l a r al t r a t a m i e n t o c o n á c i d o u r s o d e s o x i c ó l i c o o al trasplante h e p á t i c o . ANTICUERPOS ANTIMICROSOMALES DE HÍGADO-RIÑÓN L o s a n t i c u e r p o s a n t i m i c r o s o m a l e s de h í g a d o - r i ñ ó n ( a n t i - L K M - 1 ) s o n anticuerpos dirigidos contra un epítopo de la enzima c i t o c r o m o P 4 5 0 ( C Y P 2 D 6 ) . S o n característicos de la hepatitis a u t o i n m u n e tipo 2, a u n q u e t a m b i é n p u e d e n d e t e c t a r s e a v a l o r e s m á s b a j o s y frente a e p í t o p o s distintos en la hepatitis C, hepatitis i n d u c i d a por h a l o t a n o o en la enfermedad injerto c o n t r a h u é s p e d . Se h a n descrito otros anticuerpos a n t i - L K M , m e n o s frecuentes. El a n t i - L K M - 2 , se dirige c o n t r a otro e p í t o p o del citoc r o m o P 4 5 0 ( C Y P 2 C 9 ) , pero n o s e h a descrito e n l a hepatitis a u t o i n m u n e . S e d e t e c t a e n l a h e p a t i t i s p o r t i c r i n a f e n . E l a n t i - L K M - 3 s e dirige c o n t r a l a u r i d i n a difosfato-glucuronosiltransferasa. S e h a d e t e c t a d o e n algunos c a s o s de hepatitis a u t o i n m u n e tipo 2 y de hepatitis 8. A N T I C U E R P O S A N T I M Ú S C U L O LISO Los anticuerpos antimúsculo liso ( A S M A ) se miden por su reactividad c o n la m u s c u l a t u r a gástrica sobre cortes de e s t ó m a g o de rata. S o n característicos de la hepatitis crónica autoinmune tipo 1, sobre t o d o a v a l o r e s s u p e r i o r e s a 1 : 1 0 0 , a u n q u e t a m b i é n se h a n d e t e c t a d o en la hepatitis C a valores m á s bajos. Los anticuerpos antiactina son un subtipo especial de A S M A , muy específicos de hepatitis a u t o i n m u n e tipo 1 (apenas se detectan en la hepatitis C). S i n embargo, no suelen medirse de manera rutinaria en el laboratorio. A u n q u e no es u n a regla c o n s t a n t e , un valor de A S M A igual o superior a 1:320 s u e l e reflejar la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s a n t i a c t i n a . Se a s o c i a n c o n los fenotipos H L A B 8 y D R 3 , que c o n f i e r e n u n m a l p r o n ó s t i c o a la hepatitis a u t o i n m u n e . ANTICUERPOS A N T I A N T Í G E N O SOLUBLE HEPÁTICO/ HÍGADO-PÁNCREAS S e dirigen c o n t r a u n a e n z i m a a ú n n o definida d e l a s u p e r f a m i l i a d e las transferasas d e p e n d i e n t e s de fosfato de p i r i d o x a l . La estructura antig é n i c a e s s i m i l a r a l antígeno h í g a d o - p á n c r e a s . S e d e t e c t a n e n e l 1 0 - 3 0 % de los p a c i e n t e s c o n hepatitis a u t o i n m u n e tipo 1. En algunos de ellos puede ser el ú n i c o anticuerpo detectable (antiguamente clasificados c o m o hepatitis a u t o i n m u n e tipo 3 ) . FACTOR R E U M A T O I D E L o s factores r e u m a t o i d e s son a n t i c u e r p o s dirigidos c o n t r a l a p o r c i ó n Fe de la i n m u n o g l o b u l i n a IgG. El factor r e u m a t o i d e descrito por W a a l e r y R o s e en 1 9 4 0 es el q u e h a b i t u a l m e n t e se d e t e r m i n a en la p r á c t i c a c l í n i c a y c o r r e s p o n d e a u n a I g M . S i n e m b a r g o , h o y día se c o n o c e n otros t i p o s de a n t i c u e r p o s c o n a c t i v i d a d de factor r e u m a t o i d e , de c l a s e IgG o IgA. A u n q u e no se d e t e r m i n a n de m a n e r a rutinaria, su p r e s e n c i a p u e d e tener v a l o r p r o n ó s t i c o , ya q u e se a s o c i a n a e n f e r m e d a d m á s grave. La p r e s e n c i a de factor reumatoide puede determinarse mediante m u c h a s técnicas, sin que ninguna de ellas haya demostrado ventajas claras sobre el resto: • • • • • La a g l u t i n a c i ó n de h e m a t í e s de c a r n e r o s e n s i b i l i z a d o s c o n i n m u n o g l o b u l i n a h u m a n a (prueba de Waaler-RoseJ. A g l u t i n a c i ó n de p a r t í c u l a s de l á t e x r o d e a d a s de i n m u n o g l o b u l i n a s h u m a n a s (test de l á t e x de S u i g e r y P l o t z ) . Radioinmunoanálisis. ELISA. Nefelometría. Valoración clínica del factor r e u m a t o i d e D e s g r a c i a d a m e n t e , todavía no se c o n o c e b i e n qué p a p e l d e s e m p e ñ a el f a c t o r r e u m a t o i d e e n l a p a t o g e n i a y p e r p e t u a c i ó n d e l a artritis r e u m a t o i d e u otros p r o c e s o s r e u m a t o l ó g i c o s . A c o n t i n u a c i ó n se d e t a l l a n algu- ñ a s de las s i t u a c i o n e s c l í n i c a s en las c u a l e s p u e d e detectarse factor reumatoide: 1. E n f e r m e d a d e s r e u m á t i c a s : a) Artritis r e u m a t o i d e factor r e u m a t o i d e : la s e n s i b i l i d a d de los tests d e d e t e c c i ó n p u b l i c a d a para l a artritis r e u m a t o i d e a l c a n z a e l 9 0 % (factor r e u m a t o i d e IgM). S i n embargo, estudios p o b l a c i o n a l e s que i n c l u y e n p a c i e n t e s c o n artritis r e u m a t o i d e leve-moderada, h a n d e m o s t r a d o que los tests p a r e c e n ser positivos en un porcentaje de p a c i e n t e s m u c h o menor, lo c u a l subraya la i m p o r t a n c i a de los criterios c l í n i c o s para el diagnóstico de la enfermedad, que tendrá un curso m á s grave en a q u e l l o s que sean m á s s e r o p o s i t i v o s . b) S í n d r o m e de Sjógren: 7 5 - 9 5 % . c) E n f e r m e d a d m i x t a del tejido c o n e c t i v o : 5 0 - 6 0 % . d) C r i o g l o b u l i n e m i a m i x t a e s e n c i a l tipo 2 y 3: 4 0 - 1 0 0 % . e) L u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o : 1 5 - 3 5 % . f) P o l i m i o s i t i s / d e r m a t o m i o s i t i s : 5 - 1 0 % . 2. E n f e r m e d a d e s no r e u m á t i c a s : se caracterizan p o r presentar e s t i m u l a c i ó n a n t i g é n i c a c r ó n i c a . Ocurre, sobre todo, en aquellas que presentan c o m p l e j o s i n m u n e s c i r c u l a n t e s o a c t i v a c i ó n p o l i c l o n a l de los linfocitos B . a) I n f e c c i o n e s c r ó n i c a s o i n d o l e n t e s : e n d o c a r d i t i s b a c t e r i a n a subaguda, hepatitis c r ó n i c a por virus B o C, t u b e r c u l o s i s , sífilis, enferm e d a d e s parasitarias, lepra o i n f e c c i o n e s virales (rubéola, paperas, influenza, V I H ) . En el caso de la hepatitis C, la p r e v a l e n c i a p u e d e ser del 7 0 - 7 5 % , sobre t o d o c u a n d o s e a c o m p a ñ a d e c r i o g l o b u l i n e mia. La p r o d u c c i ó n de factor reumatoide n o r m a l m e n t e c e s a cuando se resuelve la infección. b) Enfermedades p u l m o n a r e s inflamatorias o fibrosantes: sarcoidosis, s i l i c o s i s , asbestosis, f i b r o s i s p u l m o n a r idiopática. c) E n f e r m e d a d e s m a l i g n a s . d) Cirrosis biliar primaria. 3 . S u j e t o s s a n o s : s e h a d e t e c t a d o factor r e u m a t o i d e h a s t a e n e l 5 % d e individuos jóvenes y sanos. La prevalencia aumenta con la edad, i n c l u s o h a s t a e l 2 5 % . L o s v a l o r e s d e a n t i c u e r p o s s u e l e n ser inferiores a 1:160. Utilidad de la m e d i c i ó n de factor r e u m a t o i d e A u n q u e un porcentaje de p a c i e n t e s sanos c o n factor r e u m a t o i d e positivo desarrollará artritis r e u m a t o i d e , la m a y o r í a p e r m a n e c e r á n asintomát i c o s . P o r t a n t o , l a d e t e r m i n a c i ó n i n d i s c r i m i n a d a d e factor r e u m a t o i d e n o e s b u e n a t é c n i c a d e c r i b a d o para l a artritis r e u m a t o i d e . T a m p o c o e s r e c o m e n d a b l e d e t e r m i n a r factor r e u m a t o i d e e n p a c i e n t e s c o n artralgias c o m o ú n i c a m a n i f e s t a c i ó n c l í n i c a . Por tanto, el valor diagnóstico a u m e n t a c u a n d o s e s o l i c i t a n e n u n c o n t e x t o c l í n i c o a d e c u a d o (rigidez m a t u t i n a articular, distribución s i m é t r i c a de la afectación articular, s í n d r o m e s e c o , etc.). S i n embargo, cuanto m á s alto es el valor de factor reumatoide, m a y o r es la probabilidad de padecer u n a enfermedad reumática, siempre y c u a n d o s e e x c l u y a n los p r o c e s o s n o r e u m a t o l ó g i c o s i n f l a m a t o r i o s m e n c i o n a d o s anteriormente. P o r otro l a d o , a u n q u e los p a c i e n t e s c o n artritis r e u m a t o i d e y f a c t o r r e u m a t o i d e p o s i t i v o e x p e r i m e n t a n en general u n a enfermedad m á s agresiva (mayor e r o s i ó n a r t i c u l a r y m a n i f e s t a c i o n e s e x t r a a r t i c u l a r e s ) , en un i n d i v i d u o c o n c r e t o no p u e d e p r e d e c i r s e el curso de la e n f e r m e d a d dada la gran v a r i a b i l i d a d c l í n i c a entre p a c i e n t e s . P o r ú l t i m o , señalar de n u e v o que la falta de d e t e c c i ó n de factor r e u m a t o i d e no e x c l u y e el d i a g n ó s t i c o de artritis r e u m a t o i d e , siempre y c u a n d o el c o n t e x t o c l í n i c o sea adecuado, ya que la enfermedad articular leve-moderada con frecuencia es factor r e u m a t o i d e negativo. SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO El síndrome antifosfolípido ( S A F ) se caracteriza por la presencia de a n t i c u e r p o s dirigidos contra fosfolípidos a m ó n i c o s o p r o t e í n a s plasmáticas u n i d a s a fosfolípidos a n i ó n i c o s . Se d e n o m i n a p r i m a r i o c u a n d o no se a s o c i a a otra enfermedad. C l í n i c a m e n t e se caracteriza por la a p a r i c i ó n de t r o m b o s i s , tanto arteriales c o m o v e n o s a , abortos de r e p e t i c i ó n y trombocitopenia. También puede producir anemia hemolítica, lesiones valvulares c a r d í a c a s y m a n i f e s t a c i o n e s n e u r o l ó g i c a s variadas. Tipos de anticuerpos antifosfolípido A c t u a l m e n t e e x i s t e n 3 subgrupos de a n t i c u e r p o s antifosfolípido, c o n implicación clínica: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y a n t i c u e r p o s a n t i - 3 - g l u c o p r o t e í n a I. 2 1. Anticoagulante lúpico: son anticuerpos dirigidos contra proteínas p l a s m á t i c a s , c o m o la p r o t r o m b i n a o la a n e x i n a V, u n i d a s a fosfolípidos a n i ó n i c o s . In vitro, b l o q u e a n la f o r m a c i ó n del c o m p l e j o de la prot r o m b i n a s a , l o q u e d a lugar, e n t r e otros h e c h o s , a u n a l a r g a m i e n t o del t i e m p o de t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l a c t i v a d a y, raramente, al t i e m p o de protrombina. Este trastorno no se corrige cuando el plasma del p a c i e n t e se diluye 1:1 c o n p l a s m a n o r m a l (este p r o c e d i m i e n t o corregiría el p o s i b l e d é f i c i t de factores de la c o a g u l a c i ó n ) , p e r o sí m e j o r a c u a n d o se agrega otra fuente de fosfolípidos al p l a s m a . In vivo la presencia de anticoagulante lúpico aumenta la frecuencia de trombosis a r t e r i a l y v e n o s a , y d e t e r m i n a u n a d i á t e s i s t r o m b ó t i c a en v e z de hemorrágica. 2. A n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a (aCL): r e a c c i o n a n frente a la c a r d i o l i pina y la fosfatidilserina. En un 8 5 % de los casos poseen, además, a c t i v i d a d a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o . S i n embargo, e n m u c h o s p a c i e n t e s e l a n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o es u n a p o b l a c i ó n distinta de a n t i c u e r p o s . Se h a n descrito varios isotipos y s u b c l a s e s de i n m u n o g l o b u l i n a s asoc i a d o s c o n aCL. Las IgG, sobre t o d o IgG2, t i e n e n u n m a y o r riesgo d e trombosis. El título de anticuerpos también es importante. Para el diagnóstico se c o n s i d e r a n significativos sólo los valores m o d e r a d o s o altos, que varían d e p e n d i e n d o del tipo de i n m u n o g l o b u l i n a : a) aCL-IgG: valor m o d e r a d o > 20 U; valor alto > 80 U. b) aCL-IgM: valor m o d e r a d o > 20 U; valor alto > 50 U. 3. A n t i c u e r p o s a n t i - f V g l u c o p r o t e í n a I: la B - g l u c o p r o t e í n a I es un i n h i bidor de la coagulación unido a fosfolípidos. Sus anticuerpos son f r e c u e n t e m e n t e d e t e c t a d o s en el S A F , n o r m a l m e n t e a s o c i a d o a otros a n t i c u e r p o s antifosfolípido. S i n e m b a r g o , e n u n 1 1 % d e los c a s o s d e S A F , es el ú n i c o a n t i c u e r p o q u e se detecta. 2 E n f e r m e d a d e s relacionadas En o c a s i o n e s , se detectan anticuerpos antifosfolípido (sobre todo, a n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a , IgG o IgM) en i n d i v i d u o s a s i n t o m á t i c o s , sobre todo en personas m a y o r e s . E s t e p u n t o es m u y i m p o r t a n t e , ya que la d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a a valores bajos en un p a c i e n t e c o n t r o m b o s i s v e n o s a profunda n o s i e m p r e e s diagnóstica d e S A F . P o r otra parte la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s antifosfolípidos a s o c i a d o s a u n a e n f e r m e d a d ( p r i n c i p a l m e n t e en e n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s ) o tras la toma de fármacos no es sinónimo de síndrome antifosfolípido, ya que en estos c a s o s la i n c i d e n c i a de t r o m b o s i s es baja. E n t r e las e n f e r m e d a d e s r e l a c i o n a d a s figuran: 1 . E n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s . E n t r e t o d a s e l l a s d e s t a c a p o r s u fuerte a s o c i a c i ó n e l l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o ; d e h e c h o los a n t i c u e r p o s antifosfolípido se i n c l u y e n dentro de los criterios diagnósticos de esta entidad. A d e m á s s e h a r e l a c i o n a d o con: a) Artritis r e u m a t o i d e ( 7 - 5 0 % ) . b) Artritis p s o r i á s i c a (hasta un 2 8 % ) . c) E s c l e r o d e r m i a (hasta un 2 5 % , sobre todo en enfermedades graves). d) E n f e r m e d a d de B e h c e t ( 7 - 2 0 % ) . e) S í n d r o m e de Sjógren ( 2 5 - 4 2 % ) . f ) E n f e r m e d a d m i x t a del tejido c o n e c t i v o (hasta u n 2 2 % ) . g ) P o l i m i a l g i a r e u m á t i c a (hasta u n 2 0 % ) . h) Otras: a n e m i a h e m o l í t i c a a u t o i n m u n e , diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis de H a s h i m o t o , m i a s t e n i a gravis, etc. 2. F á r m a c o s : c l o r p r o m a z i n a , p r o c a i n a m i d a , hidralazina, q u i n i d i n a , fenit o í n a , s u l f o n a m i d a s , c o c a í n a , IFN-y, q u i n i n a , etc. 3. E n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s : a) B a c t e r i a n a s : tuberculosis, lepra, sífilis, enfermedad de Lyme, endocarditis, fiebre Q, b r u c e l o s i s , i n f e c c i ó n por Klebsiella, etc. b) P r o t o z o a r i a s : Pneumocystis carínii, Toxoplasma gondii, plasmodio, etc. c) Virales: VIH, V H A , V H B , VHC, V E B , herpes, rubéola, parvovirus, etc. 4 . E n f e r m e d a d e s h e m a t o l ó g i c a s : púrpura t r o m b ó t i c a t r o m b o c i t o p é n i c a , a n e m i a de células falciformes, p o l i c i t e m i a vera, mielofibrosis, gamrnapatías m o n o c l o n a l e s , e n f e r m e d a d de V o n W i l l e b r a n d , etc. 5. E n f e r m e d a d e s m a l i g n a s : a) Hematológicas: t r i c o l e u c e m i a , linfoma, m a c r o g l o b u l i n e m i a de Waldenstróm. b) S ó l i d a s : p u l m ó n , próstata, esófago, c o l o n , c é r v i x , h í p e r n e f r o m a , timoma, etc. Criterios diagnósticos E l d i a g n ó s t i c o d e S A F exige l a p r e s e n c i a d e a l m e n o s u n criterio c l í n i c o y un criterio b i o l ó g i c o . 1. Criterios c l í n i c o s : a) T r o m b o s i s arterial o v e n o s a . b) Abortos. - U n a o m á s m u e r t e s de fetos m o r f o l ó g i c a m e n t e n o r m a l e s p o r e n c i m a de la d é c i m a s e m a n a de gestación. - Tres o m á s a b o r t o s e s p o n t á n e o s c o n s e c u t i v o s a n t e s de la déc i m a s e m a n a d e gestación. - U n o o m á s n a c i m i e n t o s de n e o n a t o s m o r f o l ó g i c a m e n t e n o r m a les antes de la t r i g e s i m o c u a r t a s e m a n a de gestación. 2. Criterios b i o l ó g i c o s : a) A n t i c u e r p o s a n t i c a r d i o l i p i n a : i s o t i p o IgG o I g M , a v a l o r m o d e rado-alto, al m e n o s en dos o c a s i o n e s separados p o r un intervalo de al m e n o s 6 s e m a n a s . b) A n t i c o a g u l a n t e l ú p i c o : al m e n o s en dos o c a s i o n e s s e p a r a d o s p o r un intervalo de al m e n o s 6 s e m a n a s . ANTICUERPOS ANTIERITROCITARIOS Se demuestran en las a n e m i a s h e m o l í t i c a s o en enfermedades con c o m p l i c a c i o n e s h e m o l í t i c a s . L o s m á s f r e c u e n t e s e i m p o r t a n t e s s o n los a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s i n c o m p l e t o s , las crioaglutininas o a n t i c u e r p o s fríos c o m p l e t o s y l a s h e m o l i s i n a s frías de D o n a t h - L a n d s t e i n e r . A d e m á s de e s t o s a u t o a n t i c u e r p o s frente a e r i t r o c i t o s p r o p i o s , e x i s t e n t a m b i é n i s o a n t i c u e r p o s frente a eritrocitos de otras p e r s o n a s y que son r e s p o n s a b l e s de las r e a c c i o n e s transfusionales por i n c o m p a t i b i l i d a d A B O o de la e n f e r m e d a d h e m o l í t i c a del r e c i é n n a c i d o p o r i n c o m p a t i b i l i d a d m a t e r nofetal del s i s t e m a R h , entre otros e j e m p l o s . S e h a n descrito varios tipos: 1 . A u t o a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s frente a e r i t r o c i t o s : p r e s e n t e s e n e l 7 0 % de las a n e m i a s h e m o l í t i c a s a u t o i n m u n e s . A c t ú a n a 37 °C y no provocan, p o r s í s o l o s , a g l u t i n a c i ó n d e h e m a t í e s ( « i n c o m p l e t o s » ) . S o n res- p o n s a b l e s d e l a a n e m i a h e m o l í t i c a idiopática. T a m b i é n p u e d e n aparec e r en la l e u c e m i a linfática c r ó n i c a , en algunas e n f e r m e d a d e s autoinmunes c o m o el lupus eritematoso sistémico, en la colitis ulcerosa o la e n f e r m e d a d de Crohn, en la e n f e r m e d a d de Hodgkin y en otros linf o m a s . M á s r a r a m e n t e , p u e d e n a s o c i a r s e a la c i r r o s i s h e p á t i c a , a l o s c a r c i n o m a s o a algunos t u m o r e s o v á r i c o s . 2. Crioaglutininas: s u e l e n ser autoanticuerpos IgM c o n e s p e c i f i c i d a d frente a los a n t í g e n o s del s i s t e m a Ii. P r o v o c a n la a g l u t i n a c i ó n de los p r o p i o s h e m a t í e s y a u m e n t o de V S G a bajas t e m p e r a t u r a s (0-5 °C), a diferencia d e l o q u e ocurre e n l a c r i o g l o b u l i n e m i a , d o n d e l a V S G está a u m e n t a d a a 37 °C y s u e l e ser n o r m a l a 0 °C. P u e d e n e x i s t i r crioaglut i n i n a s i n c o m p l e t a s , q u e será p r e c i s o p o n e r d e m a n i f i e s t o c o n e l test de C o o m b s d i r e c t o , d e s p u é s de p e r m a n e c e r el suero en c o n t a c t o c o n los h e m a t í e s varias horas en la nevera. En las p e r s o n a s n o r m a l e s p u e d e n existir crioaglutininas a valorar bajas ( 1 : 1 6 ) . Las c r i o a g l u t i n i n a s se a s o c i a n a diversas e n f e r m e d a d e s , n o r m a l m e n t e a valorar de m á s de 1:32: a) N e u m o n í a s : t í p i c a m e n t e se a s o c i a n a la n e u m o n í a por Mycoplasma, a u n q u e t a m b i é n p u e d e n aparecer en el 2 0 % de las n e u m o n í a s p o r a d e n o v i r u s , e n e l 4 0 - 7 0 % d e las i n f e c c i o n e s p o r Legionella pneumophila, en otras e n f e r m e d a d e s r e s p i r a t o r i a s i n f a n t i l e s , en las i n f e c c i o n e s por el virus de la i n f l u e n z a o en la m o n o n u c l e o s i s infecciosa. b) En o c a s i o n e s se d e m u e s t r a n c r i o a g l u t i n i n a s en la a n e m i a h e m o l í t i c a adquirida, en la c o n g e n i t a o en la de c é l u l a s falciformes. c) A l g u n o s c a s o s de c i r r o s i s h e p á t i c a o h e p a t i t i s , sobre t o d o virales. d) En la t r i p a n o s o m i a s i s . e) En algunas enfermedades a u t o i n m u n e s c o m o la artritis reumatoide. f) En la l e u c e m i a linfática crónica, en diversos linfomas, en el m i e l o m a m ú l t i p l e y en las g a m m a p a t í a s m o n o c l o n a l e s de significado incierto. 3 . H e m o l i s i n a s d e D o n a t h - L a n d s t e i n e r : s o n a u t o a n t i c u e r p o s antieritroc i t a r i o s q u e a c t ú a n e n d o s f a s e s ( l i s i s p o r f r í o - c a l o r ) : s e fijan a l o s h e m a t í e s en frío y p r o v o c a n la h e m o l i s i s a los 37 °C. S o n de c l a s e IgG y t i e n e n e s p e c i f i c i d a d de grupo s a n g u í n e o anti-P. S o n r e s p o n s a b l e s de la h e m o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a afrigore. Los anticuerpos antieritrocitarios incompletos suelen detectarse m e d i a n t e la prueba de C o o m b s (antiglobulina IgA e IgG). E x i s t e n dos tipos: • P r u e b a de C o o m b s directa: se u t i l i z a un « a n t i s u e r o » frente a g a m m a globulina humana que provoca la aglutinación sanguínea al ponerse en c o n t a c t o c o n el a n t i c u e r p o i n c o m p l e t o , que está fijado al eritrocito. Es útil en el diagnóstico de anemias h e m o l í t i c a s a u t o i n m u n e s o a d q u i r i d a s (p. e j . , f á r m a c o s ) y en la eritroblastosis fetal, p a r a d e m o s trar q u e los r e c i é n n a c i d o s e s t á n r e c u b i e r t o s d e a n t i c u e r p o s a n t i - R h p r o c e d e n t e s de la m a d r e . T a m b i é n se e m p l e a para el diagnóstico de la r e a c c i ó n transfusional h e m o l í t i c a retardada. • P u e d e ser d é b i l m e n t e p o s i t i v a en las neuropatías, n e o p l a s i a s epiteliales, artritis r e u m a t o i d e y e n f e r m e d a d inflamatoria i n t e s t i n a l . S i n embargo, las r e a c c i o n e s d é b i l m e n t e positivas no s u e l e n ser significativas desde el p u n t o de vista c l í n i c o . P r u e b a de C o o m b s i n d i r e c t a : d e m u e s t r a la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s i n c o m p l e t o s en el suero del p a c i e n t e . Se e m p l e a para demostrar anticuerpos en el suero de la madre en la i n m u n i z a c i ó n materno-fetal por factor Rh o para detectar s e n s i b i l i z a c i ó n postransfusional, frente al factor Rh u otros grupos s a n g u í n e o s . T a m b i é n p u e d e ser positivo en algunas a n e m i a s h e m o l í t i c a s adquiridas. CRIOGLOBULINAS S o n i n m u n o g l o b u l i n a s que p r e c i p i t a n por e x p o s i c i ó n al frío y que se redisuelven por calentamiento. Se suelen medir analizando el crioprecipitado del suero. Si el criocrito es m a y o r del 1% se p r o c e d e a su lavado y a su estudio. Su p r e s e n c i a d e t e r m i n a el f e n ó m e n o de R a y n a u d y la aeroc i a n o s i s tras e x p o s i c i ó n al frío. Se distinguen tres tipos de c r i o g l o b u l i n a s : • • • T ip o I. C o n s i s t e n en u n a i n m u n o g l o b u l i n a m o n o c l o n a l por lo general IgM a u n q u e t a m b i é n p u e d e ser IgG y aparece en g a m m a p a t í a s m o n o clonales, c o m o el m i e l o m a múltiple o la m a c r o g l o b u l i n e m i a de Waldenstrom. T i p o II. El p r e c i p i t a d o t i e n e un c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l y otro policlonal. El ejemplo típico son factores reumatoides IgM m o n o c l o n a l anti-IgG p o l i c l o n a l que p r e c i p i t a n por frío. P u e d e a p a r e c e r de forma primaria o esencial (crioglobulinemia mixta esencial) o asociada a s í n d r o m e s linfoproliferativos m a l i g n o s . T i po III. Crioglobulinas p o l i c l o n a l e s . F o r m a n i n m u n o c o m p l e j o s polic l o n a l e s . Se a s o c i a n f r e c u e n t e m e n t e a i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s y a enferm e d a d e s inflamatorias s i s t é m i c a s . S o n e s p e c i a l m e n t e frecuentes de la h e p a t i t i s viral c r ó n i c a . ANTICUERPOS ANTICÉLULA ENDOTELIAL S o n un grupo h e t e r o g é n e o de a u t o a n t i c u e r p o s dirigidos c o n t r a diversos d e t e r m i n a n t e s a n t i g é n i c o s l o c a l i z a d o s e n l a m e m b r a n a d e las c é l u las e n d o t e l i a l e s . Se h a n descrito en diversas e n f e r m e d a d e s inflamatorias autoinmunes, c o m o el lupus eritematoso sistémico, la dermatomiositis, la artritis r e u m a t o i d e y d i v e r s a s v a s c u l i t i s s i s t é m i c a s . A l g u n o s autores t a m b i é n l o s h a n d e t e c t a d o e n otras e n f e r m e d a d e s c o n a f e c t a c i ó n v a s c u lar, c o m o la e s c l e r o s i s m ú l t i p l e , la púrpura t r o m b ó t i c a t r o m b o c i t o p é n i c a , el s í n d r o m e h e m o l í t i c o u r é m i c o o el r e c h a z o de injertos. S i n embargo, en la actualidad, su u t i l i d a d en la p r á c t i c a c l í n i c a es r e d u c i d a . Se ha postulado q u e los v a l o r e s d e a l g u n o s a n t i c u e r p o s a n t i c é l u l a e n d o t e l i a l están c o r r e l a c i o n a d o s c o n l a a c t i v i d a d d e l a e n f e r m e d a d s u b y a c e n t e (p. e j . , el lupus eritematoso s i s t é m i c o ) . S i n embargo, este punto es todavía m u } ' controvertido ya que la a p a r i c i ó n de estos a n t i c u e r p o s p o d r í a ser un e p i f e n ó m e n o del daño v a s c u l a r previo. S i n embargo l a p l a s m a f é r e s i s , elim i n a n d o estos a n t i c u e r p o s , m e j o r a a l g u n a d e estas e n f e r m e d a d e s i n d i c a n d o un p a p e l e t i o p a t o g é n i c o a estos a u t o a n t i c u e r p o s . ANTICUERPOS ANTIPLAQUETARIOS N o r m a l m e n t e se dirigen contra m ú l t i p l e s antígenos plaquetarios (glucoproteínas Ilb/IIIa, I b / I X , Ia/IIa, IV, V, etc.), provenientes de la destrucción plaquetaria y de la e x p o s i c i ó n por células presentadoras de antígenos. Los a n t i c u e r p o s s u e l e n u n i r s e a las p l a q u e t a s de sangre p e r i f é r i c a , que s o n fagocitadas por el sistema mononuclear-fagocítico, o a los megacariocitos y las plaquetas de la m é d u l a ósea, y p r o d u c e n su destrucción. T a m b i é n pueden inhibir la megacariopoiesis. S o n característicos de la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), a u n q u e se h a n descrito en el lupus eritematoso s i s t é m i c o , s í n d r o m e antifosfolípido, i n m u n o d e f i c i e n c i a s (déficit de IgA e h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a c o m ú n variable), enfermedades linfoproliferativas ( l e u c e m i a linfoide crónica, l e u c e m i a linfocítica de granulos grandes, linfoma), infección p o r el V I H o la h e p a t i t i s C, y tras t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a o q u i n i d i n a . S i n embargo, no se recomienda su determinación en la práctica clín i c a habitual fundamentalmente porque su determinación no influye sobre la actitud terapéutica ni el pronóstico. A d e m á s , la sensibilidad y especificidad globales son moderadas (S: 4 9 - 6 6 % ; E: 7 8 - 9 2 % ) y existe m u c h a v a r i a b i l i d a d d e p e n d i e n d o de la t é c n i c a y el laboratorio. ANTIESTREPTOLISINA O El único anticuerpo antiestreptocócico de cierta utilidad clínica es el a n t i e s t r e p t o l i s i n a O ( A S O o A S L O ) , c u y o v a l o r se e x p r e s a en u n i d a des Todd (rango n o r m a l : 1 2 - 1 6 6 U ) . Las d e t e r m i n a c i o n e s aisladas de A S L O t i e n e n u n a utilidad c l í n i c a m u y limitada. E n caso d e s o l i c i t a r s e e s preferible la determinación seriada: un aumento del valor de más de 4 veces confirma una respuesta i n m u n o l ó g i c a a microorganismos est r e p t o c ó c i c o s . L o s a n t i c u e r p o s a p a r e c e n u n a s e m a n a d e s p u é s d e l a inf e c c i ó n . E l v a l o r a u m e n t a r á p i d a m e n t e a l a s 3-4 s e m a n a s y d e s p u é s d i s m i n u y e c o n rapidez, a u n q u e p u e d e p e r m a n e c e r elevado durante m e s e s . S i n e m b a r g o , e n u n 2 0 - 3 0 % d e las i n f e c c i o n e s e s t r e p t o c ó c i c a s graves no se detectan A S L O . T a m p o c o se detectan en el 6 0 - 7 0 % de los p a c i e n t e s c o n p i o d e r m a e s t r e p t o c ó c i c o o e n e l 5 0 % d e las g l o m e r u l o n e fritis p o s t e s t r e p t o c ó c i c a s (en este caso los anti-DNasa son m á s s e n s i b l e s ) . L o s falsos positivos se a s o c i a n a t u b e r c u l o s i s , hepatopatías difusas (princ i p a l m e n t e h e p a t i t i s virales), l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o o c o n t a m i n a ción bacteriana. Un valor alto o creciente de ASLO significa infección estreptocócica pasada o actual debida a estreptococo (3-hemolítico del grupo A (excepcionalmente de los grupos C y D): amigdalitis, escarlatina, sepsis puerperal, erisipela, etc. La presencia de ASLO apoya el diagnóstico de fiebre reumática cuando la historia y los signos clínicos sugieren este diagnóstico. Un título de ASLO superior a 500 U sólo suele registrarse en la fiebre reumática o en la glomerulonefritis postestreptocócica. También puede ser útil en el diagnóstico diferencial entre la artritis reumatoide (ASLO 12-250 U) y la fiebre reumática activa (ASLO > 500), cuando el paciente únicamente refiere poliartralgias. Es importante remarcar que los valores de ASLO no sirven como índice de actividad reumática ni para el pronóstico, pudiendo observarse títulos valores de ASLO en enfermos ya curados, sin marcadores de inflamación. ANTICUERPOS ANTIISLOTES PANCREÁTICOS Son característicos de la diabetes mellitus tipo 1, y su presencia puede preceder al inicio clínico de la enfermedad. También pueden estar presentes en el suero de familiares con riesgo de desarrollar la enfermedad. Los principales antígenos diana son la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) y la insulina. A N T I C U E R P O S A N T I C É L U L A S PARIETALES G Á S T R I C A S Se detectan mediante inmunofluorescencia indirecta sobre cortes criocongelados de estómago de rata. Aparecen en la anemia perniciosa y en la gastritis atrófica. ANTICUERPOS ANTITIROIDEOS Incluye los anticuerpos antitiroglobulina, anti-TPO (TPO = peroxidasa tiroidea, anteriormente denominada antígeno microsomal), antireceptor de T S H y antitransportador sodio-yodo. La tiroglobulina se sintetiza en las células foliculares y se secreta a la luz del folículo tiroideo, donde se almacena en forma de coloide. La TPO cataliza la yodación de los residuos tirosina de la tiroglobulina, necesario para formar las hormonas tiroideas. El transportador de sodio-yodo se encuentra en las membranas de las células epiteliales tiroideas e introduce el yodo dentro de la célula. Los anticuerpos antitiroglobulina y anti-TPO se detectan en casi todos los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, aunque también pueden aparecer a concentraciones más bajas en otras enfermedades tiroideas (enfermedad de Graves, 5 0 - 7 0 % ) , familiares de enfermos con tiroiditis autoinmune (30-50%), diabetes mellitus tipo 1 (30-40%), mujeres embarazadas (10-15%) o en la población general (5-20%). En muchos de estos casos no se detectan m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s o a n a l í t i c a s de e n f e r m e d a d tiroidea, si b i e n t i e n e n un riesgo m a y o r de desarrollarla. S o n a n t i c u e r p o s p o l i c l o n a l e s que p u e d e n fijar c o m p l e m e n t o o atravesar la p l a c e n t a . Los anticuerpos anti-TSH pueden producir la activación persistente d e l t i r o i d e s ( e n f e r m e d a d de G r a v e s ) o su b l o q u e o ( t i r o i d i t i s de H a s h i m o t o ) , d e p e n d i e n d o del lugar de u n i ó n al receptor. En o c a s i o n e s , a m b o s anticuerpos pueden detectarse en el m i s m o paciente en distintos mom e n t o s evolutivos. L o s a n t i c u e r p o s frente a l t r a n s p o r t a d o r d e s o d i o - y o d o s e h a n d e t e c tado h a s t a e n u n 2 0 % d e los p a c i e n t e s c o n tiroiditis d e Ffashimoto. HEPATITIS V I R A L E S . M A R C A D O R E S S E R O L Ó G I C O S Hepatitis B El a n t í g e n o de superficie de la h e p a t i t i s B (HBsAg), t a m b i é n l l a m a d o antígeno Australia, es el m a r c a d o r s e r o l ó g i c o p r i m o r d i a l para el diagnóst i c o de i n f e c c i ó n por virus B ( V H B ) . P u e d e ser d e t e c t a d o por r a d i o i n m u n o a n á l i s i s (RÍA) o p o r a n á l i s i s i n m u n o e n z i m á t i c o ( E I A ) . A p a r e c e en el suero de los p a c i e n t e s entre la p r i m e r a y d é c i m a s e m a n a tras la e x p o s i c i ó n al V H B , a n t e s de la a p a r i c i ó n de l o s s í n t o m a s o de la e l e v a c i ó n de las t r a n s a m i n a s a s . En los p a c i e n t e s q u e se curan, se h a c e i n d e t e c t a b l e a los 4 - 6 m e s e s . La p e r s i s t e n c i a de H B s A g durante m á s de 6 m e s e s i m p l i c a i n f e c c i ó n c r ó n i c a , lo cual sucede en m e n o s del 1% de los pacientes i n m u n o c o m p e t e n t e s que desarrollan u n a hepatitis aguda. E l V H B p u e d e ser c l a s i f i c a d o en varios g e n o t i p o s y subtipos que, por el m o m e n t o , carecen de trascendencia clínica. La d e s a p a r i c i ó n del H B s A g se a c o m p a ñ a de la a p a r i c i ó n de anticuerpos anti-HBs que, en la mayoría de los pacientes, se detectan durante toda la vida (se c o n s i d e r a que e x i s t e p r o t e c c i ó n i n m u n o l ó g i c a si el v a l o r de anticuerpos es superior a 10 U / m l ) . S i n embargo, en algunas personas los anti-HBs no se detectan hasta varias semanas o m e s e s después de h a b e r e l i m i n a d o el H B s A g (período v e n t a n a ) . En estos c a s o s , el diagnóstico serológico puede hacerse mediante la determinación de antic u e r p o s IgM frente al antígeno del c o r e ( a n t i - H B c ) . En algunos p a c i e n t e s c o n i n f e c c i ó n c r ó n i c a por V H B (HBsAg positivo) p u e d e n detectarse anticuerpos anti-HBs que, sin embargo, son i n c a p a c e s de neutralizar los viriones circulantes. E l a n t í g e n o d e l core del V H B e s u n a n t í g e n o i n t r a c e l u l a r q u e s e e x p r e s a en los h e p a t o c i t o s i n f e c t a d o s y que, por tanto, no p u e d e ser d e t e c t a d o e n e l suero. E n l a p r á c t i c a c l í n i c a s e e m p l e a n los a n t i c u e r p o s d i r i g i d o s c o n t r a e s t e a n t í g e n o , I g M e IgG. D u r a n t e l a fase a g u d a d e l a infección, el anticuerpo predominante anti-HBc es de clase IgM y, como ya se ha m e n c i o n a d o , es el único marcador de infección por V H B d u r a n t e e l p e r í o d o v e n t a n a . Las cifras d e I g M a n t i - H B c p u e d e n p e r m a n e c e r elevadas hasta 2 años después de la i n f e c c i ó n aguda y su valor p u e d e a u m e n t a r durante las e x a c e r b a c i o n e s d e l a hepatitis c r ó n i c a B . P o r otro l a d o , l a s cifras d e IgG a n t i - H B c p e r m a n e c e n e l e v a d a s t a n t o e n los p a c i e n t e s que se r e c u p e r a n de u n a hepatitis aguda B c o m o en aquellos en los que la i n f e c c i ó n se cronifica. E n áreas d e b a j a p r e v a l e n c i a d e l V H B s e h a n d e t e c t a d o a n t i c u e r p o s a n t i - H B c , en a u s e n c i a de H B s A g , en alrededor del 1% de los d o n a n t e s de sangre, frente a l 1 0 - 2 0 % e n áreas e n d é m i c a s d e V H B . E s t a c i r c u n s t a n c i a p u e d e ocurrir e n cuatro c a s o s : • • • • Durante el período ventana de la hepatitis B, cuando el anti-HBc es p r e d o m i n a n t e m e n t e de c l a s e IgM. M u c h o s a ñ o s d e s p u é s de la r e c u p e r a c i ó n de u n a h e p a t i t i s B, c u a n d o los a n t i - H B s h a n d i s m i n u i d o h a s t a v a l o r e s i n d e t e c t a b l e s . D e s p u é s d e m u c h o s a ñ o s d e i n f e c c i ó n c r ó n i c a p o r V H B , c u a n d o los valores de H B s A g h a n d i s m i n u i d o por debajo del p u n t o de corte para s u d e t e c c i ó n (cada año, e l H B s A g s e h a c e i n d e t e c t a b l e e n u n 0 , 5 % d e los p a c i e n t e s c o n hepatitis c r ó n i c a B ) . C u a n d o la p r u e b a es un falso p o s i t i v o . E s t a ú l t i m a p o s i b i l i d a d p a r e c e ser la más frecuente ( 5 0 - 8 0 % ) , ya que en estos casos no se detecta A D N del V H B y la v a c u n a c i ó n genera a n t i c u e r p o s p r o t e c t o r e s . A l parecer, este resultado i n e s p e c í f i c o e s m á s frecuente c o n i n m u n o ensayos enzimáticos que con radioinmunoensayos. S i n embargo, med i a n t e t é c n i c a s de P C R (polymerase chain reaction) se ha l l e g a d o a detectar ADN del V H B en el suero de pacientes con anti-HBc aislado h a s t a e n e l 2 0 % d e los c a s o s . T a m b i é n s e h a n p u b l i c a d o c a s o s d e transm i s i ó n d e l V H B a través de la sangre y ó r g a n o s de e s t o s p a c i e n t e s , c o n u n a i n c i d e n c i a variable entre el 0,4 y el 7 8 % . El a n t í g e n o «e» de la h e p a t i t i s B ( H B e A g ) es u n a p r o t e í n a s e c r e t o r a que d e r i v a de la p r o t e í n a precore. Es un m a r c a d o r de la r e p l i c a c i ó n del V H B ( n o r m a l m e n t e s e a s o c i a c o n l a d e t e c c i ó n d e A D N del V H B ) y d e l a i n f e c t i v i d a d . L a s e r o c o n v e r s i o n ( e l i m i n a c i ó n del H B e A g , j u n t o a l a aparición de anti-HBe) ocurre tempranamente durante la infección aguda, p o c o antes d e l a a p a r i c i ó n d e los a n t i - H B s . E n los p a c i e n t e s c o n i n f e c c i ó n c r ó n i c a , e l H B e A g p u e d e d e t e c t a r s e d u r a n t e d é c a d a s . L a ser o c o n v e r s i o n s u e l e a c o m p a ñ a r s e d e l a d e s a p a r i c i ó n del A D N d e l V H B en el s u e r o y de la r e m i s i ó n de e n f e r m e d a d h e p á t i c a . S i n e m b a r g o , a pesar de la seroconversion, algunos de estos pacientes continúan con enfermedad h e p á t i c a activa y se sigue d e t e c t a n d o A D N viral, debido a la p e r s i s t e n c i a de v a l o r e s b a j o s de la c e p a « s a l v a j e » o a la a p a r i c i ó n de u n a c e p a m u í a n t e e n l a r e g i ó n precore q u e i m p i d e l a p r o d u c c i ó n d e l HBeAg. P a r a l a d e t e c c i ó n d e l A D N d e l V H B e x i s t e n v a r i a s p r u e b a s , c o n diferente sensibilidad: hibridación, amplificación de la señal del ADN ramificado (bADN) y PCR; esta ú l t i m a es la más sensible. La utilidad c l í n i c a d e estas p r u e b a s r a d i c a e n l a e v a l u a c i ó n d e l a r e p l i c a c i ó n v i r a l y de la respuesta al tratamiento. A d e m á s , la p r e s e n c i a de cargas virales m u y altas p r e d i c e u n a peor respuesta al tratamiento c o n interferon a. Algoritmo diagnòstico de hepatitis B Infección aguda VHB Hepatitis C A c t u a l m e n t e e x i s t e n dos t i p o s d i s t i n t o s d e t é c n i c a s p a r a e l d i a g n ó s t i c o de la i n f e c c i ó n por el virus de la h e p a t i t i s C (VHC): p r u e b a s i n d i r e c tas y p r u e b a s d i r e c t a s . M e d i a n t e l a s p r u e b a s i n d i r e c t a s s e d e t e c t a n l o s a n t i c u e r p o s frente al virus p r o d u c i d o s por el h u é s p e d , por lo que en general no p e r m i t e n distinguir entre p a c i e n t e s c o n u n a i n f e c c i ó n activa o pasada. Con las pruebas directas se detectan algunos de los c o m p o n e n t e s del virión, l o c u a l i n d i c a que e x i s t e u n a i n f e c c i ó n activa. Técnicas indirectas C o n el desarrollo en l o s ú l t i m o s a ñ o s de los l l a m a d o s tests de tercera generación se ha logrado superar de m a n e r a n o t a b l e l o s graves p r o b l e m a s de s e n s i b i l i d a d y de e x c e s i v o «período v e n t a n a » de que a d o l e c í a n los primeros tests de d e t e c c i ó n de anticuerpos anti-VHC. M e d i a n t e un enzim o i n m u n o a n á l i s i s ( E I A ) q u e e m p l e a a n t í g e n o s d e l a s r e g i o n e s core y N S 3 reconfigurados y un a n t í g e n o r e c o m b i n a n t e a d i c i o n a l derivado de la región N S 5 , l a s e n s i b i l i d a d d e d e t e c c i ó n d e a n t i c u e r p o s IgG anti-VHC h a aumentado hasta el 9 7 % y el período ventana se ha acortado hasta las 7-8 s e m a n a s d e s d e la i n f e c c i ó n . Este test de ú l t i m a g e n e r a c i ó n es, a d e m á s , m u y e s p e c í f i c o , por l o que p o d r í a evitarse l a r e a l i z a c i ó n d e u n a s e g u n d a p r u e b a (dot-EIA) que c o n f i r m e la p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s anti-VHC. E s t a t é c n i c a c o n f i r m a t o r i a se i m p l a n t ó d e b i d o a l o s p r o b l e m a s de e s p e c i f i c i dad que p r e s e n t a b a n l o s E I A de p r i m e r a y s e g u n d a g e n e r a c i ó n ( e s p e c i a l m e n t e los de p r i m e r a ) , que arrojaban d e m a s i a d o s r e s u l t a d o s falsos positi- v o s por la u n i ó n i n e s p e c í f i c a de IgG séricas c o n los antígenos e m p l e a d o s e n los e n s a y o s . E l f u n d a m e n t o d e l dot-EIA e s s i m i l a r a l d e los E I A c o n v e n c i o n a l e s , c o n la d i f e r e n c i a de que se i n c o r p o r a u n a p r o t e í n a fusionad a c o n l o s a n t í g e n o s v i r a l e s frente a l a q u e r e a c c i o n a n l o s a n t i c u e r p o s i n e s p e c í f i c o s del suero, lo c u a l i n d i c a r í a que es un falso p o s i t i v o . A u n q u e e n l a p r á c t i c a c l í n i c a n o s e e m p l e a n d e m a n e r a rutinaria, s e h a n desarrollado m é t o d o s para la d e t e c c i ó n de anticuerpos IgM antiV H C . Al parecer, durante la fase aguda de la i n f e c c i ó n los valores de anticuerpos IgM se correlacionan con una evolución hacia la cronicidad. A d e m á s , los p a c i e n t e s c o n r e s p u e s t a c o m p l e t a a l t r a t a m i e n t o c o n interferón p a r e c e n p r e s e n t a r v a l o r e s b á s a l e s d e I g M m a y o r e s q u e los n o resp o n d e d o r e s , y su d e s a p a r i c i ó n durante el tratamiento se c o r r e l a c i o n a c o n u n a r e s p u e s t a sostenida. Las l i m i t a c i o n e s que p r e s e n t a n las t é c n i c a s de d e t e c c i ó n de anticuerp o s s o n m u c h a s y derivan del h e c h o de que no p e r m i t e n la d e t e c c i ó n dir e c t a d e las p a r t í c u l a s v i r a l e s , e s decir, n o g u a r d a n u n a r e l a c i ó n d i r e c t a con la r e p l i c a c i ó n del virus. A d e m á s , en algunos casos, las técnicas de E I A son i n e f i c a c e s para el d i a g n ó s t i c o del V H C , ya que algunos p a c i e n t e s tardan h a s t a un año en desarrollar a n t i c u e r p o s IgG frente al virus o pres e n t a n dot-EIA d u d o s o s . T a m b i é n e x i s t e n c a s o s de h e p a t i t i s C en ausenc i a d e a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s , raros e n p e r s o n a s i n m u n o c o m p e t e n t e s , pero r e l a t i v a m e n t e frecuentes en p a c i e n t e s i n m u n o deprimí dos (p. ej., pac i e n t e s e n h e m o d i á l i s i s ) . Por ú l t i m o , l a d e t e c c i ó n a i s l a d a d e a n t i c u e r p o s anti-VHC en p a c i e n t e s c o n h e p a t o p a t í a s de otra etiología no p e r m i t e estab l e c e r c u á l es la c o n t r i b u c i ó n del V H C a la e v o l u c i ó n de la h e p a t o p a t í a . Técnicas directas P o r todos los m o t i v o s a n t e r i o r m e n t e e x p u e s t o s s e desarrollaron t é c n i cas para la d e t e c c i ó n de los c o m p o n e n t e s de las p a r t í c u l a s virales (antígen o s o A R N v i r a l ] . De todas e l l a s , la m á s a c e p t a d a es la P C R {polymerase chain reaction) que a m p l i f i c a el A R N del VHC. Se p u e d e m e d i r por la t é c n i c a del A D N r a m i f i c a d o , c u y a s u n i d a d e s s e e x p r e s a n e n e q u i v a l e n t e s d e g e n o m a / m l o por P C R cuantitativo, que se e x p r e s a en U / m l . L a c u a n t i f i c a c i ó n del A R N d e l V H C e s u n b u e n reflejo d e l n i v e l d e replicación del virus, aunque probablemente no todos los genomas d e t e c t a d o s c o r r e s p o n d a n a p a r t í c u l a s v i r a l e s r e a l m e n t e i n f e c c i o s a s . Las i n d i c a c i o n e s m á s frecuentes d e esta t é c n i c a son: • • • • D i a g n ó s t i c o de hepatitis agudas c o n a n t i c u e r p o s negativos. D i a g n ó s t i c o de hepatitis c r ó n i c a s c o n a n t i c u e r p o s negativos. Resultados serológicos discordantes o resultados dot-EIA dudosos. C e r c a d e l 5 0 % d e los e n f e r m o s q u e p r e s e n t a n u n r e s u l t a d o i n d e t e r m i n a d o e n e l dot-EIA d e t e r c e r a g e n e r a c i ó n e s p o s i t i v o p a r a e l A R N del V H C . P a c i e n t e s c o n a n t i c u e r p o s anti-VHC y v a l o r e s de t r a n s a m i n a s a s repet i d a m e n t e n o r m a l e s . A l g u n o s d e e l l o s n o t i e n e n A R N del V H C detectable y, p r o b a b l e m e n t e , c o r r e s p o n d a n a personas que tuvieron • • contacto con el virus pero que consiguieron eliminarlo. Por el contrario, otros pacientes sí tienen A R N detectable en sangre y tienen lesiones histológicas en la biopsia hepática. R e c i é n n a c i d o s de madres c o n hepatitis c r ó n i c a VHC. Debido a la transferencia p a s i v a maternofetal de a n t i c u e r p o s anti-VHC. Control de tratamientos antivirales. Es una de las indicaciones más i m p o r t a n t e s . P e r m i t e distinguir entre p a c i e n t e s que sólo h a n presentado r e s p u e s t a b i o q u í m i c a y a q u e l l o s que t a m b i é n h a n r e s p o n d i d o virol ó g i c a m e n t e (respuesta c o m p l e t a - A R N V H C i n d e t e c t a b l e ) . S i a l finalizar el tratamiento la r e s p u e s t a es sólo b i o q u í m i c a , la p r o b a b i l i d a d de recidiva en los 6 m e s e s siguientes es casi constante. La tasa de resp u e s t a a l tratamiento e s m e n o r e n a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n u n a v i r e m i a superior a 5 x 1 0 e q u i v a l e n t e s de g e n o m a / m l o de 8 x 1 0 U / m l . Trasplante h e p á t i c o . P e r m i t e diagnosticar la r e c u r r e n c i a o la i n f e c c i ó n de novo por VHC. 6 • 5 P o r ú l t i m o , e s n e c e s a r i o destacar que u n resultado negativo del A R N viral en suero no p e r m i t e descartar c o n total seguridad que el p a c i e n t e no sufra u n a i n f e c c i ó n a c t i v a por V H C , a u n q u e este h e c h o n o e s frecuente. P o d r í a o c u r r i r q u e l a v i r e m i a fuese t a n b a j a q u e n o p u d i e r a s e r d e t e c tado por estas t é c n i c a s , o que el virus estuviera a c a n t o n a d o en los hepat o c i t o s o en las c é l u l a s m o n o n u c l e a r e s de sangre periférica, sin que h a y a viremia propiamente dicha. Hepatitis D El agente 8 de la hepatitis, o V H D , es un virus A R N defectivo que precisa del V H B para su r e p l i c a c i ó n y expresión. El VHD puede infectar s i m u l t á n e a m e n t e c o n el V H B (coinfección) o s o b r e i n f e c t a r a un i n d i v i duo c u a n d o y a e s t á i n f e c t a d o c o n e l V H B (sobreinfección). C u a n d o l a infección por VHD es transmitida por un individuo con un subtipo H B s A g d e t e r m i n a d o a u n r e c e p t o r p o s i t i v o para H B s A g c o n u n s u b t i p o diferente, el agente V H D a s u m e el subtipo del r e c e p t o r y no el del donante. La infección por VHD puede identificarse demostrando en el hígado el antígeno del VHD o, lo que es m á s p r á c t i c o , d e t e r m i n a n d o en el suero la p r e s e n c i a de anticuerpos anti-VHD (IgM o IgG). El antígeno V H D circulante t a m b i é n es d i a g n ó s t i c o de i n f e c c i ó n aguda, si b i e n sólo es detectab l e durante u n período d e t i e m p o m u y breve. Los a n t i c u e r p o s anti-VHD p u e d e n tardar en a p a r e c e r 30 o 40 días y d e s a p a r e c e n u n a v e z que se elim i n a e l H B s A g , por l o q u e e l d i a g n ó s t i c o r e t r o s p e c t i v o d e l a i n f e c c i ó n es m u y difícil. Para diferenciar u n a c o i n f e c c i ó n de la s o b r e i n f e c c i ó n es p r e c i s o r e c u rrir a l a d e t e r m i n a c i ó n d e I g M a n t i - H B c , q u e n o s i n d i c a r á e l m o m e n t o de la infección por VHD en un porcentaje elevado de los casos. Por ú l t i m o , los a n á l i s i s de d e t e c c i ó n del A R N del VHD a y u d a n a establecer si existe r e p l i c a c i ó n activa y el grado de i n f e c c i o s i d a d . En pacientes con V H B , la determinación de anti-VHD parece útil en las siguientes c i r c u n s t a n c i a s : • • • • • Casos graves y f u l m i n a n t e s . Casos c r ó n i c o s graves. Casos de e x a c e r b a c i ó n s i m i l a r a u n a hepatitis aguda en p a c i e n t e s c o n VHB crónico. P e r s o n a s c o n e x p o s i c i o n e s p e r c u t á n e a s frecuentes. P e r s o n a s que v i v e n en z o n a s d o n d e el V H D es e n d é m i c o . S E R O L O G Í A DE LA SÍFILIS E n e l p e r í o d o i n i c i a l tras l a i n f e c c i ó n , t o d a s l a s p r u e b a s s e r o l ó g i c a s son negativas y el d i a g n ó s t i c o sólo p u e d e e s t a b l e c e r s e m e d i a n t e la detecc i ó n d e l a e s p i r o q u e t a c o n e l m i c r o s c o p i o d e c a m p o o s c u r o e n e l exudado del c h a n c r o de i n o c u l a c i ó n . Pruebas t r e p o n é m i c a s • • • P r u e b a de i n m o v i l i z a c i ó n del t r e p o n e m a ( T P I o test de N e l s o n ) . Es la m á s e s p e c í f i c a y segura, ya que traduce d i r e c t a m e n t e la e x i s t e n c i a de a n t i c u e r p o s frente a l a e s p i r o q u e t a . C o n s i s t e e n c o m p r o b a r c o n u n m i c r o s c o p i o de c a m p o o s c u r o el efecto i n m o v i l i z a d o r sobre u n a susp e n s i ó n de Treponema pallidum d e l s u e r o de un p a c i e n t e l u é t i c o . H a sido s u s t i t u i d a por otras p r u e b a s t r e p o n é m i c a s m á s s e n c i l l a s que n o r e q u i e r e n m a n t e n e r c u l t i v o s d e l a bacteria. FTA-abs (Fluorescent Treponemal Antibody absortion). Es una técn i c a de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a que p o n e de m a n i f i e s t o los a n t i c u e r p o s frente a la e s p i r o q u e t a . P o r t a n t o , s o n m u y e s p e c í f i c o s y, c u a n d o se e m p l e a n para c o n f i r m a r u n a p r u e b a n o t r e p o n é m i c a ( r e a g í n i c a ) , tien e n u n v a l o r p r e d i c t i v o m u y alto. E l l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o , l a e n f e r m e d a d de L y m e y la fiebre r e c u r r e n t e o l e p t o s p i r o s i s p u e d e n dar falsos p o s i t i v o s . E s t a y otras p r u e b a s t r e p o n é m i c a s s o n las m á s útiles para el diagnóstico de sífilis tardía (las no t r e p o n é m i c a s p u e d e n ser negativas) y para la sífilis congénita. E s m u y i m p o r t a n t e r e c o r d a r que, u n a v e z positiva, l a p r u e b a F T A - a b s s e m a n t i e n e así p r á c t i c a m e n t e d e p o r vida, i n d e p e n d i e n t e m e n t e del tratamiento. Otras p r u e b a s t r e p o n é m i c a s utilizadas son M H A - T P ( m i c r o h e m a g l u t i n a c i ó n para T. pallidum] y H A T T S (prueba de h e m a g l u t i n a c i ó n ) . Pruebas no t r e p o n é m i c a s o reagínicas S e trata d e r e a c c i o n e s i n m u n o l ó g i c a s i n d i r e c t a s y , p o r t a n t o , p o c o e s p e c í f i c a s . C l á s i c a m e n t e s e h a e m p l e a d o a n t í g e n o (cardiolipina) p r o c e - dente de c o r a z ó n de buey. La p r u e b a m á s u t i l i z a d a p o r su s e n c i l l e z es la V D R L (venereal disease research laboratory). En esta t é c n i c a se prepara u n a s u s p e n s i ó n de c a r d i o l i p i n a que se confronta c o n el suero del pac i e n t e . Si es positivo, a p a r e c e n grumos de floculación que p u e d e n observ a r s e a s i m p l e v i s t a o c o n u n a l u p a o un m i c r o s c o p i o . La R P R (rapid plasma reagin) es u n a variante parecida. Las muestras pueden diluirse para obtener el valor de anticuerpos, que t i e n e un gran v a l o r para el c l í n i c o : el v a l o r r e a g í n i c o m i d e la actividad de la e n f e r m e d a d , y su d i s m i n u c i ó n d e s p u é s del tratamiento i n d i c a r e s p u e s t a al m i s m o . En estos c a s o s , el valor de a n t i c u e r p o s s u e l e ser, por lo m e n o s , 4 v e c e s m e n o r a los 6 m e s e s de t r a t a m i e n t o (sífilis p r i m a r i a y s e c u n d a r i a ) e i n d e t e c t a b l e al c a b o de 1 o 2 años. La s e n s i b i l i d a d es variab l e según el m o m e n t o evolutivo de la enfermedad, y es m á x i m o en la sífilis s e c u n d a r i a . E x i s t e n c a s o s d e falsos p o s i t i v o s , s o b r e t o d o e n p a c i e n t e s c o n s u m i dores de drogas por v í a p a r e n t e r a l y en el l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o . Las p r u e b a s r e a g í n i c a s son las m á s ú t i l e s para e l d i a g n ó s t i c o s e r o l ó g i c o de la neurosífilis. En p a c i e n t e s V I H c o n sífilis las pruebas no t r e p o n é m i cas se mantienen positivas mientras el número de CD4+ no descienda por debajo de 2 0 0 / p l . E X A M E N DE LA I N M U N I D A D CELULAR Respuesta proliferativa f r e n t e a a c t i v a d o r e s policlonales (test de t r a n s f o r m a c i ó n linfoblástica) C o n s i s t e e n c u l t i v a r las c é l u l a s l i n f o m o n o c i t a r i a s c o n diversas dosis de m i t ó g e n o s i n e s p e c í f i c o s (transformación linfoblástica). L o s m i t ó g e n o s m á s e m p l e a d o s son la f i t o h e m a g l u t i n i n a y la c o n c a n a v a l i n a A, que estim u l a n los linfocitos T, y el m i t ó g e n o pokeweed ( P W M ) , que e s t i m u l a los linfocitos T y B. En la a c t u a l i d a d se e m p l e a n t a m b i é n a n t i c u e r p o s m o n o clonales (anti-CD3 y/o anti-CD28) que activan células T p o l i c l o n a l e s . Estas p r u e b a s p e r m i t e n , a d e m á s , m e d i r la p r o d u c c i ó n de c i t o c i n a s en el sobrenadante mediante técnicas de E L I S A , o analizar mediante citometría de flujo las c é l u l a s p r o d u c t o r a s de c i t o c i n a s . El r e c u e n t o de linfoblastos ( % ) se r e a l i z a a los 5 días sobre 5 0 0 c é l u las. P a r a facilitar el r e c u e n t o se a ñ a d e t i m i d i n a tritiada al c u l t i v o , que se incorpora al ADN. Posteriormente se realiza la lectura con un contador radioactivo. Normalmente se obtiene hasta un 8 0 % de linfoblastos. Los v a l o r e s son m u c h o m á s bajos e n c a s o d e i n m u n o d e f i c i e n c i a celular. Producción de citocinas Otra m a n e r a de evaluar la f u n c i ó n de los linfocitos T es m e d i r la prod u c c i ó n de c i t o c i n a s o de sus r e c e p t o r e s en las m e m b r a n a s c e l u l a r e s . H o y e n día e x i s t e n m ú l t i p l e s p r u e b a s d e E L I S A m u y fiables para c u a n t i f i c a r c i t o c i n a s en suero, p l a s m a u otros l í q u i d o s b i o l ó g i c o s , así c o m o en el sob r e n a d a n t e de cultivos linfocitarios e s t i m u l a d o s , tal y c o m o se m e n c i o n ó a n t e r i o r m e n t e . A d e m á s , s e p u e d e n detectar m e d i a n t e c i t o m e t r í a d e f l u j o los l i n f o c i t o s T C D 4 + y C D 8 + s e c r e t o r e s de c i t o c i n a s y evaluar el p a t r ó n ThO, T h l y T h 2 según el e s p e c t r o de c i t o c i n a s que p r o d u z c a n . Para ello, los l i n f o c i t o s son e s t i m u l a d o s e n p r e s e n c i a d e b r e f e l d i n a A , u n a sustanc i a que i n h i b e l a s e c r e c i ó n e x t r a c e l u l a r d e c i t o c i n a s . E s t a s s e a c u m u l a n dentro del c i t o p l a s m a y son detectadas por los anticuerpos m a r c a d o s . T a m b i é n es p o s i b l e m e d i r la e x p r e s i ó n de r e c e p t o r e s de c i t o c i n a s en las m e m b r a n a s c e l u l a r e s e m p l e a n d o a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s sobre cortes c o n g e l a d o s de tejidos, o m e d i a n t e t é c n i c a s de c i t o m e t r í a de flujo. Test del cultivo m i x t o de linfocitos E s t á b a s a d o en la p r o p i e d a d de l o s l i n f o c i t o s T de p r o l i f e r a r (transf o r m a c i ó n l i n f o b l á s t i c a ) frente a los l i n f o c i t o s de otra p e r s o n a c o n antígenos no compatibles del locus D del sistema de histocompatibilidad (HLA). L a t r a n s f o r m a c i ó n l i n f o b l á s t i c a p u e d e ser c u a n t i f i c a d a m i d i e n d o el p o r c e n t a j e de m i t o s i s y de l i n f o b l a s t o s , c o n la a y u d a de t i m i d i n a tritiada, tal y c o m o se ha m e n c i o n a d o a n t e r i o r m e n t e . Se e m p l e a p a r a m e d i r la c o m p e t e n c i a de los l i n f o c i t o s T ante la sosp e c h a d e i n m u n o d e f i c i e n c i a p r i m a r i a . A s i m i s m o , s e h a u t i l i z a d o para e x p l o r a r la h i s t o c o m p a t i b i l i d a d de un injerto renal o de otro órgano trasplantado. También resulta esencial para evaluar la compatibilidad d e l l o c u s D entre el d o n a n t e y el r e c e p t o r en los t r a s p l a n t e s de m é d u l a ósea, s i e m p r e y c u a n d o la t i p i f i c a c i ó n H L A se r e a l i c e p o r m é t o d o s serológicos. Por el contrario, si la tipificación del HLA se realiza mediante a n á l i s i s de A D N de alta r e s o l u c i ó n , el c u l t i v o m i x t o de l i n f o c i t o s no es imprescindible. En c a s o de los trasplantes, el test se realiza c u l t i v a n d o c o n j u n t a m e n t e linfocitos del d o n a n t e y del receptor. A partir del tercer o cuarto día, los linfocitos p e q u e ñ o s se agrandan y t o m a n a s p e c t o b l á s t i c o , hiperbasófilo, p r o p o r c i o n a l m e n t e a la falta de t o l e r a n c i a i n m u n o l ó g i c a ( a u m e n t a n las posibilidades de rechazo). Este test no ofrece, sin embargo, resultados regulares y fiables cuando se utilizan antígenos no celulares. A d e m á s p r e s e n t a otros m u c h o s i n c o n v e n i e n t e s , f u n d a m e n t a l m e n t e u n a reproduc i b i l i d a d imperfecta, un retraso i m p o r t a n t e en la o b t e n c i ó n del resultado y la i m p o s i b i l i d a d de u t i l i z a r l o p a r a el t r a s p l a n t e de c a d á v e r . A c t u a l m e n t e sólo se utiliza para p r e d e c i r el riesgo de e n f e r m e d a d injerto c o n t r a h u é s p e d en el c o n t e x t o del trasplante a l o g é n i c o de m é d u l a ósea. Poblaciones linfocitarias En la a c t u a l i d a d e x i s t e n diferentes t é c n i c a s de laboratorio que permiten r e c o n o c e r y cüantificar los linfocitos T y B, así c o m o las distintas subp o b l a c i o n e s de l i n f o c i t o s T (supresores y c o l a b o r a d o r e s ) . E s t o s ú l t i m o s c o m p r e n d e n los l i n f o c i t o s T C D 4 + y los T C D 8 + , según el tipo de g l u c o proteína presente en la m e m b r a n a celular. En la circulación aparecen n o r m a l m e n t e un 6 0 % de linfocitos T C D 4 + y un 3 0 % de T C D 8 + . A grandes rasgos, los T C D 4 + segregan m ú l t i p l e s c i t o c i n a s y activan los m a c r ó fagos. L o s T C D 8 + t i e n e n efectos c i t o t ó x i c o s o supresores, e s p e c i a l m e n t e en las i n f e c c i o n e s virales. Las p o b l a c i o n e s linfocitarias se d e t e r m i n a n u s a n d o c é l u l a s v i a b l e s en s u s p e n s i ó n (frescas, r e c i é n o b t e n i d a s , o b i e n tras su d e s c o n g e l a c i ó n si se c r i o p r e s e r v a r o n ) , sobre las c u a l e s s e r e a l i z a i n m u n o f l u o r e s c e n c i a , h a b i t u a l m e n t e directa, y c i t o m e t r í a de flujo. La t é c n i c a c l á s i c a para p o n e r de m a n i f i e s t o a los linfocitos T era la f o r m a c i ó n de rosetas e s p o n t á n e a s c o n h e m a t í e s de carnero. En la actualidad, se e m p l e a n otros m é t o d o s , fundam e n t a l m e n t e los b a s a d o s e n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s e s p e c í f i c o s antiCD3 (CD3+). L o s linfocitos T c o l a b o r a d o r e s p r e s e n t a n r e c e p t o r e s Fe para la IgM y se m a r c a n con anticuerpos anti-CD4 (CD4+). Para los linfocitos B , e l m é t o d o c l á s i c o era l a d e t e r m i n a c i ó n d e l a i n m u n o g l o b u l i n a d e superficie de m e m b r a n a . Hoy t a m b i é n se e m p l e a n los a n t i c u e r p o s m o n o clonales (CD19+ o CD20+). La d e t e r m i n a c i ó n de l i n f o c i t o s T y B es e s e n c i a l en la c o n f i r m a c i ó n y s e g u i m i e n t o de las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s y es ú t i l en el diagn ó s t i c o d e las i n m u n o d e f i c i e n c i a s s e c u n d a r i a s , e n l a c l a s i f i c a c i ó n d e los trastornos linfoproliferativos y en la h e m o g l o b i n u r i a p a r o x í s t i c a nocturna, donde se observa déficit en la e x p r e s i ó n de las proteínas reguladoras del c o m p l e m e n t o C D 5 5 (DAF) y C D 5 9 . En el VIH es útil d e t e r m i n a r el n ú m e r o de l i n f o c i t o s T C D 4 + y C D 8 + , y de l i n f o c i t o s B. El n ú m e r o a b s o l u t o de las p o b l a c i o n e s T y la carga viral s o n los dos parám e t r o s p r i n c i p a l e s p a r a e l s e g u i m i e n t o d e los p a c i e n t e s i n f e c t a d o s p o r el V I H . E l u s o d e estas t é c n i c a s e s m u y ú t i l p a r a e s t u d i a r e l f e n o t i p o d e las células malignas en s u s p e n s i o n e s celulares de sangre periférica y m é d u l a ósea en la c l a s i f i c a c i ó n d i a g n ó s t i c a de l e u c e m i a s y linfomas. Pruebas c u t á n e a s Se emplea uno o varios antígenos para los cuales la mayoría de la p o b l a c i ó n está s e n s i b i l i z a d a . L a p r u e b a m á s u s a d a e s l a intradermorreacción con la tuberculina. En la actualidad se recomienda el uso de un aplicador múltiple, que permite la punción intradérmica simultánea de 7 a n t í g e n o s ( t o x o i d e t e t á n i c o y diftérico, e s t r e p t o c o c o del grupo C, tuberculina, Proteus mirabilis, Tichophyton mentagrophytes, Candida albicans) y un c o n t r o l n e g a t i v o . La falta de r e s p u e s t a o la h i p o r r e a c t i v i d a d c u t á n e a d e m u e s t r a n u n déficit d e l a i n m u n i d a d c e l u l a r c o n g e n i t a en el c a s o de la d i s p l a s i a de Di G e o r g e y en la i n m u n o d e f i c i e n c i a grave c o m b i n a d a - h u m o r a l y c e l u l a r ( T - B - ) . S i n e m b a r g o , estas p r u e b a s d e b e n ser i n t e r p r e t a d a s c o n c a u t e l a e n n i ñ o s p e q u e ñ o s , e s p e c i a l m e n t e en los m e n o r e s de 1 a ñ o , ya q u e p u e d e n ser n e g a t i v a s y no e x i s t i r enfermedad. Se h a n descrito m ú l t i p l e s e n t i d a d e s c l í n i c a s a s o c i a d a s a anergia cutánea: 1. Congénitas: ataxia-telangiectasia, s í n d r o m e de Wiskott-Aldrich, enferm e d a d d e D i George, c a n d i d i a s i s m u c o c u t á n e a c r ó n i c a . 2. Enfermedades sistémicas no infecciosas: sarcoidosis, l e u c e m i a linfoide c r ó n i c a , artritis r e u m a t o i d e , i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a , c i r r o sis h e p á t i c a ( e s p e c i a l m e n t e la etílica y la b i l i a r ) , enfermedad de Hodgkin. 3. I n f e c c i o n e s : a) V i r a l e s : p a r o t i d i t i s , r u b é o l a , m o n o n u c l e o s i s i n f e c c i o s a , v a r i c e l a , sarampión. b) B a c t e r i a n a s : T B C , lepra. c) F ú n g i c a s : aspergilosis, c r i p t o c o c o s i s , c o c c i d i o m i c o s i s , etc. 4. Otras: tratamiento i n m u n o s u p r e s o r , cirugía, etc. ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO El antígeno carcinoembrionario (CEA) puede determinarse por r a d i o i n m u n o a n á l i s i s . En sujetos n o r m a l e s es negativo o su valor es inferior a 2,5 n g / m l . Se puede elevar en varios tipos tumorales de origen digestivo (páncreas, h í g a d o , e t c . ) , a u n q u e el m á s c a r a c t e r í s t i c o es el aden o c a r c i n o m a de c o l o n . No t o d o s los t u m o r e s de c o l o n p r o d u c e n a s c e n s o de C E A , p o r lo q u e su n o r m a l i d a d no lo e x c l u y e , ni todas las e l e v a c i o n e s de C E A son de c a u s a t u m o r a l . L a c i r r o s i s h e p á t i c a , l a p a n c r e a t i t i s a l c o h ó l i c a , l a enferm e d a d inflamatoria intestinal, la p o l i p o s i s colorrectal y t u b e r c u l o s i s pulmonar, entre otras, p u e d e n elevar el CEA. De m a n e r a i n e s p e c í f i c a t a m b i é n p u e d e elevarse e n grandes fumadores. E n todos estos c a s o s , los valores no s u e l e n ser superiores a 10 n g / m l . E l v e r d a d e r o v a l o r c l í n i c o del C E A s e e n c u e n t r a d u r a n t e e l s e g u i m i e n t o d e l a e n f e r m e d a d t u m o r a l . L a e l e v a c i ó n d e sus v a l o r e s d e s p u é s de un t r a t a m i e n t o debe h a c e r p e n s a r en r e c i d i v a t u m o r a l o en p r e s e n c i a d e m e t á s t a s i s , q u e s u e l e n cursar c o n valores d e C E A m u y elevados. EL S I S T E M A HUMAN LEUKOCYTE ALLOANTÍGENS Y LA P R E D I S P O S I C I Ó N A LAS E N F E R M E D A D E S El s i s t e m a Human Leukocyte Alloantigens ( H L A ) es el c o m p l e j o de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d m á s i m p o r t a n t e para la t o l e r a n c i a de los trasplantes d e ó rg a n o s . P a r a evitar e l r e c h a z o h a y q u e t e n e r e n c u e n t a los f e n ó m e nos de inmunidad celular y humoral que c o n d i c i o n a n la «compatibilidad» entre los t e j i d o s del d o n a n t e y del receptor, tal y c o m o o c u r r e c o n los grupos s a n g u í n e o s en las transfusiones de h e m o d e r i v a d o s . El s i s t e m a H L A está u b i c a d o en el c r o m o s o m a 6 y c o n s i s t e en v a r i o s l o c i c e r c a n o s , portadores de genes c o n diversas f u n c i o n e s . C o n t i e n e dos r e g i o n e s que c o d i f i c a n para los g e n e s que d e t e r m i n a n l a c o m p a t i b i l i d a d en el trasplante (antígenos de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d , que c o m o fueron desc u b i e r t o s en l e u c o c i t o s se d e n o m i n a n antígenos H L A [human leukocyte antigens]). La f u n c i ó n fisiológica de las g l u c o p r o t e í n a s para las que codifican estas r e g i o n e s del c r o m o s o m a 6 es la p r e s e n t a c i ó n de p é p t i d o s antig é n i c o s a l i n f o c i t o s T. E x i s t e n f u n d a m e n t a l m e n t e 2 t i p o s de p r o t e í n a s H L A : c l a s e I y c l a s e II. Las p r o t e í n a s de c l a s e I se e x p r e s a n en todas las c é l u l a s del o r g a n i s m o m i e n t r a s que las de clase II se e x p r e s a n en linfocitos de estirpe B, macrófagos, c é l u l a s d e n d r í t i c a s y linfocitos T activados. Los l o c i del c o m p l e j o m a y o r d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d h u m a n o (HLA) que p o s e e n i n t e r é s en la p r á c t i c a c l í n i c a s o n l o s H L A A, B y C de c l a s e I y H L A D R , D Q y D P d e c l a s e II. E s t o s l o c i s o n l o s m á s p o l i m ó r f i c o s d e l o r g a n i s m o , es decir, que para c a d a u n o de ellos se h a n descrito m u l t i t u d d e v a r i a n t e s a l é l i c a s . D a d a s u p r o x i m i d a d e n e l c r o m o s o m a , los a l e l o s que o c u p a n los diferentes l o c i t i e n d e n a ser h e r e d a d o s c o n j u n t a m e n t e en f o r m a h a p l o t i p o s . C a d a i n d i v i d u o t i e n e p o r t a n t o dos h a p l o t i p o s H L A (uno en cada c r o m o s o m a 6 ) . S i t u a d o s entre los l o c i de c l a s e I y II se encuentra también un conjunto heterogéneo de genes, denominados de c l a s e III, que c o d i f i c a n , entre otras p r o t e í n a s , los c o m p o n e n t e s del c o m p l e m e n t o C 2 , C4 y Bf, H S P - 7 0 (Heat shockprotein) y los T N F - a y (3. En la actualidad, en la m a y o r í a de los laboratorios se efectúa la tipific a c i ó n de las m o l é c u l a s de c l a s e I m e d i a n t e t é c n i c a s s e r o l ó g i c a s , m i e n tras que para la i d e n t i f i c a c i ó n de los a n t í g e n o s de c l a s e II la t i p i f i c a c i ó n del A D N (PCR de alta r e s o l u c i ó n ) está s u s t i t u y e n d o a la s e r o l o g í a y a la PCR de baja resolución, ya que éstas no p u e d e n distinguir m u c h o s de los a l e l o s e x i s t e n t e s . Se ha descrito la a s o c i a c i ó n entre determinados tipos del sistema H L A y ciertas e n f e r m e d a d e s . A l g u n a s de ellas se r e l a c i o n a n c o n v a r i o s l o c i distintos. La d e t e r m i n a c i ó n de H L A en los p a c i e n t e s p e r m i t e apoyar el d i a g n ó s t i c o en c a s o s d u d o s o s y a p r e c i a r el riesgo relativo de desarrollar l a e n f e r m e d a d e n t r e los p o r t a d o r e s . S i n e m b a r g o , s u p r e s e n c i a n o determina inevitablemente la aparición de la enfermedad. La lista de a s o c i a c i o n e s es a m p l i a y, en el futuro, se i n c o r p o r a r á n , s i n duda, otras m u c h a s . A c o n t i n u a c i ó n se reflejan algunas de las m e j o r c o n o c i d a s : Antígeno Enfermedades asociadas Espondilitis anquilopoyética Síndrome de Reiter Enfermedad inflamatoria intestinal Artritis reactiva Salmonella Yersinia Campylobacter Gonococo Uveitis anterior Artritis reumatoide Artritis juvenil oligoarticular Riesgo relativo B27 B27 B27 96,7 26,3 10,2 B27 B27 B27 B27 B27 DR1 DR4 B27 35,4 21,4 13,2 10,2 8,2 6,8 10,7 15,5 Antígeno Riesgo relativo B8/B27 B15/B35 B8 DR3 C4AQO DR3 Cw6 B51 B8 DQA1*0501 DQBl*0201 DRB1*0301 DR3/3 DR3/7 DR 7/5 DQA1*0301/DQB1*0302 DQAl*0501/DQBl*0201 DQAl*0301/0302/DQBl*0301 DR3 DQA1*0102 DQB1*0602 DRB5*0101 27,6 13 3,5 5,8 9,7-16,8 9,7 12,1 7,9 15,9 12 42 20 12 20 8 9 9 9 6,3 615 800 600 700 140 400 22 17 5,3 6,4 6,6 6,7 15 2 4,1 11,6 11,7 3,4 2,5 6 Enfermedades asociadas Lupus eritematoso sistemico Síndrome de Sjögren Psoriasis Enfermedad de Befiget Dermatitis herpetiforme Enfermedad celiaca Diabetes mellitus tipo 1 Tiroiditis de Hashimoto Enfermedad de Addison Narcolepsia DRB1*1501 DQ1 DR15 DQBl 0 2 0 1 DRBl 0301 Síndrome neurótico idiopàtico DQAl 0201 DR7 Neuropatía mesangial IgA idiopàtica DR10 Hemocromatosis A3 A3 Esclerosis múltiple B7 DR2 Hepatitis crónica autoinmune B8 DR3 Miastenia gravis B8 DR3 Enfermedad de Hodgkin Al Neuropatía membranosa idiopàtica Probablemente, la más conocida es la asociación HLA B 2 7 y espondilitis a n q u i l o p o y é t i c a ( 9 0 % d e los c a s o s ) , a u n q u e t a m b i é n s e h a d e m o s trado H L A B 2 7 e n e l 7 5 % d e los e n f e r m o s c o n s í n d r o m e d e R e i t e r y e n e l 4 0 % d e p a c i e n t e s c o n artritis p s o r i á s i c a c o n afectación axial (sacroilíac a s o c o l u m n a v e r t e b r a l ) . E n los p a c i e n t e s H L A B 2 7 c o n g a s t r o e n t e r i t i s p o r Salmonella o Yersinia, el riesgo de artritis r e a c t i v a a u m e n t a de forma n o t a b l e (riesgo r e l a t i v o d e 3 5 y 2 1 , r e s p e c t i v a m e n t e ) . L a p r e s e n c i a d e H L A B 2 7 t a m b i é n s e h a a s o c i a d o a u n m a y o r riesgo d e u v e í t i s anterior, artritis j u v e n i l oligoarticular o e n f e r m e d a d i n t e s t i n a l c r ó n i c a . INMUNOCOMPLEJOS Bajo el nombre de «lesiones por i n m u n o c o m p l e j o s » se engloba todo daño tisular o celular, anatómico o funcional, mediado directa o indir e c t a m e n t e p o r a n t i c u e r p o s ( p r i n c i p a l m e n t e IgG o I g M ) , p u e s t o q u e la a c c i ó n d e éstos r e q u i e r e s u u n i ó n c o n e l a n t í g e n o , f o r m a n d o c o m p l e j o s a n t í g e n o - a n t i c u e r p o . L o s i n m u n o c o m p l e j o s p u e d e n a c t i v a r y ligar e l c o m p l e m e n t o , lo cual se refleja en la d i s m i n u c i ó n del C H 5 0 y de los f a c t o r e s del c o m p l e m e n t o . S i e x i s t e u n e x c e s o d e a n t í g e n o , l o s i n m u n o c o m p l e j o s s u e l e n ser s o l u b l e s y c i r c u l a n t e s , y se depositan finalmente en ios capilares. Si existe exceso de anticuerpos, los antígenos q u e d a n «fijados» en su lugar de e n t r a d a o f o r m a c i ó n y, p o r t a n t o , los i n m u n o c o m p l e j o s s o n i n s o l u b l e s . Las l e s i o n e s titulares p r o d u c i d a s p o r los i n m u n o c o m p l e j o s su el e n c o m e n z a r por a l t e r a c i o n e s de la m e m b r a n a b a s a l v a s c u l a r (p. e j . , e n l o s g l o m e r u l u s r e n a l e s ) y u n a r e a c c i ó n i n f l a m a t o r i a m e d i a d a p o r el c o m p l e m e n t o y los n e u t r ó f i l o s o, en otros c a s o s , p o r l o s m a c r ó f a g o s , s i n i n t e r v e n c i ó n del c o m p l e m e n t o . E l v a l o r normal de inmunocomplejos circulantes es menor al 1 0 % y pueden detectarse mediante diversas técnicas (cromatografía, ultracentrifugación, precipitación, radioinmunoanálisis, fijación o c o n s u m o de complemento, etc.). Se han demostrado i n m u n o c o m p l e j o s en las siguientes enfermedades: 1. E n f e r m e d a d del suero, que c u r s a c o n urticaria, artritis, fiebre, proteinuria y poliadenopatías. 2 . E n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s : l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t é m i c o , artritis r e u m a t o i d e , s í n d r o m e de Felty, e s c l e r o d e r m i a , s í n d r o m e de S j o g r e n y vasculitis (síndrome de S c h o n l e i n - H e n o c h , vasculitis por fármacos, periarteritis n o d o s a , g r a n u l o m a t o s i s de W e g e n e r ) . 3. Glomerulonefritis p o s t e s t r e p t o c ó c i c a o l ú p i c a , glomerulonefritis rápidamente progresiva, mesangiocapilar, extramembranosa y por IgA, s í n d r o m e nefrótico, glomerulonefritis i n d u c i d a por fármacos en la artritis r e u m a t o i d e . 4 . S í n d r o m e s c u t á n e o s : e r i t e m a m u l t i f o r m e , lúes s e c u n d a r i a , etc. 5. S í n d r o m e s p u l m o n a r e s en el s a r a m p i ó n o en la i n f e c c i ó n respiratoria por el virus s i n c i t i a l . T a m b i é n en la fase de alveolitos, todavía s i n fib r o s i s , de la n e u m o n i t i s - f i b r o s i s p u l m o n a r i d i o p á t i c a . 6. F i e b r e r e u m á t i c a . 7. Artritis s e c u n d a r i a s a e n f e r m e d a d e s virales, s í n d r o m e de B e h g e t , etc. 8. N e o p l a s i a s : m e l a n o m a , e n f e r m e d a d de H o d g k i n , c á n c e r de diversas localizaciones, leucemias. 9. I n f e c c i o n e s : a) B a c t e r i a n a s : e n d o c a r d i t i s , lepra, sífilis, etc. b) Virales: hepatitis B, dengue, etc. c) Parasitarias: m a l a r i a , t o x o p l a s m o s i s y otras. 1 0 . E n c o n s u m i d o r e s d e drogas p o r v í a p a r e n t e r a l , p r o b a b l e m e n t e p o r contaminantes bacterianos, incluso sin infección clínica. Exámenes de sangre 199 También se han demostrado inmunocomplejos insolubles en cortes t i s u l a r e s d e b i o p s i a s , m e d i a n t e i n m u n o f l u o r e s c e n c i a , e n los s i g u i e n t e s procesos: • • En las a l v e o l i t i s alérgicas e x t r í n s e c a s , d e b i d o a la i n h a l a c i ó n de polvos o r g á n i c o s : p u l m ó n del granjero, h i p e r s e n s i b i l i d a d a Aspergillus, e n f e r m e d a d del criador de pájaros, etc. R e a c c i ó n tipo Arthus c o n v a s c u l i t i s aguda en el e r i t e m a n u d o s o de la l e p r a , o tras i n y e c c i ó n d e i n s u l i n a e n d i a b é t i c o s c o n h i p e r s e n s i b i lidad. E n estos c a s o s , l a f o r m a c i ó n l o c a l d e c o m p l e j o s a n t í g e n o - a n t i c u e r p o en el tejido afectado s u e l e p r o d u c i r s e por el e n c u e n t r o entre el antígeno que llega del exterior ( i n y e c c i ó n , i n h a l a c i ó n u otros) y el a n t i c u e r p o e s p e c í f i c o , p r e s e n t e en la c i r c u l a c i ó n l o c a l o e x t r a v a s a d o a los e s p a c i o s i n t e r c e l u l a r e s , f a v o r e c i d o p o r la v a s o d i l a t a c i ó n y el a u m e n t o de la perm e a b i l i d a d c a p i l a r p r o p i o s del estado de i n f l a m a c i ó n l o c a l que frecuentemente acompañan al proceso. Criterio clínico No existe una correlación estricta entre el hallazgo de i n m u n o c o m p l e j o s c i r c u l a n t e s y la patogenia de la enfermedad: p u e d e n no detectarse en e n f e r m e d a d e s c l a r a m e n t e debidas a i n m u n o c o m p l e j o s ( c o m o en algun a s glomerulonefritis, por su fijación) y, en c a m b i o , p u e d e n detectarse en afecciones cuya patogenia nada tiene que ver con ellos. Con todo, la detección de i n m u n o c o m p l e j o s tiene cierta importancia debido a su p o t e n c i a l efecto l e s i v o i n f l a m a t o r i o y c o m o u n í n d i c e m á s d e a c t i v i d a d de un p r o c e s o (nefritis, lupus, e t c . ) . SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p u e d e n definirse c o m o e n f e r m e d a d e s causadas p o r a l t e r a c i o n e s c u a n t i t a t i v a s o c u a l i t a t i v a s de u n o o m á s c o m p o n e n t e s e s p e c í f i c o s ( l i n f o c i t o s T y / o B) o i n e s p e c í f i c o s ( c o m p l e m e n t o o c é l u l a s f a g o c í t i c a s que d e t e r m i n a n u n a p r e d i s p o s i c i ó n a p a d e c e r i n f e c c i o n e s ) . E x i s t e n i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s y s e c u n d a r i a s . L a s prim a r i a s son las debidas a a l t e r a c i o n e s i n t r í n s e c a s del s i s t e m a i n m u n i t a r i o (hereditarias en la mayor parte de los casos). Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s s e c u n d a r i a s se d e b e n a c a u s a s e x t r í n s e c a s al s i s t e m a i n m u n i t a r i o , p e r o alteran l a f u n c i ó n d e v a r i o s d e sus c o m p o n e n t e s . E j e m p l o s d e i n m u n o d e f i c i e n c i a s e c u n d a r i a son: • • L o s tratamientos c o n fármacos c o n a c t i v i d a d i n m u n o s u p r e s o r a . La i n f e c c i ó n por el virus de la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a que da lugar al s í n d r o m e de i n m u n o d e f i c i e n c i a adquirida. • • Las e n f e r m e d a d e s c r ó n i c a s c o m o el a l c o h o l i s m o , diabetes m e l l i t u s o la d e s n u t r i c i ó n . I n f e c c i o n e s virales. La s i t u a c i ó n de i n m u n o d e f i c i e n c i a debe s o s p e c h a r s e ante cuadros de infección repetidos sobre todo si son causados por gérmenes oportunistas. Inmunodeficiencia p r i m a r i a (congénita) E n las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s e s p o s i b l e e n c o n t r a r e l defecto g e n é t i c o r e c u r r i e n d o a la d e t e c c i ó n y s e c u e n c i a c i ó n de los g e n e s m u t a dos. En la actualidad, la Q M S ( 1 9 9 7 ) clasifica las i n m u n o d e f i c i e n c i a s primarias en: • • • • • • I n m u n o d e f i c i e n c i a s c o m b i n a d a s : defectos de linfocitos T y / o de T y B simultáneamente. I n m u n o d e f i c i e n c i a s p o r defecto p r e d o m i n a n t e de a n t i c u e r p o s . I n m u n o d e f i c i e n c i a s b i e n definidas a s o c i a d a s a s í n d r o m e s g e n é t i c o s complejos. Otras i n m u n o d e f i c i e n c i a s b i e n definidas. D e f i c i e n c i a s del s i s t e m a del c o m p l e m e n t o . I n m u n o d e f i c i e n c i a s de la f unción fagocitaria ( n ú m e r o o f u n c i ó n ) . Inmunodeficiencias combinadas. Deficiencia asociada de linfocitos T y B S o n h e r e d i t a r i a s y su e v o l u c i ó n e s p o n t á n e a l l e v a a la m u e r t e en la p r i m e r a infancia. P r e s e n t a n a l t e r a c i o n e s tanto de las c é l u l a s T c o m o de las c é l u l a s B . L o s p a c i e n t e s sufren m ú l t i p l e s i n f e c c i o n e s , sobre t o d o virales. Inmunodeficiencia combinada grave Se dividen en tres grandes grupos: 1. F o r m a T - B - . P a c i e n t e s c o n a u s e n c i a total de linfocitos T y B ( T - B - ) . E x i s t e n tres tipos, t o d o s ellos c o n h e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a . a) La m a y o r í a de los p a c i e n t e s presentan un déficit de proteínas R A G - 1 o R A G - 2 p o r m u t a c i o n e s e n los g e n e s q u e c o d i f i c a n estas proteínas. A s o c i a h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a . b) En otros c a s o s a p a r e c e p o r m u t a c i o n e s en el gen ADA; su a u s e n c i a c o n l l e v a u n a a c u m u l a c i ó n d e m e t a b o l i t o s t ó x i c o s (sobre t o d o dAdt y S-adenosil h o m o c i s t e í n a ) , por lo que se produce un bloqueo de la a c t i v a c i ó n y p r o l i f e r a c i ó n de los l i n f o c i t o s e h i p o g a m maglobulinemia. c) La d i s g e n e s i a reticular, que es la forma m e n o s frecuente, está prod u c i d a p o r u n defecto e n l a m a d u r a c i ó n d e los p r o g e n i t o r e s h e m a topoyéticos. Se caracteriza por una importante disminución o a u s e n c i a d e l e u c o c i t o s , tanto n e u t r ó f i l o s c o m o l i n f o c i t o s . L a s inf e c c i o n e s graves a p a r e c e n desde el n a c i m i e n t o , y la m u e r t e ocurre e n p o c o s días. 2. F o r m a T - B + . P a c i e n t e s c o n linfocitos B en n ú m e r o n o r m a l o e l e v a d o y a u s e n c i a total de linfocitos T. Es la forma m á s frecuente de i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a , está l i g a d a a l c r o m o s o m a X , y a p a r e c e c o m o c o n s e c u e n c i a de m u t a c i o n e s en la c a d e n a y del receptor de la IL-2. E s t a c a d e n a e s c o m p a r t i d a p o r l o s r e c e p t o r e s d e otras I L ( I L - 4 , 7 , 9 y 1 5 ) , l o c u a l e x p l i c a l a g r a v e d a d d e l a e n f e r m e d a d . E x i s t e u n a forma a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , no ligada al s e x o y que se d e b e a u n a m u t a c i ó n de u n a c i n a s a i n t r a c e l u l a r d e n o m i n a d a J a k 3. A u n q u e los l i n f o c i t o s B no están d i s m i n u i d o s , sí que lo están, y a d e m á s de m o d o significativo las i n m u n o g l o b u l i n a s s é r i c a s . 3. Forma T + B - . Pacientes con linfocitos T con ausencia de linfocitos B. I n c l u y e el s í n d r o m e de OMEINTN producido por m u t a c i o n e s en RAG-1 y RAG-2 y el déficit de I L - 2 R a , p o r m u t a c i o n e s en el gen de la c a d e n a a de la I L - 2 R . A m b o s c o n h e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , en el p r i m e r o las i n m u n o g l o b u l i n a s (Ig) están d i s m i n u i d a s y en el s e g u n d o s o n normales. Síndrome de hiper-lgM Ligado al c r o m o s o m a X, se p r o d u c e por m u t a c i o n e s en el gen CD40L, l o c a l i z a d o e n e l c r o m o s o m a X q 2 6 . Esto c o n l l e v a u n a falta d e e x p r e s i ó n d e CD40L en la m e m b r a n a de los l i n f o c i t o s T a c t i v a d o s , y dificulta la c o o p e r a c i ó n c o n los l i n f o c i t o s B . I n m u n o l ó g i c a m e n t e a p a r e c e h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a de t i p o IgA, IgG e IgE. L o s l i n f o c i t o s B no están d i s m i n u i d o s , pero sólo e x p r e s a n IgM e IgD, por lo que estas Ig s o n n o r m a l e s o están aumentadas. Clínicamente se caracteriza por la aparición de infecciones bacterian a s de r e p e t i c i ó n , e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s y s í n d r o m e s linfoproliferativos en un p o r c e n t a j e significativo de p a c i e n t e s . Deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa De herencia autosómica recesiva, la deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa (PNP) c o n l l e v a u n a a c u m u l a c i ó n d e m e t a b o l i t o s t ó x i c o s en el i n t e r i o r de la c é l u l a ( d e s o x i g u a n o s i n m o n o f o s f a t o y d e s o x i g u a n o sintrifosfato) que p r o d u c e n la m u e r t e celular, p r i n c i p a l m e n t e de los linf o c i t o s T , y a q u e s o n m u c h o m á s s e n s i b l e s q u e l o s l i n f o c i t o s B . E n este s e n t i d o , se p r o d u c e un d e s c e n s o progresivo de l i n f o c i t o s T c o n u n a resp u e s t a de c é l u l a s B i n i c i a l m e n t e n o r m a l , por lo que las Ig p u e d e n ser normales, aunque con el paso del tiempo también se van deteriorando. P u e d e n p r e s e n t a r s e f e n ó m e n o s a u t o i n m u n e s c o n a p a r i c i ó n d e autoanticuerpos, incluso gammapatías monoclonales. Deficiencia del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II E s u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a p r i m a r i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , e n l a que las m o l é c u l a s H L A d e c l a s e I I están a u s e n t e s . A p a r e c e por m u t a c i o n e s e n e l g e n q u e c o d i f i c a e l factor t r a n s a c t i v a d o r C U T A (grupo A ) , e n l o s g e n e s que c o d i f i c a n p a r a el h e t e r o d í m e r o R F X 5 (grupo С) y p o r m u t a c i o n e s en la m o l é c u l a p 3 6 que se u n e a R F X 5 (grupo D). Las Ig p u e d e n ser n o r m a l e s o estar disminuidas. La proporción de linfocitos T у В es n o r m a l , si b i e n los C D 4 + están disminuidos. La expresión clín i c a es m u y variable d e p e n d i e n d o del grado de alteración i n m u n o l ó g i c a . Otras deficiencias combinadas • Déficit de C D 3 y o CD3e: p r o v o c a d o p o r un defecto en la t r a n s c r i p c i ó n de c a d e n a s C D 3 y o CD3e, se p r o d u c e u n a d e f i c i e n c i a en la a c t i v a c i ó n de los linfocitos T. De h e r e n c i a autosómica recesiva, el recuento de linfocitos T y B, al igual que las Ig, es n o r m a l . • Déficit de Z A P - 7 0 : t a m b i é n c o n h e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , se produce por m u t a c i o n e s en el gen que codifica para la tirosincinasa Z A P - 7 0 . Se produce un descenso drástico de linfocitos CD8, con un r e c u e n t o n o r m a l o elevado de C D 4 , a u n q u e d i s f u n c i o n a n t e s . Las c é l u las В y las Ig s o n n o r m a l e s . • Déficit T A P - 2 : a u t o s ó m i c o r e c e s i v o , se p r o d u c e por m u t a c i o n e s en el g e n que c o d i f i c a l a m o l é c u l a T A P - 2 . E x i s t e u n d e s c e n s o d e C D 8 c o n C D 4 e Ig n o r m a l e s . Inmunodeficiencias por defecto predominante de anticuerpos S o n las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s m á s f r e c u e n t e s , y a q u e r e p r e s e n t a n p r á c t i c a m e n t e l a m i t a d d e todas e l l a s . P r e s e n t a n a l t e r a c i o n e s d e las c é l u l a s B, p o r lo que el hallazgo a n a l í t i c o m á s frecuente es la a u s e n c i a de t o d a s o a l g u n a de las i n m u n o g l o b u l i n a s . C l í n i c a m e n t e l o s p a c i e n t e s sufren m ú l t i p l e s i n f e c c i o n e s , s o b r e todo b a c t e r i a n a s . Agammaglobulinemia ligada al sexo o enfermedad de Bruton Es u n a e n f e r m e d a d h e r e d i t a r i a ligada al c r o m o s o m a X ( p r o t o o n c o g é n ВТК). E x i s t e u n b l o q u e o s e l e c t i v o e n l a l i n f o p o y e s i s В q u e i m p i d e l a s í n t e s i s de a n t i c u e r p o s . La IgG es inferior a 2 5 0 m g / d l y p r á c t i c a m e n t e no se detectan IgA o IgM. La IgD p u e d e estar n o r m a l o d i s m i n u i d a . La i n m u n i d a d c e l u l a r está c o n s e r v a d a . P r e d o m i n a n las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s , de i n i c i o p r e c o z , a partir de los 6-9 m e s e s de vida. Agammaglobulinemia autosómica recesiva De herencia autosómica recesiva, es consecuencia de mutaciones en los g e n e s q u e c o d i f i c a n para la c a d e n a p e s a d a de IgM, para X.5, I g a o la proteína adaptadora BLNK. Desde el punto de vista clínico e inmunológico, es muy superponible a la agammaglobulinemia ligada al sexo. Deleción de cadenas pesadas de las inmunoglobulinas De herencia autosómica recesiva, se ha visto que hasta el 10-20% de los pacientes es portador de deleciones localizadas en el cromosoma 14q32. Conlleva una ausencia de IgGl o IgG2, IgG4 y esporádica de IgE e IgA2 y habitualmente no se producen (salvo en homocigotos) manifestaciones clínicas. Deficiencia de cadenas K De herencia autosómica recesiva, se han descrito mutaciones puntuales en el locus de las cadenas K, en el cromosoma 2 p l l . Existe un descenso selectivo de Ig tipo K y linfocitos B que expresan este tipo de inmunoglobulinas . Deficiencia de IgA Es la inmunodeficiencia primaria más frecuente (1:500 en Europa). De herencia autosómica recesiva, la IgA está siempre por debajo de 5 mg/dl. El defecto reside en los linfocitos B con IgA de membrana, que son incapaces de madurar hasta células plasmáticas productoras de IgA. Un porcentaje de los pacientes está sano y no desarrolla manifestaciones clínicas infecciosas. Es frecuente su asociación con deficiencias en algunas subclases de IgG (principalmente IgG2). Las infecciones más importantes son las respiratorias de repetición o las gastrointestinales (p. ej., giardiasis). Deficiencia selectiva de a deficiencia de IgA subclases de IgG asociada o no Es una inmunodeficiencia en la que existe un defecto en la diferenciación de distintos isotipos de IgG. Se produce disminución de una o más subclases de IgG, en ocasiones asociado a disminución de IgA. La más frecuente es el déficit de IgG2 y suele presentarse en pacientes con bronquiectasias e infecciones respiratorias (habitualmente bacterianas) de repetición. Inmunodeficiencia común variable De herencia autosómica recesiva, aunque no se conoce muy bien la patogenia de esta inmunodeficiencia, se cree que está mediada por un déficit de ICOS. Existe un grave descenso de todas las inmunoglobulinas, de modo que la suma de IgG, IgA e IgM es inferior a 500 mg/dl. Hipogammaglobulinemia transitoria del lactante Por un retraso en la maduración de los linfocitos B, puede prolongarse la h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a fisiológica del lactante y persistir h a s t a l o s 2-3 a ñ o s de e d a d . El p a t r ó n h e r e d i t a r i o es d e s c o n o c i d o y anal í t i c a m e n t e se c a r a c t e r i z a p o r un d e s c e n s o de IgG e IgA ( c o n c e n t r a c i o nes totales entre 2 0 0 - 4 0 0 mg/dl) con recuento normal de linfocitos B. Agammaglobulinemia autosómica recesiva D e h e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , s e p r o d u c e u n d e s c e n s o d e l o s linfocitos B y de todas la i n m u n o g l o b u l i n a s p r o d u c i d o por un defecto i n t r í n s e c o del p a s o d e c é l u l a p r e - B a l i n f o c i t o B . S e h a n d e s c r i t o m u t a c i o n e s en l o s g e n e s de Igp, A5 o BLNK. Inmunodeficiencias bien definidas asociadas a síndromes genéticos complejos Síndrome de Wiskott-Aldrich Es un trastorno r e c e s i v o ligado al s e x o , c o n p r e d i s p o s i c i ó n a e c c e m a s e i n f e c c i o n e s reiteradas y que a c o s t u m b r a a e v o l u c i o n a r c o n t r o m b o c i t o p e n i a . E l gen alterado s e l o c a l i z a e n l a z o n a p l l . 2 2 del c r o m o s o m a X que codifica para una proteína d e n o m i n a d a W A S p , cuya función está relac i o n a d a c o n la reorganización del c i t o e s q u e l e t o . La c o n c e n t r a c i ó n de g a m m a g l o b u l i n a s es n o r m a l o e x i s t e un déficit de IgM y, s o b r e todo, u n a c a r e n c i a de a n t i c u e r p o s frente a antígenos p o l i s a c á r i d o s . Se observa, adem á s , u n a p é r d i d a progresiva d e l a i n m u n i d a d celular. Síndrome de ataxia-telangiectasia C a r a c t e r i z a d o por un c u a d r o de ataxia, t e l a n g i e c t a s i a s e i n m u n o d e f i c i e n c i a variable con afectación de los linfocitos T y B. Se transmite de m a n e r a a u t o n ó m i c a r e c e s i v a (gen A T M ) . E x i s t e h i p o p l a s i a t í m i c a c o n d i s f u n c i ó n de los l i n f o c i t o s T ( p r i n c i p a l m e n t e C D 4 ) y se a s o c i a a un défic i t de I g A e IgE ( a l g u n o s c a s o s a d e m á s a s o c i a n d é f i c i t de s u b c l a s e s de IgG) por a f e c t a c i ó n d e l o s l i n f o c i t o s B . Síndrome de Nijmegen De herencia autosómica recesiva, es una inmunodeficiencia produc i d a por m u t a c i o n e s e n e l gen d e l a m o l é c u l a N B S l y c o n e x p r e s i ó n c l í n i c a y a n a l í t i c a s u p e r p o n i b l e al s í n d r o m e de ataxia-telangiectasia. Síndrome de Di George E s u n a m a l f o r m a c i ó n c o n g e n i t a que a f e c t a e l d e s a r r o l l o d e l o s órganos derivados del tercero y cuarto arcos faríngeos. El n ú m e r o de linfo- citos T es bajo por aplasia o, m á s f r e c u e n t e m e n t e , por h i p o p l a s i a del t i m o . Por tanto, se afecta a la i n m u n i d a d celular, c o n p r o p e n s i ó n a infecciones fúngicas o virales. Suele asociarse a hipoparatiroidismo, c o n t e t a n i a en el r e c i é n n a c i d o , a m a l f o r m a c i o n e s c a r d í a c a s y a r a s g o s f a c i a l e s t í p i c o s p o r d e s a r r o l l o a n o r m a l d e l t e r c e r y c u a r t o a r c o s faríngeos. Inmunodeficiencias asociadas a albinismo La enfermedad de Chédiak-Higashi, c o n l i s o s o m a s gigantes en los gran u l o c i t o s , m o n o c i t o s y otras c é l u l a s , c u r s a c o n n e u t r o p e n i a m o d e r a d a y t e n d e n c i a a i n f e c c i o n e s por b a c t e r i a s p i ó g e n a s , q u e p u e d e n ser m o r t a les. Es s e c u n d a r i o a m u t a c i o n e s en el gen de la m o l é c u l a Lyst y de h e r e n cia autosómica recesiva. Algunos pacientes desarrollan linfomas en la i n f a n c i a . S u e l e n presentar, a d e m á s , a l b i n i s m o p a r c i a l y h e p a t o e s p l e n o m e g a l i a . S o n c a r a c t e r í s t i c a s l a s i n c l u s i o n e s e n los g r a n u l o c i t o s . P u e d e existir a n e m i a y t r o m b o c i t o p e n i a . El s í n d r o m e de G r i s c e l l i , s e c u n d a r i o a d e f i c i e n c i a de m i o s i n a 5a y t a m b i é n de h e r e n c i a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a , al igual que en el s í n d r o m e de Chédiak-Higashi, la c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a de i n m u n o g l o b u l i n a s y el núm e r o de c é l u l a s T y B en sangre periférica, son n o r m a l e s . Síndrome linfoproliferativo ligado al X (enfermedad de Duncan) C o n h e r e n c i a ligada a l c r o m o s o m a X , e s l a c o n s e c u e n c i a d e m u t a c i o n e s en el gen de la m o l é c u l a S A P (SLAM associated protein). A p a r e c e s e c u n d a r i o a u n a i n f e c c i ó n por el virus de Epstein-Barr. La c o n c e n t r a c i ó n de i n m u n o g l o b u l i n a s y el r e c u e n t o de l i n f o c i t o s B p u e d e ser n o r m a l o estar d i s m i n u i d o , y se m a n t i e n e dentro de la n o r m a l i d a d el n ú m e r o de c é l u l a s T. Otras inmunodeficiencias primarias bien definidas I n c l u y e i n m u n o d e f i c i e n c i a s c o n a l t e r a c i o n e s de los l i n f o c i t o s T y de p a t o g e n i a d e s c o n o c i d a , c o m o son: • • • • • Deficiencia Deficiencia Deficiencia Deficiencia Deficiencia p r i m a r i a de c é l u l a s C D 4 . de I L - 2 . m ú l t i p l e de c i t o c i n a s . en la t r a n s d u c c i ó n de s e ñ a l e s c o n o sin m i o p a t í a . en el flujo de c a l c i o c o n m i o p a t í a . Deficiencias del sistema del complemento Las d e f i c i e n c i a s del s i s t e m a del c o m p l e m e n t o p u e d e n afectar a t o d o s los c o m p o n e n t e s . S a l v o e l déficit d e C l - i n h i b i d o r q u e t i e n e u n a h e r e n c i a a u t o n ó m i c a d o m i n a n t e y el d é f i c i t de p r o p e r d i n a q u e es l i g a d a al c r o m o s o m a X, todos los demás tienen un patrón de h e r e n c i a autosómico r e c e s i v a , y c l í n i c a m e n t e se a s o c i a n a i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s de r e p e t i c i ó n , h a b i t u a l m e n t e por c o c o s Gram+ y a enfermedades a u t o i n m u n e s por inmunocomplejos. Inmunodefíciencias de la función fagocitaria (número o función) El n ú m e r o y la f u n c i ó n de fagocitos ( g r a n u l o c i t o s y m a c r ó f a g o s ) s o n necesarios para preservar la esterilidad del m e d i o interno. El descenso del n ú m e r o de granulocitos por aplasia medular primaria o secundaria c o n d u c e a la a p a r i c i ó n de i n f e c c i o n e s p o r g é r m e n e s o p o r t u n i s t a s . S e h a n d e s c r i t o a d e m á s i n m u n o d e f í c i e n c i a s p o r trastorno d e l a func i ó n de granulocitos y macrófagos: • Enfermedad granulomatosa crónica: es un conjunto de trastornos q u e t i e n e n c o m o e t i o l o g í a e l fallo e n l a i n d u c c i ó n d e m u e r t e intrac e l u l a r b a c t e r i a n a p o r m u t a c i o n e s n o f u n c i o n a l e s e n e l s i s t e m a enz i m á t i c o N A D P H - o x i d a s a q u e los l e u c o c i t o s n e c e s i t a n p a r a p r o d u - ducir radical s u p e r o x i d e Este complejo enzimático tiene múltiples s u b u n i d a d e s p a r a l a s q u e s e h a n d e s c r i t o m u t a c i o n e s ; las m á s frecuentes son las m u t a c i o n e s con pérdida de función que afectan a la proteína gp91. Clínicamente aparece la formación de granulom a s y a b s c e s o s en v a r i e d a d de ó r g a n o s y t e j i d o s . El d i a g n ó s t i c o se r e a l i z a m e d i a n t e a n á l i s i s c o n c o l o r a n t e s que d e t e c t a n l a a u s e n c i a d e p r o d u c c i ó n d e l a n i ó n s u p e r ó x i d o (test de a z u l de t e t r a z o l i o y otros tests r e a l i z a d o s m e d i a n t e c i t o m e t r í a d e f l u j o s o b r e g r a n u l o c i t o s a c tivados). • • • • • D e f i c i e n c i a en a d h e r e n c i a l e u c o c i t a r i a (síndromes L A D ) : está c a u s a d a por el déficit de la cadena c o m ú n de las integrinas leucocitarias (LAD-I) o de la f o r m a c i ó n del ligando g l i c í d i c o (sialil-Lewis X) de las s e l e c t i n a s E y P ( L A D - I I ) . Da lugar a i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s graves que s u e l e n ocurrir e n l a z o n a u m b i l i c a l . S e h a n descrito a l t e r a c i o n e s s i m i l a r e s e n p a c i e n t e s c o n d e f i c i e n c i a d e l a p o l i m e r i z a c i ó n del c i t o esqueleto de actina. D e f i c i e n c i a de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Deficiencia de mieloperoxidasa: los pacientes no suelen presentar s í n t o m a s i n f e c c i o s o s , lo c u a l i n d i c a que c o e x i s t e n otras vías suficientes de i n d u c i r m u e r t e i n t r a c e l u l a r de g é r m e n e s . D e f i c i e n c i a del r e c e p t o r de interferon y. D e f i c i e n c i a de g r a n u l o s s e c u n d a r i o s de n e u t r ó f i l o s ( c a r e c e n de l o s granulos que c o n t i e n e n lactoferrina). Inmunodefíciencias asociadas o secundarias a otras enfermedades Síndrome de hiper-lgE A u n q u e está c a r a c t e r i z a d o p o r a u m e n t o s e l e c t i v o de IgE y e o s i n o f i lia, otros datos, c o m o la d i s m i n u c i ó n de C D 8 + y la d e f i c i e n t e r e s p u e s t a a a n t í g e n o s p o l i s a c á r i d o s ( a s o c i a d a o no a déficit de I g G ) , t a m b i é n son a l t e r a c i o n e s i n m u n o l ó g i c a s frecuentes e n estos p a c i e n t e s . C l í n i c a m e n t e son m u y frecuentes las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s p r i n c i p a l m e n t e por S. aureus, p r o d u c i e n d o a b s c e s o s c u t á n e o s de r e p e t i c i ó n . T a m b i é n p u e den aparecer otitis, sinusitis y n e u m o n í a s en las que t a m b i é n se h a n i m p l i c a d o otros agentes b a c t e r i a n o s c o m o H. influenzae o Streptococcus, y levaduras c o m o Candida albicans. 2 A u n q u e la mayoría de los casos son esporádicos, se han descrito c a s o s c o n u n patrón d e h e r e n c i a a u t o n ó m i c a d o m i n a n t e Candidiasis mucocutánea crónica I n m u n o d e f i c i e n c i a caracterizada por infecciones de repetición por Candida, p o r a u s e n c i a de r e s p u e s t a i n m u n e c e l u l a r frente a a n t í g e n o s de esta levadura. De causa d e s c o n o c i d a , debe descartarse la p r e s e n c i a de una poliendocrinopatía. Relación de inmunodefíciencias asociadas o secundarias a otras enfermedades Inmunodeficiencia asociada a retraso de crecimiento Displasia inmunoósea de Schimke Síndrome de Dubowitz Displasia cifomélica con síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) Enanismo de Mulibrey Retraso del crecimiento, anormalidades faciales e inmunodeficiencia Progeria Defectos de reparación o inestabilidad cromosómica Síndrome de Bloom Síndrome de Fanconi Xeroderma pigmentosum Síndrome de ICF Síndrome de Nijmegen Síndrome de Seckel Defectos cromosómicos Síndrome de Down Síndrome de Turner Deleciones del cromosoma 18 Anormalidades esqueléticas Hipoplasia cartílago-pelo Displasia de miembros cortos Inmunodeficiencia con alteraciones dermatológicas Síndrome de displasia ectodérmica Inmunodeficiencia con ausencia de pulgares, anosmia e ictiosis Albinismo parcial Disqueratosis congènita Síndrome de Netherton Displasia anhidrótica ectodérmica Síndrome de Papilon-Léfèvre Ictiosis congènita Defectos metabólicos hereditarios Deficiencia de transcobalamina-2 Acrodermatitis enteropática Oroticoaciduria hereditaria tipo I Deficiencia de biotina dependiente de carboxilasa Diarrea intratable, facies anormal e inmunodeficiencia Acidemia metilmalónica Manosidosis Glucogenosis tipo Ib Otros síndromes Síndrome de hiper-IgE Candidiasis mucocutánea crónica Hiposplenia o asplenia Síndrome de Ivermark Poliatresia intestinal familiar Hip erca t abolí sm o de inmunoglobulinas Hipercatabolismo familiar de inmunoglobulinas Linfangiectasia intestinal Inmunodefíciencias asociadas a síndromes linfoproliferativos I n c l u y e i n m u n o d e f í c i e n c i a s caracterizadas por l a a p a r i c i ó n d e m a n i f e s t a c i o n e s linfoproliferativas c o m o : • • • • Deficiencia Deficiencia Deficiencia Deficiencia de F a s . del ligando del F a s . de c a s p a s a 8 F L I C e . de c a s p a s a 1 0 . P a r a evaluar y orientar el d i a g n ó s t i c o de un p a c i e n t e c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a se r e c o m i e n d a n las siguientes pruebas: http://bookmedico.blogspot.com 1. H e m o g r a m a c o m p l e t o y e x t e n s i ó n de l e u c o c i t o s de sangre p e r i f é r i c a con tinción de GIEMSA. a) R e s p u e s t a h u m o r a l : - D e t e r m i n a c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n de i n m u n o g l o b u l i n a s en el suero. - T i t u l a c i ó n de a n t i c u e r p o s n a t u r a l e s ( c o m o p. e j . , la t i t u l a c i ó n de i s o h e m a g l u t i n i n a s frente a grupos s a n g u í n e o s ) . - T i t u l a c i ó n d e a n t i c u e r p o s tras v a c u n a c i o n e s (p. e j . , t o x o i d e tetánico). - R e c u e n t o p o r c e n t u a l y a b s o l u t o de l i n f o c i t o s B: C D 1 9 , C D 2 0 e inmunoglobulina de membrana. - P r o d u c c i ó n de i n m u n o g l o b u l i n a s in vitro. - R e s p u e s t a proliferativa de linfocitos B a m i t ó g e n o s . b) R e s p u e s t a celular: - R e c u e n t o s de linfocitos T: CD2, C D 3 , CD4 y C D 8 . - R e s p u e s t a proliferativa in vitro a a n t i c u e r p o s anti-CD3 o antiCD3,másanti-CD28. - R e s p u e s t a p r o l i f e r a t i v a a t o x o i d e t e t á n i c o en p a c i e n t e s v a c u nados. - P r u e b a s c u t á n e a s de h i p e r s e n s i b i l i d a d r e t a r d a d a ( c a n d i d i t a , estreptocinasa). - S i s t e m a fagocítico. - R e c u e n t o de neutrófilos y m o n o c i t o s . - F a g o c i t o s i s de levaduras o de b a t e r í a in vitro. - P r o d u c c i ó n de a n i ó n s u p e r ó x i d o . - E s t u d i o de a c t i v i d a d m i c r o b i o c i d a . d) S i s t e m a del c o m p l e m e n t o : - D e t e r m i n a c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n sérica de C l i n h , C3 y C 4 . - D e t e r m i n a c i ó n de v a l o r e s de otros factores del c o m p l e m e n t o . - D e t e r m i n a c i ó n de C H 5 0 (actividad h e m o l í t i c a de la v í a c l á s i c a ) . U n a v e z o r i e n t a d o e l d i a g n ó s t i c o h a c i a u n déficit c o n c r e t o m e d i a n t e la h i s t o r i a de i n f e c c i o n e s , l a s p r u e b a s r e s e ñ a d a s , y la h i s t o r i a familiar, es posible plantear un diagnóstico molecular mediante técnicas de P C R s o b r e A D N g e n ó m i c o y s e c u e n c i a c i ó n del g e n de i n t e r é s q u e se s o s p e c h a defectuoso. Inmunodeficiencia secundaria (adquirida) E s m u c h o m á s f r e c u e n t e que l a i n m u n o d e f i c i e n c i a p r i m a r i a y s u e l e ocurrir e n p e r s o n a s c o n u n s i s t e m a i n m u n i t a r i o p r e v i a m e n t e n o r m a l . • • Todos los p r o c e s o s c r ó n i c o s c a u s a n t e s de d e p l e c i ó n p r o t e i c a (desnutrición, síndrome nefrótico o pérdidas entérales) pueden conducir a una carencia de gammaglobulinas. L a s e n f e r m e d a d e s n e o p l á s i c a s q u e i n v a d e n los ó r g a n o s del s i s t e m a i n m u n i t a r i o p u e d e n alterar su función. En otros c a s o s , las n e o p l a s i a s 210 • • • • Hallazgos de laboratorio interfieren en la f u n c i ó n i n m u n i t a r i a p o r un efecto t ó x i c o o dismetab ò l i c o , e s p e c i a l m e n t e en los p r o c e s o s s i s t é m i c o s , c o m o el m i e l o m a y otros. La m e d i c a c i ó n i n m u n o s u p r e s o r a es u n a de las causas m á s frecuentes de inmunodeficiencia adquirida (glucocorticoides, antineoplásicos, etc.). Las e d a d e s e x t r e m a s de la v i d a ( p r e m a t u r o s o a n c i a n o s ) y la m a l n u t r i c i ó n t a m b i é n p r e d i s p o n e n a un grado variable de i n m u n o d e f i c i e n cia. Las hepatopatías c r ó n i c a s , sobre todo la cirrosis hepática, t a m b i é n son una causa bien reconocida de inmunodeficiencia secundaria. Por último, algunas infecciones también pueden causar inmunodep r e s i ó n , s o b r e t o d o los v i r u s . C o n e s p e c i a l é n f a s i s h a y q u e m e n c i o n a r e l virus d e l a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m a n a (VIH), por l a e x t e n s i ó n g e o g r á f i c a u n i v e r s a l de la e n f e r m e d a d y la g r a v e d a d de s u s c o n s e c u e n c i a s (v. cap. 3 3 . E n f e r m e d a d e s i n f e c c i o s a s ) . BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Austen K, Frank, et al. Samter's immunologie diseases. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2 0 0 1 . Lahita Robert G. Textbook of the autoimmune diseases. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. Matamoros N. Inmunodefíciencias primarias y secundarias. En: Farreras P, Rozman C, editores. Medicina Interna. 15. ed. Madrid: Harcourt Elsevier; 2004. p. 2 7 5 1 - 6 3 . Roit IM, Delves PJ. Inmunología. Fundamentos. 10? ed. Buenos.Aires: Panamericana; 2 0 0 3 . Wallach J. Interpretación clínica de las pruebas de laboratorio. 4? ed. Barcelona: Masson; 2002. a http://bookmedico.blogspot.com Capítulo ESTUDIO DEL J U G O GÁSTRICO Y DUODENAL M. Betés, M. Herráiz E S T U D I O DEL J U G O G Á S T R I C O El estómago tiene u n a participación activa en el proceso de la digestión de los a l i m e n t o s que se c o n c r e t a en dos f u n c i o n e s : a) la f u n c i ó n m o t o r a , que r e c i b e los alimentos, se adapta a su c o n t e n i d o , tritura, m e z c l a y finalm e n t e evacúa su c o n t e n i d o h a c i a el duodeno; b) la función secretora, que produce el jugo gástrico, resultado de la s e c r e c i ó n de u n a variedad de células, tanto del epitelio superficial gástrico c o m o de las glándulas gástricas. E S T U D I O DE LA S E C R E C I Ó N G Á S T R I C A S e valora sobre t o d o l a s e c r e c i ó n d e ClH, a u n q u e t a m b i é n p u e d e evaluarse la s e c r e c i ó n de factor i n t r í n s e c o y de p e p s i n ó g e n o . M e d i c i ó n de la acidez gástrica Técnica de exploración. Preparación del paciente Se i n d i c a p e r m a n e c e r en ayunas (no tomar sólidos ni líquidos las 12 horas anteriores a la prueba). No se p e r m i t e fumar antes ni durante la p r u e b a y d e b e evitarse c u a l q u i e r tipo de e j e r c i c i o físico. Se d e b e n evitar f á r m a c o s a n t i s e c r e t o r e s a n t e s d e r e a l i z a r l a p r u e b a (2-3 días p a r a antiH y 5-7 días para i n h i b i d o r e s de la b o m b a de p r o t o n e s ) . L o s a n t i á c i d o s p u e d e n t o m a r s e h a s t a 12 horas antes de la prueba. 2 Recogida del contenido gástrico M e d i a n t e c o n t r o l f l u o r o s c ó p i c o s e c o l o c a u n a s o n d a d e u n o s 3-5 m m d e d i á m e t r o p o r v í a n a s a l . L a s o n d a d e b e t e n e r u n a t i r a d e m a t e r i a l ra- d i o o p a c o , para p o d e r controlar r a d i o l ó g i c a m e n t e su p o s i c i ó n , y evitar así resultados i n c o r r e c t o s . U n a vez situado el e x t r e m o distal de la s o n d a en la curvatura mayor del cuerpo gástrico, se c o l o c a al paciente en decúbito lateral izquierdo. En esta p o s i c i ó n la curvatura m a y o r del estómago es la z o n a m á s d e c l i v e y h a c e de r e s e r v o r i o de la s e c r e c i ó n g á s t r i c a que será aspirada p o r la sonda. A d e m á s , en esta p o s i c i ó n el p í l o r o q u e d a en s i t u a c i ó n m á s alta, lo que dificulta, a u n q u e no anula, la p é r d i d a de jugo gástrico h a c i a el d u o d e n o . S e h a c a l c u l a d o que i n c l u s o c o n l a s o n d a c o l o c a d a d e forma c o r r e c t a y c o n u n a t é c n i c a d e e x t r a c c i ó n a d e c u a d a , a l r e d e d o r del 1 0 % del j u g o gástrico atraviesa el p í l o r o h a c i a el d u o d e n o . A v e c e s se p r o d u c e reflujo del c o n t e n i d o d u o d e n a l , que h a b i t u a l m e n t e no se valora en los estudios de s e c r e c i ó n , ya que resulta difícil y r e p r e s e n t a v a r i a c i o n e s p o c o significativas de los valores finales. U n a vez c o l o c a d a l a s o n d a c o r r e c t a m e n t e , s e a s p i r a h a s t a q u e n o s e obtenga jugo gástrico. D e s p u é s se h a c e n b e b e r al p a c i e n t e 20 mi de agua y se vuelve a aspirar. Si se r e c u p e r a n por lo m e n o s 10-15 m i , se c o n s i d e r a que el extremo de la sonda está bien colocado. Si no se consigue este m í n i m o , se i n t e n t a n c a m b i o s de p o s i c i ó n de la s o n d a y se repite el proc e s o hasta obtener resultado satisfactorio. La i n t r o d u c c i ó n de la sonda es, en sí m i s m a , un e s t í m u l o de la s e c r e c i ó n . P o r ello se r e c o m i e n d a esperar u n o s 10-15 m i n antes de i n i c i a r los estudios de la s e c r e c i ó n gástrica. L a s u c c i ó n e n l a l u z d e l a s o n d a d e b e ser s u a v e y l o m á s f r e c u e n t e posible, para disminuir las pérdidas pilóricas. Puede hacerse manualm e n t e o m e d i a n t e a s p i r a c i ó n c o n t i n u a c o n b o m b a a u n a p r e s i ó n de u n o s 40 m m H g . C o n v i e n e que el p a c i e n t e evite la d e g l u c i ó n de saliva, ya que, al ser a l c a l i n a , p u e d e interferir en el resultado final. U n a vez p a s a d o s los 10-15 m i n de a d a p t a c i ó n , se recoge la s e c r e c i ó n g á s t r i c a d u r a n t e u n a h o r a y se s e p a r a n l a s m u e s t r a s a i n t e r v a l o s de 10-15 m i n , c o n l o q u e s e o b t i e n e n 4-6 m u e s t r a s p o r h o r a . E n c a d a u n a de estas muestras se m i d e el v o l u m e n y los m E q de ClH. Para d e t e r m i n a r la s e c r e c i ó n gástrica de ClH, se t o m a n 10 mi de jugo gástrico, al que se a ñ a d e n 4 gotas de rojo fenol. La m e z c l a t o m a un c o l o r rojo en s o l u c i ó n acida y se transforma en i n c o l o r a en s o l u c i ó n a l c a l i n a o neutra. A c o n t i n u a c i ó n , se añade gota a gota NaOH 0,1 N, hasta que desap a r e c e el c o l o r rojo, d e m o s t r a c i ó n de que se ha p r o d u c i d o la neutralizac i ó n de todo el ClH que h a b í a en la muestra de jugo gástrico. Los mililitros utilizados de N a O H expresan la c o n c e n t r a c i ó n de ClH en m E q por 100 mi. La cifra o b t e n i d a se m u l t i p l i c a p o r 10, para expresar la c o n c e n t r a c i ó n de ClH en mEq/1. Este resultado se m u l t i p l i c a por el v o l u m e n de la m u e s t r a e x p r e s a d o en litros y se o b t i e n e n c o n ello los m E q de ClH de la muestra. Secreción basal (Basal Acid Output) Para c a l c u l a r la s e c r e c i ó n basal o B A O (Basal Acid Output) en m E q / h , basta sumar los valores parciales de cada muestra y el resultado se e x p r e s a en m E q / h o r a . E l B A O r e p r e s e n t a e l á c i d o gástrico s e c r e t a d o e n a u s e n c i a d e e s t í m u los. A p r o x i m a d a m e n t e dos tercios de sujetos sanos secretan algo de á c i d o gástrico e n c o n d i c i o n e s b á s a l e s . E l l í m i t e alto d e l a n o r m a l i d a d del B A O es de u n o s 1 0 , 0 m E q por h o r a en varones y 5 m E q por h o r a en mujeres. El B A O f l u c t ú a e n distintos m o m e n t o s e n l a m i s m a persona. Los valores m á s b a j o s o c u r r e n e n t r e la 5 y las 11 h o r a s y l o s m á s altos e n t r e las 14 y las 2 3 horas. L a s v a r i a c i o n e s e n estos v a l o r e s están r e l a c i o n a d a s c o n l a activ i d a d m o t o r a c í c l i c a gástrica, p r o b a b l e m e n t e por fluctuaciones en el tono colinérgico. En un estudio realizado c o n 11 pacientes, el B A O aumentó de 40 p m o l / m i n en las fases gástricas I y II hasta c a s i 1 5 0 p m o l / m i n en la fase III ( c o m p l e j o m o t o r m i g r a t o r i o ) , y v o l v i ó a l o s v a l o r e s i n i c i a l e s al c o m i e n z o del siguiente c i c l o . D e b i d o a la gran v a r i a b i l i d a d en c u a n t o a la e s t i m u l a c i ó n de las c é l u las p a r i e t a l e s e n r e p o s o , los valores del B A O s o n p o c o r e p r o d u c i b l e s . E n 1 9 5 3 , K a y d e m o s t r ó que l a r e s p u e s t a s e c r e t o r a gástrica v a a u m e n tando a m e d i d a que las dosis de los e s t i m u l a n t e s de la s e c r e c i ó n van s i e n d o c r e c i e n t e s , h a s t a llegar a u n a cifra por e n c i m a de la c u a l las s e c r e c i o n e s s o n iguales o i n c l u s o inferiores. P o r ello, esta dosis r e p r e s e n t a un e s t í m u l o m á x i m o y u n i f o r m e de la c é l u l a parietal s e c r e t o r a de ClH. Estímulos de la secreción gástrica Alimentos, cafeína y alcohol En el pasado se estimulaba la secreción gástrica mediante comidasprueba. T a m b i é n se h a n u s a d o la c a f e í n a y el a l c o h o l . La ventaja de utilizar estos e s t i m u l a n t e s e s q u e n o t i e n e n e f e c t o s s e c u n d a r i o s , a u n q u e s u p o t e n c i a e s t i m u l a d o r a de la s e c r e c i ó n gástrica es baja, por lo que actualm e n t e a p e n a s s e utilizan. Gastrina y pentagastrina La gastrina es el estímulo natural m á s potente para la s e c r e c i ó n de ClH. E n s u forma p u r a s e a d m i n i s t r a m e d i a n t e i n y e c c i ó n s u b c u t á n e a ú n i c a d e 2 pg/kg de p e s o o 1 pg/kg i n t r a m u s c u l a r . T a m b i é n se p u e d e a d m i n i s t r a r m e d i a n t e i n f u s i ó n i n t r a v e n o s a c o n t i n u a (67 p g / h o r a ) o m e d i a n t e i n y e c c i ó n i n t r a v e n o s a ú n i c a (50 pg). S u c a p a c i d a d d e e s t í m u l o d e l a s e c r e c i ó n d e ClH e s 2 0 % m a y o r que l a p r o d u c i d a p o r u n a d o s i s m á x i m a d e h i s t a m i n a ; la gastrina es 5 0 0 v e c e s m á s potente que la h i s t a m i n a . La pentagastrina es un producto sintético que contiene la m i s m a s e c u e n c i a terminal de cuatro a m i n o á c i d o s que es responsable de la a c c i ó n fisiológica de la gastrina. Es también un potente estímulo de la s e c r e c i ó n de ClH, aunque se p r e c i s a n dosis más altas para c o n s e guir u n e s t í m u l o m á x i m o ( 6 pg/kg d e p e s o , p o r v í a s u b c u t á n e a ) . L a r e s p u e s t a a e s t e e s t í m u l o se p u e d e r e p r o d u c i r c o n f a c i l i d a d , y l o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s son raros, y en general se l i m i t a n a m o l e s t i a s epigástricas. La pentagastrina está comercializada, y se considera el estímulo de elección. Maximal Acid Output El t é r m i n o M A O (MaximalAcid Output), se refiere a la s e c r e c i ó n total de á c i d o d u r a n t e la h o r a s i g u i e n t e a la e s t i m u l a c i ó n c o n p e n t a g a s t r i n a (6 pg/kg i n t r a m u s c u l a r o s u b c u t á n e a ) o h i s t a m i n a ( 4 0 pg/kg s u b c u t á n e a ) . E s t e valor se d e t e r m i n a s u m a n d o los valores o b t e n i d o s en m u e s t r a s r e c o gidas c a d a 1 0 o 1 5 m i n u t o s tras l a e s t i m u l a c i ó n . L o s v a l o r e s n o r m a l e s o s c i l a n entre 25 y 55 m E q ClH/hora. Peak Acid Output Más representativo de la capacidad m á x i m a de secreción es el PAO (Peak Acid Output), que se c a l c u l a i d e n t i f i c a n d o los dos p e r í o d o s c o n s e c u t i v o s d e 1 5 m i n o l o s tres d e 1 0 m i n , e n l o s q u e s e h a o b t e n i d o e l débito ácido m á s alto y se m u l t i p l i c a por dos. Los valores representativos del m á x i m o estímulo (MAO y PAO) se correlacionan con la masa de células parietales, y su determinación ofrece resultados m e n o s variables q u e la del B A O . Las cifras n o r m a l e s en varones son: M A O de 1 5 - 4 0 m E q / h y PAO de 2 0 - 4 5 m E q / h o r a . En m u j e res: M A O de 1 2 - 3 0 m E q / h o r a y PAO de 1 5 - 3 5 m E q / h o r a . M e d i d a de la secreción vagal Se ha intentado conseguir técnicas que permitan conocer la secreción vagal, e s p e c i a l m e n t e para comprobar si una vagotomía ha sido incompleta. BAO A u n q u e s e p e n s ó i n i c i a l m e n t e que l a s e c r e c i ó n b a s a l ( B A O ) s e p o d í a r e l a c i o n a r c o n la actividad vagal, p o s t e r i o r m e n t e se c o m p r o b ó q u e no era u n a m e d i c i ó n p r e c i s a , por lo q u e no se utiliza. Prueba de la estimulación con insulina (test de Hollander) S e trata d e e s t u d i a r l a s e c r e c i ó n acida u t i l i z a n d o c o m o e s t í m u l o l a h i p o g l u c e m i a inducida por la administración de insulina. F u e muy u s a d a para el diagnóstico de la v a g o t o m í a i n c o m p l e t a . Se b a s a en la a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a v e n o s a de 0 , 1 - 0 , 2 u n i d a d e s de insul i n a r á p i d a por kg de p e s o , lo que p r o v o c a u n a h i p o g l u c e m i a a p r o x i m a damente a los 30 min. La h i p o g l u c e m i a , por vía vagal, estimula la s e c r e c i ó n acida. Por l o tanto, c u a n d o l a v a g o t o m í a e s c o m p l e t a l a h i p o glucemia no provoca variaciones significativas en la secreción acida gástrica. E s t a p r u e b a quedó en desuso por ser p o t e n c i a l m e n t e peligrosa (arritm i a s cardíacas, h i p o t e r m i a , i n c l u s o alguna muerte súbita en p a c i e n t e s de edad avanzada). Prueba de la alimentación ficticia (Sham feeding) D u r a n t e l a fase c e f á l i c a d e l a s e c r e c i ó n s e p r o d u c e e n t r e e l 3 0 y e l 5 0 % d e l a s e c r e c i ó n a c i d a total e n r e s p u e s t a a u n a i n g e s t a n o r m a l . Ver, oler y degustar s i n tragar u n a c o m i d a , s u p o n e un c o n j u n t o de e s t í m u l o s que llegan a diferentes centros cerebrales y éstos, a través del h i p o t á l a m o , e s t i m u l a n los n ú c l e o s m o t o r e s del n e r v i o vago. E s m u y p r o b a b l e q u e e l e s t í m u l o de la c o m i d a f i c t i c i a a c t ú e p o r v í a e x c l u s i v a m e n t e vagal y s e a c a p a z d e e s t i m u l a r l a s e c r e c i ó n c o n s i m i l a r e f e c t i v i d a d que l a a d m i n i s tración de i n s u l i n a descrita anteriormente, c o n la ventaja de que no activa el s i s t e m a s i m p á t i c o - a d r e n a l . Técnica Se c o l o c a una sonda nasogástrica de forma similar a lo indicado p a r a l a m e d i c i ó n d e l a a c i d e z g á s t r i c a . Tras u n p e r í o d o d e a d a p t a c i ó n d e 1 5 m i n , s e i n i c i a l a p r u e b a c o n l a o b t e n c i ó n del B A O . A c o n t i n u a c i ó n , s e p r e s e n t a a l p a c i e n t e u n a c o m i d a p r e p a r a d a e n otra h a b i t a c i ó n (generalmente un bistec de 2 0 0 g con patatas). Se explica al paciente q u e d e b e m a s t i c a r y e s c u p i r , s i n tragar. E s t e p e r í o d o d e b e durar u n o s 30 min. Durante este tiempo, y 30 m i n más, se extrae el jugo gástrico cada 1 0 - 1 5 min, d e t e r m i n a n d o la s e c r e c i ó n acida p r o d u c i d a tras el e s t í m u l o vagal d e l a c o m i d a f i c t i c i a ( S A O ) . P o r ú l t i m o , s e i n y e c t a pentagastrina y se o b t i e n e durante u n a h o r a la c a p a c i d a d s e c r e t o r a m á x i m a ( M A O y P A O ) . Un c o c i e n t e S A O / P A O igual o s u p e r i o r a 0 , 1 0 r e p r e s e n t a u n a i n e r v a c i ó n vagal efectiva, e s decir, u n a v a g o t o m í a i n c o m p l e t a . S i e l c o c i e n t e e s i n f e r i o r a 0 , 1 0 i n d i c a u n a v a g o t o m í a c o m p l e t a (falta d e t r a n s m i s i ó n del e s t í m u l o vagal). Pepsinógeno El p e p s i n ó g e n o (PG) es secretado por las c é l u l a s p r i n c i p a l e s gástricas. En la luz gástrica, el pH ácido lo transforma en p e p s i n a , e n z i m a respons a b l e d e l a a c t i v i d a d p r o t e o l í t i c a del jugo gástrico. U n 1 % del p e p s i n ó geno g e n e r a d o p o r el e s t ó m a g o p a s a a la sangre, s i e n d o p o s t e r i o r m e n t e e x c r e t a d o por el r i ñ o n en forma de u r o p e p s i n a . L o s v a l o r e s n o r m a l e s e n sangre d e l a f r a c c i ó n del p e p s i n ó g e n o PG-I son 6 0 - 1 0 0 ng/dl, y t i e n e n u n a aceptable c o r r e l a c i ó n c o n l a M A O . A s í , e n l a ú l c e r a d u o d e n a l s u s v a l o r e s s e i n c r e m e n t a n h a s t a cifras e n t o r n o a 1 2 5 - 2 2 5 n g / m l , m i e n t r a s q u e e n l o s p a c i e n t e s c o n gastritis atrófica l a s cifras de PG-I s u e l e n ser m u y bajas. C o n c e p t u a l m e n t e , este h e c h o p a r e c e lógico, ya que la m a s a de células parietales (cuyo marcador es el M A O ) y principales (cuyo marcador es el PG-I) se correlaciona en m u c h o s casos. Por ello se ha indicado que la m e d i c i ó n de PG-I sérico podría e m p l e a r s e c o m o p r u e b a n o i n v a s i v a e n l a m e d i c i ó n i n d i r e c t a d e l a secrec i ó n a c i d a gástrica. S i n embargo, l a c o r r e l a c i ó n entre a m b o s p a r á m e t r o s es p o c o c o n s t a n t e y el s o l a p a m i e n t o de valores es m u y frecuente, p o r lo que la cifra de PG-I sólo se p u e d e c o n s i d e r a r c o m o m e r a m e n t e indicativa. No se ha e n c o n t r a d o r e l a c i ó n entre los valores de gastrina y los de PG-I. Factor intrínseco La demostración de aclorhidria en un paciente con anemia megalob l á s t i c a sugiere que la causa de la a n e m i a es la deficiencia de factor i n t r í n s e c o (es decir, que se trata de u n a a n e m i a p e r n i c i o s a , en d o n d e la atrofia d e l a m u c o s a gástrica, d e c a u s a a u t o i n m u n e , p r o v o c a u n a a u s e n c i a de c é l u l a s parietales y un fallo en la s e c r e c i ó n acida y en la s e c r e c i ó n de factor intrínseco). Tal relación causal se probaría si el test de S h i lling ( c o n s i s t e n t e en la c u a n t i f i c a c i ó n de la r a d i o a c t i v i d a d u r i n a r i a tras u n a dosis oral de v i t a m i n a B m a r c a d a r a d i o a c t i v a m e n t e ) se n o r m a l i z a tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e l f a c t o r i n t r í n s e c o j u n t o c o n l a v i t a m i n a B . H e m o s d e t e n e r p r e s e n t e , a d e m á s , que algunos p a c i e n t e s c o n a q u i l i a tien e n e n e l j u g o g á s t r i c o c a n t i d a d e s r e d u c i d a s d e factor i n t r í n s e c o , p e r o suficientes para l a a b s o r c i ó n d e l a v i t a m i n a B . Hay, p o r otro lado, c a s o s de a n e m i a p e r n i c i o s a juvenil que presentan ausencia de factor intríns e c o e n j u g o g á s t r i c o y s e c r e c i ó n acida n o r m a l . E s t o ú l t i m o p u e d e s e r debido a un b l o q u e o en el paso de factor i n t r í n s e c o de la c é l u l a parietal a la luz gástrica. 1Z 1 2 1 2 U T I L I D A D CLÍNICA DE LAS P R U E B A S DE S E C R E C I Ó N A C I D A G Á S T R I C A L a d e t e r m i n a c i ó n d e l a a c i d e z gástrica h a p e r d i d o i m p o r t a n c i a e n los ú l t i m o s años, p r i n c i p a l m e n t e debido al desarrollo de otras t é c n i c a s , c o m o l a e n d o s c o p i a c o n b i o p s i a d e l a m u c o s a , q u e h a n f a c i l i t a d o notab l e m e n t e el diagnóstico de las e n f e r m e d a d e s del e s t ó m a g o . P o r ello, sus i n d i c a c i o n e s s o n m u y r e d u c i d a s e n l a m e d i c i n a del presente. Aclorhidria S e e n t i e n d e p o r a c l o r h i d r i a a q u e l l a s i t u a c i ó n e n q u e l a m u c o s a gást r i c a c o n grave gastritis atrófica n o logra p r o d u c i r á c i d o n i e n c o n d i c i o n e s b á s a l e s n i tras e s t í m u l o c o n p e n t a g a s t r i n a , d e b i d o a u n a p r á c t i c a d e s a p a r i c i ó n d e las c é l u l a s parietales. L a s e c r e c i ó n está m u y d i s m i n u i d a y el pH es a l c a l i n o , en torno a 7. En esta situación, es c o n v e n i e n t e valorar m e d i a n t e r a d i o i n m u n o a n á l i s i s los valores de factor i n t r í n s e c o . Úlcera d u o d e n a l El diagnóstico de úlcera duodenal es e n d o s c ó p i c o (en algún caso s e l e c c i o n a d o , r a d i o l ó g i c o ) y no s o n n e c e s a r i o s e s t u d i o s de a c i d e z gas- trica, aunque se sabe que estos pacientes c o m o colectivo tienen más á c i d o que los c o n t r o l e s . Hay un valor de s e c r e c i ó n p o r debajo del c u a l es e x c e p c i o n a l la a p a r i c i ó n de ulcus d u o d e n a l (PAO < 15 m E q / 1 ) y p o r el contrario el riesgo de ú l c e r a p é p t i c a d u o d e n a l es alto c u a n d o la cifra de PAO es m a y o r de 50 m E q / 1 . L o s valores de a c i d e z no t i e n e n r e l a c i ó n c o n la tasa de r e c i d i v a s u l c e rosas tras tratamiento m é d i c o o quirúrgico. E n f e r m e d a d péptica e h i p e r g a s t r i n e m i a La a s o c i a c i ó n de h i p e r g a s t r i n e m i a y e n f e r m e d a d p é p t i c a la p o d e m o s e n c o n t r a r en cuatro s i t u a c i o n e s diferentes, en las que el estudio del quim i s m o gástrico p u e d e ser útil para el diagnóstico diferencial. Gastrinoma o síndrome de Zollinger-Ellison En este síndrome, el B A O es superior a 15 m E q / h o r a . En p a c i e n t e s intervenidos de ú l c e r a péptica, el diagnóstico de gastrinoma debe ser considerado cuando el B A O sea superior a 5 mEq/hora. La relación B A O / M A O > 0,6 es el dato de m a y o r valor, de forma que u n a r e l a c i ó n m e n o r de 0,4 h a c e dudoso el diagnóstico de gastrinoma. Hiperplasia de células G del antro E l B A O está e l e v a d o , p e r o c a s i n u n c a e s s u p e r i o r a 1 5 m E q / h o r a . L a r e l a c i ó n B A O / M A O es inferior a 0,6. Antro residual Se e n t i e n d e p o r antro residual aquella p o r c i ó n de antro que por error t é c n i c o q u e d a en el asa aferente al r e a l i z a r u n a g a s t r e c t o m í a B i l l r o t h II. Las c é l u l a s G p r o d u c t o r a s de g a s t r i n a e s t á n p e r s i s t e n t e m e n t e b a ñ a d a s por el jugo a l c a l i n o duodenal, y por lo tanto secretan c o n t i n u a m e n t e gastrina, s i n m e c a n i s m o s d e c o n t r o l , p o r l o que p r o v o c a n u n a h i p e r s e c r e c i ó n del m u ñ ó n gástrico. El B A O es s u p e r i o r a 5 m E q / h o r a y la r e l a c i ó n B A O / M A O suele ser superior a 0 , 6 . P a r a diferenciarlo de un g a s t r i n o m a es p r e c i s a la prueba de la secretina. Hiperparatiroidismo E n algunos p a c i e n t e s c o n h i p e r p a r a t i r o i d i s m o h a y h i p e r g a s t r i n e m i a , q u i z á por el e s t í m u l o q u e los el evados valores de c a l c i o p r o v o c a n sobre las células G del antro, aunque esta a c c i ó n no ha sido demostrada. Es posible que un porcentaje de estos p a c i e n t e s acabe desarrollando un g a s t r i n o m a y que el h i p e r p a r a t i r o i d i s m o sea la parte m á s s i n t o m á t i c a de una neoplasia endocrina múltiple (MEN). Recidiva ulcerosa El diagnóstico de recidiva ulcerosa se hace por endoscopia. Se han d e s c r i t o p r e v i a m e n t e t é c n i c a s q u e p o d r í a n ser ú t i l e s p a r a e l e s t u d i o d e una posible vagotomía incompleta. Resumen La m e d i c i ó n de la s e c r e c i ó n acida g á s t r i c a p u e d e ser ú t i l en el diagn ó s t i c o y t r a t a m i e n t o de p a c i e n t e s c o n g a s t r i n o m a o c o n otros e s t a d o s hipersecretores, y en el diagnóstico de vagotomía i n c o m p l e t a en los p a c i e n t e s c o n ú l c e r a p é p t i c a r e c u r r e n t e tras cirugía. La d e m o s t r a c i ó n de s e c r e c i ó n acida e n a y u n a s e x c l u y e l a p o s i b i l i d a d d e a c l o r h i d r i a c o m o c a u s a de u n a e l e v a c i ó n de los valores de gastrina. pH-METRÍA INTRAGÁSTRICA La técnica de pH-metría se utiliza fundamentalmente para la medic i ó n i n t r a e s o f á g i c a d e l reflujo á c i d o g a s t r o e s o f á g i c o d u r a n t e 2 4 h o r a s , pero t a m b i é n t i e n e a l g u n a u t i l i d a d l a m e d i c i ó n c o n t i n u a d a del p H intragástrico e n ciertas c o n d i c i o n e s . S e h a u t i l i z a d o e n l a i n v e s t i g a c i ó n d e l a p o t e n c i a de l o s a n t i s e c r e t o r e s en diferentes formas de a d m i n i s t r a c i ó n y a diferentes d o s i s , y t a m b i é n p a r a c o n o c e r la c a p a c i d a d de m o d i f i c a r el pH de algunos a n t i á c i d o s . U n a a p l i c a c i ó n c l í n i c a es c o n o c e r la dosis n e c e s a r i a de i n h i b i d o r e s de l a b o m b a d e p r o t o n e s para m a n t e n e r c o n t r o l a d a l a s e c r e c i ó n gástrica e n el gastrinoma. GASTRINA La gastrina es un p é p t i d o s i n t e t i z a d o p o r las c é l u l a s G f u n d a m e n t a l m e n t e del antro, a u n q u e t a m b i é n e x i s t e n en d u o d e n o y en p r i m e r a s asas de y e y u n o . L o s v a l o r e s n o r m a l e s de g a s t r i n a en sangre están en t o r n o a 120 pg/ml. Se ha descrito un cierto incremento de la gastrinemia en p a c i e n t e s c o n ú l c e r a duodenal, y se ha d e m o s t r a d o que estos valores desc i e n d e n tras la e r r a d i c a c i ó n del H. pylori. E n l a p r á c t i c a s e i n d i c a l a v a l o r a c i ó n d e l a g a s t r i n a e n sangre e n l o s siguientes c a s o s : • • • Candidatos a cirugía p o r ú l c e r a gástrica o d u o d e n a l refractarias a tratamiento. U l c e r o s o s c o n r e c i d i v a s f r e c u e n t e s , i n t e n s a s y p r e c o c e s al d e j a r el t r a t a m i e n t o antisecretor. P a c i e n t e s c o n ú l c e r a y diarrea c r ó n i c a . • • • • • • Ú l c e r a p é p t i c a c o n h i p e r c a l c e m i a y litiasis renal. R e c i d i v a u l c e r o s a p r e c o z tras cirugía gástrica. P r e s e n c i a de m ú l t i p l e s ú l c e r a s g a s t r o d u o d e n a l e s . Úlcera péptica de localización no usual, una vez descartado el cons u m o de AINE. P l i e g u e s gástricos engrosados, a s o c i a d o s a ú l c e r a d u o d e n a l . G a s t r o d u o d e n i t i s erosiva grave no a s o c i a d a a A I N E . D e b e c o n s i d e r a r s e p o s i b l e el d i a g n ó s t i c o de g a s t r i n o m a ante cifras de g a s t r i n a e n s a n g r e s u p e r i o r e s a 2 0 0 p g / m l (en a u s e n c i a d e t r a t a m i e n t o c o n a n t i s e c r e t o r e s ) , y e l d i a g n ó s t i c o e s p r o b a b l e s i s e d e t e c t a n cifras s u p e r i o r e s a 1 . 0 0 0 p g / m l . U n a v e z e s t a b l e c i d a la s o s p e c h a , es n e c e s a r i o realizar p r u e b a s c o m p l e m e n t a r i a s para l o c a l i z a r el gastrinoma, de cara a e s t a b l e c e r u n a a d e c u a d a i n d i c a c i ó n terapéutica. La gastrina puede determinarse en sangre y en tejidos m e d i a n t e r a d i o i n m u n o a n á l i s i s (RÍA). Los procesos patológicos que pueden cursar con hipergastrinemia se c l a s i f i c a n en dos grandes grupos: • P r o c e s o s que c u r s a n c o n h i p o s e c r e c i ó n . En estos c a s o s la hipergastrinemia constituye en realidad un mecanismo de adecuación hormonal, c o m o c o n s e c u e n c i a del d e s c e n s o de la s e c r e c i ó n acida. Las c é l u l a s G del antro, p r o d u c t o r a s de gastrina, se e s t i m u l a n ante el pH a n o r m a l m e n t e a l c a l i n o y p r o d u c e n m á s gastrina, c o n el i n t e n t o de e s t i m u l a r las c é l u l a s parietales para que p r o d u z c a n m á s ClH. En el caso de dism i n u c i ó n o d e s a p a r i c i ó n de la m a s a de c é l u l a s parietales ( c o m o en la atrofia gástrica), no se p r o d u c e el i n c r e m e n t o de á c i d o ni p o r tanto el d e s c e n s o del pH en el antro, por lo q u e no se i n h i b e la p r o d u c c i ó n de gastrina por las c é l u l a s G, y se e l e v a n los valores de gastrina en suero. • P r o c e s o s que c u r s a n c o n h i p e r s e c r e c i ó n . Se trata de c a s o s en los que existe u n a p r o d u c c i ó n i n a d e c u a d a y a u t ó n o m a de gastrina. En la práct i c a s e i n d i c a u n a v a l o r a c i ó n d e gastrina c u a n d o s e s o s p e c h a u n síndrome de Zollinger-Ellison. Este diagnóstico se puede establecer con relativa facilidad c u a n d o s e trata d e u n p a c i e n t e c o n u n a c l í n i c a c o m patible, h i p e r s e c r e c i ó n a c i d a y g a s t r i n e m i a m a y o r de 1.000 p g / m l . Para diagnosticar la causa de hipergastrinemia en casos dudosos se han desarrollado pruebas de e s t i m u l a c i ó n de gastrina, con c o m i d a proteica, calcio o secretina. En el gastrinoma, u n a c o m i d a p r o t e i c a (30 g de p r o t e í n a s , 20 g de grasas y 25 g de hidratos de c a r b o n o ) i n c r e m e n t a m e n o s d e l 5 0 % la gastrina basal, mientras que en la hiperplasia de células G, la gastrina a u m e n t a m á s del d o b l e de la b a s a l . La p r u e b a de e s t i m u l a c i ó n durante 3 horas c o n goteo de c a l c i o intravenoso provoca en la úlcera duodenal común un discreto aumento de la g a s t r i n e m i a , m i e n t r a s que en el g a s t r i n o m a el a u m e n t o es superior al 1 0 0 % . Esta prueba produce molestos efectos secundarios, por lo que se ha s u s t i t u i d o p o r la p r u e b a de la s e c r e t i n a . La prueba de la secretina es la más utilizada. Se realiza mediante la i n y e c c i ó n de un b o l o i n t r a v e n o s o de 2 U / k g de s e c r e t i n a , lo que prov o c a e n p o c o s m i n u t o s u n i n c r e m e n t o i m p o r t a n t e d e g a s t r i n a e n los c a s o s c o n g a s t r i n o m a , m i e n t r a s que l a g a s t r i n e m i a n o s e m o d i f i c a e n otros p r o c e s o s h i p e r s e c r e t o r e s c o m o l a h i p e r p l a s i a d e c é l u l a s G o en antro residual. Se h a n descrito algunos falsos positivos en p a c i e n tes c o n a c l o r h i d r i a p o r gastritis a t r ó f i c a tipo A . P o r e l l o , e n c a s o d e plantearse duda diagnóstica, se i n d i c a un q u i m i s m o gástrico que difer e n c i a r á f á c i l m e n t e am bas e n t i d a d e s (gastrinoma-gastritis atrófica). R E S I D U O G Á S T R I C O Y S U S PRINCIPALES C O M P O N E N T E S Se considera «residuo gástrico» el contenido que queda en el estóm a g o tras 1 2 h o r a s d e a y u n o . L a m u e s t r a s e p u e d e o b t e n e r m e d i a n t e a s p i r a c i ó n a través de u n a sonda o tubo insertado en el estómago. El v o l u m e n total normal está entre 20 y 1 0 0 mi, aunque u s u a l m e n t e es < 50 m i . V o l ú m e n e s superiores a 1 0 0 mi se c o n s i d e r a n a n o r m a l e s . E n t r e las p o s i b l e s c a u s a s de un a u m e n t o del v o l u m e n p u e d e n citarse: a) vaciam i e n t o retrasado, c o m o ocurre en o b s t r u c c i o n e s p i l ó r i c a s ; b) a u m e n t o de la s e c r e c i ó n gástrica, c o m o ocurre en la ú l c e r a d u o d e n a l o en el s í n d r o m e de Z o l l i n g e r - E l l i s o n ; c) r e g u r g i t a c i ó n de c o n t e n i d o d u o d e n a l , en c u y o caso el residuo gástrico c o n t i e n e bilis, que puede ser determinada m e d i a n t e diversas t é c n i c a s . La c o n s i s t e n c i a del residuo gástrico es bastante fluida, pero puede ser viscosa si existe abundante cantidad de m o c o . Generalmente es incoloro, aunque si contiene bilis puede adquirir un color amarillo-verdoso. Esto ocurre en un 2 5 % de los sujetos sanos y en la m a y o r í a de los c a s o s tras ser s o m e t i d o s a a n a s t o m o s i s g a s t r o e n t é r i c a . Si el r e s i d u o gástrico tiene un color rojizo o marrón, debe investigarse la presencia de sangre. La utilidad c l í n i c a del estudio del residuo gástrico es a c t u a l m e n t e m u y limitada, y es m á s u s a d a en el á m b i t o de la i n v e s t i g a c i ó n b i o m é d i c a . Ácido clorhídrico E l ClH e s s e c r e t a d o p o r las c é l u l a s p a r i e t a l e s e n u n a c o n c e n t r a c i ó n aproximada de 155 mmol/1. El pH de la secreción parietal es aproxim a d a m e n t e de 0,9 (6,5 unidades de pH m e n o s que la sangre). C o m o e s t a s e c r e c i ó n s e m e z c l a c o n otras s u s t a n c i a s p r e s e n t e s e n e l e s t ó m a g o ( c o m o m o c o , saliva, m a t e r i a l d u o d e n a l regurgitado y c o m i d a i n g e r i d a ) , la c o n c e n t r a c i ó n final de i o n e s de h i d r ó g e n o d e s c i e n d e a 40 m m o l / 1 y el pH a s c i e n d e a 1,5-3,5. La s e c r e c i ó n de ClH por la m u c o s a es continua, pero el volumen secretado presenta grandes fluctuaciones depend i e n d o del g r a d o y e l t i p o d e e s t i m u l a c i ó n q u e r e c i b a . E s t a s e c r e c i ó n está regulada p o r un m e c a n i s m o n e u r a l , d e p e n d i e n t e del vago, y es estim u l a d a por l a gastrina. La c o n c e n t r a c i ó n de á c i d o libre en el r e s i d u o gástrico de i n d i v i d u o s normales varía de 0 a 40 mmol/1. Aproximadamente un 4% de jóvenes v o l u n t a r i o s s a n o s n o t i e n e n C l H l i b r e e n e l e s t ó m a g o tras a y u n o s d e 12 horas. Este porcentaje a u m e n t a progresivamente c o n la edad, de forma que e s d e u n 2 5 % a los 6 0 a ñ o s . L a a u s e n c i a d e C l H libre e n e l r e s i d u o g á s t r i c o s e c o n s i d e r a a n o r m a l s ó l o c u a n d o p e r s i s t e tras e s t i m u l a c i ó n m á x i m a c o n pentagastrina. P o r l o tanto, antes d e e s t a b l e c e r u n diagnóst i c o d e a c l o r h i d r i a e s n e c e s a r i o e s t u d i a r e l c o n t e n i d o g á s t r i c o tras estim u l a c i ó n . El t é r m i n o «falsa aclorhidria» se utiliza en los c a s o s en que se secreta ácido clorhídrico libre, pero los iones hidrógeno son parcial o t o t a l m e n t e n e u t r a l i z a d o s por la saliva, a l i m e n t o s o s u s t a n c i a s regurgitadas. La d e t e r m i n a c i ó n de cloruro p u e d e servir para evitar errores de interp r e t a c i ó n en estos c a s o s (valores de referencia n o r m a l e s : 4 5 - 1 5 5 m m o l / 1 ) . La m e d i c i ó n del pH en el r e s i d u o gástrico sirve c o m o í n d i c e de la cantidad de iones hidrógeno e x i s t e n t e s , y es el m é t o d o preferido por algunos investigadores. Enzimas El r e s i d u o gástrico c o n t i e n e algunas e n z i m a s : p e p s i n a , l i p a s a y a m i lasa salival. Moco E l m o c o está p r e s e n t e sólo e n p e q u e ñ a s c a n t i d a d e s e n c o n t e n i d o gást r i c o n o r m a l . T i e n e un pH de 7 , 4 - 8 , 2 y está c o m p u e s t o p o r m u c o p o l i s a c á r i d o s y p r o t e í n a s . G e n e r a l m e n t e , e l a n á l i s i s del m o c o e n e l r e s i d u o gástrico no aporta datos de interés c l í n i c o . Sangre En algunas patologías, c o m o en el c á n c e r de estómago o la ú l c e r a pépt i c a , p u e d e e n c o n t r a r s e sangre e n e l r e s i d u o g á s t r i c o . S u a s p e c t o v a r í a según e l p H del c o n t e n i d o gástrico. C o n u n p H á c i d o , l a sangre t i e n e u n c o l o r m a r r o n á c e o , d e n o m i n a d o «en p o s o s de café». Ver sangre roja i n d i c a que es de r e c i e n t e aparición, por e j e m p l o por t r a u m a t i s m o de la s o n d a en l a m u c o s a gástrica. Alimentos El r e s i d u o gástrico n o r m a l no c o n t i e n e c a n t i d a d e s a p r e c i a b l e s de restos a l i m e n t i c i o s . P u e d e quedar c o n t e n i d o a l i m e n t i c i o r e s i d u a l e n algun a s s i t u a c i o n e s e n las q u e e s t é a l t e r a d a l a a c t i v i d a d m o t o r a o e n c a s o s de o b s t r u c c i ó n . Otros materiales E l r e s i d u o gástrico p u e d e c o n t e n e r c é l u l a s m u c o s a s , parietales, princ i p a l e s o fluidos regurgitados c o m o jugo p a n c r e á t i c o , b i l i s y s e c r e c i o n e s duodenales. T a m b i é n c o n t i e n e factor i n t r í n s e c o , secretado por las c é l u l a s del fundus. E V A L U A C I Ó N CLÍNICA D E L A F U N C I Ó N M O T O R A G Á S T R I C A Evaluación del v a c i a m i e n t o gástrico m e d i a n t e g a m m a g r a f í a E n l a e v a l u a c i ó n c l í n i c a del v a c i a m i e n t o gástrico, las t é c n i c a s n o invasivas h a n reemplazado por c o m p l e t o a los métodos antiguos que requerían intubación. P a r a e l e s t u d i o del v a c i a m i e n t o g á s t r i c o c o n r a d i o i s ó t o p o s , los a l i m e n t o s , s ó l i d o s y l í q u i d o s , se u n e n a d i s t i n t o s m a r c a d o r e s i s o t ó p i c o s . M e d i a n t e u n a g a m m a c á m a r a s e d e t e c t a n las r a d i a c i o n e s e m i t i d a s por e l e s t ó m a g o durante al m e n o s 4 h o r a s ; de esta m a n e r a , se e v a l ú a de forma d i n á m i c a l a v e l o c i d a d c o n l a que los a l i m e n t o s a b a n d o n a n e l estómago. E l " T e s e u t i l i z a p a r a m a r c a r l a fase s ó l i d a , y e l I n p u e d e u t i l i z a r s e c o m o m a r c a d o r de la fase líquida. Al utilizar r a d i o i s ó t o p o s distintos, se p u e d e n estudiar las fases sólida y l í q u i d a s i m u l t á n e a m e n t e . El In, u n i d o a partículas de fibra, es útil para m e d i r el v a c i a m i e n t o gástrico de los s ó l i d o s no digeribles. El v a c i a m i e n t o de los líquidos se e x p r e s a por un análisis e x p o n e n c i a l , a partir del c u a l se o b t i e n e n los p a r á m e t r o s que se d e b e r á n medir. P a r a analizar el v a c i a m i e n t o de los sólidos se suele e m p l e a r un m o d e l o en dos fases: u n a i n i c i a l de r e t e n c i ó n , que c o r r e s p o n d e al período en que los alim e n t o s son r e t e n i d o s en el e s t ó m a g o p a r a su trituración; y otra, postretención, correspondiente al período en que los sólidos ya triturados a b a n d o n a n el estómago. E s t a ú l t i m a fase sigue un patrón lineal, y se estudia su p e n d i e n t e (cantidad de a l i m e n t o s s ó l i d o s v a c i a d o s / t i e m p o ) . La m e d i c i ó n del v a c i a m i e n t o de l í q u i d o s es m e n o s s e n s i b l e en la d e t e c c i ó n de a l t e r a c i o n e s que la de los s ó l i d o s . En ciertas e n f e r m e d a d e s , c o m o la gastroparesia diabética o la anorexia nerviosa, el vaciamiento de s ó l i d o s e s t á alterado, m i e n t r a s q u e el de l í q u i d o s p u e d e ser n o r m a l . Esta prueba está considerada c o m o el patrón oro, pero tiene el i n c o n v e niente de usar sustancias radioactivas, lo que ha limitado su utilización. n i 1 3 1 Evaluación del v a c i a m i e n t o gástrico con isótopos estables Su p r i n c i p a l ventaja es que se evita la r a d i o a c t i v i d a d . Se h a n desarrol l a d o tests d e a l i e n t o c o n á c i d o o c t a n o i c o o a c e t a t o m a r c a d o s c o n C , para m e d i r el v a c i a m i e n t o de s ó l i d o s y l í q u i d o s , r e s p e c t i v a m e n t e . El m á s utilizado es el test del aliento c o n á c i d o o c t a n o i c o . Esta prueba está b a s a d a e n l a r e t e n c i ó n del m a r c a d o r e n u n a c o m i d a d e p r u e b a d u r a n t e 1 3 la m e z c l a en el estómago, seguida de u n a rápida d e s i n t e g r a c i ó n de la fase s ó l i d a m a r c a d a e n e l d u o d e n o c o n l a c o n s i g u i e n t e a b s o r c i ó n del m a r c a dor y posterior o x i d a c i ó n a C 0 m a r c a d o . S i utilizamos muestras marcadas c o n C , l a d e t e c c i ó n del C 0 m a r c a d o se realiza m e d i a n t e un espectrómetro de m a s a s que d e t e r m i n a la r e l a c i ó n entre el C 0 y el C 0 . El protocolo de recogida de muestras es diferente según el sustrato utilizado y según qué fase de la c o m i d a se m i d a . 2 13 2 1 3 1 2 2 2 Procedimiento Se recogen 3 muestras básales antes de la ingesta de la c o m i d a de p r u e b a y 2 m u e s t r a s c a d a 15 m i n durante 4 horas. El p a c i e n t e d e b e estar en a y u n a s d e s d e la n o c h e a n t e r i o r y p e r m a n e c e r s i n fumar y en r e p o s o durante la r e a l i z a c i ó n de la prueba. E s t e test e s r e p r o d u c i b l e , a u n q u e las c o m p a r a c i o n e s c o n las t é c n i c a s i s o t ó p i c a s c o n v e n c i o n a l e s h a n dado r e s u l t a d o s variables. Evaluación del v a c i a m i e n t o gástrico m e d i a n t e ecografía La ultrasonografía permite evaluar el vaciamiento gástrico de forma i n d i r e c t a m i d i e n d o el área de cortes t r a n s v e r s a l e s del e s t ó m a g o en difer e n t e s i n t e r v a l o s d e t i e m p o . S u p r i n c i p a l v e n t a j a e s n o tratarse d e u n a e x p l o r a c i ó n i n v a s i v a y no r a d i a r al p a c i e n t e ; c o m o p r i n c i p a l desventaja cabe citar la dificultad t é c n i c a y el h e c h o de tratarse de u n a explorac i ó n m u y d e p e n d i e n t e de la h a b i l i d a d del ecografista. A d e m á s , sólo puede evaluarse el v a c i a m i e n t o de líquidos o p e q u e ñ a s partículas de s ó l i d o s , ya que c o n c o m i d a s s ó l i d a s y e c o g é n i c a s la s e n s i b i l i d a d e m p e o ra notablemente. Evaluación del v a c i a m i e n t o gástrico m e d i a n t e i m p e d a n c i a gástrica El paso de u n a c o r r i e n t e e l é c t r i c a d e p e n d e de la r e s i s t e n c i a que ofrecen los tejidos que atraviesa dicha corriente. Para realizar esta prueba, se u t i l i z a n dos e l e c t r o d o s en la parte anterior del t r o n c o y dos en la parte posterior. Cambios en la resistencia pueden indicar variaciones en el v o l u m e n o c o n t e n i d o intragástrico. A u n q u e es un m é t o d o s e n c i l l o , sólo p u e d e m e d i r el v a c i a m i e n t o de l í q u i d o s y los resultados o b t e n i d o s no se p u e d e n r e p r o d u c i r c o n facilidad. 13 T E S T DEL A L I E N T O C O N U R E A - C PARA DETECTAR H. PYLORI Es un m é t o d o no invasivo, c u y a p r i m e r a d e s c r i p c i ó n fue realizada por G r a h a m et al en 1 9 8 7 . Se b a s a en la c a p a c i d a d ureasa del H. pylori, hidro- lizando la u r e a presente en el jugo gástrico, y liberando C 0 e i o n e s amonio. El C 0 liberado se difunde a través de la m u c o s a gástrica a la circulac i ó n general y de aquí al p l e x o capilar alveolar y a la luz de los alvéolos, y se e l i m i n a c o n el aire espirado. El m é t o d o u t i l i z a d o en la a c t u a l i d a d es el European standard methodfor the urea breath test. 2 2 Método D e s p u é s de un período de a y u n o de por lo m e n o s 6 horas, y en r e p o s o r e l a t i v o , s e h a c e e x p u l s a r e l aire a s p i r a d o a t r a v é s d e u n a p a j i t a e n u n t u b o , h a s t a la a p a r i c i ó n de aire c o n d e n s a d o en el interior. A c o n t i n u a ción, se administra u n a solución de 4,2 g de ácido cítrico disuelto en 2 0 0 mi de agua, c o n un e d u l c o r a n t e para m e j o r a r el sabor. Con esta soluc i ó n se t o m a un c o m p r i m i d o de u r e a m a r c a d a . A los 30 m i n el p a c i e n t e v u e l v e a soplar en otros tubos. La l e c t u r a de u n a m u e s t r a basal y otra p o s t e r i o r se realiza p o r e s p e c trometría de m a s a s . El resultado se e x p r e s a en u n i d a d e s delta (8), que es el tanto por m i l de la r e l a c i ó n C / C de la p r u e b a r e s p e c t o a u n o s v a l o res de referencia. Esta r e l a c i ó n C / C se o b t i e n e al i n i c i o de la p r u e b a y d e s p u é s de la ingesta de la urea m a r c a d a , por lo que el resultado final es la diferencia entre a m b o s . Valores superiores a 5 u n i d a d e s 8 se c o n s i d e r a n p o s i t i v o s . La p r u e b a es fácil de realizar, es b i e n tolerada por los p a c i e n t e s , y se p u e d e realizar e n u n m i s m o p a c i e n t e tantas v e c e s c o m o sea n e c e s a r i o . L a c a u s a p r i n c i p a l d e falsos n e g a t i v o s e s e l t r a t a m i e n t o p r e v i o c o n inhibidores de la b o m b a de protones y/o antibióticos. Hasta 15 días antes de la p r u e b a se c o n s i d e r a que d e b e n evitarse estos f á r m a c o s . En el c a s o del t r a t a m i e n t o e r r a d i c a d o r , s e r e c o m i e n d a u n p e r í o d o d e p o r l o m e n o s 6 s e m a n a s antes de realizar su s e g u i m i e n t o , c o n el fin de evitar el a c l a r a m i e n t o b a c t e r i a n o q u e p u e d a h a b e r t e n i d o lugar, e n lugar d e l a erradicación. E l t e s t del a l i e n t o c o n u r e a C h a s i d o v a l i d a d o c o n los otros m é t o dos d i a g n ó s t i c o s , test de ureasa rápido, h i s t o l o g í a y c u l t i v o , p r e s e n t a n d o una sensibilidad y especificidad p r ó x i m a al 1 0 0 % , lo que le convierte en el método de e l e c c i ó n para el diagnóstico de la infección por H. pylori, sobre todo para el control de la e r r a d i c a c i ó n tras el tratamiento. T a m b i é n es el m é t o d o de e l e c c i ó n en n i ñ o s y adultos j ó v e n e s , p u e s t o que evita m u c h a s e n d o s c o p i a s i n n e c e s a r i a s . 1 3 1 3 1 2 1 2 1 3 E S T U D I O DEL J U G O D U O D E N A L El p r o c e d i m i e n t o habitual de o b t e n c i ó n del jugo duodenal es m e d i a n t e e n d o s c o p i a , a p l i c a n d o a s p i r a c i ó n a través del c a n a l de s u c c i ó n de un e n d o s c o p i o o d u o d e n o s c o p i o , y c u y o m a t e r i a l es r e c o g i d o en un reservorio i n t e r c a l a d o en el s i s t e m a de a s p i r a c i ó n . Las i n d i c a c i o n e s son: • • • • D i a g n ó s t i c o de giardiasis, estrongiloidiasis, fasciolasis. E s t u d i o de diarrea c r ó n i c a en p a c i e n t e s c o n VIH. D e t e r m i n a c i ó n de m i c r o c r i s t a l e s en p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de enferm e d a d biliar. D i a g n ó s t i c o de s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o . Diagnóstico de giardiasis La giardiasis es u n a e n f e r m e d a d del i n t e s t i n o delgado c a u s a d a p o r el p r o t o z o o Giardia lamblia. En la m a y o r í a de los i n d i v i d u o s infestados es asintomática. P u e d e p r o d u c i r diarrea aguda (autolimitada), y diarrea crón i c a c o n evidencia de malabsorción y pérdida de peso. Ocasionalmente, se presenta c o n s í n t o m a s gastrointestinales i n e s p e c í f i c o s sin diarrea (sensac i ó n de p l e n i t u d , n á u s e a , v ó m i t o y p i r o s i s ) ; s i n e m b a r g o , no se j u s t i f i c a realizar aspirado duodenal rutinariamente en pacientes sometidos a endosc o p i a d i g e s t i v a alta p a r a e s t u d i o d e s í n t o m a s d i s p é p t i c o s s i n a p a r e n t e s hallazgos e n d o s c ó p i c o s , dado que el rendimiento es bajo ( 0 % - 0 , 7 % - 2 , l % ) . Carr et al detectaron u n a inusual alta p r e v a l e n c i a de giardiasis ( 1 5 , 5 % ) en aspirados d u o d e n a l e s de p a c i e n t e s a q u i e n e s se les p r a c t i c ó e n d o s c o p i a digestiva alta, pero, revisada la i n d i c a c i ó n del p r o c e d i m i e n t o , en la m a y o ría de los pacientes fue por vómito o diarrea ( 3 8 , 5 % ) . El e x a m e n de una muestra de materia fecal con técnicas de concent r a c i ó n p u e d e detectar el 7 0 % de los c a s o s de giardiasis, y se a u m e n t a a 8 5 % d e s p u é s d e u n e x a m e n seriado. E l a s p i r a d o d u o d e n a l , c o m o e x a m e n c o m p l e m e n t a r i o , está i n d i c a d o c u a n d o e x i s t e alta s o s p e c h a c l í n i c a de giardiasis y las m u e s t r a s f e c a l e s son negativas. L a b i o p s i a duodenal muestra cambios histológicos inespecíficos en 3 , 7 % de los p a c i e n t e s c o n giardiasis (aplanamiento leve de las vellosidades, a u m e n t o de las c é l u l a s inflamatorias en la l á m i n a propia). R e q u i e r e t i n c i o n e s de G i e m s a y h e m a t o x i l i n a - e o s i n a y c u i d a d o s a b ú s q u e d a de los trofozoitos; e l parásito s e d e t e c t a h a s t a e n e l 8 0 % d e los p a c i e n t e s infestados. P e r m i t e a d e m á s evaluar otras e n f e r m e d a d e s de i n t e s t i n o delgado diferentes de la giardiasis. Técnica para el diagnóstico de giardiasis en aspirado duodenal • • • • E n d o s c o p i a alta, c o n i n t u b a c i ó n h a s t a t e r c e r a p o r c i ó n d u o d e n a l . C o l o c a c i ó n del reservorio i n t e r c a l a d o en el s i s t e m a de a s p i r a c i ó n . A s p i r a c i ó n del l í q u i d o d u o d e n a l . Si la c a n t i d a d de l í q u i d o a s p i r a d o e s m e n o r d e 1 0 m i , i n s t i l a r 1 0 m i d e s o l u c i ó n s a l i n a a l 0 , 9 % a través del c a n a l de b i o p s i a y repetir la a s p i r a c i ó n . Si se u s a agua destilada o u n a s o l u c i ó n h i p o t ó n i c a , s e l i s a n los trofozoitos. Si se requieren b i o p s i a s , se deben tomar m í n i m o dos fragmentos, de la s e g u n d a o la tercera p o r c i ó n . • • El m a t e r i a l aspirado se centrifuga durante 5 m i n a 2 . 5 0 0 rpm. Se c o l o c a u n a gota del s e d i m e n t o en 3 a 5 l á m i n a s y se añade u n a gota de s o l u c i ó n y o d a d a de lugol. R e v i s i ó n de las l á m i n a s al m i c r o s c o p i o . Diagnóstico de estrongiloidiasis El Strongyloides stercoralis es un n e m a t o d o del i n t e s t i n o delgado q u e p u e d e causar la muerte del h u é s p e d por su c a p a c i d a d de proliferación en los p a c i e n t e s i n m u n o s u p r i m i d o s . Las m a n i f e s t a c i o n e s c l í n i c a s de la e s t r o n g i l o i d i a s i s c o r r e s p o n d e n a tres e s t a d o s : i n v a s i ó n c u t á n e a , migrac i ó n larvaria y p e n e t r a c i ó n de la m u c o s a i n t e s t i n a l por formas adultas. El c o m p r o m i s o c u t á n e o y p u l m o n a r es s i m i l a r al de otros parásitos: prurito papular, e r u p c i ó n , s í n d r o m e Loefler-liice. E n los p a c i e n t e s i n m u n o c o m prometidos (corticoterapia, leucemia, etc.), se puede presentar la infecc i ó n c o n d o l o r a b d o m i n a l , í l e o , infiltrados p u l m o n a r e s y s h o c k s é p t i c o por gramnegativos. El diagnóstico se f u n d a m e n t a en la d e m o s t r a c i ó n de larvas de S. stercoralis en h e c e s , a s p i r a d o o b i o p s i a de i n t e s t i n o d e l g a d o . Un e x a m e n coprológico m u e s t r a el parásito en el 3 0 % de los casos y el e x a m e n seriado a u m e n t a la s e n s i b i l i d a d . La t é c n i c a utilizada en el aspirado d u o d e n a l es s i m i l a r a la descrita para el estudio de giardiasis, e i n c l u y e la e v a l u a c i ó n m i c r o s c ó p i c a directa, la t i n c i ó n del material centrifugado y, rutinariam e n t e , b i o p s i a de la m u c o s a duodenal. El aspirado y la b i o p s i a duodenal tienen u n r e n d i m i e n t o del 9 0 % . El aspirado d u o d e n a l t a m b i é n p u e d e ser útil en la d e t e c c i ó n de Fasciola hepática, Isospora belli y Microsporidium. A s p i r a d o d u o d e n a l en estudio de la diarrea crónica e n pacientes con S I D A La diarrea es la m a n i f e s t a c i ó n m á s frecuente de e n f e r m e d a d gastrointestinal e n los p a c i e n t e s c o n S I D A . L a p r e v a l e n c i a d e e s t e s í n t o m a e s alta ( 8 0 a 1 0 0 % ) . C o n u n e n f o q u e diagnóstico agresivo que i n c l u y e e x a m e n de m a t e r i a fecal para h u e v o s y parásitos, cultivo rutinario, t o x i n a para Clostridium difficile, t i n c i ó n para b a c i l o s á c i d o - a l c o h o l resistentes para Cryptosporidium y p r o c e d i m i e n t o s endoscópicos, se puede identificar un patógeno potencial hasta en el 8 5 % d e estos p a c i e n t e s . L o s p r o c e d i m i e n t o s e n d o s c ó p i c o s se l l e v a n a c a b o c u a n d o la historia c l í n i c a y los estudios de m a t e r i a fecal no logran identificar un patógeno. C u a n d o se p r a c t i c a la e n d o s c o p i a de vías digestivas altas, se r e c o m i e n d a realizar la b i o p s i a de i n t e s t i n o delgado y el aspirado d u o d e n a l . R e c i e n t e m e n t e , varios estudios han demostrado que la e n d o s c o p i a alta c o n b i o p s i a d u o d e n a l , a u n q u e c o n bajo r e n d i m i e n t o , d e t e c t a p a t ó g e n o s e n e l 2 6 % d e los p a c i e n t e s c o n e s t u d i o p r e v i o d e h e c e s n e g a t i v o . D e t e r m i n a c i ó n de microcristales en pacientes con sospecha de e n f e r m e d a d biliar (barro biliar) E l t é r m i n o barro biliar, c o n o c i d o t a m b i é n c o m o m i c r o l i t i a s i s , enferm e d a d por m i c r o c r i s t a l e s o p s e u d o l i t i a s i s , se define c o m o u n a m e z c l a de b i l i s y un material c o m p u e s t o por cristales de m o n o b i d r a t o de colesterol, b i l i r r u b i n a t o de c a l c i o y otras sales c a l c i c a s . Las a n o r m a l i d a d e s e n l a s e c r e c i ó n b i l i a r h e p á t i c a o los c a m b i o s e n la contractilidad o de la m u c o s a de la vesícula biliar pueden ser los responsables de la formación de barro biliar. La evolución c l í n i c a de estos pacientes es incierta. Varios estudios sugieren que el barro biliar encontrado en pacientes con dolor abdominal desaparece espontáneamente en el 5 0 % de los pacientes y persisten asintomáticos un 2 0 % por un período de seguimiento de 3 años. Se presentan síntomas en 10 a 1 5 % y c á l c u l o s en 5 a 1 0 % en el m i s m o período de seguimiento. La tasa de c o m p l i c a c i o n e s es m u y difícil de calcular, pero, aproximadamente, el 1 0 % de los pacientes con barro biliar presenta cólico b i l i a r y u n p o r c e n t a j e m á s p e q u e ñ o , otras c o m p l i c a c i o n e s c o m o p a n c r e a t i t i s aguda. Las c o n d i c i o n e s clínicas.que favorecen la formación de barro biliar son: el embarazo, la pérdida rápida de peso, el ayuno prolongado, la a d m i n i s t r a c i ó n parenteral total, el u s o de m e d i c a m e n t o s c o m o octreótida y c e f t r i a x o n a , y l o s p a c i e n t e s t r a s p l a n t a d o s de m é d u l a ó s e a y ó r g a n o s sólidos. El c ó l i c o b i l i a r ha de ser c o n s i d e r a d o en el d i a g n ó s t i c o diferencial de u n p a c i e n t e que p r e s e n t a dolor a b d o m i n a l e n e l h i p o c o n d r i o d e r e c h o . L a s e n s i b i l i d a d de la ecografia a b d o m i n a l para barro b i l i a r es de 55 a 6 0 % . Si hay una alta s o s p e c h a c l í n i c a , por ejemplo, pancreatitis idiopàtica r e c u r r e n t e , c o n ecografia de h í g a d o y vía b i l i a r negativa, está i n d i c a d a la i n v e s t i g a c i ó n para barro biliar c o n ultrasonografía e n d o s c ó p i c a (sensibilidad de 9 6 % ) o c o n el estudio m i c r o s c ó p i c o del aspirado duodenal o biliar ( s e n s i b i l i d a d de 67 a 8 6 % ) . La p a n c r e a t i t i s aguda i d i o p à t i c a r e p r e s e n t a de 10 a 3 0 % de los c a s o s c o n p a n c r e a t i t i s aguda e n l a m a y o r í a d e las series. E l e x a m e n m i c r o s c ó p i c o de la b i l i s , obtenida del d u o d e n o , ha identificado barro biliar en 67 a 7 4 % d e p a c i e n t e s , d e s p u é s d e u n e p i s o d i o agudo d e p a n c r e a t i t i s idiopàtica. L e e demostró que los e p i s o d i o s r e c u r r e n t e s de pancreatitis ocurrieron en 8 de 11 p a c i e n t e s ( 7 3 % ) c o n barro b i l i a r no tratados. En contraste, ú n i c a m e n t e 1 de c a d a 10 p a c i e n t e s tratados c o n c o l e c i s t e c t o m i a o esfint e r o t o m í a e n d o s c ó p i c a d e s a r r o l l ó p a n c r e a t i t i s r e c u r r e n t e . E s t e y otros estudios similares sugieren que la pancreatitis aguda asociada a barro biliar se comporta de la m i s m a manera que la pancreatitis asociada a c á l c u l o s , c o n riesgo alto de r e c u r r e n c i a . R e s u m i e n d o , para los pacientes con alta s o s p e c h a c l í n i c a de barro biliar c o n ecografia h e p a t o b i l i a r negativa, la n e c e s i d a d de la p r u e b a diagn ó s t i c a d e p e n d e del c o n t e x t o c l í n i c o . L a m u e s t r a , p o r a s p i r a d o duoden a l , s e p u e d e t o m a r d u r a n t e l a e n d o s c o p i a d e l a s v í a s d i g e s t i v a s altas dentro de un p r o c e s o de abordaje diagnóstico para aclarar la etiología del d o l o r a b d o m i n a l . E n p a c i e n t e s c o n p a n c r e a t i t i s i d i o p á t i c a aguda r e c u rrente, se p o d r í a t o m a r la m u e s t r a del d u o d e n o durante la colangiografía retrógrada diagnóstica. Técnica para el diagnóstico de microcristales mediante aspirado duodenal • • • • • • Infusión IV de c o l e c i s t o c i n i n a 0 , 0 5 - 0 , 1 mg/kg, en 10 m i n o el m é t o d o de M e l t z e r - L y o n : i n s t i l a c i ó n a tr avés d e l e n d o s c o p i o de 30 mi d e sulfato d e m a g n e s i o , c o n u n a s e g u n d a d o s i s s i s e o b s e r v a e s c a s a bilis. C o l o c a c i ó n del reservorio i n t e r c a l a d o en el s i s t e m a de a s p i r a c i ó n . A s p i r a c i ó n d u o d e n a l de 5-15 mi de l í q u i d o biliar. Se r e c o m i e n d a realizarla de 10 a 20 m i n después de la infusión de c o l e c i s t o c i n i n a . Centrifugación de la m u e s t r a p o r 15 m i n a 3 . 0 0 0 rpm. El s e d i m e n t o se c o l o c a en u n a l á m i n a c o n u n a gota de agua destilada y s e e x a m i n a bajo l u z p o l a r i z a d a . L o s c r i s t a l e s d e m o n o h i d r a t o d e colesterol se identifican por su forma r o m b o i d e a y los granulos de bilirrubinato de c a l c i o p o r su c o l o r m a r r ó n rojizo. Se r e v i s a n 3 m u e s t r a s y se c o n s i d e r a p o s i t i v o c u a n d o se e n c u e n t r a n 4 cristales p o r l á m i n a . Diagnóstico de sobrecrecimiento bacteriano El sobrecrecimiento bacteriano es un síndrome caracterizado por malabsorción de nutrientes asociado con excesivo número de bacterias en el in t e s ti n o delgado. Las c o n d i c i o n e s que favorecen el s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o son: la estasis i n t e s t i n a l p o r a l t e r a c i o n e s a n a t ó m i c a s ( e s t e n o s i s , asa aferente de l a g a s t r e c t o m í a p a r c i a l tipo B i l l r o t h II, d i v e r t i c u l o s i s del i n t e s t i n o delg a d o ] o p o r t r a s t o r n o s de m o t i l i d a d ( e s c l e r o d e r m i a , n e u r o p a t í a d i a b é t i c a ] , c o n e x i ó n a n o r m a l entre el i n t e s t i n o p r o x i m a l y el distal (fístulas], h i p o c l o r h i d r i a y estados de i n m u n o d e f i c i e n c i a . E l d i a g n ó s t i c o d e s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o d e b e ser c o n s i d e r a d o e n a q u e l l o s p a c i e n t e s c o n diarrea c r ó n i c a , p é r d i d a d e p e s o , esteatorrea, a n e m i a m a c r o c í t i c a y p r e s e n c i a de factores p r e d i s p o n e n t e s . El diagnóstico diferencial i n c l u y e las e n f e r m e d a d e s de la m u c o s a i nt es t i nal (esprue c e l í a c o ) , las i n f e c c i o n e s ( e n f e r m e d a d e s p a r a s i t a r i a s ] y la i n s u f i c i e n c i a pancreática. El cultivo microbiológico del aspirado duodenal es una condición sine qua non p a r a el d i a g n ó s t i c o de s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , y se c o n s i d e r a c o n f i r m a d o c o n r e c u e n t o s m a y o r e s d e 1 0 6 c o l o n i a s por m i . E s una técnica con excelente sensibilidad y especificidad, pero compleja. R e q u i e r e un c a t é t e r estéril de s u c c i ó n q u e se p a s a a través del c a n a l de biopsia del endoscopio. El material debe m a n t e n e r s e en c o n d i c i o n e s anaerobias, diluirse en forma seriada y cultivarse en diversos m e d i o s selectivos. Otro enfoque m e n o s i n v a s o r para el d i a g n ó s t i c o de s o b r e c r e c i m i e n t o bacteriano son las pruebas de aliento. Debido a que el diagnóstico de s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o t i e n e v a r i a s d i f i c u l t a d e s y l i m i t a c i o n e s , el tratamiento empírico del sobrecrecimiento bacteriano se usa a m e n u d o en la práctica clínica. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Blanshard C, Francis N, Gazzard BG. Investigation of chronic diarrhoea in acquired immunodeficiency syndrome. A prospective study of 155 patientes. Gut. 1996;39:824-32. Bown J, Savides T, Mathews C. Diagnostic yield of duodenal biopsy and aspirate in AID associated diarrhea. Am J Gastroenterol. 1996;91:2289-92. Choudhry U, Choudhry R, Romeo D, et al. Strongyloidiasis: new endoscopic findings. Gastrointest Endose. 1995;42. Dill JE, Hill S, Callis J, et al. Combined endoscopy ultrasound and stimulated biliary drainage in cholecistitis and microlithiasis. 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Betés El e x a m e n de las h e c e s tiene su p r i n c i p a l i n d i c a c i ó n c l í n i c a en el estudio de la diarrea c r ó n i c a , aunque c o n f r e c u e n c i a t a m b i é n es útil en p a c i e n t e s c o n diarrea aguda de origen i n f e c c i o s o y en los ú l t i m o s años ha demostrado su eficacia en el cribado de p a c i e n t e s c o n c á n c e r colorrectal. C o m p r e n d e l a o b s e r v a c i ó n directa, m a c r o s c ó p i c a , e l a n á l i s i s q u í m i c o y m i c r o s c ó p i c o , y el b a c t e r i o l ó g i c o y parasitológico de la d e p o s i c i ó n . CARACTERES M A C R O S C Ó P I C O S Cantidad D e p e n d e f u n d a m e n t a l m e n t e de los residuos a l i m e n t i c i o s p r o c e d e n t e s de la dieta, según su c o n t e n i d o en verduras y frutas, es decir, en c e l u l o s a , y de la e x i s t e n c i a de e s t r e ñ i m i e n t o o diarrea en el enfermo. P o r t é r m i n o m e d i o , y c o n u n a a l i m e n t a c i ó n corriente, se e l i m i n a n en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s e n t r e 150 y 250 g p o r día de h e c e s . C o n un régim e n vegetariano se llega a 350 g o m á s , m i e n t r a s que c o n un r é g i m e n prot e i c o se e x c r e t a n sólo u n o s 60 g diarios. En estado p a t o l ó g i c o , las d e p o s i c i o n e s p u e d e n a l c a n z a r un p e s o superior a 1 kg diario, y si se trata de diarreas agudas graves, p u e d e n e l i m i n a r s e varios litros diarios. 1. A u m e n t o s e x c e s i v o s se observan: a) T í p i c a m e n t e en la e n f e r m e d a d de H i r s c h s p r u n g o m e g a c o l o n congenita. Se caracteriza p o r e l i m i n a c i ó n espaciada (cada 10 o 15 días) de u n a d e p o s i c i ó n abundante, que suele rebasar 300 g de peso (ocurre p r e d o m i n a n t e m e n t e en n i ñ o s ) . b) S o n e s p e c i a l m e n t e v o l u m i n o s a s las h e c e s en los enfermos con esteatorrea de c u a l q u i e r origen. c) En la a c e l e r a c i ó n del tránsito intestinal: fístulas gastrocólicas, hipercinesia, etc., así c o m o en los defectos de absorción y en los síndrom e s de h i p e r s e c r e c i ó n , todo lo cual es a la vez causa de diarrea. 2. La d i s m i n u c i ó n se p r e s e n t a en el e s t r e ñ i m i e n t o y en t o d o s los p r o c e sos que c o n d u c e n a él, en los t u m o r e s de i n t e s t i n o grueso y recto que c u r s a n c o n d i s m i n u c i ó n del c a l i b r e de la luz intestinal, y en c i r c u n s tancias de íleo ( m e c á n i c o o d i n á m i c o ) . En realidad, no sólo se produce en todas ellas menor cantidad, sino - l o que tiene mayor valor c l í n i c o - d i s m i n u c i ó n del n ú m e r o d e d e p o s i c i o n e s ( e s t r e ñ i m i e n t o propiamente dicho). Consistencia N o r m a l m e n t e , la d e p o s i c i ó n debe ser sólida y «formada», es decir, c i l i n d r i c a y c o n s i s t e n t e para m a n t e n e r esta forma d e s p u é s de e x c r e t a d a . En el e s t r e ñ i m i e n t o , l a s d e p o s i c i o n e s s o n p e q u e ñ a s , d u r a s y a m e n u d o en b o l a s o « c a p r i n a s » . Las falsas diarreas que p u e d e n a p a r e c e r en determinas circunstancias (síndrome de intestino irritable, estenosis intestinal, etc.) se caracterizan por una deposición mixta, c o m p a c t a la p r i m e r a parte y p a s t o s a al final. S o n fluidas, pastosas o l í q u i d a s las h e c e s en las diarreas. En el c ó l e r a se h a n comparado c o n la «sopa de arroz», y en la tifoidea c o n el «puré de g u i s a n t e s » , pero esta ú l t i m a es i n c o n s t a n t e en su p r e s e n t a c i ó n . S u e l e n s e r p e g a j o s a s y a m a r i l l e n t a s en la e s t e a t o r r e a ; y p e g a j o s a s y negras, c o m o alquitrán, son las h e c e s de las m e l e n a s . S o n apreciables los restos groseros de alimentos en las h e c e s (lientería) por tránsito rápido y en c i r c u n s t a n c i a s de m a l d i g e s t i ó n . D e p o s i c i o n e s acintadas aparecen en las estenosis de colon distal o recto y en el c o l o n e s p á s t i c o . Color N o r m a l m e n t e y con una dieta variada, la deposición es de color pardo m á s o m e n o s o s c u r o en el adulto. En los l a c t a n t e s es de c o l o r amarillento. Una alimentación rica en verduras (espinacas, especialmente) fine las h e c e s de c o l o r v e r d o s o y la i n g e s t a de m o r c i l l a , m o r a s , c a l a m a res c o n tinta, etc., las t i ñ e d e c o l o r n e g r u z c o . E n general, las h e c e s duras de los e s t r e ñ i d o s s o n m á s o s c u r a s de lo n o r m a l , y las d e p o s i c i o n e s diar r e i c a s s u e l e n s e r m á s c l a r a s , a u n q u e e n esto ú l t i m o s e dan n u m e r o s a s excepciones. Diferentes e n f e r m e d a d e s alteran de forma c a r a c t e r í s t i c a el c o l o r de la d e p o s i c i ó n : b l a n c o - g r i s á c e a s s o n l a s h e c e s e n l a a c o l i a d e las i c t e r i c i a s obstructivas; amarillentas, c o m o ya se ha comentado, en presencia de esteatorrea; r o j i z a s , i r r e g u l a r m e n t e , son las d e p o s i c i o n e s q u e c o n t i e n e n sangre n o transformada, d e origen bajo ( h e m o r r o i d e s , t u m o r e s d e c o l o n distal, etc.); diarreas sanguinolentas habitualmente corresponden c o n i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s [E. coli, Shigella, Yersinia, etc.); negras c o m o el alquitrán o la p e z son las l l a m a d a s « m e l e n a s » que a p a r e c e n en la h e m o rragia digestiva alta. Moco L a a p a r i c i ó n d e m o c o e n l a s d e p o s i c i o n e s s u e l e ser r e c o n o c i b l e y a m a c r o s c ó p i c a m e n t e . Si está d i v i d i d o de forma fina y m e z c l a d o c o n las h e c e s , dándoles un aspecto brillante, procede del intestino delgado; m i e n t r a s q u e s i f o r m a c o p o s o t i r a s , t i e n e u n o r i g e n m á s b a j o , fundam e n t a l m e n t e e n e l c o l o n distal. Su significación clínica es m u y distinta si se presenta aislado c o m o m o c o b l a n c o o transparente, o si aparece m e z c l a d o c o n sangre o pus. En el p r i m e r c a s o s u e l e ser de origen f u n c i o n a l y, e x c e p c i o n a l m e n t e , si es m u y a b u n d a n t e , d e b e r s e a u n t u m o r v e l l o s o , m i e n t r a s q u e e n e l segundo caso indica la presencia de un proceso inflamatorio, más o m e n o s i n t e n s o (enteritis y c o l i t i s ) . CARACTERES Q U Í M I C O S En el estudio de un p a c i e n t e c o n diarrea es n e c e s a r i o distinguir entre las c a u s a s de origen inflamatorio (p. e j . , c o l i t i s b a c t e r i a n a o e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a i n t e s t i n a l ) y las de origen no i n f l a m a t o r i o (colitis v i r a l e s y s í n d r o m e de intestino irritable). La p r e s e n c i a de d e t e r m i n a d o s e l e m e n t o s en las h e c e s p u e d e apuntar a u n o u otro d i a g n ó s t i c o . Leucocitos en heces La a p a r i c i ó n de l e u c o c i t o s en las h e c e s orienta h a c i a el diagnóstico de un origen inflamatorio de la diarrea. La m a n i p u l a c i ó n de la m u e s t r a y la e x p e r i e n c i a del observador l i m i t a n a v e c e s la fiabilidad de este e x a m e n . Calprotectina fecal L a c a l p r o t e c t i n a e s u n a p r o t e í n a d e n e u t r ó f i l o s que p a r e c e c o m p o r t a r s e c o m o m a r c a d o r d e s u a c t i v i d a d , q u e p u e d e ser d e t e c t a d a e n l a s h e c e s . L a s cifras d e c a l p r o t e c t i n a f e c a l e s t á n e l e v a d a s e n p r e s e n c i a d e i n f l a m a c i ó n intestinal, por lo q u e su d e t e r m i n a c i ó n podría ser de provec h o para distinguir entre c a u s a s inflamatorias y no inflamatorias de diarrea. S e e s t á e v a l u a n d o s u e f i c a c i a e n e l s e g u i m i e n t o d e p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d inflamatoria intestinal. Lactoferrina fecal Otro m a r c a d o r de neutrófilos que p u e d e detectarse en h e c e s es la l a c toferrina. Su a n á l i s i s p a r e c e ser m á s p r e c i s o que el de l e u c o c i t o s y m e n o s v u l n e r a b l e a v a r i a c i o n e s en la m a n i p u l a c i ó n de la m u e s t r a . Su p a p e l en el diagnóstico de la diarrea aguda está todavía por definir. S a n g r e oculta A u n q u e en ocasiones se ha empleado la determinación de sangre oculta en las h e c e s para el diagnóstico de diarrea inflamatoria, h o y en día su p r i n c i p a l u t i l i d a d es el diagnóstico de h e m o r r a g i a digestiva m i c r o s c ó p i c a , y se utiliza e s p e c í f i c a m e n t e en el c r i b a d o del c á n c e r colorrectal. P a r a p r a c t i c a r u n e x a m e n d e sangre o c u l t a e n h e c e s e s p r e c i s o prev i a m e n t e m a n t e n e r a l p a c i e n t e d u r a n t e 2-3 días a d i e t a l i b r e d e c a r n e roja, m o r c i l l a y otros p r o d u c t o s que p u e d a n c o n t e n e r h e m o g l o b i n a , así c o m o evitar la ingesta de fármacos irritantes gástricos (para evitar falsos positivos debidos a gastritis). C o n v i e n e repetir la p r u e b a varias v e c e s en diferentes días, tanto para cerciorarse de la negatividad de la m i s m a , como para comprobar, en su caso, el carácter crónico de la hemorragia. La eficacia del test de sangre oculta en h e c e s para el cribado del c á n c e r colorrectal ha sido demostrada c o n la prueba del guayaco (Hemoccult II). La m e d i c i ó n del pH de las h e c e s aporta información sobre u n a posible m a l a b s o r c i ó n de hidratos de carbono c o m o causa de la diarrea. Cuando los h i d r a t o s d e c a r b o n o a l c a n z a n e l c o l o n s i n h a b e r sido d i g e r i d o s s o n fermentados por la flora bacteriana. C o m o c o n s e c u e n c i a de esta fermentación se libera gas y ácidos grasos de c a d e n a corta que acidifican el pH y lo dism i n u y e n habitualmente por debajo de 6. Este hallazgo indica de forma i n d i r e c t a un e x c e s o de f e r m e n t a c i ó n de hidratos de c a r b o n o en el c o l o n . CARACTERES M I C R O S C Ó P I C O S La digestión y a b s o r c i ó n d e f i c i e n t e en alguno de los t r a m o s del tubo digestivo se traduce en el e x a m e n c o p r o l ó g i c o p o r la a p a r i c i ó n de restos de a l i m e n t o s sin digerir. Para el estudio e t i o l ó g i c o de la m a l a b s o r c i ó n se requiere la a p l i c a c i ó n de pruebas e s p e c í f i c a s que orientan sobre el origen de la m i s m a , sin embargo, el s i m p l e e x a m e n m i c r o s c ó p i c o de u n a m u e s tra de h e c e s p u e d e ser útil c o m o p r i m e r a m e d i d a . La p r e s e n c i a de restos groseros de alimentos en las h e c e s sugiere una a c e l e r a c i ó n global del tránsito intestinal. Esteatorrea La p r e s e n c i a de un e x c e s o de grasa en la d e p o s i c i ó n (esteatorrea) puede reconocerse en ocasiones m a c r o s c ó p i c a m e n t e si es m u y abundante. En la preparación m i c r o s c ó p i c a se identifica por la tinción con S u d á n III, que tifie de rojo los glóbulos de grasa. La m a l a b s o r c i ó n de grasa aparece f u n d a m e n t a l m e n t e en c a s o s de déficit e n z i m á t i c o que i m p i d e su digestión: enfermedad p a n c r e á t i c a que cond i c i o n a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a (pancreatitis c r ó n i c a , fibrosis quística del páncreas, etc.) o en aquellas enfermedades que afectan al i n t e s t i n o delgado e i m p i d e n la a b s o r c i ó n de la grasa ya digerida (enfermedad celíaca, enfermedad de Whipple, etc.). Creatorrea E n sujetos n o r m a l e s , e n e l e x a m e n m i c r o s c ó p i c o d e las h e c e s s e suel e n e n c o n t r a r u n a s p o c a s f i b r a s m u s c u l a r e s sueltas, a p e n a s r e c o n o c i b l e s como tales, pues no presentan ya estriación transversal y su forma es r e d o n d e a d a . La p r e s e n c i a de fibras estriadas de la c a r n e p o c o m o d i f i c a das s u g i e r e u n d é f i c i t e n l a d i g e s t i ó n d e p r o t e í n a s ( c r e a t o r r e a ) . E x i s t e creatorrea e n l a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a . Amilorrea Consiste en la p r e s e n c i a de restos de a l m i d ó n sin digerir en las h e c e s , q u e en la p r e p a r a c i ó n teñida c o n lugol a p a r e c e n de c o l o r azul. Su e x a m e n t i e n e m e n o s interés c l í n i c o que el de los demás p r i n c i p i o s i nmedi at os y es i n d i c a d o r sobre todo de un tránsito acelerado a través del colon. E X A M E N BACTERIOLÓGICO Y PARASITOLÓGICO E l e x a m e n m i c r o b i o l ó g i c o d e las h e c e s t i e n e por objeto c o m p r o b a r l a p r e s e n c i a de un germen anormal que se s o s p e c h a que está relacionado c o n la enfermedad. T a m b i é n es útil para c o m p r o b a r la e x i s t e n c i a de u n a «disbacteriosis» o desequilibrio en la flora habitual del intestino, y p u e d e practicarse c o n fines e p i d e m i o l ó g i c o s para detectar portadores de gérmenes. L a f l o r a n o r m a l c o n s t i t u y e u n t e r c i o del p e s o d e las h e c e s s e c a s . E n el adulto la flora d o m i n a n t e es gramnegativa y en el lactante, en c a m b i o , es p r e f e r e n t e m e n t e grampositiva. Las g a s t r o e n t e r i t i s d e origen i n f e c c i o s o p u e d e n c u r s a r c o m o diarrea aguda y en o c a s i o n e s c o m o diarrea c r ó n i c a . No s i e m p r e es n e c e s a r i o realizar un estudio m i c r o b i o l ó g i c o de las h e c e s ante una gastroenteritis a g u d a y d e b e r á ser el c l í n i c o el q u e e v a l ú e en c a d a s i t u a c i ó n si es prec i s o t o m a r u n a m u e s t r a para s u a n á l i s i s . L o s datos e p i d e m i o l ó g i c o s del p a c i e n t e , así c o m o otros factores de c o m o r b i l i d a d ayudarán a t o m a r esta decisión. En las gastroenteritis de origen i n f e c c i o s o se h a n i m p l i c a d o b a c t e r i a s , virus, protozoos, etc. En la recogida de muestras de h e c e s , debe evitarse la m e z c l a con la orina y, u n a vez obtenida, debe introducirse en frascos estériles y enviarse al laboratorio lo m á s r á p i d a m e n t e p o s i b l e . El e x a m e n bacteriológico puede hacerse mediante estudio microsc ó p i c o directo de la extensión teñida o b i e n por cultivo de h e c e s ; esta ú l t i m a t é c n i c a e s i n s u s t i t u i b l e c u a n d o s e trata d e a i s l a r u n g e r m e n específico. Al enviar la muestra es aconsejable especificar qué patógeno puede ser e l c a u s a n t e d e l a e n f e r m e d a d para f a c i l i t a r u n p r o c e s a m i e n t o apropiado en el laboratorio de m i c r o b i o l o g í a y utilizar t i n c i o n e s y m e d i o s de cultivo específicos que aumentarán el rendimiento diagnóstico. En un cultivo de h e c e s c o n v e n c i o n a l se p u e d e n identificar Salmonella, Campy- 236 Hallazgos de laboratorio lobacter y Shigella. Un r e s u l t a d o p o s i t i v o p a r a c u a l q u i e r a de estos patóg e n o s e n u n p a c i e n t e c o n diarrea aguda d e b e i n t e r p r e t a r s e c o m o u n verdadero positivo. Puesto que, en caso de infección, estos gérmenes están p r e s e n t e s e n h e c e s c o n t i n u a d a m e n t e , u n c u l t i v o n e g a t i v o n o s u e l e tratarse d e u n falso n e g a t i v o y n o d e b e r í a n r e p e t i r s e n u e v o s c u l t i v o s . L a d e t e c c i ó n e n h e c e s d e d e t e r m i n a d o s virus, c o m o Rotavirus, s e h a c e por determinación de antígenos virales mediante técnicas inmunológicas, ya que frecuentemente no son s u s c e p t i b l e s de a i s l a m i e n t o en las líneas celulares convencionales. En el estudio parasitológico es importante observar en fresco una muestra reciente de h e c e s , t o m a d a sin conservantes, para observar las formas vegetativas, trofozoicas, de los protozoos. C o m o la e x c r e c i ó n de estos g é r m e n e s s u e l e ser i n t e r m i t e n t e , s e r e c o m i e n d a l a t o m a d e m u e s t r a s e n a l m e n o s 3 días d i f e r e n t e s c o n e l o b j e t i v o d e m e j o r a r e l r e n d i m i e n t o de la t é c n i c a . El diagnóstico de las h e l m i n t i a s i s intestinales se basa en el hallazgo del parásito o de sus h u e v o s en las h e c e s . Para facilitar la b ú s q u e d a de e s t o s ú l t i m o s se r e c u r r e a l o s m é t o d o s de e n r i q u e c i m i e n t o o c o n c e n t r a c i ó n d e las h e c e s . Las tenias p u e d e n r e c o n o c e r s e por la aparición m a c r o s c ó p i c a de sus a n i l l o s (proglótides) o m e d i a n t e e l e x a m e n m i c r o s c ó p i c o d e sus h u e v o s . BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Bunn SK, Bisset WM, Main MJ, Gray ES, Olson S, Golden BE. Fecal calprotectin: validation as a noninvasive measure of bowel inflammation in childhood inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2 0 0 1 ; 3 3 ( l ) : 1 4 - 2 2 . Carroccio A, Iacono G, Cottone M, Di Prima L, Cartabellotta F, Cavataio F, et al. Diagnostic accuracy of fecal calprotectin assay in distinguishing organic causes of chronic diarrhea from irritable bowel syndrome; a prospective study in adults and children. Clin Chem. 2003;49(Pt l]:861-7. Ginsburg PM, Janefalkar P, Rubin DT, Ehrenpreis ED. 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P u e d e ser t a m b i é n t r a n s p a r e n t e e n a l g u n o s p r o c e s o s , agudos o c r ó n i c o s , en los que no hay a u m e n t o del c o n t e n i d o celular: p o l i o m i e l i t i s , sífilis y c a s o s aislados de m e n i n g i t i s o m e n i n g o e n c e f a l i t i s , e s p e c i a l m e n t e virales. Es turbio en procesos patológicos en los que hay a u m e n t o celular, c o m o es el c a s o de m e n i n g i t i s agudas o c r ó n i c a s , e s p e c i a l m e n t e en las m e n i n g i t i s b a c t e r i a n a s y e n a b s c e s o s , s o b r e t o d o tras s u r o t u r a . E n las fases iniciales de estos procesos, el aspecto puede ser sólo ligeram e n t e turbio. E n las m e n i n g i t i s virales, e l l í q u i d o sigue s i e n d o claro. E n la m e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a es h a b i t u a l m e n t e claro y transparente, pero en a l g u n a s o c a s i o n e s es e s m e r i l a d o , o p a l e s c e n t e , y tras su e x t r a c c i ó n (2 a 3 horas) p u e d e dar lugar a un fino r e t í c u l o fibrinoso en tela de araña. E s t e m i s m o f e n ó m e n o puede ocurrir, aunque con m e n o r frecuencia, en la neurosífilis y en tumores del s i s t e m a n e r v i o s o . Color El LCR normal es totalmente incoloro. En condiciones patológicas adquiere cierta c o l o r a c i ó n . L o s c a m b i o s d e c o l o r m á s t í p i c o s son: • Hemorrágico: c o l o r a c i ó n roja p o r la p r e s e n c i a de h e m a t í e s . P u e d e ser debido a hemorragias con c o m u n i c a c i ó n al espacio subaracnoideo (hemorragias s u b a r a c n o i d e a s , h e m o r r a g i a s c e r e b r a l e s o m e d u l a r e s ) o b i e n a u n a h e m o r r a g i a p r o d u c i d a p o r la p r o p i a p u n c i ó n l u m b a r (punción traumática). • P a r a d i s t i n g u i r l o s , s e r e c o g e e l L C R e n tres t u b o s : s i l a c o l o r a c i ó n r o j i z a d i s m i n u y e o d e s a p a r e c e d e l p r i m e r o al t e r c e r o se trata de u n a h e m o r r a g i a p r o d u c i d a por la p u n c i ó n ; si la c o l o r a c i ó n es s e m e j a n t e en los tres tubos, es p r o p i a m e n t e h e m o r r á g i c o . La centrifugación de un LCR hemático permite c o n o c e r la antigüedad de la h e m o r r a g i a . Si se p u n c i o n a d i r e c t a m e n t e un v a s o en v e z de L C R s e o b t i e n e sangre pura, r e c o n o c i b l e p o r p r e s e n t a r u n a c o a g u l a ción inmediata. Xantocwmico: c o l o r a c i ó n a m a r i l l e n t a por la p r e s e n c i a de proteínas, o productos de la degradación de la h e m o g l o b i n a o de la bilirrubina. En el s í n d r o m e d e F r o i n (bloqueo espinal p o r u n a c o m p r e s i ó n m e d u l a r ) , l a x a n t o c r o m í a es c a r a c t e r í s t i c a , y el L C R p u e d e c o a g u l a r e s p o n t á n e a m e n t e por la elevada presencia de proteínas (disociación albúmino-citológica, h a s t a 1 . 0 0 0 m g / m l ) . Otros p r o c e s o s c o n l í q u i d o x a n t o c r ó m i c o p u e d e n ser h e m a t o m a s subdurales, m e n i n g i t i s y aracnoiditis c r ó n i c a s , n e u r i n o m a s , polirradiculoneuritis, etc. Si la x a n t o c r o m í a es dudosa, el método utilizado para su detección es la espectrofotometría. Presión L a cifra n o r m a l e n d e c ú b i t o s u p i n o e n u n a d u l t o e s d e 1 0 - 2 0 c m d e agua (en los n i ñ o s m e n o r e s de 6 años las p r e s i o n e s son inferiores [ 1 - 1 0 cm de agua]). En s e d e s t a c i ó n a u m e n t a a a p r o x i m a d a m e n t e el doble. Aumenta también por maniobras de Valsalva (inducidas por el llanto, tos, d e f e c a c i ó n ) , por la p r e s i ó n sobre las v e n a s yugulares, y tras la i n y e c ción de soluciones hipotónicas. 1. E x i s t e a u m e n t o de la p r e s i ó n c u a n d o el valor a s c i e n d e p o r e n c i m a de 2 0 c m d e agua (en o b e s o s s e a d m i t e h a s t a 2 5 ) . P u e d e o c u r r i r e n procesos meníngeos (meningitis, hemorragia subaracnoidea), tumores o a b s c e s o s c e r e b r a l e s , e n c e f a l i t i s y otras a n o m a l í a s q u e c u r s e n c o n e d e m a cerebral. L o s m e c a n i s m o s son diversos: a) Edema cerebral (citotóxico, vasogénieo, intersticial). En los casos de h i p e r t e n s i ó n i n d u c i d a por un tumor cerebral, es característico que u n a ú n i c a e x t r a c c i ó n de 5-10 mi determine un notable d e s c e n s o de la presión (p. ej., de 30 a 15 cm de agua). b) Hiperproducción. En meningitis, alteración de los p l e x o s coroideos, hipertensión arterial y en la c o m p r e s i ó n de la v e n a de Galeno. c) Hiporreabsorción. 2. H i p o t e n s i ó n de líquido. D i s m i n u c i ó n de la presión por debajo de 1 0 c m d e agua. P r o d u c e c e f a l e a i n t e n s a p r o v o c a d a por e l ortostatismo o la sedestación, que cesa al pasar al decúbito supino. Aparece en enfermedades diversas: a) O b s t r u c c i ó n e s p i n a l . P o r debajo de la o b s t r u c c i ó n , d i s m i n u y e la p r e s i ó n , la cual a d e m á s , t a m p o c o se e l e v a al c o m p r i m i r las yugulares ( m a n i o b r a de Q u e n c k e s t e d t ) . b) D e s h i d r a t a c i ó n , s h o c k . c) I n y e c c i o n e s s i s t é m i c a s de s o l u c i o n e s h i p e r t ó n i c a s . d) A l g u n a s i n f e c c i o n e s c r ó n i c a s del s i s t e m a n e r v i o s o central. e) Tras la i r r a d i a c i ó n de los p l e x o s c o r o i d e o s . f) En p é r d i d a s de L C R p o r r u p t u r a de las m e n i n g e s ( t r a u m a t i s m o s , p u n c i o n e s l u m b a r e s r e p e t i d a s , e t c . ] . E s f r e c u e n t e tras p u n c i ó n l u m b a r c o n aguja de calibre grueso. g) En el raro s í n d r o m e de falta de L C R (aliquorrea). B I O Q U Í M I C A DEL LCR Equilibrio ácido-base E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , e l p H del L C R e s m e n o r que e l del p l a s m a , a l r e d e d o r d e 7 , 3 . S u c a m b i o s u e l e reflejar c a m b i o s e n e l p H s a n g u í n e o . E x i s t e u n a a c i d o s i s p r i m a r i a del L C R e n m e n i n g i t i s purulentas, h e m o r r a gia s u b a r a c n o i d e a y tras cirugías c e r e b r a l e s . Cloruros en LCR (clorurorraquia) S u cifra n o r m a l e s d e 7 0 0 a 7 5 0 m g e n 1 0 0 m i ( 1 2 0 - 1 3 0 m E q / 1 ) , c o n s i derando el ClNa. Las v a r i a c i o n e s p a t o l ó g i c a s de interés c l í n i c o son sobre todo las h i p o c l o r u r o r r a q u i a s . 1. Disminución a) H i p o c l o r e m i a s . En la n e u m o n í a n e u m o c ó c i c a , e s t e n o s i s p i l ó r i c a o duodenal. b) M e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a . P u e d e llegar a valores inferiores a 5 0 0 m g / 1 0 0 mi. Su ascenso y normalización tiene valor como signo d e m e j o r í a . U n d e s c e n s o r á p i d o e n los p r i m e r o s días e s signo d e g r a v e d a d . S i l a cifra d e c l o r u r o s p e r s i s t e b a j a , l a m e n i n g i t i s tuberculosa no se debe considerar curada, aunque exista mejoría clínica. c ) P u e d e a p a r e c e r , a u n q u e m e n o s m a r c a d a , e n otras e n f e r m e d a d e s c o m o l a neurosífilis, p o l i o m i e l i t i s , etc. 2. Aumento. D e b i d a s a un a u m e n t o en la r e t e n c i ó n r e n a l de c l o r u r o s . A p a r e c e n en nefritis c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l e h i p e r c l o r e m i a , o en las d e s h i d r a t a c i o n e s sin p é r d i d a de e l e c t r ó l i t o s . Glucosa en LCR (glucorraquia) La g l u c o s a del L C R p r o v i e n e del suero, y p o r tanto su c o n c e n t r a c i ó n d e p e n d e del v a l o r en sangre, del p a s o al L C R y de la m e t a b o l i z a c i ó n . El valor n o r m a l m í n i m o e s e l 6 0 % d e l a g l u c e m i a . H a b i t u a l m e n t e s e sitúa entre 50 y 80 m g / 1 0 0 mi (en los n i ñ o s es l i g e r a m e n t e m á s alta, hasta 7 0 - 9 0 m g / 1 0 0 m i ) . El valor es más elevado en el LCR extraído de ventrículos o c i s t e r n a que en el L C R o b t e n i d o por p u n c i ó n lumbar. 1. Aumento Diabetes m e l l i t u s y d e m á s estados que cursan c o n h i p e r g l u c e m i a . Encefalitis epidémica, poliomielitis. M e n i n g i t i s serosas y u r é m i c a s . H i p e r t e n s i ó n e n d o c r a n e a l debida a tumores o a b s c e s o s cerebrales. Neurosífilis: es inconstante; no aparece en la forma de tabes dorsal. 2. Disminución a) H i p o g l u c e m i a . b) M e n i n g i t i s b a c t e r i a n a s y fúngicas. c) M e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a . d) C a r c i n o m a t o s i s m e n í n g e a ( c e r c a n o a c e r o , p o r lo que a y u d a en el diagnóstico diferencial si no se e n c u e n t r a n c é l u l a s m a l i g n a s ) . e) S í n d r o m e de R e y e . f l Parasitosis m e n í n g e a ( c i s t i c e r c o s i s , a m e b i a s i s , t r i q u i n o s i s ) . g) M e n i n g i t i s por s a r c o i d o s i s . h) Hemorragia s u b a r a c n o i d e a . i) M e n i n g i t i s q u í m i c a . j) M e n i n g i t i s r e u m a t o i d e y m i e l i t i s l ú p i c a . k) Ciertas m e n i n g i t i s virales (herpes, parotiditis). a) b) c) d) e) Ácido láctico (y su relación con el ácido pirúvico) El ácido láctico -y la relación láctico/pirúvico- aumentan en el p r e m a t u r o y en l a s m e n i n g i t i s b a c t e r i a n a s o f ú n g i c a s . No a u m e n t a en las m e n i n g i t i s virales. El valor n o r m a l de á c i d o l á c t i c o o s c i l a entre 10 y 2 0 m g / 1 0 0 m i . E s u n dato p a r a c o r r o b o r a r l a e f i c a c i a d e l o s a n t i m i c r o b i a n o s . A u m e n t a s i e m p r e que e x i s t e h i p o g l u c o r r a q u i a . P u e d e a p r e c i a r s e un aumento en infartos cerebrales y encefalopatías hepáticas. Se ha c o m e n z a d o a utilizar c o m o apoyo diagnóstico en p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de e n c e f a l o p a t ía s m i t o c o n d r i a l e s . Ácido g a m m a a m i n o b u t í r i c o (GABA) D i s m i n u i d o en la e n f e r m e d a d de Huntington. Glutamato L a s i g n i f i c a c i ó n d e s u s v a l o r e s e s t á e n fase d e e v a l u a c i ó n . P u e d e a u m e n t a r en la e s c l e r o s i s lateral amiotrófica. Proteínas en LCR Los valores n o r m a l e s en LCR obtenido por p u n c i ó n lumbar son de 1 5 - 4 0 m g / 1 0 0 m i . E n e l L C R o b t e n i d o p o r p u n c i ó n c i s t e r n a l , l a s cifras Prealb Alb Figura 8-1 a-1 a-2 p y Alb a-1 a-2 p y Proteine-grama del LCR y suero. s o n m e n o r e s : 1 0 - 2 5 m g / 1 0 0 m i . E n e l l í q u i d o v e n t r i c u l a r , las cifras s o n m á s bajas todavía: 5 - 1 5 m g / 1 0 0 m i . A u m e n t o s ligeros s o n i n e s p e c í f i c o s . La p r e s e n c i a de sangre en el L C R p r o v o c a un gran a u m e n t o de la cifra de proteínas de modo inmediato. E l p r o t e i n o g r a m a del L C R e s s e m e j a n t e a l del suero, c o n l a e x c e p c i ó n de la p r e s e n c i a de prealbúmina, que se encuentra en LCR y no en suer o (fig. 8 - 1 ) . L o s v a l o r e s n o r m a l e s s o n a p r o x i m a d a m e n t e : p r e a l b ú m i n a 2 , 3 - 6 , 9 % ; a l b ú m i n a 5 2 , 8 - 7 3 % , alfa-1 3 , 7 - 8 , 1 % , alfa-2 4 , 2 - 8 , 8 % , b e t a 7 , 3 - 1 4 , 5 % , g a m m a 3 - 9 % . La proteína más abundante es, por tanto, la a l b ú m i n a . Las m a c r o p r o t e í n a s (lipoproteínas, fibrinógeno, ct-macroglobulina) no cruzan la barrera h e m a t o e n c e f á l i c a y no se e n c u e n t r a n en el LCR. Proteínas totales 1. A u m e n t o ligero. a) P o r a u m e n t o de la p e r m e a b i l i d a d de la barrera h e m a t o e n c e f á l i c a . E n c a s o s d e crisis e p i l é p t i c a s r e p e t i d a s , n e u m o n í a , u r e m i a , etc. b) P r o c e s o s i n f l a m a t o r i o s y d e g e n e r a t i v o s del n e u r o e j e y m e n i n g e s . Por ejemplo, en esclerosis múltiple, siringomielia, tabes dorsal, sífilis c o n g é n i t a , p o l i o m i e l i t i s , encefalitis viral, m e n i n g i t i s serosas, a b s c e s o s c e r e b r a l e s , etc. c ) E n f e r m e d a d v a s c u l a r del s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l : h e m o r r a g i a s , t r o m b o s i s , infartos e m b ó b e o s . d) M i x e d e m a . e) H i p e r c a l c e m i a : h i p e r p a r a t i r o i d i s m o , etc. 2. Aumento notable. a) M e n i n g i t i s b a c t e r i a n a s , t u b e r c u l o s a y sifilítica. b) H e m o r r a g i a i n t r a p a r e n q u i m a t o s a . c) O b s t r u c c i ó n del c a n a l e s p i n a l . P r o d u c i d o por t u m o r e s m e d u l a r e s , fracturas v e r t e b r a l e s , t u b e r c u l o s i s v e r t e b r a l , h e r n i a d i s c a l , a r a c noiditis adhesivas. Es el llamado síndrome de Froin: disociación a l b ú m i n o - c i t o l ó g i c a , x a n t o c r o m í a y c o a g u l a c i ó n e s p o n t á n e a (hay t a m b i é n formas i n c o m p l e t a s ) . U n a p r o t e i n o r r a q u i a m u y e l e v a d a (superior a 1.000 m g / 1 0 0 m i ) debe h a c e r p e n s a r en este s í n d r o m e . d) S í n d r o m e de Guillain-Barré. Existe también disociación albúmino-citológica por incremento de albúmina. Clínicamente suele c u r s a r c o n un d é f i c i t m o t o r distal agudo, flacidez y a b o l i c i ó n de reflejos o s t e o t e n d i n o s o s . Globulinas S u a u m e n t o p a t o l ó g i c o s e detecta m e d i a n t e i n m u n o e l e c t r o f o r e s i s . L a g a m m a g l o b u l i n a e s m e n o s a b u n d a n t e que e n e l suero, m i e n t r a s que las alfa y b e t a g l o b u l i n a s t i e n e n valores s i m i l a r e s . E n t r e las g a m m a g l o b u l i n a s la m á s a b u n d a n t e es la IgG. C o m o en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s el s i s t e m a n e r v i o s o central no p r o d u c e IgG, si h a y un a u m e n t o de IgG se d e b e i n v e s t i g a r si se d e b e a u n a p r o d u c c i ó n intratec a l o n o . P a r a e l l o se u t i l i z a el í n d i c e de IgG ( í n d i c e IgG = IgG l c r / I g G s u e r o / A l b l c r / A l b suero [índice de D e l p e c h - T i b b l i n g ] ) . Para c o m p r o b a r si la síntesis es reciente es preciso medir la IgM y calcular, con la m i s m a fórmula, el í n d i c e de IgM. M e d i a n t e la t é c n i c a de e l e c t r o i s o e n f o q u e c o n i n m u n o f i j a c i ó n p u e d e detectarse l a p r e s e n c i a d e b a n d a s d e i n m u n o g l o bulinas (bandas m o n o c l o n a l e s , oligoclonales o policlonales según su n ú m e r o ) . L a p r e s e n c i a d e m á s d e dos b a n d a s e s s i e m p r e a n o r m a l . L a s bandas oligoclonales tienen especial interés para el diagnóstico de la e s c l e r o s i s m ú l t i p l e . T a m b i é n s e observan e n neurosífilis, b r u c e l o s i s , cist i c e r c o s i s , p a n e n c e f a l i t i s p o s t i n f e c c i o s a , e n c e f a l i t i s p o r virus del S I D A , n e u r o s a r c o i d o s i s , n e u r o b o r r e l i o s i s o enfermedad de B e h g e t . Cociente albúmina/globulina E l v a l o r n o r m a l e s 8 : 1 . S e e l e v a (hasta i n c l u s o 1 2 : 1 ) e n p r o c e s o s agudos, c o m o e n m e n i n g i t i s . E n a f e c c i o n e s c r ó n i c a s , c o m o l a t a b e s dorsal, tumores medulares o parálisis general progresiva, tiende a disminuir, i n c l u s o hasta 0 , 9 : 1 . Enzimas L a a d e n o s i n d e s a m i n a s a (ADA) s e e l e v a n o t a b l e m e n t e e n l a m e n i n g i tis t u b e r c u l o s a , e s p e c i a l m e n t e e n e l a d u l t o , d o n d e s e o b t i e n e n v a l o r e s s u p e r i o r e s a 9 U/1 (valor n o r m a l 0 , 4 ± 0 , 6 ) . Es i m p o r t a n t e p o r la r a p i d e z en su determinación. No es específico, pues también puede elevarse en meningitis por citomegalovirus o criptococo. La betaglucuronidasa aumenta en metástasis de adenocarcinomas. L a c r e a t i n c i n a s a e l e v a d a p o r e n c i m a d e 4 U/1 i n d i c a l e s i ó n c e r e b r a l isquémica y su extensión, especialmente en pacientes con isquemia m a s i v a tras un paro c a r d í a c o . L a l i s o z i m a n o existe e n e l L C R n o r m a l . A p a r e c e e n m e n i n g i t i s , sobre t o d o b a c t e r i a n a s agudas, y en m e n o r grado en t u b e r c u l o s i s , b r u c e l o s i s , meningitis y encefalitis virales. También puede aparecer en casos de l e u c e m i a s m i e l o i d e s y m o n o c í t i c a s , y en algunos t u m o r e s . Es un í n d i c e de la e v o l u c i ó n del p r o c e s o y p u e d e ser útil para su s e g u i m i e n t o . Otras proteínas y anticuerpos Se intenta determinar la presencia de proteínas directamente relacion a d a s c o n algunas e n f e r m e d a d e s . E j e m p l o s son: la p r o t e í n a b á s i c a de la mielina (esclerosis múltiple), la proteína 14:3:3 (encefalopatías priónic a s ) , s i b i e n n o e s e s p e c í f i c a p u e s t a m b i é n a u m e n t a e n otros p r o c e s o s , c o m o l i n f o m a s , e s c l e r o s i s m ú l t i p l e , estatus e p i l é p t i c o , encefalitis postinf e c c i o s a o e n c e f a l i t i s de H a s h i m o t o , h a p t o g l o b i n a (ruptura de la barrera hematoencefálica), citocinas. El antígeno carcioembrionario (CEA) es positivo en metástasis m e n í n g e a s . A l g u n o s anticuerpos (anti-Yo, anti-Hu, anti-Ri y otros) son característicos de s í n d r o m e s p a r a n e o p l á s i c o s . En c a s o s de opsoclonus-mioclonus t a m b i é n se h a n d e t e c t a d o a n t i c u e r p o s a n t i m i t o c o n d r i a l e s ( A M A ) . L o s a n t i c u e r p o s a n t i d e s c a r b o x i l a s a del á c i d o g l u t á m i c o ( a n t i - G A D ) s o n c a r a c t e r í s t i c o s d e l s í n d r o m e del h o m b r e r í g i d o , p e r o n o s o n e s p e c í f i c o s y p u e d e n a p a r e c e r e n otras e n f e r m e d a des (diabetes, e n f e r m e d a d d e E a t o n - L a m b e r t , t ó x i c o s , ataxia c e r e b e l o s a , e t c . ) . A u n q u e p u e d e n e n c o n t r a r s e en L C R y suero, los a n t i c u e r p o s antir r e c e p t o r de g l u t a m a t o G l u R 3 t a m p o c o son e s p e c í f i c o s de la e n c e f a l i t i s de R a s m u s s e n . La m e d i c i ó n de i n t e r l e u c i n a s o factores del c o m p l e m e n t o p a r e c e de interés en e n f e r m e d a d i n m u n o m e d i a d a s c o m o las c o l a g e n o s i s , pero su valor está todavía por establecer. C I T O L O G Í A DEL LCR Es necesario realizar tanto recuento celular como estudio morfológ i c o . El n ú m e r o total de c é l u l a s p o r mi d e b e ser i n f e r i o r a 8 ( 1 0 en l o s n i ñ o s ) , y d e b e n p r e d o m i n a r los í i n f o c i t o s . E n u n l í q u i d o c o n t a m i n a d o p o r la p r e s e n c i a de sangre, el r e c u e n t o c e l u l a r no t i e n e valor, p u e s la sangre vertida desfigura el c o n t e n i d o c e l u l a r real. M u c h o s p r o c e s o s c o n a f e c t a c i ó n del s i s t e m a n e r v i o s o c u r s a n c o n u n c o n t e n i d o d e c é l u l a s e n e l L C R n o r m a l . E l a u m e n t o d e c e l u l a r i d a d del LCR hará sospechar como causa fundamental una reacción meníngea a un proceso i n f e c c i o s o o, m á s raramente, tumoral. El n ú m e r o y tipo de c é l u l a s p u e d e c a m b i a r a lo largo de la e v o l u c i ó n de la enfermedad. 1. A u m e n t o del n ú m e r o de c é l u l a s a) P l e o c i t o s i s ligera ( 1 0 - 3 0 c é l u l a s / m l ) o m o d e r a d a ( 3 0 - 1 0 0 / m l ) . - M e n i n g i t i s aséptica, m e n i n g i s m o s . - Meningitis tuberculosa. - E n c e f a l i t i s viral. - P o l i o m i e l i t i s aguda. - Neurosífilis. - T u m o r e s cerebrales y m e d u l a r e s . - Herpes zóster. b) P l e o c i t o s i s m a r c a d a ( 1 0 0 - 5 0 0 / m l o m á s ) . - Meningitis bacterianas. - M e n i n g i t i s linfocitarias. - F o r m a s graves de m e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a . - R o t u r a de a b s c e s o s c e r e b r a l e s . 2. Citodiagnóstico cualitativo a) L i n f o c i t o s i s . Es t í p i c a de p r o c e s o s subagudos o c r ó n i c o s : m e n i n g i tis tuberculosa, sífilis, infiltración linfomatosa, esclerosis m ú l t i p l e (poco frecuente), etc. T a m b i é n h a y p l e o c i t o s i s linfocitaria en c a s o s de leptospirosis, m e n i n g i t i s linfocitaria benigna, fiebre recurrente, etc. S u e l e n p r e d o m i n a r linfocitos T en m e n i n g i t i s infecciosas y sarc o i d o s i s , y linfocitos B en linfomas. b) P o l i n u c l e o s i s neutrófila. Aparece en procesos sépticos agudos (meningitis purulentas estreptocócicas y meningocócicas, abscesos c e r e b r a l e s ) , y en fases i n i c i a l e s de a f e c c i o n e s que luego c u r s a n c o n p l e o c i t o s i s linfocitaria: m e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a , p o l i o m i e l i t i s , i n f e c c i o n e s virales [Coxsackie, enterovirus). c) P o l i n u c l e o s i s e o s i n ó f i l a . Es m e n o s f r e c u e n t e q u e las dos a n t e r i o res. Se debe a parasitosis ( t o x o p l a s m a , c i s t i c e r c o s , á s c a r i s , e t c . ) , o a e n f e r m e d a d e s inflamatorias del s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l (tuberc u l o s i s , P E E S , sífilis, h o n g o s , g r a n u l o m a t o s i s m e n í n g e a , etc.). M á s raramente aparece en otros p r o c e s o s c o m o linfomas, esclerosis m ú l t i p l e , h e m o r r a g i a s u b a r a c n o i d e a o tras mielografías. d ) M o n o c i t o s i s . S u e l e ser i n e s p e c í f i c a . L a s c é l u l a s d e M o l l a r e t s o n t í p i c a s de la m e n i n g i t i s r e c u r r e n t e del m i s m o n o m b r e . e) Células atípicas. A n t e la s o s p e c h a de m e t á s t a s i s m e n í n g e a es prec i s o realizar u n a o varias p u n c i o n e s l u m b a r e s para e n c o n t r a r c é l u las tumorales. Con frecuencia, en las fases i n i c i a l e s , hay falsos negativos; por ello una m u e s t r a sin c é l u l a s atípicas no i m p l i c a necesariamente ausencia de metastatización. Pueden aparecer macrófagos en casos de n e c e s i d a d de procesar material extrañ o , c o m o sangre ( h e m o r r a g i a s u b a r a c n o i d e a ) o m a t e r i a l l i p í d i c o ( t r a u m a t i s m o s del s i s t e m a n e r v i o s o c e n t r a l , i n f a r t o s c e r e b r a l e s , mielografía). E S T U D I O M I C R O B I O L O G I C * ) Y S E R O L Ó G I C O DEL LCR E x a m e n directo La o b s e r v a c i ó n directa tras las t i n c i o n e s a d e c u a d a s p u e d e servir para detectar la presencia de gérmenes, lo cual es siempre patológico. En la m e n i n g i t i s t u b e r c u l o s a p u e d e h a b e r b a c i l o s c o p i a s negativas, l o c u a l n o n i e g a e l d i a g n ó s t i c o . L a t i n c i ó n m á s h a b i t u a l e s e l G r a m ( que p e r m i t e diferenciar entre b a c t e r i a s grampositivas y gramnegativas). A d e m á s suel e n utilizarse la t i n c i ó n de tinta c h i n a (para c r i p t o c o c o ) , y el Z i e h l - N e e l sen (para b a c i l o de K o c h ) . Cultivos A pesar de no ser u n a p r u e b a rápida, es fundamental preparar el cul tivo de L C R en diversos m e d i o s para c o m p r o b a r la naturaleza del g e r m e n i n f e c t a n t e . S e d e b e n utilizar m e d i o s para c r e c i m i e n t o d e b a c t e r i a s aerob i a s y a n a e r o b i a s . E n c a s o d e s o s p e c h a d e h o n g o s , s e u t i l i z a e l agar S a b o u r a u d . Para la t u b e r c u l o s i s se utiliza el cultivo de L ó w e n s t e i n . Tamb i é n se d i s p o n e de m e d i o s de c u l t i v o m á s e s p e c í f i c o s para otras b a c t e r i a s (Brucella) y m e d i o s de c u l t i v o s para virus. D e s p u é s de c o m p r o b a r el crec i m i e n t o del m i c r o b i o , es p r e c i s o realizar el a n t i b i o g r a m a para s e l e c c i o nar los a n t i b i ó t i c o s o antiparasitarios a d e c u a d o s . E x a m e n indirecto C o n s i s t e en la d e t e c c i ó n de antígenos de g é r m e n e s m e d i a n t e pruebas inmunológicas. Las más habituales son la contrainmunoelectroforesis (CIÉ) y el i n m u n o e n z i m o a n á l i s i s ( E L I S A ) . Un e j e m p l o de su u t i l i d a d se observa en la d e t e c c i ó n del b a c i l o de la t u b e r c u l o s i s . El V D R L no es c o m p l e t a m e n t e e s p e c í f i c o , pero sí es c a r a c t e r í s t i c o de la n e u r o s í f i l i s , tanto en la forma t a b é t i c a c o m o en la m e n i n g o v a s c u l a r y sífilis cuaternaria. También deben buscarse anticuerpos específicos en casos de sospecha de toxoplasmosis, meningoencefalitis virales (sarampión, rubéola, citomegalovirus, h e r p e s ) , e n f e r m e d a d de Lyme o b r u c e l o s i s . En la m e n i n gitis p o r virus d e l S I D A , aparte d e l a p l e o c i t o s i s m o n o n u c l e a r , p u e d e n detectarse a n t i c u e r p o s e s p e c í f i c o s c o n t r a el virus. Técnicas de polymerase chain reaction Las t é c n i c a s de polymerase chain reaction (PCR) se están u t i l i z a n d o para d e t e c t a r d e forma definitiva l a p r e s e n c i a d e b a c t e r i a s ( m e n i n g o c o c o s , e s t r e p t o c o c o s , t u b e r c u l o s i s , Borrelia, c l a m i d i a s ) , h o n g o s o v i r u s (herpes s i m p l e , h e r p e s zóster, c i t o m e g a l o virus, p a p o v a v i r u s J C , virus de Epstein-Barr, enterovirus). E n e l m o m e n t o actual e s l a t é c n i c a definitiva para el d i a g n ó s t i c o en i n f e c c i o n e s s u b a g u d a s o c r ó n i c a s . C o n s i s t e en la d e t e c c i ó n d e A D N e s p e c í f i c o del g e r m e n e n c u e s t i ó n . BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A a Barón S. Medical microbiology. 4. ed. Galveston, Texas: University of Texas Medical Branch; 1996. Reiber H, Peter J B . Cerebrospinal fluid analysis: disease-related data patterns and evaluation programs. J Neurol Sci. 2001;184:101-22. Zarranz JJ- Técnicas complementarias del diagnóstico neurológico. En: Neurología. 3? ed. Madrid: Elsevier; 2 0 0 3 . p. 27-32. Capítulo E X A M E N DE SALIVA F. Alegre, M. Conchillo La s a l i v a es el fluido p r o d u c i d o y s e c r e t a d o por las g l á n d u l a s salivales. S u s f u n c i o n e s son m ú l t i p l e s , y entre ellas d e s t a c a n la l u b r i f i c a c i ó n , la s o l u b i l i z a c i ó n de c o m p o n e n t e s de la c o m i d a , la formación del bolo deglutorio, el i n i c i o de la digestión, el t a m p o n a m i e n t o de s u s t a n c i a s acidas o b á s i c a s , la r e g u l a c i ó n de la t e m p e r a t u r a y la h i g i e n e oral. CARACTERÍSTICAS Se calcula que el volumen de secreción salival es aproximadamente de 0,5 a 1,5 1 de saliva al día, c o n un flujo no e s t i m u l a d o de a p r o x i m a d a m e n t e 0,3 m l / m i n u t o . No obstante, esta s e c r e c i ó n es variable en f unci ón d e l grado d e h i d r a t a c i ó n d e l a p e r s o n a . F l u j o s m e n o r e s d e 0 , 1 m l / m i n son p r o p i o s de h i p o s a l i v a c i ó n patológica. COMPOSICIÓN En la composición de la saliva destaca la concentración de potasio, u n a s 4 v e c e s s u p e r i o r a la del p l a s m a , y la d e l s o d i o q u e es u n a d é c i m a parte del valor p l a s m á t i c o . T a m b i é n la p r o p o r c i ó n de yoduros es elevada r e s p e c t o a la de los cloruros. Entre las s u s t a n c i a s orgánicas destacan la m u c i n a y la a m i l a s a salival (tablas 9-1 y 9 - 2 ) . U T I L I D A D D I A G N Ó S T I C A DE LA S A L I V A Seguimiento terapéutico de fármacos A l g u n o s autores sugieren que el estudio de valores de los fármacos en s a l i v a sería i n c l u s o m á s a d e c u a d o q u e el de los valores en sangre, al ser su c o n c e n t r a c i ó n en saliva d e p e n d i e n t e de la p o r c i ó n libre en p l a s m a . No T A B L A 9-1 Inorgánicos Componentes de la saliva Sodio, potasio, cloruros Calcio, fosfatos, carbonatos, fluoruros, tiocianatos, cobre, plomo, cadmio, etc. Orgánicos Mucinas. Proteínas ricas en prolinas. Amilasa, lipasa, peroxidasa, lisozima, lactoferrina, IgA secretora, etc. Hormonas esteroideas, azúcares, aminoácidos, amoníaco, m e a y otras sustancias procedentes de la sangre. T A B L A 9-2 Valores n o r m a l e s d e los p a r á m e t r o s b i o q u í m i c o s salivales Sistema internacional Ácido úrico Amilasa Calcio Cloro Colesterina Fósforo Glucosa Mucina pH medio Potasio Proteínas Reserva alcalina Sodio Sodio/potasio Urea 1,5 mg/dl 80-625 U Wohlgemuth 4-10 mg/dl 15-25 mEq/1 5-25 mg/dl 20 mg/dl 12-28 mg/dl 1 0 0 - 6 0 0 mg/dl 6,3 20 mEq/1 20-200 mg/dl 15-20 vol CO /dl 14 mEq/1 1,3 (0,8-1,8) 22-30 mg/dl 0,09 mmol/1 1-2,5 nmol/1 15-25 mmol/1 0,1-7,6 nmol/1 6,6 mmol/1 0,6-1,5 nmol/1 20 mmol/1 200-2.000 g/1 z 14 mmol/1 3,6-5 mmol/1 obstante, m ú l t i p l e s factores c o m o la s o l u b i l i d a d y el grado de a c i d e z del f á r m a c o , el flujo de s a l i v a , su pH, las c o n d i c i o n e s de r e c o g i d a y r i e s g o de i n f e c c i ó n p u e d e n artefactar las c o n c e n t r a c i o n e s del fármaco en s a l i v a i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l a s cifras p l a s m á t i c a s . E n t r e l o s f á r m a c o s q u e pueden verificarse en saliva se incluyen anticonvulsivantes, teofilina, salicilatos, digoxina, diversos antiarrítmicos, litio, benzodiazepinas, barbitúricos, amitriptilina, clorpromazina y metadona. Detección de ingesta de t ó x i c o s De igual forma que p u e d e n estudiarse y controlarse fármacos según su c o n c e n t r a c i ó n en saliva, p u e d e n t a m b i é n d e t e c t a r s e y c u a n t i f i c a r s e sust a n c i a s t ó x i c a s c o m o etanol, a n f e t a m i n a s , c o c a í n a , m a r i h u a n a , h e r o í n a , c o d e í n a , PCP, n i c o t i n a , etc. Diagnóstico de ciertas infecciones E l e s t u d i o d e a n t i c u e r p o s a n t i - V I H e n s a l i v a p u e d e ser ú t i l e n l a d e t e c c i ó n de esta i n f e c c i ó n en grupos de riesgo en países en vías de desarrollo. T a m b i é n se ha utilizado la saliva para detectar a n t i c u e r p o s en i n f e c c i o n e s p o r virus de la hepatitis A, B y C, parotiditis, e n f e r m e d a d de Ebstein-Barr, rubéola, parvovirus B 1 9 , herpesvirus h u m a n o 6, rotavirus y Helicobacter pylori. En a l g u n o s c a s o s t a m b i é n es p o s i b l e d e t e c t a r antígenos virales en saliva, c o m o en el c a s o de parotiditis, rabia y el CMV. Análisis y estudios h o r m o n a l e s . Fertilidad E l a n á l i s i s d e h o r m o n a s e s t e r o i d e a s (testosterona, a n d r o s t e n o d i o n a , estriol, etc.) en saliva está a m p l i a m e n t e validado y supone un método s i m p l e y p o c o i n v a s i v o de e x t r a c c i ó n de m u e s t r a s y e s t i m a c i ó n de estas h o r m o n a s . Se p u e d e de esta forma controlar c i c l o s de fertilidad, objetivar v a r i a c i o n e s d e b i d a s a fluctuaciones en la m e n o p a u s i a o en c a s o s de estrés y e s t a b l e c e r r i t m o s c i r c a d i a n o s y v a r i a c i o n e s diurnas de h o r m o n a s sexuales. Como marcadores de la ovulación, se han descrito también c a m b i o s en la c o n c e n t r a c i ó n salival de glucosa, fosfatos, sodio, c i n c , á c i d o s i á l i c o y d i s t i n t a s e n z i m a s (fosfatasa a l c a l i n a , arilsulfatasa, betag l u c u r o n i d a s a , e t c . ) . La p r e s e n c i a de un p i c o preovulatorio (4 días antes de la o v u l a c i ó n ) de á c i d o s i á l i c o salival t a m b i é n es un m é t o d o p r e c o z de p r e d i c c i ó n de la o v u l a c i ó n . Detección y s e g u i m i e n t o de t r a s t o r n o s glandulares corticoadrenales La aldosterona, y en m e n o r m e d i d a también el resto de corticoides, c o n d i c i o n a de m a n e r a significativa las c o n c e n t r a c i o n e s en saliva de sodio y potasio. P o r ello, el c o c i e n t e s o d i o / p o t a s i o en saliva p u e d e utilizarse para el diagnóstico y la m o n i t o r i z a c i ó n en c a s o s de e n f e r m e d a d de A d d i s o n y s í n d r o m e de Cushing. En la i n s u f i c i e n c i a adrenal, la r e l a c i ó n s o d i o / p o t a s i o a l c a n z a v a l o r e s c r e c i e n t e s de h a s t a 2 o m á s , m i e n t r a s q u e en la s o s p e c h a de h i p e r a l d o s t e r o n i s m o p r i m a r i o el c o c i e n t e s o d i o / p o t a sio p e r m i t e e x c l u i r ' e s t a p o s i b i l i d a d si el c o c i e n t e es superior a 1, y r e c o n o c e r l a c o n gran p r o b a b i l i d a d si es inferior a 0 , 4 . Miscelánea T a m b i é n se h a n d e m o s t r a d o a l t e r a c i o n e s c u a l i t a t i v a s y c u a n t i t a t i v a s d e l a s a l i v a e n m ú l t i p l e s e n f e r m e d a d e s s i s t é m i c a s . D e s t a c a n entre ellas l a s a l t e r a c i o n e s o b j e t i v a d a s en el s í n d r o m e de S j o g r e n y en la f i b r o s i s quística. En el síndrome de Sjogren se aprecia, además de una marcada h i p o s a l i v a c i ó n , a l t e r a c i o n e s e n l a c o m p o s i c i ó n d e l a saliva que i n c l u y e n un a u m e n t o n o t a b l e de electrólitos, sobre todo del sodio y de cloruros. T a m b i é n p u e d e n detectarse anticuerpos anti-Ro y anti-La. En la ñ b r o s i s quística se objetiva, además de un flujo de glándulas salivales menores disminuido, u n a importante e l e v a c i ó n en el c o n t e n i d o de c a l c i o y proteínas en saliva. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Hofman LE Human saliva as a diagnostic specimen. J Nutr. 2001;1312 Suppl:1621-51. Lac G. Saliva assays in clinical and research biology. Pathol Biol. 2001;49:660-7. Malamud D, Tabak LA. Saliva as a diagnostic fluid. Ann N Y Acad Sei. 1 9 9 3 ; 6 9 4 : 9 6 - 1 0 4 . Mandel ID. The diagnostic use of saliva. J Oral Pathol Med. 1990;19:119-25. Read GF. Hormones in saliva. En: Tenovuo JO, editor. Human saliva. Clinical chemistry and microbiology. Vol. II. B o c a Raton: CRC Press; 1989. p. 147-76. Tabak L A . A revolution in biomedical assessment: the development of salivary. J Dent Educ. 2001;65:1335-9. Capítulo SUDOR J. F. Lucena La s u d o r a c i ó n es e s e n c i a l en el m a n t e n i m i e n t o de la t e m p e r a t u r a corp o r a l , la h i d r a t a c i ó n de la p i e l y el b a l a n c e h i d r o e l e c t r o l í t i c o . El s u d o r es u n a s e c r e c i ó n p r o d u c i d a en las glándulas sudoríparas, que están c o n s tituidas por una porción espiralizada en la subdermis profunda y una p o r c i ó n de c o n d u c t o que pasa al exterior p o r la dermis y la e p i d e r m i s . La p o r c i ó n profunda de la g l á n d u l a p r o d u c e u n a s e c r e c i ó n p r i m a r i a o prec u r s o r a que e s s i m i l a r e n c o m p o s i c i ó n a l p l a s m a , salvo que n o c o n t i e n e p r o t e í n a s . L a s e c r e c i ó n f i n a l e s e l r e s u l t a d o d e l a a b s o r c i ó n d e agua y electrólitos en el c o n d u c t o que llega a la e p i d e r m i s . El grado de a b s o r c i ó n y las c a r a c t e r í s t i c a s finales del sudor d e p e n d e r á n del v o l u m e n de la s u d o r a c i ó n , la v o l e m i a del i n d i v i d u o , la a c l i m a t a c i ó n al c a l o r y la a c c i ó n de la aldosterona. En el ser h u m a n o existen 3 tipos de glándulas: las ecrinas, las apocrinas y las a p o e c r i n a s descritas r e c i e n t e m e n t e . Al ser e s t i m u l a d a s p o r los nervios s i m p á t i c o s p u e d e n secretar grandes c a n t i d a d e s de sudor, pero no se p r o d u c e efecto c u a n d o se estimulan las vías parasimpáticas. S i n embargo, las fibras simpáticas que las inervan utilizan c o m o neurotransmisor la a c e tilcolina, a e x c e p c i ó n de unas p o c a s fibras adrenérgicas de p a l m a s y plantas. L a s u d o r a c i ó n i n d u c i d a p o r e l c a l o r e s t á c o n t r o l a d a p o r e l n ú c l e o p r e ó p t i c o del h i p o t á l a m o anterior m i e n t r a s que l a i n d u c i d a por c a m b i o s e m o c i o n a l e s lo está por la corteza cerebral. E n l a t e r m o r r e g u l a c i ó ñ i n t e r v i e n e n las g l á n d u l a s e c r i n a s , que e s t á n localizadas por toda la superficie corporal y se encuentran principalm e n t e en las p a l m a s y las plantas. Las glándulas a p o c r i n a s y las apoecrin a s e s t á n l o c a l i z a d a s p r i n c i p a l m e n t e en las a x i l a s y su e s t i m u l a c i ó n da lugar a u n a s e c r e c i ó n o l e o s a de olor i n t e n s o . L a c o m p o s i c i ó n n o r m a l del sudor es: • • • • S o d i o : 1 6 - 4 6 mEq/1. P r o m e d i o : 28 mEq/1. Cloro: 8-43 m E q / 1 . P r o m e d i o : 28 m E q / 1 . P o t a s i o : 6-17 m E q / 1 . P r o m e d i o : 10 m E q / 1 . Ácido láctico: 4 5 - 4 5 2 mg/dl. 251 252 • • • • • Hallazgos de laboratorio Ácido úrico: 0,7-2,5 mg/dl. pH: 3 , 8 - 5 , 6 . Urea: 1 2 - 5 7 m g / d l . Densidad: 1,001-1,006. Nitrógeno total: 2 7 - 6 4 m g / d l . COLOR N o r m a l m e n t e i n c o l o r o , el c o l o r del sudor p u e d e presentar v a r i a c i o n e s en distintas e n f e r m e d a d e s o p o r la a d m i n i s t r a c i ó n de fármacos. • • • • • R o j o : por el c o n s u m o de r i f a m p i c i n a . A z u l : en la e x p o s i c i ó n profesional al cobre. Café o s c u r o : en la o c r o n o s i s de la a l c a p t o n u r i a . N e g r o - a z u l a d o : en la c r o m h i d r o s i s i d i o p á t i c a en i n d i v i d u o s de raza negra. A m a r i l l e n t o : en la i c t e r i c i a de c u a l q u i e r causa. PRUEBA DEL S U D O R Es u n a p r u e b a m u y útil para el estudio de p a c i e n t e s c o n s o s p e c h a de fibrosis q u í s t i c a , p o r q u e , al p r e s e n t a r un flujo de s o d i o y c l o r o alterado en la t r a n s m e m b r a n a , l l e v a a la p r o d u c c i ó n de s e c r e c i o n e s e s p e s a s y deshidratadas en diversos órganos (vías respiratorias, glándulas sudoríparas, p á n c r e a s , glándulas salivales, e p i d í d i m o e i n t e s t i n o ) . El estudio del c l o r o y del sodio en el sudor constituye un m é t o d o útil en la v a l o r a c i ó n de estos p a c i e n t e s c o n l a e n f e r m e d a d a u t o s ó m i c a r e c e s i v a m á s frecuente e n la población caucásica. E s t a prueba c o n s i s t e en la r e a l i z a c i ó n de u n a iontoforesis cuantitativa c o n p i l o c a r p i n a que se b a s a en la e s t i m u l a c i ó n de la p r o d u c c i ó n de sudor mediante una corriente eléctrica y potenciado por un fármaco parasimp a t i c o m i m é t i c o ( p i l o c a r p i n a ) , para la d e t e r m i n a c i ó n posterior de la c o n c e n t r a c i ó n de cloro y s o d i o , c o m o se e x p l i c a a c o n t i n u a c i ó n . Protocolo Se utiliza un trans ductor de c o r r i e n t e al que se c o n e c t a n un e l e c t r o d o p o s i t i v o y un e l e c t r o d o negativo. Se elige un z o n a del b r a z o o antebrazo que no tenga fisuras ni a n o m a l í a s en la p i e l y se r e a l i z a u n a l i m p i e z a de l a z o n a c o n a l c o h o l y l u e g o c o n agua d e s t i l a d a . S e c o l o c a n d i s c o s c o n p i l o c a r p i n a en c a d a e l e c t r o d o antes de fijarlos a la piel. El electrodo positivo se sitúa en la parte superior. Se e n c i e n d e el t r a n s d u c t o r y la iontoforesis c o n t i n ú a durante 5 m i n u t o s d e s p u é s de e n c e n d e r l o . Se q u i t a n los e l e c t r o d o s ( p r i m e r o el negativo) y se l i m p i a la z o n a c o n agua destilada; p o s t e r i o r m e n t e , se u t i l i z a un c o l e c t o r e s p e c i a l de s u d o r sobre el área de la p i e l del e l e c t r o d o p o s i t i v o y la m u e s t r a p u e d e enviarse para las determ i n a c i o n e s de c l o r o y sodio. Resultados L a m a y o r í a d e los i n d i v i d u o s afectados d e fibrosis q u í s t i c a p r e s e n t a u n a prueba a n o r m a l c o n valores e l e v a d o s de cloro y sodio en sudor, desde las primeras s e m a n a s de vida. El grado de la alteración e n c o n trada no se c o r r e l a c i o n a c o n la gravedad c l í n i c a de la enfermedad. E x i s t e n v a r i a c i o n e s significativas en las p r u e b a s a n o r m a l e s y se c o n sidera m á s p r e c i s a la d e t e r m i n a c i ó n del cloro para el diagnóstico. En n i ñ o s u n a c o n c e n t r a c i ó n de c l o r o > 60 mEq/1 o en adultos > 80 mEq/1 es i n d i c a t i v a de fibrosis quística. Las cifras i n t e r m e d i a s d e b e n ser valoradas n u e v a m e n t e p o r la v a r i a b i l i d a d r e s u l t a n t e de p r o b l e m a s t é c n i c o s y por l o s v a l o r e s n o r m a l e s e n c o n t r a d o s h a s t a e n e l 2 % d e p a c i e n t e s c o n esta enfermedad. L a a d m i n i s t r a c i ó n d e m i n e r a l o c o r t i c o i d e s p u e d e d i s m i n u i r l a c o n c e n t r a c i ó n d e s o d i o e n e l sudor, t a n t o e n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s c o m o en pacientes con fibrosis quística, factor que debe tenerse en c u e n t a antes de la i n t e r p r e t a c i ó n de los resultados. Otras causas de a u m e n t o de los electrólitos en sudor: • • • • • • • • P e r s o n a s n o r m a l e s c o n s u d o r a c i ó n profusa ( e j e r c i c i o , altas t e m p e r a turas]. E n f e r m e d a d de A d d i s o n no tratada. D i a b e t e s i n s í p i d a resistente a la v a s o p r e s i n a . El h i p o t i r o i d i s m o . La d e s n u t r i c i ó n . La h i p e r p l a s i a e c t o d é r m i c a . E n f e r m e d a d e s del a l m a c e n a m i e n t o del g l u c ó g e n o . Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. HIPERHIDROSIS La h i p e r h i d r o s i s es la s e c r e c i ó n e x a g e r a d a de s u d o r y en c a n t i d a d e s e x c e s i v a s a las n e c e s a r i a s para la termorregulación. Es u n a c o n d i c i ó n frec u e n t e que p o r lo general es s u b v a l o r a d a en las v a l o r a c i o n e s rutinarias. A u n q u e por l o general n o representa u n a enfermedad d e p r o n ó s t i c o omin o s o , tiene un i m p o r t a n t e i m p a c t o en la c a l i d a d de v i d a e i m p l i c a c i o n e s s o c i a l e s y profesionales. La h i p e r h i d r o s i s i d i o p á t i c a es la m á s frecuente, t a m b i é n l l a m a d a h i p e r h i d r o s i s focal (axilas, p a l m a s y p l a n t a s ] . Su diagn ó s t i c o requiere la e v i d e n c i a de s u d o r a c i ó n e x c e s i v a y v i s i b l e en las r e g i o n e s descritas durante un p e r í o d o m a y o r de 6 m e s e s , sin c a u s a aparente que lo justifique y al m e n o s dos de las siguientes c a r a c t e r í s t i c a s : • • Por lo m e n o s un e p i s o d i o por s e m a n a . E d a d de c o m i e n z o inferior a los 25 años. • • • • S u p r e s i ó n c o n el s u e ñ o . Historia familiar. Bilateral y simétrica. Dificulta la vida diaria. A d i f e r e n c i a de la i d i o p á t i c a , la h i p e r h i d r o s i s g e n e r a l i z a d a r e q u i e r e el e s t u d i o de p o s i b l e s c a u s a s s i s t é m i c a s y la c a u s a m á s f r e c u e n t e es el e x c e s o de calor. U s u a l m e n t e se presenta en la edad adulta y los episodios no se s u p r i m e n c o n el s u e ñ o . Causas: • • • • • • • I n f e c c i o s a s (tuberculosis, VIH, e n d o c a r d i t i s , e t c . ) . N e o p l a s i a s (linfoma, t u m o r e s n e u r o e n d o c r i n e s , s í n d r o m e c a r c i n o i d e , entre otros). Endocrinopatías (hipertiroidismo, feocromocitoma). M e d i c a m e n t o s ( a n t i d e p r e s i v o s , agonistas c o l i n é r g i c o s , sulfonilureas, antimigrañosos, tamoxifeno, etc.). Perimenopausia. Traumatismos espinales (asociados a disreflexia autonómica, hipot e n s i ó n ortostática o s i r i n g o m i e l i a p o s t r a u m á t i c a ) . Estrés emocional. BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Guyton AC. Temperatura corporal, regulación térmica y fiebre. En: Tratado de fisiología médica. 8? ed. Madrid: Interamericana McGraw Hill; 1994. Hornberger J, Grimes K, Naumann M, et al. Recognition, diagnosis and treatment of primary focal Hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol. 2004;51:274. Leung AK, Chan PY, Choi MC. Hyperhidrosis. Int J Dermatol. 1999;38:561. Pagana KD, Pagana TJ. Guía de pruebas diagnósticas y de laboratorio. 2? ed. Madrid: Mosby Doyma Libros; 1996. Schuller D. Cystic fibrosis: Pulmonary diseases. En: Carey CF, Lee HH, Woeltje KF, editors. The Washington manual of medical therapeutics. 29th ed. Philadelphia: LippincottRaven; 1998. Capítulo DERRAME PLEURAL Y ASCITIS J. F. Lucena, M. Ruiz D E R R A M E PLEURAL Lo m á s i m p o r t a n t e en la v a l o r a c i ó n del derrame pleural es diferenciar un e x u d a d o de un trasudado. Por lo general, el hallazgo de un trasudado n o r e q u i e r e l a r e a l i z a c i ó n d e m u c h o s estudios posteriores, m i e n t r a s que el exudado siempre requiere una valoración más completa. E l t r a s u d a d o p l e u r a l s e p r o d u c e c u a n d o e x i s t e u n a p é r d i d a del equilibrio entre la p r e s i ó n o n c ó t i c a y la hidrostática, que l l e v a a la a c u m u l a ción de líquido en el espacio pleural. El exudado, por el contrario, se p r o d u c e c u a n d o factores l o c a l e s i n d u c e n u n a m a y o r p e r m e a b i l i d a d capilar c o n a c u m u l a c i ó n s e c u n d a r i a d e l í q u i d o . La d e t e r m i n a c i ó n de la c o n c e n t r a c i ó n de proteínas y de deshidrogenasa láctica (LDH) en el derrame pleural y en el suero (criterios de Light) permite, en la m a y o r í a de los casos, diferenciar estas entidades. Se diagnostica un exudado cuando se c u m p l e al m e n o s u n a de las tres c o n d i c i o n e s siguientes: • • • C o c i e n t e de p r o t e í n a s en l í q u i d o p l e u r a l / s u e r o m a y o r de 0 , 5 . C o c i e n t e de L D H l í q u i d o p l e u r a l / s u e r o m a y o r de 0 , 6 . LDH pleural > 2 / 3 del l í m i t e s u p e r i o r del valor en suero. El e s t u d i o a d i c i o n a l de l o s v a l o r e s de c o l e s t e r o l y la d e t e r m i n a c i ó n del g r a d i e n t e de a l b ú m i n a en s u e r o - l í q u i d o p u e d e a y u d a r a d i f e r e n c i a r estos p r o c e s o s e n lo's c a s o s e n los q u e las p r u e b a s i n i c i a l e s n o s o n c o n c l u y e n t e s . Valores de c o l e s t e r o l en l í q u i d o pleural superiores a 55 m g / d l y un gradiente de a l b ú m i n a suero-líquido pleural m e n o r de 1,2 g/dl indic a n l a p r e s e n c i a d e u n e x u d a d o (tabla 1 1 - 1 ) . Color y aspecto Un c o l o r a m a r i l l o claro es c a r a c t e r í s t i c o de los trasudados; un l í q u i d o turbio y opaco i n d i c a la presencia de abundantes células, frecuente en los e x u d a d o s . T A B L A 11-1 C a r a c t e r í s t i c a s y d i f e r e n c i a s de los d e r r a m e s p l e u r a l e s Característica Exudado Trasudado Proteínas g/di en Lp Cociente proteínas Lp/suero LDH Lp Cociente LDH Lp/suero Colesterol Lp Gradiente albúmina suero-Lp Glucosa pH Hematíes Leucocitos Color y aspecto Densidad >3 > 0,5 > 2/3 suero > 0,6 > 60 mg/di < 1,2 g/dl < Suero < 7,3 Variable > 1.000 Oscuro, turbio > 1,016 <3 < 0,5 < 2/3 suero < 0,6 < 60 mg/dl > 1,2 g/dl Igual suero 7,4-7,5 Pocos < 1.000 Claro < 1,016 Lp, líquido pleural; LDH, deshidrogenasa láctica. L o s derrames h e m á t i c o s p u e d e n encontrarse e n p r o c e s o s n e o p l á s i c o s , el e m b o l i s m o p u l m o n a r , el infarto p u l m o n a r , t r a u m a t i s m o s y los síndromes postcirugía cardíaca. Cuando la sangre encontrada forma coágulo fácilmente puede indicar una toracocentesis traumática, porque cuando l a sangre p e r m a n e c e durante u n t i e m p o prolongado e n e l e s p a c i o p l e u r a l p i e r d e la fibrina y no forma un b u e n c o á g u l o , c o m o en el c a s o del e m b o l i s m o y el infarto p u l m o n a r . Un h e m a t ó c r i t o en l í q u i d o p l e u r a l > 5 0 % del h e m a t ó c r i t o periférico es diagnóstico de h e m o t ó r a x . U n a c o l o r a c i ó n v e r d o s a sugiere la p r e s e n c i a de fístula b i l i o p l e u r a l y el c o l o r n e g r u z c o p u e d e ser s e c u n d a r i o a i n f e c c i ó n por Aspergillus niger. El a s p e c t o l e c h o s o sugiere un q u i l o t ó r a x que p u e d e ser s e c u n d a r i o a o b s t r u c c i ó n del c o n d u c t o t o r á c i c o ( n e o p l a s i a s , l i n f o m a , g r a n u l o m a s ) o p o r t r a u m a t i s m o quirúrgico o a c c i d e n t a l . S e c o n f i r m a c o n u n a d e t e r m i n a c i ó n de triglicéridos m a y o r de 110 m g / d l en l í q u i d o pleural. El aspecto purulento y con m a l olor es característico del e m p i e m a , a u n q u e e n o c a s i o n e s p u e d e adquirir u n a c o l o r a c i ó n b l a n q u e c i n a . Localización Generalmente, los derrames pleurales izquierdos se describen en las enfermedades pericárdicas, las rupturas esofágicas (síndrome de B o e r h a v e ) , la pancreatitis y en los exudados de las conectivopatías. Los derrames de pred o m i n i o derecho se encuentran frecuentemente en los casos de insuficienc i a cardíaca. Estas d e s c r i p c i o n e s son o r i e n t a c i o n e s c l í n i c a s , n o diagnósticas, porque puede existir bilateralidad en m u c h a s de estas c o n d i c i o n e s . Estudio de los e x u d a d o s C o m o m e n c i o n a m o s anteriormente, y basados en los criterios de Light, l a p r e s e n c i a d e u n e x u d a d o debe estudiarse c o n p r u e b a s c o m p l e - m e n t a r í a s . L o s r e s u l t a d o s a y u d a r á n a o r i e n t a r el d i a g n ó s t i c o y el tratam i e n t o . Las d e t e r m i n a c i o n e s rutinarias i n c l u y e n : r e c u e n t o celular, Gram, c u l t i v o , g l u c o s a , pH y citología. Recuento celular U n l í q u i d o pleural c o n p r e d o m i n i o d e neutrófilos ( > 5 0 % ) sugiere u n p r o c e s o inflamatorio agudo que p u e d e a s o c i a r s e a diferentes enfermedades c o m o la n e u m o n í a , el e m p i e m a , el infarto p u l m o n a r , la p a n c r e a t i t i s , etc. A diferencia de los exudados, en los trasudados el recuento total suele ser < de 1.000 c é l u l a s . El p r e d o m i n i o de c é l u l a s l i n f o - m o n o n u c l e a r e s se observa en p r o c e s o s c r ó n i c o s , y en los casos de tuberculosis o n e o p l a s i a el líquido pleural tiene p r e d o m i n i o de linfocitos. Es importante destacar que en o c a s i o n e s la p r e s e n c i a de sangre o aire en el líquido pleural p u e d e producir aumento en el número de eosinófilos. Sin embargo, un recuento m a y o r del 1 0 % del total p u e d e p r e s e n t a r s e e n c o n d i c i o n e s c o m o e l síndrome hipereosinofílico primario, la paragonimiasis, la enfermedad de Churg-Strauss, la n e u m o n í a eosinófila y en r e a c c i o n e s a fármacos c o m o la nitrofurantoína y la b r o m o c r i p t i n a . Gram, cultivo y examen en fresco Permiten la identificación de infección en el líquido pleural. Los cultivos son generalmente positivos en los casos de e m p i e m a y pued e n s e r n e g a t i v o s e n los d e r r a m e s p a r a n e u m ó n i c o s . S i e m p r e d e b e solic i t a r s e c u l t i v o p a r a g é r m e n e s a e r o b i o s y a n a e r o b i o s , y, en l o s c a s o s de sospecha de tuberculosis o micosis, solicitar cultivos en m e d i o específico. Las b a c i l o s c o p i a s son positivas en sólo el 2 0 % de los casos de tuberculosis pleural. El e x a m e n en fresco puede identificar elementos f ú n g i c o s , c é l u l a s m e s o t e l i a l e s y en o c a s i o n e s la d e t e r m i n a c i ó n de c é l u las LE p u e d e a y u d a r al d i a g n ó s t i c o de d e r r a m e a s o c i a d o a l u p u s eritematoso sistémico. Glucosa Un e x u d a d o pleural c o n u n a cifra de g l u c o s a < 60 m g / d l i n d i c a generalmente un derrame paraneumónico complicado o un derrame m a l i g n o . Cifras m u y bajas ( < 1 0 m g / d l ) p u e d e n e n c o n t r a r s e e n c a s o s d e e x u d a d o s a s o c i a d o s a artritis r e u m a t o i d e . Es importante en los casos d e d e r r a m e s p a r a n e u m ó n i c o s l a d e t e r m i n a c i ó n del pH, c o m o s e e x p l i c a a continuación. pH L o s e x u d a d o s p r e s e n t a n cifras < 7 , 3 . Valores < de 7,0 p u e d e n e n c o n trarse en c a s o s de rotura esofágica o en enfermedades de tejido c o n e c t i v o . Los derrames p a r a n e u m ó n i c o s c o n un pH < 7,2 y u n a g l u c o s a < 50 t i e n e n i n d i c a c i ó n de colocar un tubo de drenaje. Los derrames malignos con pH < 7,3 se a s o c i a n a un p e o r p r o n ó s t i c o c o n u n a m e n o r s u p e r v i v e n c i a a corto plazo. Esta determinación debe realizarse en una m á q u i n a de gases arteriales en el m e n o r tiempo posible, c o n la muestra transportada en h i e l o y en a m b i e n t e a n a e r ó b i c o para evitar resultados falsos (VN: 0 , 1 5 u n i d a d e s > pH s a n g u í n e o ) . Citología Para aumentar la sensibilidad de la prueba, se r e c o m i e n d a utilizar la mayor cantidad de líquido pleural posible. En algunos centros se r e a l i z a u n a c e n t r i f u g a c i ó n d e l l í q u i d o c o n e x a m e n c i t o l ó g i c o del p r e cipitado. Puede ser positiva hasta en el 6 0 % de los casos con neoplasia y su sensibilidad aumenta con un mayor número de toracentesis. Es más sensible que la biopsia pleural cerrada, pero tiene una baja sensibilidad en los casos de linfoma, mesotelioma, sarcoma y c a r c i n o m a epidermoide. Otras determinaciones Amilasa Se e n c u e n t r a e l e v a d a en los c a s o s de derrame p l e u r a l a s o c i a d o a pancreatitis, rotura esofágica y h a s t a e n e l 1 0 % d e las m e t á s t a s i s p l e u r a l e s . A l g u n o s autores r e c o m i e n d a n la d e t e r m i n a c i ó n de las i s o e n z i m a s (panc r e á t i c a , salival) en los c a s o s en que la c l í n i c a del p a c i e n t e no p e r m i t e el diagnóstico. Marcadores de tuberculosis En los exudados linfocíticos una determinación en líquido pleural de a d e n o s i n d e s a m i n a s a ( A D A ) > 40 U/1 o de i n t e r f e r ó n - y > 1 4 0 p g / m l orienta a la t u b e r c u l o s i s c o m o c a u s a del derrame. L o s c u l t i v o s en m e d i o d e L ó w e n s t e i n s o n p o s i t i v o s e n m e n o s del 4 0 % d e los c a s o s , p o r l o que la i d e n t i f i c a c i ó n por r e a c c i ó n en c a d e n a de la p o l i m e r a s a (PCR) del A D N de la m i c o b a c t e r i a a y u d a a e s t a b l e c e r el d i a g n ó s t i c o de p l e u r i t i s tuberculosa con una mayor sensibilidad. Marcadores tumorales E n t é r m i n o s g e n e r a l e s s o n p r u e b a s p o c o ú t i l e s . L o s v a l o r e s d e antíg e n o c a r c i n o e m b r i o n a r i o ( C E A ) p u e d e n estar e l e v a d o s e n e l c á n c e r d e p u l m ó n , m a m a y tracto digestivo c o n u n a sensibilidad entre el 50 y el 1 0 0 % d e p e n d i e n d o d e los p u n t o s d e corte. L o s v a l o r e s d e C A - 1 2 5 están e l e v a d o s en el c a r c i n o m a o v á r i c o e p i t e l i a l no m u c i n o s o , y el á c i d o h i a l u r ó n i c o s e e n c u e n t r a elevado e n los m e s o t e l i o m a s . E l c a r c i n o m a m i c r o c í t i c o de p u l m ó n y los tumores n e u r o e n d o c r i n o s p u e d e n presentar v a l o r e s elevados de e n o l a s a n e u r o e s p e c í f i c a . Pruebas inmunológicas La d e t e r m i n a c i ó n de factor r e u m a t o i d e y a n t i c u e r p o s a n t i n u c l e a r e s (ANA) contribuye p o c o al diagnóstico del derrame pleural asociado a enfermedades de tejido c o n e c t i v o . P u e d e n dar falsos positivos hasta en el 9% de los c a s o s y el diagnóstico g e n e r a l m e n t e se b a s a en los criterios clín i c o s y los valores elevados en suero. A p r o x i m a d a m e n t e u n 1 5 % d e los derrames p l e u r a l e s p e r m a n e c e sin diagnóstico después de realizar los estudios descritos a n t e r i o r m e n t e . En estos c a s o s , s e r e c o m i e n d a realizar pr uebas m á s invasivas c o m o l a b i o p sia pleural y la t o r a c o s c o p i a . Causas de d e r r a m e pleural 1. Trasudado: a) I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a . b) Cirrosis (hidrotórax). c) S í n d r o m e neurótico. d) H i p o a l b u m i n e m i a . e) M i x e d e m a . f) S í n d r o m e de v e n a cava superior. g) E m b o l i s m o p u l m o n a r (también p u e d e p r o d u c i r e x u d a d o p l e u r a l ) . 2. E x u d a d o : a) I n f e c c i o n e s ( n e u m o n í a , e m p i e m a , t u b e r c u l o s i s , m i c o s i s ) . b) N e o p l a s i a s ( p r i n c i p a l m e n t e de p u l m ó n , m a m a , li nf oma, m e s o t e lioma). c) P a n c r e a t i t i s . d) E m b o l i s m o e infarto pulmonar. e) H e m o t ó r a x . f) Quilotórax. g) E n f e r m e d a d e s de tejido c o n e c t i v o (artritis r e u m a t o i d e , l u p u s eritematoso sistémico, etc.). h) V a s c u l i t i s y r e a c c i o n e s farmacológicas. i) Sarcoidosis, enfermedad de Wegener y fiebre mediterránea familiar. j) S í n d r o m e de Dresler (posterior a infarto agudo de m i o c a r d i o ) . k) I n s u f i c i e n c i a renal c r ó n i c a ( u r é m i c a ) . 1) Rotura-esofágica. m) A l t e r a c i o n e s linfáticas ( s í n d r o m e de M i l r o y y de u ñ a s a m a r i l l a s ) . n) A s b e s t o s i s . o) S í n d r o m e de M e i g s ( t o r a c o a s c i t i s a s o c i a d a a t u m o r e s o v á r i c o s ) . p) E n d o m e t r i o s i s (derrame c a t a m e n i a l por i m p l a n t e s p l e u r a l e s ) . ASCITIS La ascitis es la a c u m u l a c i ó n patológica de líquido en la cavidad peritoneal. Habitualmente se desarrolla en el c o n t e x t o de enfermedades hepáti- 260 Hallazgos de laboratorio cas ( 8 0 % ) , c o m o c o n s e c u e n c i a d e los c a m b i o s h e m o d i n á m i c o s asociados a la h i p e r t e n s i ó n portal y a la i m p o r t a n t e a c t i v a c i ó n del s i s t e m a r e n i n a angiotensina-aldosterona y a la s e c r e c i ó n a u m e n t a d a de h o r m o n a antidiurética. Se ha demostrado en los últimos años que la d i s m i n u c i ó n de la p r e s i ó n o n c ó t i c a por l a h i p o a l b u m i n e m i a n o e s u n factor r e l e v a n t e e n e l origen de la ascitis en este grupo de pacientes, a diferencia de los pacientes c o n s í n d r o m e nefrótico o enteropatía pierde proteínas. Las enfermedades que afectan a peritoneo, ya sean de origen i n f e c c i o s o , inflamatorio o n e o p l á s i c o , también p u e d e n llevar a la aparición de ascitis. Los procesos que se a c o m p a ñ a n de un a u m e n t o de la p r e s i ó n h i d r o s t á t i c a , c o m o la insufic i e n c i a cardíaca y la pericarditis constrictiva, también p u e d e n asociarse a la a c u m u l a c i ó n patológica de líquido en la cavidad peritoneal. Diagnóstico D e b e e x i s t i r a p r o x i m a d a m e n t e 1 . 5 0 0 m i d e l í q u i d o a s c í t i c o para que sea detectado c l í n i c a m e n t e . El uso de ecografía puede ser útil en los c a s o s en los que la e x p l o r a c i ó n física no es c o n c l u y e n t e . La p a r a c e n t e s i s a b d o m i n a l c o n u n a p r o p i a d o a n á l i s i s del l í q u i d o p e r i t o n e a l e s l a e x p l o ración más útil para confirmar la presencia de ascitis, diagnosticar la c a u s a y detectar c o m p l i c a c i o n e s c o m o i n f e c c i ó n o hemorragia. A s p e c t o y color del líquido En la a s c i t i s no c o m p l i c a d a , el l í q u i d o es t r a n s l ú c i d o y a m a r i l l e n t o , de c o l o r cetrino, frente al l í q u i d o turbio y e s p e s o de las i n f e c c i o n e s (peritonitis, tuberculosis, etc.) por el abundante contenido en células. El a s p e c t o l e c h o s o del l í q u i d o orienta h a c i a u n a ascitis quilosa, c o n u n elevado c o n t e n i d o de triglicéridos (> 2 0 0 mg/dl) y que h a b i t u a l m e n t e se a s o c i a c o n enfermedades m a l i g n a s , a u n q u e t a m b i é n aparece e n p a c i e n t e s c o n c i r r o s i s . E l a s p e c t o h e m o r r á g i c o s e r e l a c i o n a c o n p a r a c e n t e s i s traum á t i c a o n e o p l a s i a s , a u n q u e t a m b i é n p u e d e observarse en p a c i e n t e s c o n cirrosis. El c o l o r v e r d e / m a r r o n á c e o de la ascitis se observa h a b i t u a l m e n t e en p a c i e n t e s c o n i n t e n s a i c t e r i c i a . C u a n d o en el l í q u i d o a s c í t i c o los v a l o res de bilirrubina son superiores a la d e t e r m i n a c i ó n en suero, se debe s o s p e c h a r l a p r e s e n c i a d e u n a fístula biliar, u n a r u p t u r a d e l a v e s í c u l a b i l i a r o u n a perforación de u n a ú l c e r a duodenal. El a s p e c t o m u c i n o s o del l í q u i d o a s c í t i c o p u e d e e n c o n t r a r s e e n los c a s o s d e p s e u d o m i x o m a peritoneal o infrecuentemente metástasis peritoneales de un c a r c i n o m a c o l o i d e de estómago o de c o l o n . Recuento celular Es importante en el estudio de la ascitis descartar la p r e s e n c i a de i n f e c c i ó n por sus i m p l i c a c i o n e s p r o n o s t i c a s y t e r a p é u t i c a s . C o m o la T A B L A 11-2 Clasificación de las c a u s a s de ascitis según el g r a d i e n t e de a l b ú m i n a e n t r e la s a n g r e y el líquido a s c í t i c o Gradiente de albúmina s 1,1 g/dl Cirrosis Hepatitis alcohólica Insuficiencia cardíaca congestiva Ocupación masiva del hígado por metástasis Síndrome neurótico Enteropatía pierde proteínas Gradiente de albúmina < 1,1 g/dl Neoplasias (carcinomatosis peritoneal, hepatocarcinoma, etc.) Infecciones (peritonitis tuberculosa, piogena) Ascitis pancreática (pancreatitis, pseudoquiste) Serositis (lupus eritematoso sistèmico y otras conectivopatías) i n f o r m a c i ó n de l o s c u l t i v o s p u e d e tardar h o r a s o días, es n e c e s a r i o r e a l i zar un r e c u e n t o c e l u l a r d i f e r e n c i a l . De forma h a b i t u a l en el l í q u i d o a s c í tico existen m e n o s de 5 0 0 leucocitos/jxl; las m o n o n u c l e a r e s son las células predominantes (más del 7 5 % ) . La presencia de más de 5 0 0 leuc o c i t o s / |JL1 c o n m á s d e 2 5 0 p o l i m o r f o n u c l e a r e s / | J i l n o s i n d i c a que e x i s t e infección del líquido ascítico. Esta infección puede ser una peritonitis bacteriana espontánea (PBE) o secundaria. La P B E debe sospecharse en pacientes con cirrosis hepática que presentan ascitis acompañada de e n c e f a l o p a t í a , d e t e r i o r o no e x p l i c a d o de la f u n c i ó n r e n a l , fiebre o c o m o c o m p l i c a c i ó n de una hemorragia digestiva. La peritonitis bacteriana s e c u n d a r i a p u e d e p r e s e n t a r s e c o m o c o m p l i c a c i ó n postquirúrgica o por la perforación de una viscera intraabdominal. Habitualmente se acompaña de un mayor recuento de leucocitos comparado con la P B E y el cultivo del líquido ascítico es polimicrobiano. El predominio de m o n o n u c l e a res en el l í q u i d o a s c í t i c o n o s o r i e n t a h a c i a p e r i t o n i t i s t u b e r c u l o s a o carcinomatosis peritoneal. La ascitis hemorrágica se define cuando en el líquido ascítico el r e c u e n t o de h e m a t í e s es > 10.000/|JL1 y p u e d e deberse a u n a p u n c i ó n traumática, coagulopatía grave, n e o p l a s i a o t r a u m a t i s m o a b d o m i n a l . Es importante en estos casos restar un neutrófilo por cada 2 5 0 eritrocitos para u n a c o r r e c t a v a l o r a c i ó n del l í q u i d o y de la i n f e c c i ó n . G r a d i e n t e de a l b ú m i n a y concentración de proteínas t o t a l e s La determinación del gradiente de a l b ú m i n a es fundamental en la orientación diagnóstica de la ascitis. El gradiente de albúmina entre la sangre y el líquido ascítico, que se obtiene calculando la diferencia entre a m b o s v a l o r e s d e t e r m i n a d o s el m i s m o día, d i f e r e n c i a a los p a c i e n tes c o n h i p e r t e n s i ó n p o r t a l (cifras s u p e r i o r e s o i g u a l e s a 1,1 g/dl) y c o n a s c i t i s e x u d a t i v a s (cifras m e n o r e s de 1,1 g/dl) (tabla 1 1 - 2 ) . C l á s i c a m e n t e , l a c o n c e n t r a c i ó n d e p r o t e í n a s s e h a u t i l i z a d o para difer e n c i a r u n e x u d a d o ( > 2,5 g/dl) d e u n t r a s u d a d o ( < 2 , 5 g / d l ) , p e r o e n l a actualidad la d e t e r m i n a c i ó n del gradiente de a l b ú m i n a (suero-líquido a s c í t i c o ) es m á s útil en la v a l o r a c i ó n de la ascitis. Los p a c i e n t e s c o n cirro- sis y un valor total de proteínas en líquido a s c í t i c o < 1 g/dl t i e n e n m a y o r riesgo de desarrollar P B E y p u e d e n b e n e f i c i a r s e de t r a t a m i e n t o profiláctico de descontaminación intestinal con quinolonas. Tinción de G r a m y cultivos La t i n c i ó n de G r a m se realiza m e d i a n t e la e x t e n s i ó n del l í q u i d o a s c í t i c o sin centrifugar e n e l portaobjetos. T i e n e baja s e n s i b i l i d a d ( 1 0 % ) e n el estudio de la P B E , por la baja concentración de bacterias en líquido ascítico en estadios precoces. En cambio, tiene mayor sensibilidad en c a s o de ascitis a s o c i a d a a perforación intestinal, en la que e x i s t e u n a elevada concentración de bacterias. Los gérmenes más frecuentemente identificados en los casos de P B E son los b a c i l o s entéricos aeróbicos gramnegativos ( 7 0 % ) , sobre todo la Escherichia coli; los c o c o s grampositivos ( e s p e c i a l m e n t e los e s t r e p t o c o c o s ) s o n r e s p o n s a b l e s a p r o x i m a d a m e n t e del 2 0 % d e l o s c a s o s y l o s e n t e r o c o c o s d e l 5 % r e s t a n t e . P o r e l contrario, en los p a c i e n t e s c o n p e r i t o n i t i s s e c u n d a r i a la flora es p o l i m i crobiana. Los cultivos bacterianos de líquido ascítico deben realizarse en la p r i m e r a p a r a c e n t e s i s que se h a c e al p a c i e n t e y en a q u e l l o s que t e n i e n d o a s c i t i s y a c o n o c i d a p r e s e n t a n u n d e t e r i o r o d e l e s t a d o g e n e r a l c o n fiebre, dolor abdominal, insuficiencia renal, acidosis o encefalopatía. Deben recogerse 50 mi de líquido ascítico en botes de hemocultivos, ya q u e se ha d e m o s t r a d o que este m é t o d o es m á s s e n s i b l e que las determin a c i o n e s en los b o t e s c o n v e n c i o n a l e s . D e b e s o l i c i t a r s e c u l t i v o para gérm e n e s aerobios y a n a e r o b i o s , y en los c a s o s de s o s p e c h a de t u b e r c u l o s i s o m i c o s i s solicitar cultivos en m e d i o e s p e c í f i c o . La sensibilidad estim a d a para los c u l t i v o s d e m i c o b a c t e r i a s e s r e l a t i v a m e n t e baja ( 6 2 - 8 3 % ) , p o r l o q u e e n e s t o s c a s o s e s ú t i l s o l i c i t a r l a d e t e r m i n a c i ó n d e P G R del A D N de la m i c o b a c t e r i a . Citología Casi en el 1 0 0 % de los pacientes con carcinomatosis peritoneal se identifican c é l u l a s m a l i g n a s en la citología, pero h a y que t e n e r en c u e n t a q u e s ó l o dos t e r c i o s d e los p a c i e n t e s c o n a s c i t i s s e c u n d a r i a a m a l i g n i dad t i e n e c a r c i n o m a t o s i s peritoneal. Otras d e t e r m i n a c i o n e s Glucosa L a c o n c e n t r a c i ó n d e g l u c o s a e n l í q u i d o a s c í t i c o e s s i m i l a r e n situac i ó n b a s a l a su c o n c e n t r a c i ó n en sangre. En caso de i n f e c c i ó n b a c t e r i a n a o m a l i g n i d a d , s u e l e estar d i s m i n u i d a y p u e d e ser i n d e t e c t a b l e en la peritonitis b a c t e r i a n a s e c u n d a r i a a perforación intestinal. LDH El c o c i e n t e e n t r e la L D H del l í q u i d o a s c í t i c o y el s u e r o s u e l e ser de 0,4 e n l a ascitis del c i r r ó t i c o n o c o m p l i c a d a . E n c a s o d e P B E , e l c o c i e n t e se s u e l e a p r o x i m a r a 1,0 y si s u p e r a 1,0 h a y q u e s o s p e c h a r p e r i t o n i t i s bacteriana secundaria o neoplasia. Amilasa En la ascitis cirrótica no complicada, la concentración de amilasa s u e l e ser a p r o x i m a d a m e n t e d e 4 0 U/1. S i l a c o n c e n t r a c i ó n a u m e n t a p o r e n c i m a de estos valores suele indicar causa p a n c r e á t i c a o perforación intestinal. ADA U n a actividad elevada en el líquido ascítico es un b u e n m a r c a d o r de peritonitis tuberculosa, sin olvidar que los pacientes c o n cirrosis y peritonitis t u b e r c u l o s a p u e d e n tener valores falsamente d i s m i n u i d o s (VN: < 30 U/1). Triglicérídos La c o n c e n t r a c i ó n de triglicérídos debe ser cuantificada en caso de o b t e n e r u n l í q u i d o l e c h o s o (quilosa). L a a s c i t i s q u i l o s a c o n t i e n e valores de triglicérídos superiores a 2 0 0 m g / d l y h a b i t u a l m e n t e m a y o r e s de 1.000 m g / d l . Se e n c u e n t r a a s o c i a d a a o b s t r u c c i ó n linfática de origen traum á t i c o o n e o p l á s i c o , t u b e r c u l o s i s , filariasis y p u e d e e n c o n t r a r s e t a m b i é n en p a c i e n t e s c o n cirrosis o s í n d r o m e nefrótico. Bilirrubina L a c o n c e n t r a c i ó n d e b i l i r r u b i n a d e b e ser c u a n t i f i c a d a e n p a c i e n t e s c o n líquido a s c í t i c o v e r d e / m a r r o n á c e o . S e e n c u e n t r a elevada e n los casos de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a , y en caso de presentar valores superiores en líquido ascítico que en sangre debe sospecharse una fístula biliar o la perforación de la v í a b i l i a r o intestinal. Causas de ascitis 1. E n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s : en estas c o n d i c i o n e s el g r a d i e n t e de a l b ú m i n a suero-líquido a s c í t i c o es superior a 1,1 g/dl. a) Cirrosis. b) Hepatitis a l c o h ó l i c a . c) H e p a t o c a r c i n o m a . d) S í n d r o m e de B u d d - C h i a r i . e) E n f e r m e d a d v e n o o c l u s i v a . f) T r o m b o s i s portal. 2. E n f e r m e d a d e s q u e afectan al p e r i t o n e o : en estas c o n d i c i o n e s el grad i e n t e de a l b ú m i n a suero-líquido a s c í t i c o es inferior a 1,1 g/dl. a) Neoplasias (carcinomatosis peritoneal, p s e u d o m i x o m a , ovario, etc.). b) I n f e c c i o n e s (peritonitis t u b e r c u l o s a , piógena, etc.). c) Diálisis p e r i t o n e a l . d) Inflamatorias [lupus eritematoso s i s t é m i c o y otras c o n e c t i v o p a t í a s ) . 3. M i s c e l á n e a s : a) I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a c o n g e s t i v a y cor pulmonale. b) Pericarditis constrictiva. c) S í n d r o m e neurótico. d) A s c i t i s p a n c r e á t i c a (pancreatitis, p s e u d o q u i s t e ) . e) M i x e d e m a . f) E n t e r o p a t í a pierde proteínas. g) S í n d r o m e de M e i g s , entre otros. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Glickman RM, Isselbacher KJ. Abdominal swelling and ascites. Capítulo 46. En: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, et al, editors. Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. EE.UU.: McGraw-Hill; 2 0 0 1 . Light RW. Pleural Effusion. N Engl J Med. 2002;346:1971-7. Runyon BA. Current concepts; Care of patients with ascites. N Engl J Med. 1994;330:337-42. Schuller D. Pulmonary diseases. Capítulo 10. En: Carey CF, Lee HH, Woeltje KF, editors. The Washington manual of medical therapeutics. 29th ed. Philadelphia: LippincottRaven; 1 9 9 8 . Capítulo ESTUDIO DEL FLUJO V A G I N A L F. Alegre, J. A. Mínguez Debe considerarse normal la secreción de una pequeña cantidad de f l u j o p o r l a vagina, c o m o c o n s e c u e n c i a d e l a p r o d u c c i ó n del m i s m o p o r parte de las glándulas de la v a g i n a y el c é r v i x . J u n t o c o n la s e c r e c i ó n de las glándulas se e l i m i n a n c é l u l a s d e s c a m a d a s en la vagina, de tal m a n e r a que se m a n t i e n e u n a a d e c u a d a l i m p i e z a de este órgano. CARACTERÍSTICAS Las c a r a c t e r í s t i c a s del f l u j o v a g i n a l v a r í a n n o t a b l e m e n t e e n r e l a c i ó n con el c i c l o menstrual, si b i e n generalmente es de escasa cuantía y a s p e c t o claro o l e c h o s o . Su olor no debe ser desagradable; t a m p o c o debe resultar irritante para la p i e l y las m u c o s a s . D u r a n t e l o s días p r e v i o s a la o v u l a c i ó n , la l a c t a n c i a y la e x c i t a c i ó n s e x u a l , el flujo se h a c e m a y o r y m á s e s p e s o . Durante la fase lútea d i s m i nuye su producción. COMPOSICIÓN La c o m p o s i c i ó n del flujo vaginal varía en función del c i c l o m e n s t r u a l . Contiene fundamentalmente detritus epiteliales y una p e q u e ñ a prop o r c i ó n d e l e u c o c i t o s , h e m a t í e s y m o c o c l a r o . L a flora v a g i n a l n o r m a l i n c l u y e b a c i l o s g r a m p o s i t i v o s l a c t ó f i l o s , q u e c o n f i e r e n a l l í q u i d o vaginal un pH ácido. E S T U D I O DEL F L U J O V A G I N A L L a u t i l i d a d d i a g n ó s t i c a del a n á l i s i s del f l u j o v a g i n a l s e refiere s o b r e todo a la c o n s i d e r a c i ó n de sus características externas y al estudio m i c r o s - c ó p i c o y m i c r o b i o l ó g i c o del m i s m o . P a t o l ó g i c a m e n t e el flujo a u m e n t a y c a m b i a de a s p e c t o . P u e d e presentar fuerte olor e irritar la vulva. V u l v o v a g i n i t i s infecciosa P u e d e ser debida a g é r m e n e s t r a n s m i t i d o s por vía s e x u a l o n o . El flujo p u e d e ser p u r u l e n t o y m a l o l i e n t e . Hongos (fundamentalmente C. albicans,/ S u p o n e n el 2 0 - 2 5 % del total de vulvovaginitis, y c u r s a n c o n pH norm a l ( 4 - 4 , 5 ) . El estudio en fresco del fluido vaginal en h i d r ó x i d o de potasio detecta hifas en el 7 0 % de los c a s o s . El cultivo en m e d i o de S a b o u r a u d o N i c k e r s o n es el m é t o d o diagnóstico m á s s e n s i b l e , y es n e c e s a r i o para u n a identificación definitiva del h o n g o . F a c t o r e s p r e d i s p o n e n t e s serían la diabetes m e l l i t u s m a l controlada, antibioterapia prolongada, uso de esponjas vaginales y DIU. Trichomoniasis Se a c o m p a ñ a de un pH elevado (5-6) y de un aumento de polimorf o n u c l e a r e s en el flujo v a g i n a l . La o b s e r v a c i ó n de la T. vaginalis en el e s t u d i o e n fresco del flujo v a g i n a l t i e n e u n a s e n s i b i l i d a d del 5 0 - 7 0 % y una especificidad del 1 0 0 % . A u n q u e el cultivo es todavía el método d i a g n ó s t i c o d e r e f e r e n c i a , s e h a n d e s a r r o l l a d o tests d e d e t e c c i ó n r á p i d a b a s a d o s en el e s t u d i o d e l A D N y en la a g l u t i n a c i ó n de l á t e x s o b r e portaobjetos. Vaginosis bacteriana Se trata de u n a i n f e c c i ó n p o l i m i c r o b i a n a debida a un s o b r e c r e c i m i e n t o de o r g a n i s m o s a n a e r o b i o s , que i n c l u y e a las b a c t e r i a s G. vaginalis y Mobiluncus y se a c o m p a ñ a de u n a d i s m i n u c i ó n de la flora n o r m a l de l a c t o b a c i l o s . Se caracteriza por un pH elevado > 4 , 5 , y el estudio m i c r o s c ó p i c o m u e s t r a e n e l 9 0 % d e los c a s o s c é l u l a s e p i t e l i a l e s r e c u b i e r t a s de p e q u e ñ o s c o c o b a c i l o s . El c u l t i v o de G. vaginalis es p o s i t i v o e n e l 9 5 % d e los c a s o s (no obstante, t a m b i é n este c o c o b a c i l o s e desarrolla h a s t a e n u n 4 0 - 5 0 % d e los c u l t i v o s d e f l u j o vaginal o b t e n i d o e n m u j e res a s i n t o m á t i c a s sin otros signos de i n f e c c i ó n ) . La caracteriza un fuerte olor a p e s c a d o . Otros organismos P u e d e n t a m b i é n observarse e n c a s o s d e vaginitis d e c a u s a i n f e c c i o s a desarrollo de JV. gonorrhoeae y Chlamydia. M e n o s frecuente es u n a etiología p o r e s t r e p t o c o c o s del grupo A y S. aureus. Vaginitis atròfica D e b i d a a u n a i n s u f i c i e n c i a e s t r o g é n i c a , se c a r a c t e r i z a p o r un pH elevado ( 5 - 7 ) , c o n a u m e n t o de p o l i m o r f o n u c l e a r e s y células epiteliales parabasales. El estudio m i c r o s c ó p i c o m u e s t r a u n a citología de aspecto atronco y la t i n c i ó n de Gram, c o c o b a c i l o s gramnegativos c o n d i s m i n u c i ó n de l a c tobacilos. El tratamiento c o n estrógenos (preferiblemente estradiol por vía vaginal) restablece la citología n o r m a l y suprime el flujo. Capítulo ESTUDIO DEL LÍQUIDO A M N I O T I C O F. Alegre, J. A. Mínguez CARACTERÍSTICAS E l l í q u i d o a m n i ó t i c o está p r o d u c i d o p o r l a m e m b r a n a a m n i ó t i c a , e l c o r d ó n u m b i l i c a l fetal y los sistemas fetales gastrointestinal, respiratorio y r e n a l . La o r i n a fetal c o n s t i t u y e p r o b a b l e m e n t e el p r i n c i p a l origen del l í q u i d o a m n i ó t i c o después del p r i m e r trimestre. El l í q u i d o a m n i ó t i c o suele ser de características l e c h o s a s , a v e c e s algo turbio ( d e b i d o al v é r m i x c a s e o s o y detritus c e l u l a r e s ) h a s t a su centrifugación, tras la c u a l se observa un s o b r e n a d a n t e i n c o l o r o o de ligero c o l o r pajizo. A l t e r a c i o n e s en el c o l o r del l í q u i d o a m n i ó t i c o i n c l u y e n : • • • C o l o r a m a r i l l o , q u e s u e l e ser d e b i d o a altas c o n c e n t r a c i o n e s de b i l i rrubina en el contexto de h e m o l i s i s fetal en c a s o s de i n c o m p a t i b i l i d a d sanguínea con la madre. También puede aparecer, no obstante, en c a s o s d e l í q u i d o a s c í t i c o fetal, q u i s t e s a m n i ó t i c o s y o r i n a m a t e r n a ( p u n c i ó n a c c i d e n t a l d e vejiga m a t e r n a ) . E l c o l o r m a r r o n á c e o amaril l e n t o suele ser debido a e s c a s a c a n t i d a d de m e c o n i o . Color verde, en o c a s i o n e s algo m a r r o n á c e o . D e b i d o a la p r e s e n c i a de b i l i v e r d i n a p o r m e c o n i o , debe valorarse la p o s i b i l i d a d de sufrimiento fetal. C o l o r rojizo o m a r r ó n , g e n e r a l m e n t e d e b i d o a la p r e s e n c i a de h e m a tíes o restos de h e m a t í e s . En casos de líquido c o l o r rojo brillante, debe s o s p e c h a r s e h e m o r r a g i a intrauterina. COMPOSICIÓN La c o m p o s i c i ó n y c a r a c t e r í s t i c a s del l í q u i d o a m n i ó t i c o son c a m b i a n tes en función de la edad gestacional. Se presenta a continuación una tabla que recoge los parámetros m á s representativos y su evolución al i n i c i o y final del e m b a r a z o (tabla 1 3 - 1 ) . T A B L A 1 3 - 1 Valores normales de los parámetros del líquido amniótico Sistema Internée: Inicio embarazo Final embarazo Inicio embarazo —— -iz U T I L I D A D D I A G N Ó S T I C A DEL L Í Q U I D O A M N I Ó T I C O L o s a n á l i s i s del s e g u n d o t r i m e s t r e i n t e n t a n d i a g n o s t i c a r e n f e r m e d a des g e n é t i c a s y defectos del d e s a r r o l l o ; los a n á l i s i s del t e r c e r t r i m e s t r e s i r v e n p a r a v a l o r a r la g r a v e d a d de la e r i t r o b l a s t o s i s fetal y p r e d e c i r la m a d u r a c i ó n p u l m o n a r del r e c i é n n a c i d o . T a m b i é n es i m p o r t a n t e para el d i a g n ó s t i c o d e a m n i o n i t i s c u a n d o é s t a s e s o s p e c h a (Gram, r e c u e n t o d e leucocitos y cultivos). E S T U D I O DEL L Í Q U I D O A M N I Ó T I C O A m n i o c e n t e s i s del s e g u n d o t r i m e s t r e L a r e a l i z a c i ó n d e a m n i o c e n t e s i s del s e g u n d o trimestre e s m o t i v o d e c o n t r o v e r s i a , y debe valorarse de forma detallada el riesgo-beneficio del procedimiento. Análisis genéticos prenatales Para la gran m a y o r í a de los d i a g n ó s t i c o s p r e n a t a l e s se r e q u i e r e m a t e rial celular o nuclear, si bien algunos trastornos genéticos p u e d e n d e t e c t a r s e m e d i a n t e el a n á l i s i s d e l s o b r e n a d a n t e : el déficit de 2 1 - h i d r o xilasa conlleva un incremento de 17-hidroxiprogesterona en líquido a m n i ó t i c o , y en la fibrosis q u í s t i c a se a p r e c i a d i s m i n u c i ó n de la a c t i v i dad de e n z i m a s m i c r o v e l l o s a s intestinales c o m o la fosfatasa a l c a l i n a inhibible por fenilalanina o la gammaglutamiltransferasa. La disminución de gammaglutamiltransferasa se ha asociado con el síndrome de D o w n . La obtención de material para estudio genético prenatal suele precisar, no obstante, la r e a l i z a c i ó n de b i o p s i a de v e l l o s i d a d e s c o r i ó n i c a s o el c u l t i v o d e c é l u l a s a m n i ó t i c a s fetales. E l a n á l i s i s s u e l e ser c i t o g e n é t i c o ( c r o m o s o m o p a t í a s , d e l e c i ó n de c r o m o s o m a s , c o m o en el c a s o del t u m o r d e W i l m s , y otras a l t e r a c i o n e s c i t o g e n é t i c a s ) , a u n q u e e s c a d a v e z m á s f r e c u e n t e el u s o de s o n d a s de A D N m a r c a d a s para d i a g n o s t i c a r errores c o n g é n i t o s del m e t a b o l i s m o (p. e j . , e n c a s o s d e f e n i l c e t o n u r i a , fibrosis quística, déficit de aj-antitripsina, hemofilias, distrofias m u s c u l a r e s , talas e m i a s y otras h e m o g l o b i n o p a t í a s ) . Alfafetoproteína y defectos del tubo neural La determinación de alfafetoproteína en líquido amniótico como i n d i c a d o r b i o q u í m i c o de p o s i b l e s defectos del tubo neural se l l e v a a c a b o g e n e r a l m e n t e d e s p u é s de que: a) la d e t e c c i ó n de a l f a f e t o p r o t e í n a en s u e r o m a t e r n o h a y a r e s u l t a d o p o s i t i v a , y b) d e s p u é s de h a b e r s e realizado u n a ecografía para detectar un defecto m a c r o s c ó p i c o del tubo n e u r a l , d e t e r m i n a r de u n a m a n e r a p r e c i s a la e d a d g e s t a c i o n a l y descartar u n e m b a r a z o m ú l t i p l e . T a m b i é n se ha l l e g a d o a p l a n t e a r el a n á l i s i s de a l f a f e t o p r o t e í n a en l í q u i d o a m n i ó t i c o e n c a s o s d e e s t u d i o a m n i ó t i c o c i t o g e n é t i c o p o r otra causa, en casos de madres y hermanas con antecedentes de hijos c o n d e f e c t o del t u b o n e u r a l y c u a n d o c u a l q u i e r a de a m b o s p a d r e s t i e n e un defecto del tubo neural. Nota: Las c o n c e n t r a c i o n e s séricas de alfafetoproteína d e b e n ajustarse en f u n c i ó n del p e s o m a t e r n o , la raza y la p r e s e n c i a de DMID. Se establec e n c o m o p u n t o d e c o r t e c o n c e n t r a c i o n e s p o r e n c i m a d e 2,5 v e c e s d e l p e r c e n t i l 15 de la frecuencia de distribución de los valores n o r m a l e s para una semana determinada de la gestación; se considera positivo con 2 resultados a n ó m a l o s separados al m e n o s u n a s e m a n a . A p e s a r de t o d o ello, la prueba de d e t e c c i ó n de alfafetoproteína en suero m a t e r n o es m u y i n e s p e c í f i c a , y p u e d e a s o c i a r s e a: infravaloración de la edad g e s t a c i o n a l , embarazo m ú l t i p l e , retraso del c r e c i m i e n t o , sufrimiento fetal, gastrosquisis, o n f a l o c e l e , neuropatías congénít as , hemorragia fetomaterna, teratoma s a c r o c o c c í g e o , otras n e o p l a s i a s c o n g é n i t a s , atresia duodenal, atresia esofágica, d e f e c t o s abiertos del tubo n e u r a l , m u e r t e i n t r a ú t e r o , n e o p l a s i a s m a t e r n a s productoras de AFP, hidrocefalia, tetralogía de F a l l o t , hydrops fetal, s í n d r o m e d e Turner, h i g r o m a q u í s t i c o , d e f e c t o s p l a c e n t a r i o s , m i crocefalia y c i c l o p í a . E l l í q u i d o a m n i ó t i c o c o n t i e n e u n a c o n c e n t r a c i ó n d e alfafetoproteína casi 1.000 v e c e s m á s alta que la del suero m a t e r n o . Si existe un a u m e n t o de la m i s m a (mayor de 2,5 v e c e s la m e d i a n a en c u a l q u i e r e d a d gestacional) se debe determinar además la actividad de la acetilcolinesterasa amniótica. La acetilcolinesterasa aumenta también en casos de defecto del tubo n e u r a l , y p r e s e n t a las ventajas c o n r e s p e c t o a la d e t e r m i n a c i ó n de alfa-fetoproteína de que es i n d e p e n d i e n t e tanto de la edad g e s t a c i o n a l c o m o de la c o n t a m i n a c i ó n por sangre fetal. A m n i o c e n t e s i s del tercer t r i m e s t r e Enfermedad hemolítica aloinmune La b i l i r r u b i n a , p r o d u c t o de la d e g r a d a c i ó n de la h e m o g l o b i n a , en el l í q u i d o a m n i ó t i c o e s u n i n d i c a d o r i n d i r e c t o ' d e l a a n e m i a fetal. L a b i l i rrubina se puede cuantificar con bastante exactitud por medio de la m e d i d a e s p e c t r o f o t o m é t r i c a de la d e n s i d a d ó p t i c a del l í q u i d o a m n i ó t i c o a 4 5 0 | j i m (prueba de L i l e y ) . Estas m e d i d a s se trasladan a u n a gráfica que t i e n e en c u e n t a la edad g e s t a c i o n a l y está dividida en tres z o n a s en func i ó n de la gravedad de la enfermedad h e m o l í t i c a . L a r e a l i z a c i ó n d e a m n i o c e n t e s i s s e p l a n t e a e n a q u e l l o s c a s o s e n los q u e : a ) s e e n c u e n t r a u n a n t i c u e r p o c o n o c i d o c o m o factor c a u s a n t e d e h e m o l i s i s grave, y b) e x i s t e , o b i e n un a u m e n t o s i g n i f i c a t i v o de c u a t r o v e c e s a n t i c u e r p o s m a t e r n o s , o b i e n la s o s p e c h a de a n e m i a fetal grave o pruebas de hydrops fetal en estudios ecográficos. T A B L A 1 3 - 2 C o n s t i t u y e n t e s fosfolipídicos p r i n c i p a l e s del t e n s i o a c t i v o en la g e s t a c i ó n a t é r m i n o Madurez pulmonar fetal. Tensioactivo del líquido amniótico Durante el último trimestre del embarazo, los sistemas enzimáticos p u l m o n a r e s f e t a l e s m a d u r a n y c a t a l i z a n la p r o d u c c i ó n y s e c r e c i ó n de t e n s i o a c t i v o (surfactante p u l m o n a r ) a través de los n e u m o c i t o s alveolares tipo II. El surfactante p u l m o n a r es u n a m e z c l a de l í p i d o s y p r o t e í n a s . Su principal c o m p o n e n t e es la dipalmitoil fosfatidilcolina o lecitina, que tras ser s i n t e t i z a d a difunde al l í q u i d o a m n i ó t i c o (tabla 1 3 - 2 ) . El análisis de la m a d u r e z p u l m o n a r fetal se ha b a s a d o t r a d i c i o n a l m e n t e e n l a d e t e r m i n a c i ó n del c o c i e n t e l e c i t i n a / e s f i n g o m i e l i n a . C o c i e n t e s m a y o res de 2 p r o n o s t i c a n a u s e n c i a de s í n d r o m e de dificultad respiratoria grave en > 9 5 % de los casos,-mientras que un c o c i e n t e m e n o r de 2 se a s o c i a c o n dificultad respiratoria significativa en aproximadamente el 2 5 % de los casos. S e trata d e u n a prueba c o n u n a elevada especificidad, pero c o n u n a baja sensibilidad. Presenta importantes limitaciones, sobre todo, en las gest a c i o n e s de p a c i e n t e s diabéticas (tabla 1 3 - 3 ) . M á s a d e l a n t e s e c o m p r o b ó que para l a a c c i ó n t e n s i o a c t i v a del surfact a n t e era n e c e s a r i a l a p r e s e n c i a d e otro f o s f o l í p i d o , e l fosfatidilglicerol. La determinación del fosfatidilglicerol es el mejor método para descartar i n m a d u r e z . U n fosfatidilglicerol s u p e r i o r a l 3 % e n l í q u i d o a m n i ó t i c o es i n d i c a t i v o de m a d u r e z p u l m o n a r fetal, a u n q u e la a u s e n c i a de estos criterios n o i n d i c a que n e c e s a r i a m e n t e l a e v o l u c i ó n n e o n a t a l s e v a y a a c o m - p l i c a r c o n un s í n d r o m e de distrés respiratorio. A v e c e s se p r e s e n t a n dific u l t a d e s para la r e a l i z a c i ó n de u n a cromatografía, p o r lo q u e se u t i l i z a n m é t o d o s f í s i c o s para e s t u d i a r e l t e n s i o a c t i v o , c o m o l a p o l a r i z a c i ó n p o r fluoresceína (que m i d e la m i c r o v i s c o s i d a d de los fosfolípidos) o el test de Abott T D x , ya que existe una b u e n a c o r r e l a c i ó n entre éste y los parám e t r o s del perfil p u l m o n a r , e s e n c i a l m e n t e e l f o s f a t i d i l g l i c e r o l , i n c l u s o en m u j e r e s diabéticas. Otros: punción h e m á t i c a . Infección del líquido a m n i ó t i c o Punción hemática Es r e l a t i v a m e n t e frecuente que en las muestras a m n i ó t i c a s se e n c u e n tre sangre (en algunos estudios h a s t a el 2 0 % de las a m n i o c e n t e s i s de tercer trimestre es sanguinolento, aunque la frecuencia real es inferior cuando la t é c n i c a se efectúa por personal experimentado bajo control ecográfico). La sangre a m n i ó t i c a es v i s i b l e m i c r o s c ó p i c a m e n t e si la diluc i ó n m e d i a n t e el l í q u i d o es m e n o r de 1 : 1 . 0 0 0 . H a b i t u a l m e n t e la sangre es de origen m a t e r n o , a u n q u e en el 5% de los c a s o s p r o v i e n e d e l feto. C u a n d o la sangre es fetal, el lugar de la h e m o rragia suele ser la p l a c e n t a . Se h a n desarrollado t é c n i c a s para identificar c é l u l a s fetales en l í q u i d o a m n i ó t i c o ; la t i n c i ó n de K l e i h a u e r - B e t k e es la forma c l á s i c a de diferenciar los eritrocitos fetales de los m a t e r n o s . Otras t é c n i c a s son la i n m u n o f l u o r e s c e n c i a indirecta y la electroforesis de la h e m o g l o b i n a F, e s t u d i o s de c i t o m e t r í a de flujo y de a n t í g e n o s de superficie de los eritrocitos fetales, etc. Infección del líquido amniótico Aunque el líquido amniótico normal proporciona una inhibición n a t u r a l del c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , e l r i e s g o d e i n f e c c i ó n del l í q u i d o a m n i ó t i c o en c a s o s de rotura p r e m a t u r a de m e m b r a n a s , sobre todo si el parto se retrasa m á s de 24 horas, es c o n s i d e r a b l e . Se r e c o m i e n d a en estos c a s o s la o b t e n c i ó n de líquido a m n i ó t i c o por v í a t r a n s a b d o m i n a l y su posterior estudio por Gram y c u l t i v o s . Las t i n c i o n e s de Gram detectan a p r o x i m a d a m e n t e la m i t a d de las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s y d e s c a r t a n la i n f e c c i ó n c o n u n a s e g u r i d a d del 9 5 % c u a n d o e n e l estudio del l í q u i d o n o centrifugado n o s e e n c u e n t r a n b a c t e r i a s ni l e u c o c i t o s . El c u l t i v o de l í q u i d o s infectados suele demostrar la p a r t i c i p a c i ó n de d i v e r s o s m i c r o o r g a n i s m o s a e r o b i o s y a n a e r o b i o s , a menudo en crecimiento mixto. Muerte fetal La p r e s e n c i a de color m a r r o n á c e o y de cifras de c r e a t i n c i n a s a > 2 . 0 0 0 X U / m l en l í q u i d o a m n i ó t i c o s o n d i a g n ó s t i c a s de m u e r t e fetal. El v a l o r n o r m a l de c r e a t i n c i n a s a en líquido a m n i ó t i c o es < 3 X U / m l . Capítulo ESTUDIO DEL LÍQUIDO SINOVIAL F. Alegre, O. Beloqui LÍQUIDO SINOVIAL El análisis del l í q u i d o s i n o v i a l , extraído m e d i a n t e artrocentesis, es de gran u t i l i d a d e n e l e s t u d i o d e l o s p a c i e n t e s c o n i n f l a m a c i ó n a r t i c u l a r . P e r m i t e d i s t i n g u i r entre el l í q u i d o de c a r a c t e r í s t i c a s m e c á n i c a s o inflam a t o r i a s y , e n m u c h o s c a s o s , es i m p r e s c i n d i b l e p a r a l l e g a r al d i a g n ó s tic o e t i o l ó g i c o d e certeza. S u r e a l i z a c i ó n está e s p e c i a l m e n t e i n d i c a d a e n casos de monoartritis (aguda o c r ó n i c a ) , traumatismo con derrame articular, monoartritis en pacientes con poliartritis c r ó n i c a o ante la s o s p e c h a de u n a i n f e c c i ó n articular, de artritis p o r m i c r o c r i s t a l e s o de h e m a r t r o s i s . E l l í q u i d o debe o b t e n e r s e m e d i a n t e j e r i n g u i l l a sin a n t i c o a gulante, y d i s t r i b u i r s e en t u b o s e s t é r i l e s , c o n y sin a n t i c o a g u l a n t e , para r e a l i z a r los diferentes e s t u d i o s . A l g u n o s d e e l l o s s o n obligatorios c o m o el a s p e c t o m a c r o s c ó p i c o , c i t o l o g í a y r e c u e n t o c e l u l a r , i n v e s t i g a c i ó n de m i c r o c r i s t a l e s y t i n c i ó n de Gram; a d e m á s , c o n el l í q u i d o s i n o v i a l obten i d o p o d e m o s r e a l i z a r otros e s t u d i o s m i c r o b i o l ó g i c o s , b i o q u í m i c o s e inmunológicos. Clasificación del líquido sinovial según sus características • • • • De causa m e c á n i c a o degenerativa: artrosis, traumáticas, osteonecrosis, neuropáticas, osteoartropatía hipertrófica, osteocondritis disecante, h e m o c r o m a t o s i s , a c r o m e g a l i a , a m i l o i d o s i s , h i p e r p a r a t i r o i d i s m o , etc. I n f l a m a t o r i o : artritis r e u m a t o i d e , l u p u s e r i t e m a t o s o s i s t e m a t i z a d o , e s p o n d i l i t i s a n q u i l o p o y é t i c a , fiebre r e u m á t i c a , artritis por m i c r o c r i s tales, artritis reactivas, artritis p s o r i á s i c a , artritis virales, algunos casos de artritis b a c t e r i a n a s . S é p t i c o : artritis séptica. Hemartros: t r a u m a t i s m o , h e m o f i l i a , h e p a t o p a t í a , tratamiento anticoagulante, sinovitis villonodular, t u m o r e s . AR, artritis reumatoide; L E S , lupus eritematoso sistémico. A s p e c t o macroscópico M u c h a s v e c e s p e r m i t e u n a p r i m e r a a p r o x i m a c i ó n diagnóstica. Color El líquido n o r m a l o el no inflamatorio (o m e c á n i c o ) es i n c o l o r o , o liger a m e n t e a m a r i l l o , y c l a r o o t r a n s p a r e n t e c o m o agua. Un l í q u i d o t u r b i o señala, por lo general, la p r e s e n c i a de l e u c o c i t o s en proporción aumentada en las artritis inflamatorias, y p u e d e ser de aspecto a m a r i l l o - b l a n q u e c i n o y o p a c o , p u r u l e n t o , e n l a s artritis s é p t i c a s . U n a t u r b i d e z l e c h o s a p u e de c o r r e s p o n d e r a la e x i s t e n c i a de c r i s t a l e s de urato m o n o s ó d i c o , p i r o fosfato c a l c i c o , hidroxiapatita, colesterol o gotas de grasa. T a m b i é n p u e d e n aumentar la turbidez la ocronosis y las prótesis m e t á l i c a s o plásticas intraarticulares. E l hemartros, c o n l í q u i d o rojo, s a n g u i n o l e n t o , aparece e n los t r a u m a t i s m o s a r t i c u l a r e s y e n l a s d i á t e s i s h e m o r r á g i c a s ( h e m o f i l i a especialmente, enfermedad de von Willebrand, etc.), pero también en la artropatía de C h a r c o t (neuropática luética) y en t u m o r e s s i n o v i a l e s , antic o a g u l a c i ó n , t r o m b o c i t o p e n i a , i d i o p á t i c o , e t c . Estrías rojas o c a m b i o s de color durante la e x t r a c c i ó n p u e d e n deberse a u n a p u n c i ó n traumática. Otros datos que pueden ser útiles en ocasiones • V i s c o s i d a d o f i l a n c i a : es alta, v a r i a b l e de u n a a r t i c u l a c i ó n a otra, y p u e d e l l e g a r a ser t a n e s p e s a q u e s e a d i f í c i l s u e x t r a c c i ó n . U n a i d e a a p r o x i m a d a de la v i s c o s i d a d p u e d e o b t e n e r s e o b s e r v a n d o la c a í d a de u n a gota d e s d e la aguja de p u n c i ó n y su grado filante. N o r m a l m e n t e , y e n v a l o r e s n u m é r i c o s - s e p u e d e m e d i r por r e o m e t r í a - o s c i l a entre 2,8 y 4 0 0 , c o n u n a v i s c o s i d a d relativa m e d i a de 1 5 0 para u n o s autores y 2 3 0 para otros. La v i s c o s i d a d d i s m i n u y e c o n la e d a d y en los derra- • m e s a r t i c u l a r e s i n f l a m a t o r i o s y s é p t i c o s , e n parte p o r r e d u c c i ó n d e m u c o p o l i s a c á r i d o s , mientras que se conserva alta en los derrames t r a u m á t i c o s y de las artrosis, y es m á x i m a en el h i p o t i r o i d i s m o . Sign i f i c a d o s e m e j a n t e t i e n e el coágulo de m u c i n a que se observa al prec i p i t a r e l l í q u i d o s i n o v i a l c o n ácido a c é t i c o . D e n s i d a d : varía entre 1.008 y 1 . 0 1 5 , c o n u n a m e d i a de 1 . 0 1 0 . Citología El l í q u i d o n o r m a l c o n t i e n e de 10 a 2 0 0 c é l u l a s / p l , que s o n l e u c o c i t o s e n s u casi totalidad. E s p a t o l ó g i c a u n a cifra m a y o r d e 2 2 0 l e u c o c i t o s . L a fórmula l e u c o c i t a r i a es m u y diferente de la sanguínea: los p o l i n u c l e a r e s ( 7 % y , e n cifras a b s o l u t a s , m e n o s d e 2 5 c é l u l a s / p l ) s e e n c u e n t r a n e n p r o p o r c i ó n i n v e r s a q u e los m o n o n u c l e a r e s ( r e p r e s e n t a n m á s d e l 7 0 % , alrededor de 2 5 % de linfocitos y 4 8 % monocitos]. Además, se encuentran u n 3 - 5 % d e c é l u l a s s i n o v i a l e s , c e r c a del 1 0 % d e c é l u l a s p l a s m á t i cas y otras sin clasificar. No e x i s t e n eosinófilos, basófilos ni h e m a t í e s en el líquido s i n o v i a l n o r m a l . La c e l u l a r i d a d es la p r i n c i p a l c a r a c t e r í s t i c a que se v a l o r a a la h o r a de tipificar los derrames en m e c á n i c o s o inflamatorios. En los de características m e c á n i c a s p u e d e comprobarse un discreto a u m e n t o de los leucocitos, m e n o r d e 2 . 0 0 0 - 3 . 0 0 0 (hasta 5 . 0 0 0 c o m o m á x i m o ) , c o n u n a p r o p o r c i ó n n o r m a l de p o l i n u c l e a r e s . En las artritis no sépticas o inflamatorias (fiebre reumática, artritis reumatoide, gota, pseudogota, lupus, etc.), el n ú m e r o de l e u c o c i t o s p u e d e estar entre 2 . 0 0 0 y 5 0 . 0 0 0 / p l , c o n a u m e n t o en la proporc i ó n de granulocitos, que en la gota llega a ser en 6 0 % , y en la artritis reum a t o i d e e l 7 5 % d e los l e u c o c i t o s . E n las artritis s é p t i c a s , e l r e c u e n t o e s m a y o r d e 5 0 . 0 0 0 , l a i n m e n s a m a y o r í a g r a n u l o c i t o s ; a u n q u e estas cifras también pueden observarse en procesos inflamatorios no infecciosos, c o m o la artritis reumatoide, la artritis p s o r i á s i c a o por m i c r o c r i s t a l e s . Un lugar i n t e r m e d i o o c u p a la artritis tuberculosa, c o n u n a cifra alrededor de 2 5 . 0 0 0 . C u a n d o los p o l i m o r f o n u c l e a r e s s o n m e n o s del 7 0 % e s m á s prob a b l e q u e l a artropatía s e a n o i n f l a m a t o r i a . L a p r e s e n c i a d e e o s i n ó f i l o s h a c e pensar en parasitosis, r e a c c i ó n alérgica, tumor, enfermedad de Lyme o artritis reumatoide. El p r e d o m i n i o linfocitario se observa en artritis crón i c a inflamatoria idiopática, artritis reumatoide en primeras fases o fascitis eosinofílica. C u a n d o la etiología es t u m o r a l (tumores s i n o v i a l e s , m e t á s t a s i s , e t c . ) , la citología p u e d e ser diagnóstica. Otros hallazgos c i t o l ó g i c o s : • En diversas artritis se c o m p r u e b a la p r e s e n c i a de «ragocitos», es decir, g r a n u l o c i t o s c o n i n c l u s i o n e s c i t o p l a s m á t i c a s m ú l t i p l e s . N o son específicas de la artritis r e u m a t o i d e , p e r o t i e n e n un cierto v a l o r diagnóstico c u a n d o su p r o p o r c i ó n p o r c e n t u a l entre las c é l u l a s del l í q u i d o es superior al 5 % . Estas i n c l u s i o n e s están c o n s t i t u i d a s p o r IgG, Igíví, factor r e u m a t o i d e e i n m u n o c o m p l e j o s , q u e p u e d e n e n c o n t r a r s e a s i - 278 • Hallazgos de laboratorio m i s m o en el líquido sinovial. También pueden encontrarse «células L E » en artritis del lupus eritematoso. Las «células Reiter» - m o n o c i t o s c o n polinucleares f a g o c i t a d o s - p u e d e n hallarse en el síndrome de Reiter, pero t a m b i é n en poliartritis c o n H L A B 2 7 positivo (espondiloartritis anquilopoyética, artritis psoriásica, enfermedad de Behget y artritis de la enfermedad inflamatoria intestinal). Microcristales Debe procurarse que transcurra el m e n o r t i e m p o posible entre la e x t r a c c i ó n y su e x a m e n en fresco p a r a la c o r r e c t a i d e n t i f i c a c i ó n de los microcristales. Se distinguen por su morfología y por el distinto comp o r t a m i e n t o ó p t i c o al observarlos c o n el m i c r o s c o p i o de luz polarizada. • • • • • Artritis gotosa: cristales de m o n o h i d r a t o m o n o s ó d i c o de urato, intra y e x t r a c e l u l a r e s , c o n f o r m a d e aguja y b i r r e f r i n g e n c i a n e g a t i v a a l m i c r o s c o p i o de luz polarizada. Condrocalcinosis (pseudogota o artropatía por pirofosfato c a l c i c o dihidratado): cristales romboidales o alargados con birrefringencia d é b i l m e n t e positiva. Artropatía por hidroxiapatita calcica: cristales m u y pequeños, no birrefringentes y s ó l o p u e d e n verse al m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o . Artropatía por oxalato c a l c i c o (oxalosis p r i m a r i a o s e c u n d a r i a ) : algun o s d e forma b i p i r a m i d a l c a r a c t e r í s t i c a , c o n i n t e n s a b i r r e f r i n g e n c i a . T a m b i é n se e n c u e n t r a n cristales de c o l e s t e r o l , de m o d o e x c e p c i o n a l , en casos de artritis r e u m a t o i d e . Microbiología E l e x a m e n i n m e d i a t o d e u n a e x t e n s i ó n c o n e l G r a m y las t i n c i o n e s c l á s i c a s p u e d e detectar la p r e s e n c i a de g é r m e n e s en las artritis i n f e c c i o sas. S e d e b e n realizar c u l t i v o s e n los m e d i o s a d e c u a d o s según l a s o s p e c h a (para t u b e r c u l o s i s , b r u c e l o s i s , g o n o c o c i a , m i c o s i s , etc.). Bioquímica S u e s t u d i o t i e n e u n a u t i l i d a d c l í n i c a r e l a t i v a , y a q u e los r e s u l t a d o s son p o c o s e n s i b l e s y, en gran parte de c a s o s , p o s e e n e s c a s a c a p a c i d a d de i d e n t i f i c a c i ó n . P u e d e n realizarse las siguientes d e t e r m i n a c i o n e s : 1. Proteínas totales: m e n o s de 3 g/dl en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s . En líquido d e características m e c á n i c a s : p a r e c i d o al n o r m a l . En líquido inflamatorio: m a y o r de 2,5 g/dl, y en el s é p t i c o m a y o r de 3 g/dl. La p r o p o r c i ó n a l b ú m i n a / g l o b u l i n a s suele ser 1:0,5. El proteinograma electroforético e inmunoelectroforético en condiciones normales presenta una escasa p r o p o r c i ó n o a u s e n c i a de g l o b u l i n a s de alto p e s o m o l e c u l a r (ct -mac r o g l o b u l i n a , I g M y b e t a l i p o p r o t e í n a s ] y, en c a m b i o , un a u m e n t o resp e c t o del suero de la c t r g l u c o p r o t e í n a . La b a p t o g l o b i n a se e n c u e n t r a e n m u y e s c a s a c a n t i d a d y e l f i b r i n ó g e n o falta p r á c t i c a m e n t e . C o m o v a l o r e s m e d i o s n o r m a l e s d e las i n m u n o g l o b u l i n a s s u e l e n a d m i t i r s e : IgG = 1 2 8 , IgA = 2 5 , IgM = 2 m g / 1 0 0 m i . En los derrames inflamatorios, el p r o t e i n o g r a m a se a c e r c a m u c h o al del suero s a n g u í n e o n o r m a l y es característico el aumento de las gammaglobulinas, especialmente la IgM en la artritis reumatoide, y de la alfa-2. 2. A c i d o l á c t i c o : elevado en l í q u i d o de c a r a c t e r í s t i c a s inflamatorias. 3. La glucosa desciende en los líquidos inflamatorios infecciosos y en p r o p o r c i ó n al n ú m e r o de l e u c o c i t o s . Diferencias m a y o r e s de 40 m g / d l r e s p e c t o a la sangre son sugestivas de p r o c e s o i n f e c c i o s o . 4. Otros datos b i o q u í m i c o s de e s c a s o interés: a) El pH se e s t i m a entre 7,3 y 7,8, pero por lo general r e s p o n d e a 7,4. b) M u c o p o l i s a c á r i d o s . El á c i d o h i a l u r ó n i c o se e n c u e n t r a u n i d o a las p r o t e í n a s formando la « m u c i n a » del l í q u i d o y n o r m a l m e n t e registra u n a c o n c e n t r a c i ó n d e 3,5 m g d e l c o m p l e j o h i a l u r o n a t o - p r o t e í n a p o r g r a m o d e l í q u i d o ( s u e l e e x p r e s a r s e d e e s t a forma, m á s que por m i l i l i t r o , debido a la alta v i s c o s i d a d del líquido, pero otros autores consignan c o m o contenido normal en ácido hialurónico la cifra de 8,5 g/1). Con la e d a d d i s m i n u y e su p r o p o r c i ó n (a 2 mg/g a los 80 años]. T a m b i é n en el líquido de las artritis se r e d u c e la c o n c e n t r a c i ó n de h i a l u r o n a t o y se altera su ligazón c o n las proteínas, factores a m b o s q u e c o n t r i b u y e n a d i s m i n u i r la v i s c o s i d a d del derrame inflamatorio. 2 c) E n z i m a s . P r o c e d e n del suero y de la m e m b r a n a sinovial, así c o m o de los l e u c o c i t o s . En la artrosis se observan valores m í n i m o s , igual e s o p a r e c i d o s a los n o r m a l e s , m i e n t r a s q u e en la artritis r e u m a t o i d e y en la fiebre r e u m á t i c a se h a n c o m p r o b a d o e l e v a c i o n e s de aldolasa-deshidrogenasa l á c t i c a y m á l i c a , así c o m o de la transamin a s a g l u t á m i c o o x a l a c é t i c a , pero s i n valor c l a r a m e n t e d i f e r e n c i a l entre e l l a s . P o r lo q u e se refiere a la ( 3 - a c e t f l g l u c o s a m i n a s a y a la fosfatasa acida, las actividades m á s altas se e n c u e n t r a n en la artritis r e u m a t o i d e y de forma p r o p o r c i o n a l al n ú m e r o de l e u c o c i t o s . Inmunología • • • C o m p l e m e n t o . Se e n c u e n t r a n cifras n o r m a l e s en los d e r r a m e s traum á t i c o s , e n l o s b r o t e s i n f l a m a t o r i o s d e l a a r t r o s i s y l a gota. P u e d e estar e l e v a d o e n e l s í n d r o m e d e R e i t e r . D e s c i e n d e e n l a artritis reum a t o i d e , l u p u s y hepatitis B. F a c t o r r e u m a t o i d e . R e s u l t a n positivas las pruebas i n m u n o l ó g i c a s para c o m p r o b a r l o (Waler R o s e , látex, etc.] en la artritis r e u m a t o i d e , i n c l u s o en c a s o s seronegativos. Anticuerpos antinucleares. Es típica su elevación en lupus eritematoso s i s t é m i c o y artritis r e u m a t o i d e . Reacción en cadena de la p o l i m e r a s a Aunque todavía con escaso uso clínico, mediante la técnica reacción en c a d e n a de la polimerasa (PCR) de amplificación génica, es posible identificar en líquido sinovial fragmentos g e n ó m i c o s de agentes infecc i o s o s (virus, Chlamydea, m i c o b a c t e r i a s , e t c . ) . E s t o s e s t u d i o s a y u d a r á n a d e t e r m i n a r el p a p e l e t i o l ó g i c o de t a l e s a g e n t e s en d i v e r s i d a d de artritis infecciosas, reactivas, idiopáticas, etc. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Cush JJ, Lipsky PE. Trastornos articulares. En: Braunwald E, Favi A, Kasper DL, Jameson R, editores. Harrison. Principios de medicina interna. 15? ed. McGraw-Hill Interamericana; 2 0 0 1 . p. 2314-23. Dougados M. Synovial fluid cell analysis. Baillieres Clin Rheumatol. 1996;10:519-34. McCarty DJ. Crystal identification in human synovial fluids. Methods and interpretation. Rheum Dis Clin North Am. 1988;14:253-67. Pascual E, Jovani V. Synovial fluid analysis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005;19:371-6. Shmerling RH. Synovial fluid analysis. A critical reappraisal. Rheum Dis Clin North Am. 1994;20:503-12. Smith GP, Kjeldsberg CR. Cerebrospinal, synovial and serous body fluids. En: Henry J B , editor. Clinical diagnosis and management by laboratory methods. 20th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2 0 0 1 . p. 403-24. Swan A, Amer H, Dieppe P. The value of synovial fluid assays in the diagnosis of joint disease: a literature survey. Ann Rheum Dis. 2002;61:493-8. Tercie D, B o z i c B. T h e basis of the synovial fluid analysis. Clin Chem Lab Med. 2 0 0 1 ; 39:1221-6. Parte PRUEBAS FUNCIONALES Capítulo PRUEBAS FUNCIONALES RESPIRATORIAS J. Zulueta, A. Campos La función pulmonar tiene como objetivos alcanzar una adecuada p r e s i ó n p a r c i a l de o x í g e n o en sangre que asegure el aporte s u f i c i e n t e de o x í g e n o a los t e j i d o s y e l i m i n a r el C 0 , resultado del m e t a b o l i s m o c e l u lar, i m p i d i e n d o l a a c u m u l a c i ó n d e e s t e gas. L a f u n c i ó n p u l m o n a r s e p u e d e dividir en: a) v e n t i l a c i ó n p u l m o n a r (aspecto m e c á n i c o de la func i ó n respiratoria); h) perfusión o c i r c u l a c i ó n pulmonar, y c) i n t e r c a m b i o de gases entre alvéolo y c a p i l a r p u l m o n a r ( c a p a c i d a d de difusión). Existe i n s u f i c i e n c i a respiratoria c u a n d o por alteración del aparato respiratorio no se a l c a n z a n los objetivos de m a n t e n e r u n a s presiones parcial e s d e 0 y C 0 e n sangre arterial d e n t r o d e los v a l o r e s a d e c u a d o s . L o s límites establecidos para hablar de i n s u f i c i e n c i a respiratoria están en u n a p 0 en sangre < 60 m m H g y p C 0 > 45 mmHg. En caso de existir u n a alter a c i ó n de a m b o s e l e m e n t o s h a b l a m o s de i n s u f i c i e n c i a respiratoria global. Los estudios m á s h a b i t u a l e s que d i s p o n e m o s para valorar l a f u n c i ó n respiratoria son los que e x p o n e m o s a c o n t i n u a c i ó n . 2 2 2 2 2 P R U E B A S DE V E N T I L A C I Ó N 1. Espirometría simple: consiste en la m e d i c i ó n de volúmenes pulmon a r e s m o v i l i z a d o s c o n l a r e s p i r a c i ó n (fig. 1 5 - 1 ) . L o s v a l o r e s t e ó r i c o s s o n d e p e n d i e n t e s de talla, edad y s e x o . 2. Espirometría forzada: añade a la anterior la m e d i c i ó n de flujos m á x i m o s , espiratorios e inspiratorios, incluyendo el F E V i y el F E F . (fig. 1 5 - 2 ) . El F E V i o V E M S es el v o l u m e n de aire espirado en el primer segundo c o n u n a espiración forzada después de u n a inspiración forzada (los valores se dan en litros). El FE Vi es el flujo c o n m e n o r variabilidad y el m á s fiable. El F E F . es el flujo mesoespiratorio, es decir, el correspondiente a la mitad m e d i a de v o l u m e n espirado (entre el 25 y el 7 5 % de la capacidad vital) dividido por el t i e m p o que dura la e l i m i n a c i ó n de este volum e n de aire (el r e s u l t a d o v i e n e dado en 1/s). El e s t u d i o de l o s flujos 2 5 2 5 7 5 7 5 Volumen VR (RV) Tempo Figura 15-1 Curva volumen-tiempo que muestra los valores que se pueden medir con una espirometría (CV, VC, VRE y Vñl) y los que precisan técnicas adicionales como dilución de gases o pletismografía (VR, CRF, CPT). VC: volumen corriente (tidal volume) o volumen de aire que se moviliza en una respiración normal. VRI (volumen de reserva inspiratorio): volumen de aire que se añade en una inspiración profunda. VRE (volumen de reserva espiratorio): volumen de aire que se espira en una espiración profunda. VR (volumen residual): volumen que queda atrapado en los pulmones y no podemos espirar. Cl: capacidad inspiratoria (suma de VRI y VC). CV (capacidad vital): la suma de VC, VRE y VRI; corresponde al cambio de volumen entre la posición de inspiración plena y la espiración completa. CRF (capacidad residual funcional): la suma de VR y VRE. CPT (capacidad pulmonar total}: es la suma de CV y VR y por tanto el volumen máximo total que pueden alcanzar los pulmones con una inspiración profunda. Entre paréntesis las siglas correspondientes a la nomenclatura inglesa. espiratorios permite principalmente el diagnóstico de enfermedades obstructivas i n t r a t o r á c i c a s c o m o la EPOC,-el a s m a y los flujos inspiratorios la obstrucción de la vía respiratoria extratorácica. La obstrucc i ó n espiratoria v i e n e definida por u n c o c i e n t e F E V j / F V C < 0 , 7 0 . 3 . V e n t i l a c i ó n v o l u n t a r i a m á x i m a : e s e l v o l u m e n d e gas m o v i l i z a d o e n u n a v e n t i l a c i ó n m á x i m a r e a l i z a d a durante 1 2 s . S u valor s e a p r o x i m a al valor de V E M S x 3 5 . 4 . P r u e b a s d e b r o n c o p r o v o c a c i ó n y b r o n c o d i l a t a c i ó n . E x i s t e n diferentes tipos: a) La p r u e b a de b r o n c o p r o v o c a c i ó n c o n agentes q u í m i c o s c o n s i s t e en a d m i n i s t r a r por v í a i n h a l a t o r i a agentes i n e s p e c í f i c o s ( m e t a c o l i n a o h i s t a m i n a ) o e s p e c í f i c o s (pinturas, alérgenos) en dosis c o n o c i d a s y Figura 15-2 Espirometría forzada. Permite estimar los flujos espiratorios e inspiratorios. FEVi o VEMS: volumen de aire espirado en el primer segundo con una espiración forzada después de una inspiración máxima (I). Es el flujo con menor variabilidad y más fiable. FEF25-75 o flujo mesoespi rato rio: la mitad media de volumen espirado dividido entre su tiempo de duración (l/s). Se pueden medir los flujos espiratorios a diferentes volúmenes respecto a la capacidad vital (p. ej., V é 5 : flujo en el 50% de la capacidad vital). FVC: capacidad vital forzada (volumen movilizado en una espiración forzada después de una inspiración máxima). m X 0 en c o n d i c i o n e s de seguridad, o b s e r v a n d o la r e p e r c u s i ó n sobre los flujos espiratorios en e s p i r o m e t r í a s realizadas tras la i n h a l a c i ó n de dosis ú n i c a o p r o g r e s i v a m e n t e c r e c i e n t e . U n a d i s m i n u c i ó n del V E M S de un 2 0 % se considera positiva e indica hiperreactividad bronquial (inespecífica o específica, c o m o en el asma ocupacional). La hiperreactividad bronquial puede clasificarse según la P D 2 0 o la P C 2 0 (dosis o c o n c e n t r a c i ó n a la que se p r o d u c e la disminución de VEMS de un 2 0 % ) . b) La p r u e b a de b r o n c o p r o v o c a c i ó n c o n e j e r c i c i o se realiza preferent e m e n t e c o n la i n h a l a c i ó n de aire frío y s e c o mientras se realiza ejerc i c i o (carrera libre o cicloergómetro), realizando espirometría previa al e j e r c i c i o , i n m e d i a t a m e n t e después y a los 5 , 1 0 , 20 y 30 m i n u t o s p o s t e j e r c i c i o . U n a d i s m i n u c i ó n e n u n 1 0 - 1 5 % s e c o n s i d e r a diagn ó s t i c o de a s m a de ejercicio. Esta prueba se realiza preferentemente para el diagnóstico de a s m a infantil o asociada al ejercicio. c) La p r u e b a de b r o n c o d i l a t a c i ó n se r e a l i z a a d m i n i s t r a n d o d e s p u é s de una espirometría en condiciones básales un broncodilatador de 286 Pruebas funcionales a c c i ó n r á p i d a (salbutamol y / o b r o m u r o de ipratropio) y r e a l i z a n d o u n a n u e v a espirometría. U n i n c r e m e n t o significativo e n l a c a p a c i dad vital o V E M S i n d i c a el grado de r e v e r s i b i l i d a d de la obstrucc i ó n c o n tratamiento broncodilatador, con fines diagnósticos o v a l o r a c i ó n d e l a t e r a p é u t i c a . S e c o n s i d e r a b r o n c o d i l a t a c i ó n significativa u n i n c r e m e n t o d e l a c a p a c i d a d vital o del V E M S del 1 2 % y al m e n o s 2 0 0 m i . 5 . M e d i c i ó n d e v o l ú m e n e s p u l m o n a r e s . P e r m i t e m e d i r los v o l ú m e n e s p u l m o n a r e s que n o s e m o d i f i c a n c o n l a r e s p i r a c i ó n , c o m o e l v o l u m e n r e s i d u a l y por tanto la c a p a c i d a d p u l m o n a r total y la c a p a c i d a d residual funcional. E x i s t e n varias t é c n i c a s , que se pueden englobar en 3 tipos: a) por d i l u c i ó n de gases (helio o lavado de nitrógeno c o n 0 al 1 0 0 % ) ; b) por pletismografía, o c) por m é t o d o s radiológicos, estos últim o s m e n o s e m p l e a d o s . Su m e d i c i ó n permite el diagnóstico de las e n f e r m e d a d e s r e s t r i c t i v a s y v a l o r a r el grado de a t r a p a m i e n t o a é r e o e n las e n f e r m e d a d e s o b s t r u c t i v a s . L a p l e t i s m o g r a f í a p e r m i t e a d e m á s m e d i r la r e s i s t e n c i a de las v í a s aéreas. La diferencia entre los m é t o d o s reside en que el estudio por dilución de gases m i d e los v o l ú m e n e s c o m u n i c a d o s c o n la v í a aérea y v e n t i l a d o s m i e n t r a s que la p l e t i s m o grafía m i d e el v o l u m e n intratorácico en su totalidad. 2 6. Estudio de la distensibilidad: menos empleado, permite estudiar la distensibilidad p u l m o n a r (compliance) o su inverso (elasticidad). Prec i s a la m e d i c i ó n del gradiente de presión transdiafragmática m e d i a n t e u n a s o n d a esofágica. 7. Estudio de p r e s i o n e s m u s c u l a r e s inspiratorias y espiratorias m á x i m a s . Estudio m u y s e n c i l l o que o b t i e n e la p r e s i ó n que un sujeto es capaz de g e n e r a r en la b o c a c u a n d o i n s p i r a o e s p i r a frente a u n a r e s i s t e n c i a . A u n q u e es d e p e n d i e n t e de los v o l ú m e n e s p u l m o n a r e s p e r m i t e valorar u n a afectación de los m ú s c u l o s i m p l i c a d o s en a m b o s p r o c e s o s . P R U E B A S DE P E R F U S I Ó N 1. Arteriografía pulmonar: consiste en la i n y e c c i ó n de contraste radioo p a c o a t r a v é s d e u n c a t é t e r l o c a l i z a d o e n l a s arterias p u l m o n a r e s , para visualizar así l a c i r c u l a c i ó n p u l m o n a r . P e r m i t e a d e m á s l a m e d i c i ó n de p r e s i o n e s p u l m o n a r e s , p r e s i ó n de e n c l a v a m i e n t o y m e d i c i ó n d e las r e s i s t e n c i a s v a s c u l a r e s p u l m o n a r e s / E n h i p e r t e n s i ó n p u l m o n a r permite valorar la respuesta a un tratamiento vasodilatador (óxido nítrico, prostaciclina o calcioantagonistas). Aunque no existe cons e n s o claro se c o n s i d e r a p o s i t i v a u n a d i s m i n u c i ó n de la p r e s i ó n arterial m e d i a d e u n 2 0 % sin d i s m i n u c i ó n del gasto c a r d í a c o . 2. Gammagrafía de perfusión: t é c n i c a que e m p l e a a l b ú m i n a m a r c a d a c o n t e c n e c i o - 9 9 a través de la sangre; p e r m i t e v i s u a l i z a r y c u a n t i f i c a r las áreas de perfusión. Se e m p l e a p r i n c i p a l m e n t e p a r a el d i a g n ó s t i c o de e m b o l i a p u l m o n a r j u n t o c o n estudio d e l a v e n t i l a c i ó n c o n x e n ó n - 1 3 3 i n h a l a d o . T a m b i é n p e r m i t e c u a n t i f i c a r l a perfusión e n los diferentes segmentos c o m o estudio previo a r e s e c c i ó n pulmonar. 3. A n g i o - T C : tomografía c o m p u t a r i z a d a r e a l i z a d a c o n contraste que perm i t e ver el r e l l e n o de las arterias p u l m o n a r e s h a s t a r a m a s s e g m e n t a rias. Se utiliza para el diagnóstico de e m b o l i a pulmonar. El estudio de las e x t r e m i d a d e s inferiores en la fase de retorno v e n o s o del contraste p u e d e visualizar t r o m b o s i s v e n o s a . 4. E s t u d i o de shunt d e r e c h a - i z q u i e r d a m e d i a n t e i n h a l a c i ó n de o x í g e n o al 1 0 0 % . Es p o s i b l e c a l c u l a r la fracción de shunt (Qs/Qt) m e d i a n t e la m e d i c i ó n de g a s o m e t r í a arterial y en sangre v e n o s a m i x t a p o r cateter i s m o c a r d í a c o d e r e c h o , a través de las c a n t i d a d e s de o x í g e n o . La fórm u l a es la siguiente: Qs/Qt = [CA-Ca] 0 / [ C A - C v ] 0 2 2 donde C a 0 : c a n t i d a d de o x í g e n o en el capilar alveolar ( c a l c u l a d o a partir de la p r e s i ó n a l v e o l a r de o x í g e n o ; v. f ó r m u l a del gradiente alveolo-arterial de o x í g e n o ) . C a 0 : c a n t i d a d arterial d e o x í g e n o . C v 0 : c a n t i d a d d e o x í g e n o e n sangre v e n o s a m i x t a . 2 2 2 No obstante, se p u e d e estimar la fracción de shunt m e d i a n t e u n a gasom e t r í a arterial p e r i f é r i c a a t r avés d e l a p 0 arterial a l c a n z a d a tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e o x í g e n o a l 1 0 0 % . L a fórmula e s l a siguiente: 2 Qs/Qt = ( [ p A 0 - p a 0 ] x 0,003)/[(pAO - p a 0 ] x 0,003) + 5] 2 2 2 2 donde Q s / Q t = fracción de shunt. p A 0 = p r e s i ó n alveolar de o x í g e n o : 2 F i 0 x (pAtm-pH 0) - (paC0 /R x F i 0 x (1 - R)/R] 2 2 2 2 donde F i 0 = fracción i n s p i r a d a d e o x í g e n o . R = ( V C 0 / V 0 ) . Cociente ventilatorio = eliminación de C 0 / C o n sumo de oxígeno. En condiciones normales es 0,8. p A t m = p r e s i ó n atmosférica (mmHg). p H 0 = p r e s i ó n d e v a p o r d e agua e n e l a l v é o l o : h a b i t u a l m e n t e s e estima en 47 mmHg. El c o c i e n t e Q s / Q t n o r m a l está entre 3 y 8 % . 2 2 2 2 2 E S T U D I O S DE LA C A P A C I D A D DE D I F U S I Ó N Capacidad de transferencia de m o n ó x i d o de carbono (DLCO): mediante la administración de CO a c o n c e n t r a c i ó n c o n o c i d a en una ú n i c a r e s p i r a c i ó n d u r a n t e 10 s y el a n á l i s i s d e l CO e s p i r a d o se c a l c u l a la c a p a c i d a d de difusión de CO a la sangre. Su v a l o r es d e p e n d i e n t e de la 288 Pruebas funcionales v e n t i l a c i ó n alveolar, los valores de h e m o g l o b i n a en sangre y la c a p a c i d a d de transferencia de la membrana alveoloarterial propiamente dicha. El v a l o r n o r m a l está en 25 m l / m i n / m m H g a u n q u e d e p e n d e de la e d a d y la talla. El c o c i e n t e D L C O / v e n t i l a c i ó n alveolar ajusta la cifra de la difusión a la v e n t i l a c i ó n alveolar y por tanto ajusta su valor para a l t e r a c i o n e s ventilatorias. OTRAS PRUEBAS 1. G a s o m e t r í a arterial. E s t a b l e c e los v a l o r e s de pH, p 0 , p C 0 , y de ellos se calculan la saturación de oxígeno de la hemoglobina, el bicarbon a t o y el e x c e s o de b a s e , en s i t u a c i ó n b a s a l o r e s p i r a n d o u n a f r a c c i ó n d e o x í g e n o c o n o c i d a . C o n e l l a s e p u e d e c a l c u l a r e l gradiente a l v e o l o arterial de oxígeno, que característicamente no está aumentado en a u s e n c i a d e e n f e r m e d a d p u l m o n a r , h i p o v e n t i l a c i ó n d e c a u s a extrapulmonar y disminución de la fracción inspirada de oxígeno, c o m o o c u r r e a grandes alturas. F ó r m u l a del gradiente: 2 A (A - a)O : p A 0 - p a 0 z 2 2 2 donde p a 0 : p r e s i ó n arterial d e o x í g e n o m e d i d a por gasometría. p A 0 : p r e s i ó n a l v e o l a r d e 0 , q u e s e c a l c u l a c o n l a siguiente fórmula: 2 2 2 p A 0 = (pAtm - P H 0 ) * F i 0 - p a C 0 / R 2 2 2 2 donde p A t m : p r e s i ó n atmosférica. P H 0 : p r e s i ó n d e v a p o r d e agua e n e l a l v é o l o , u s u a l m e n t e 4 7 m m H g . F i 0 : fracción i n s p i r a d a d e 0 . P a C 0 : p r e s i ó n arterial d e C 0 m e d i d a e n l a gasometría. R : c o c i e n t e v e n t i l a t o r i o ( V C 0 / V 0 ) : c o c i e n t e entre l a p r o d u c c i ó n d e C 0 y e l c o n s u m o d e o x í g e n o ; u s u a l m e n t e este c o c i e n t e e s 0 , 8 . 2 2 2 2 2 2 2 2 El gradiente alveoloarterial n o r m a l está entre 5 y 15 m m H g , a u n q u e es d e p e n d i e n t e de e d a d y s e x o . 2. P r u e b a c a r d i o p u l m o n a r de e j e r c i c i o . Es u n a p r u e b a m á s c o m p l e t a que p e r m i t e a n a l i z a r las r e s p u e s t a s c a r d í a c a y v e n t i l a t o r i a al e j e r c i c i o , la existencia de u n a limitación patológica o no al m i s m o y el origen de esta l i m i t a c i ó n . T i e n e m ú l t i p l e s a p l i c a c i o n e s . S e p u e d e realizar m e d i a n t e cinta rodante, cicloergómetro o con ejercicio de los m i e m b r o s superiores. 3. P r u e b a de 6 m i n u t o s m a r c h a . P e r m i t e evaluar de m a n e r a m u y s e n c i l l a la d i s t a n c i a q u e es c a p a z de r e c o r r e r un sujeto en 6 m i n u t o s a la marc h a m á s r á p i d a tolerada, así c o m o la s a t u r a c i ó n de o x í g e n o y el grado d e d i s n e a durante l a m i s m a . S u r e a l i z a c i ó n está m u y e x t e n d i d a p a r a la valoración diagnóstica y evolutiva en EPOC-enfisema, patología i n t e r s t i c i a l , h i p e r t e n s i ó n p u l m o n a r y c o m o v a l o r a c i ó n p r e v i a a trasplante pulmonar o resección pulmonar. 4. E s t u d i o s de centro respiratorio. Se p u e d e realizar la m e d i c i ó n basal de PlOO (la p r e s i ó n g e n e r a d a e n b o c a c o n t r a u n a o c l u s i ó n e n l a p r i m e r a c e n t é s i m a d e s e g u n d o d e l a i n s p i r a c i ó n ) . S e s u p o n e que esta p r e s i ó n no está c o n d i c i o n a d a por el esfuerzo voluntario y es d e p e n d i e n t e del i m p u l s o ventilatorio central. Su valor basal y en respuesta a u n a situac i ó n de h i p o x i a o h i p e r c a p n i a p e r m i t e v a l o r a r el grado de r e s p u e s t a del centro respiratorio. Otro estudio es la respuesta ventilatoria (increm e n t o de la v e n t i l a c i ó n / m i n ) frente a h i p o x i a o h i p e r c a p n i a . 5. Poligrafía respiratoria o p o l i s o m n o g r a f í a respiratoria: útil para el diagnóstico de apneas de s u e ñ o , la d u r a c i ó n de las m i s m a s y su reperc u s i ó n en la saturación de oxígeno y la frecuencia cardíaca. En la polisomnografía, el registro electroencefalográfico permite a d e m á s valorar la r e p e r c u s i ó n sobre la estructura del sueño y la p r e s e n c i a de arousals o despertares. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA American Thoracic Society. ATS Statement: Guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:111-7. American Thoracic Society. Guidelines for methacoline and exercise challenge testing1999. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:309-29. American Thoracic Society. Lung Function Testing: Selection of reference values and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis. 1991;144:1202-18. American Thoracic Society. Pulmonary Function Laboratory Management and Procedure Manual. 2nd ed. 2 0 0 5 . American Thoracic Society. Single-breath carbon monoxide diffusing capacity (Transfer factor). Recommendations for a standard technique (1995 Update). Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:2185-98. American Thoracic Society. Standardization of spirometry. 1994 Update. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1107-36. Gosselink R, Stam H. Lung Function Testing. European Respiratory Monograph. Vol 10. 2005 Leff AR, Schumacker PT. Respiratory Physiology. Basics and Applications. Philadelphia: WB Saunders Company; 1993. Shapiro BA. Peruzzi WT, Kozlowski-Templin R. Clinical application of blood gases. 5th ed. Chicago: Mosby; 1994. West J B . Respiratory physiology. T h e essentials. 7th ed. New York: Oxford University Press; 2005. Capítulo PRUEBAS FUNCIONALES RENALES a I. Colina, J. Lavilla, J. M. Prieto P R U E B A S DE C O N C E N T R A C I Ó N Y D I L U C I Ó N Prueba de concentración Valora la c a p a c i d a d r e n a l para c o n c e n t r a r la o r i n a en c o n d i c i o n e s de m á x i m a r e s t r i c c i ó n h i d r i c a o tras la a d m i n i s t r a c i ó n de v a s o p r e s i n a . Se d e t e r m i n a la d e n s i d a d y o s m o l a r i d a d de la o r i n a 2 h o r a s d e s p u é s de 12 horas de dieta s e c a (evitando que la p é r d i d a p o n d e r a l e x c e d a el 3 - 5 % d e p e s o c o r p o r a l ) y / o tras l a i n y e c c i ó n s u b c u t á n e a d e 5 - 1 0 U d e v a s o presina. Los individuos normales alcanzan una densidad mayor de 1.025 ( 9 0 0 m O s m / k g ) . S e p u e d e m e d i r t a m b i é n e l c o c i e n t e o s m o l a r i d a d o r i n a / p l a s m a ; el v a l o r n o r m a l es m a y o r de 3. L a r e a l i z a c i ó n d e esta p r u e b a e s i n n e c e s a r i a s i e l p a c i e n t e t i e n e u n a d e n s i d a d e s p o n t á n e a en a y u n a s de 1.020 ( 8 0 0 m O s m / k g ) y está contraindicada en p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d c o r o n a r i a o mujeres gestantes. L a c a p a c i d a d d e c o n c e n t r a c i ó n está d i s m i n u i d a e n l a d i a b e t e s i n s í pida por deficiencia de h o r m o n a antidiurética (diabetes insípida neur o g é n i c a ) , en la diabetes i n s í p i d a nefrogénica y c u a n d o a u m e n t a la carga osmótica por nefrona (diuresis osmótica e insuficiencia renal crónica). Si el paciente no responde a la prueba de restricción acuosa, se puede r e a l i z a r la p r u e b a de la v a s o p r e s i n a . Se c o n s i d e r a q u e la r e s p u e s t a a la vasopresina ha sido positiva cuando la osmolaridad en orina aumenta más de 1 5 0 m O s m / k g respecto a la osmolaridad en orina obtenida al final de test de p r i v a c i ó n a c u o s a . El í n d i c e entre la o s m o l a r i d a d en orina y sangre s u e l e ser m a y o r de 1,5. H a b i t u a l m e n t e la r e s p u e s t a p o s i t i v a a la v a s o p r e s i n a s u e l e ir a c o m p a ñ a d a de un d e s c e n s o del r i t m o de d i u r e s i s . C u a n d o tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e v a s o p r e s i n a s e p r o d u c e u n a u m e n t o de la o s m o l a r i d a d u r i n a r i a y un d e s c e n s o de la s a n g u í n e a , e n t o n c e s se trata d e u n a d i a b e t e s i n s í p i d a n e u r o g é n i c a . S i n o e x i s t e r e s p u e s t a a l a vasopresina, e n t o n c e s se trata de una diabetes i n s í p i d a nefrogénica. E x i s t e n c a s o s de diabetes i n s í p i d a s nefrogénicas o n e u r o g é n i c a s que pre- s e n t a n r e s p u e s t a s p a r c i a l e s a la v a s o p r e s i n a . En c a s o s d u d o s o s , se r e c o m i e n d a r e a l i z a r u n a p r u e b a c o n 10 pg de v a s o p r e s i n a i n t r a n a s a l y, si no se produce respuesta, puede descartarse la existencia de una diabetes insípida neurogénica. A p l i c a c i o n e s de la p r u e b a de c o n c e n t r a c i ó n : • • • E s t u d i o de p a c i e n t e s c o n poliuria. D e t e r m i n a c i ó n de la r e p e r c u s i ó n de las n e f r o p a t í a s sobre la f u n c i ó n del asa de H e n l e y t ú b u l o s c o l e c t o r e s (esta f u n c i ó n se afecta frecuentemente en las nefropatías intersticiales y en la i n s u f i c i e n c i a renal crónica). E s t u d i o de la diabetes i n s í p i d a (diagnóstico diferencial entre la nefrog é n i c a y la n e u r o g é n i c a ) . Prueba de dilución El m e c a n i s m o de dilución de la orina depende de la c a p a c i d a d del asa d e H e n l e d e c r e a r u n a m b i e n t e m e d u l a r h i p e r o s m ó t i c o . E n l a parte gruesa del asa a s c e n d e n t e de H e n l e e x i s t e un a c t i v o transporte de s o d i o al i n t e r s t i c i o ; este s e g m e n t o es i m p e r m e a b l e al agua, lo que h a c e q u e el fluido que sale del asa sea h i p o t ó n i c o . Este líquido fluye a través del túbulo c o n t o r n e a d o distal h a s t a el t ú b u l o colector, el cual, atravesando la m é d u l a renal, l l e v a la orina hasta las p a p i l a s y p e l v i s renal. En a u s e n c i a de A D H ( c o m o c u a n d o se b e b e m u c h a agua y t i e n d e a d e s c e n d e r la o s m o laridad del p l a s m a ) , el t ú b u l o c o l e c t o r es i m p e r m e a b l e al agua y en esta s i t u a c i ó n l a o r i n a c o n t e n i d a e n e l c o l e c t o r n o e s c o n c e n t r a d a e n s u tray e c t o r i a a través de la m é d u l a renal, lo que p e r m i t e q u e se e l i m i n e o r i n a c o n u n a o s m o l a r i d a d b a j a ; es decir, que se genere agua libre de solutos. El r i ñ o n es c a p a z de e l i m i n a r h a s t a 25 1 de o r i n a c o n u n a o s m o l a r i d a d de 40 a 50 m O s m / k g . La p r u e b a de d i l u c i ó n e x p l o r a la c a p a c i d a d r e n a l para diluir la orina e n c o n d i c i o n e s d e sobrecarga a c u o s a ( 1 . 2 0 0 m i d e agua e n a y u n a s inger i d o s e n 3 0 m i n ) , r e c o g i e n d o l a o r i n a c a d a h o r a e n las 4 h o r a s s i g u i e n tes. La c a p a c i d a d de d i l u c i ó n está alterada si en alguna de las m u e s t r a s la d e n s i d a d es m a y o r de 1.003 ( 8 0 m O s m / k g ) . E s t a p r u e b a está c o n t r a i n d i c a d a c u a n d o el filtrado glomerular es m e n o r de 30 m l / m i n . La c a p a c i d a d de d i l u c i ó n está d i s m i n u i d a en la cirrosis h e p á t i c a c o n ascitis, insuficiencia cardíaca, cuando se emplean diuréticos y en la s e c r e c i ó n i n a d e c u a d a d e ADH. E n l a i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a , l a c a p a c i d a d d e d i l u c i ó n s ó l o d i s m i n u y e s i g n i f i c a t i v a m e n t e c u a n d o e l filtrado glomerular e s m e n o r d e 2 0 m l / m i n . A p l i c a c i o n e s de la p r u e b a de d i l u c i ó n : • Determinar la c a p a c i d a d del riñon para e l i m i n a r orina h i p o t ó n i c a . E s t a c a p a c i d a d está r e d u c i d a en la c i r r o s i s h e p á t i c a c o n a s c i t i s y en la insuficiencia renal crónica. ACLARAMIENTO OSMOLAR Y A C L A R A M I E N T O DE A G U A LIBRE El v o l u m e n de o r i n a p u e d e dividirse i d e a l m e n t e en 2 f r a c c i o n e s , u n a q u e c o n t i e n e t o d o s los s o l u t o s d e l a o r i n a c o n u n a c o n c e n t r a c i ó n igual que el p l a s m a (COsm) y la otra que es la d i f e r e n c i a entre el v o l u m e n urinario y e l C O s m d e n o m i n a d o C H 0 . E l C H 0 e x p r e s a l a c a p a c i d a d r e n a l para aclarar el p l a s m a de agua durante el p r o c e s o de formación de la orina. Si la o r i n a es i s o t ó n i c a , el v o l u m e n de o r i n a será igual al COsm y p o r t a n t o e l C H 0 será 0 . S i l a o r i n a e s h i p o t ó n i c a , e l v o l u m e n d e o r i n a s e r á l a s u m a d e C O s m + C H 0 , p o r l o q u e e l C H 0 será p o s i t i v o . P o r e l contrario, si la orina es h i p e r t ó n i c a , el v o l u m e n de orina será igual a C O s m - C H 0 , y p o r tanto el C H 0 será negativo. 2 2 2 2 2 2 2 Aclaramiento osmolar D e t e r m i n a la c a p a c i d a d de la sangre de e l i m i n a r o s m o l e s de la sangre, es decir, de p r o d u c i r o r i n a h i p e r o h i p o t ó n i c a . Fórmula: . , . . , Aclaramiento osmolar = osmolaridad urinaria x volumen min urinario osmolaridad plasma donde Osmolaridad: mOsm/kg (miliosmoles/kilogramo). Valor normal: es m u y variable, pero h a b i t u a l m e n t e m a y o r de 1. A c l a r a m i e n t o d e agua libre D e t e r m i n a la c a n t i d a d de agua que le sobra o le falta a la orina para ser i s o t ó n i c a c o n e l p l a s m a . D e t e r m i n a r í a l a c a p a c i d a d del r i ñ o n para e l i m i n a r agua libre de solutos. L a f ó r m u l a d e p e n d e del valor del a c l a r a m i e n t o osmolar. S i e l aclaramiento osmolar es mayor que el volumen minuto entonces se utiliza la siguiente fórmula: C H 0 = aclaramiento osmolar - volumen min urinario 2 S i e l a c l a r a m i e n t o o s m o l a r e s m e n o r que e l v o l u m e n m i n u t o , entonc e s se utilizará esta fórmula: C H 0 = volumen minuto urinario - aclaramiento osmolar 2 Aplicaciones: se p u e d e utilizar para d e t e r m i n a r el grado de deterioro d e l a f u n c i ó n r e n a l e n l a i n s u f i c i e n c i a r e n a l c r ó n i c a . L a c a p a c i d a d para generar agua libre d i s m i n u y e e n l a cirrosis h e p á t i c a c o n ascitis, e n d o n d e l a m a r c a d a v a s o d i l a t a c i ó n e s p l á c n i c a origina u n a i n s u f i c i e n t e r e p l e c i ó n del c o m p a r t i m e n t o i n t r a v a s c u l a r ( d i s m i n u c i ó n del v o l u m e n p l a s m á t i c o efectivo), lo que e s t i m u l a la p r o d u c c i ó n de A D H y d i s m i n u y e la c a p a c i dad r e n a l de e l i m i n a r agua libre de solutos. pH Y A C I D I F I C A C I Ó N DE LA O R I N A La o r i n a n o r m a l es ligeramente acida. Su pH es inferior a 6 , 5 , y o s c i l a entre 4,5 y 8. La ingesta de c a r n e a c i d i f i c a la orina m i e n t r a s que los vegetales la alcalinizan. La orina normal debe eliminar cada día entre 50 y 1 0 0 m E q de á c i d o s no v o l á t i l e s resultantes del c a t a b o l i s m o de las proteínas, p r i n c i p a l m e n t e . La a c i d i f i c a c i ó n de la orina depende en gran m e d i d a del estado ácido-base de la sangre. La mayoría de iones H q u e se excretan por la orina lo h a c e n en forma de a c i d e z titulable y N H (muy e s c a s a c a n t i d a d en forma libre). El pH urinario es reflejo de la e l i m i n a c i ó n de hidrogeniones. El pH aumenta en alcalosis respiratoria, por la ingesta de bic a r b o n a t o , tras v ó m i t o s c u a n t i o s o s y si la o r i n a c o n t i e n e b a c t e r i a s que d e s d o b l a n l a u r e a y g e n e r a n a m o n í a c o . E l p H d i s m i n u y e tras l a s o b r e carga acida (p. ej., tras la a d m i n i s t r a c i ó n de cloruro a m ó n i c o ) o después de pérdidas a l c a l i n a s (diarreas). Aplicaciones: el estudio de los defectos de a c i d i f i c a c i ó n de la orina y del m a n e j o r e n a l del b i c a r b o n a t o es de gran i n t e r é s en el e s t u d i o de las e n f e r m e d a d e s r e n a l e s . C u a n d o el b i c a r b o n a t o en sangre es m e n o r de 20 o 22 mEq/1 y el pH en la orina es mayor de 5,3, h a y s o s p e c h a de que exista u n defecto e n l a a c i d i f i c a c i ó n r e n a l , sobre t o d o distal (la a c i d o s i s r e n a l proximal puede cursar con un pH en la orina bajo - c u a n d o la pérdida de b i c a r b o n a t o ya se ha p r o d u c i d o - c o n cifras de b i c a r b o n a t o en sangre m e n o r de 15 m E q / 1 ) . Por otro lado, c u a n d o el pH de la m i c c i ó n r e a l i z a d a en la m a ñ a n a es m e n o r de 5,3 es i m p r o b a b l e q u e e x i s t a un p r o b l e m a en la e x c r e c i ó n de h i d r o g e n i o n e s . + + 4 Estudio de la acidificación de la orina El estudio del m a n e j o r e n a l de h i d r o g e n i o n e s y b i c a r b o n a t o es de util i d a d en la d e t e c c i ó n de defectos tubulares p r i n c i p a l m e n t e para establecer la e x i s t e n c i a o no de acidogis tubular renal. Acidez t i t u l a b l e La acidez titulable se determina mediante la neutralización con á lc a l i de la carga acida p r e s e n t e en la orina h a s t a llevar el pH a 7 , 4 . L o s h i d r o g e n i o n e s n e u t r a l i z a d o s r e p r e s e n t a n los e l i m i n a d o s que v a n u n i d o s a b u f f e r e s urinarios (sobre todo a b u f f e r e s fosfato). La e l i m i n a c i ó n de h i d r o g e n i o n e s en forma de a c i d e z titulable r e p r e s e n t a la m i t a d del total de h i d r o g e n i o n e s e x c r e t a d o s . Aplicaciones: en el e s t u d i o de la c a p a c i d a d de a c i d i f i c a c i ó n de la o r i n a y en la i n v e s t i g a c i ó n de la a c i d o s i s r e n a l e s . A m o n i o urinario L o s h i d r o g e n i o n e s , a d e m á s d e e l i m i n a r s e e n f o r m a d e a c i d e z titulab l e , t a m b i é n se e l i m i n a n en forma de i o n a m o n i o . P a r a e l l o , el r i ñ o n sintetiza a m o n í a c o (NH ) por d e s a m i n a c i ó n de glutamina y glutamato. El N H es m u y difusible y pasa a la luz tubular, donde queda retenido c u a n d o c a p t a h i d r o g e n i o n e s y se t r a n s f o r m a en a m o n i o . E s t o s h i d r o g e niones vehiculizados en forma de a m o n i o no son titulables cuando la o r i n a se a l c a l i n i z a para llevarla a pH neutro. La e x c r e c i ó n de a m o n i o en orina a u m e n t a c o n la h i p o n a t r e m i a e h i p o p o t a s e m i a , el a y u n o , la i n g e s t a de p r o t e í n a s y el h i p e r a l d o s t e r o n i s m o . Valores normales: a m o n i o en orina: de 24 a 56 Eq/1, e x p r e s a d o de otro m o d o 4 0 0 a 1.000 mg de nitrógeno a m o n i a c a l en 24 horas. Aplicaciones: en el e s t u d i o de la c a p a c i d a d de a c i d i f i c a c i ó n de la o r i n a y en la i n v e s t i g a c i ó n de las a c i d o s i s r e n a l e s . 3 3 Bicarbonato en orina E l b i c a r b o n a t o e s filtrado l i b r e m e n t e e n u n a c a n t i d a d a p r o x i m a d a d e 4 . 5 0 0 m E q / d í a . En el túbulo p r o x i m a l se reabsorbe del 75 al 8 0 % de lo filtrado. El papel del r i ñ o n en m a n t e n e r la h o m e o s t a s i s del bicarbonato no se r e d u c e a u n a s i m p l e r e c u p e r a c i ó n del filtrado, sino que t a m b i é n es capaz de generarlo. La generación de bicarbonato se produce a nivel distal m e d i a n t e l a u n i ó n d e C 0 y H 0 por l a a n h i d r a s a c a r b ó n i c a , d e tal m o d o q u e se p r o d u c e C 0 H ~ que p a s a a la sangre (es la p r o d u c c i ó n de b i c a r b o n a t o fresco p o r r i ñ o n ) y Ff , q u e p a s a a la luz t u b u l a r (de m o d o q u e p o r c a d a bicarbonato que se c e d e a sangre h a y un hidrogenión que se e l i m i n a por orina). La cantidad de bicarbonato generado es de 1 m E q / k g / d í a (aprox i m a d a m e n t e 70 m E q ) . El H vertido a la luz contribuye a completar la r e a b s o r c i ó n d e l b i c a r b o n a t o filtrado a l t r a n s f o r m a r l o e n C 0 y F f 0 , d e m o d o que no suele aparecer bicarbonato en orina a m e n o s que a u m e n t e en sangre por e n c i m a d e u n u m b r a l . E s t e s e sitúa e n 2 5 - 2 6 m m o l / 1 e n adultos, 2 3 - 2 4 m m o l / 1 en n i ñ o s y 22 mmol/1 en lactantes. 2 2 3 + + 2 2 La determinación del bicarbonato en orina debe realizarse c o n prec a u c i o n e s t e n d e n t e s a i m p e d i r s u d i s o l u c i ó n e n forma d e C 0 y F f 0 . Aplicaciones: la d e t e r m i n a c i ó n del b i c a r b o n a t o de la o r i n a es útil en el estudio de las a c i d o s i s tubulares. 2 2 Hiato aniónico urinario (o diferencia aniónica en orina) L a o r i n a , c o m o c u a l q u i e r otro f l u i d o b i o l ó g i c o , m a n t i e n e l a e l e c t r o neutralidad. P o r ello, la s u m a del CP urinario m á s el conjunto de los anio- + n e s q u e n o s e d e t e r m i n a n h a b i t u a l m e n t e e s igual a l a s u m a d e N a m á s K m á s e l c o n j u n t o d e c a t i o n e s que n o s e m i d e n d e rutina. E l hiato a m ó n i c o urinario m i d e la diferencia entre a n i o n e s no m e d i b l e s (fosfatos, sulfatas, etc.) y l o s c a t i o n e s no m e d i b l e s (el m á s i m p o r t a n t e de é s t o s es el a m o n i o ) . La e x c r e c i ó n de los a n i o n e s no determinados se m a n t i e n e c o n s tante, por lo que c u a l q u i e r a u m e n t o de la e x c r e c i ó n de a m o n i o va a c o m pañado de un a u m e n t o de la e x c r e c i ó n de cloro. Por ello, el hiato a n i ó n i c o será m á s n e g a t i v o c u a n t o m a y o r sea l a e x c r e c i ó n d e a m o n i o . E n las a c i dosis t u b u l a r e s en las que la e l i m i n a c i ó n de a m o n i o d e s c i e n d e , el h i a t o a n i ó n i c o urinario se h a c e m á s positivo. A s í pues, el hiato a n i ó n i c o de la orina es u n a m e d i d a i n d i r e c t a de la e x c r e c i ó n urinaria de a m o n i o . E q u i vale p r á c t i c a m e n t e a la c o n c e n t r a c i ó n de aniones no determinados m e n o s la c o n c e n t r a c i ó n de a m o n i o . Fórmula: + Hiato aniónico urinario = sodio urinario + potasio urinario - cloro urinario Valores en m E q / 1 . Valores normales: en n i ñ o s , tras u n a s i t u a c i ó n de s o b r e c a r g a acida con cloruro amónico, el hiato aniónico urinario es de - 3 5 ± 23,5 mEq/1. Aplicaciones: estudio de las acidosis tubulares renales. C o n c r e t a m e n t e s u e l e aplicarse c u a n d o se realiza la sobrecarga c o n cloruro a m ó n i c o . Excreción neta de ácidos La e x c r e c i ó n neta de ácidos (ENA) es la s u m a de la e l i m i n a c i ó n de h i d r o g e n i o n e s en forma de a c i d e z titulable y de a m o n i o . La e l i m i n a c i ó n de h i d r o g e n i o n e s en forma libre es m u y e s c a s a (menos de 0,1 mm c o n un p H d e 4 , 5 ) . S e c a l c u l a m e d i a n t e l a fórmula: ENA = acidez titulable + amonio - bicarbonato en orina Valores normales: E N A : e q u i v a l e n t e a la p r o d u c c i ó n diaria de á c i d o s no v o l á t i l e s (1 m E q / k g p e s o ) . Aplicaciones: estudio de las a c i d o s i s tubulares. G r a d i e n t e p C 0 e n t r e sangre y orina 2 L a m e d i c i ó n d e l a p C 0 e n orina d a u n a referencia a c e r c a d e l a capac i d a d del túbulo distal para la e x c r e c i ó n de h i d r o g e n i o n e s . Se r e a l i z a u n a sobrecarga de b i c a r b o n a t o oral o i n t r a v e n o s a , y a c o n t i n u a c i ó n se m i d e la p C 0 en sangre y orina. El b i c a r b o n a t o filtrado r e a c c i o n a r á c o n los h i d r o g e n i o n e s dando lugar a H 0 m á s C 0 . Valores normales: diferencia entre la p C 0 de la orina y de la sangre mayor de 20 mmHg. 2 2 2 2 2 Aplicaciones: sobre todo en el estudio de las a c i d o s i s t u b u l a r e s (distingue la p r o x i m a l de la d i s t a l ) . T a m b i é n sirve c o m o estudio de la patología t u b u l a r distal. Prueba de acidificación de la orina Se d e t e r m i n a n en orina el pH, la a c i d e z titulable y el a m o n í a c o , y en sangre el b i c a r b o n a t o , p C 0 y el pH antes y d e s p u é s de u n a sobrecarga de c l o r u r o a m ó n i c o p o r v í a oral ( 0 , 1 g/kg d e p e s o ) . L a o r i n a s e r e c o g e e n m u e s t r a s s u c e s i v a s durante un p e r í o d o de 6-8 horas. E s t a p r u e b a p e r m i t e c o n o c e r el pH urinario más bajo que puede alcanzarse, así c o m o la m á x i m a e x c r e c i ó n p o s i b l e de N H y a c i d e z titulable. E s t a p r u e b a está c o n t r a i n d i c a d a en i n s u f i c i e n c i a r e n a l y no es n e c e sario realizarla e n p a c i e n t e s c o n a c i d o s i s m e t a b ó l i c a e s p o n t á n e a . Aplicaciones: su p r i n c i p a l a p l i c a c i ó n r e s i d e en el e s t u d i o de las a c i dosis tubulares, distinguiendo la tipo 1 que cursa con un déficit de la e x c r e c i ó n de h i d r o g e n i o n e s , c o n lo c u a l la r e s p u e s t a a la sobrecarga acida no se producirá y no se elevará ni la acidez titulable ni el a m o n i o en orina. La tipo 2 c u r s a c o n un defecto en la a b s o r c i ó n de b i c a r b o n a t o , por lo que a u m e n t a la a c i d e z titulable y la e l i m i n a c i ó n de a m o n i o . 2 + 4 Sobrecarga de bicarbonato Para explorar la c a p a c i d a d de a c i d i f i c a c i ó n distal a través del c o m p o r tamiento de la p C 0 urinaria se administra bicarbonato sódico por vía intravenosa. En individuos sanos, la p C 0 urinaria aumenta y supera en m á s de 20 m m H g la p C 0 de la sangre c o m o resultado de la bicarbonaturia intensa provocada c o n esta maniobra. S i n embargo, en la acidosis tubular distal (tipo l ) , l a p C 0 u r i n a r i a e s b a s t a n t e s i m i l a r a l a d e l a sangre, a u n q u e no la supera. E s t a p r u e b a se tolera m e j o r que la sobrecarga acida. Aplicaciones: este test es utilizado en el d i a g n ó s t i c o diferencial entre las a c i d o s i s tubulares. En caso de a c i d o s i s tubular p r o x i m a l , a u m e n t a la c a n t i d a d de b i c a r b o n a t o e x c r e t a d o y se eleva el pH en orina, al contrario de lo que ocurre en la distal. T a m b i é n sirve para determinar si existe l e s i ó n en el túbulo p r o x i m a l . 2 2 2 2 PRUEBAS DE A C L A R A M I E N T O RENAL Filtrado g l o m e r u l a r El a c l a r a m i e n t o r e n a l de u n a s u s t a n c i a («x») se c a l c u l a c o n la fórmula: Aclaramiento de «x» = _ Concentración de «x» en orina x volumen min urinario Concentración de «x» en plasma P a r a e x a m i n a r l a f u n c i ó n r e n a l , s e e m p l e a e l a c l a r a m i e n t o d e creatin i n a (Ccr). E l a c l a r a m i e n t o n o r m a l e s 1 0 0 - 1 2 0 m l / m i n . L a m a y o r p a r t e d e l a c r e a t i n i n a s e e l i m i n a p o r filtración, pero t a m b i é n e s s e c r e t a d a p o r l o s t ú b u l o s r e n a l e s y ésta a u m e n t a c u a n d o se e l e v a la c o n c e n t r a c i ó n de creatinina en plasma. Por ello, cuando existe una insuficiencia renal avanzada, el C es algo s u p e r i o r al filtrado glomerular. Se p u e d e e s t i m a r el filtrado g l o m e r u l a r a partir de la c r e a t i n i n a s é r i c a c o n las s i g u i e n t e s fórmulas: C r „ , . s (140 - edad) x peso „ . . •, Cci (ml/mmj = —(x 0,85 en mujeres) f o r 72 x Crp 2 Filtrado glomerular (ml/min x 1,73 m ) = = 186 x (Crpr^^fedadr^ (x 0,742 en mujeres) 203 donde Ccr = a c l a r a m i e n t o de c r e a t i n i n a , C r c r e a t i n i n a en p l a s m a . p= El grado de i n s u f i c i e n c i a r e n a l se c l a s i f i c a de a c u e r d o al filtrado glom e r u l a r ( m l / m i n x 1,73 m ) en: 2 • • • • • Normal o aumentado: > 90. L e v e d i s m i n u c i ó n de filtrado glomerular: 6 0 - 8 9 . M o d e r a d a d i s m i n u c i ó n de filtrado glomerular: 3 0 - 5 9 . S e v e r a d i s m i n u c i ó n de filtrado glomerular: 1 5 - 2 9 . Fallo renal < 15. Los pacientes ancianos con reducida masa muscular pueden tener d i s m i n u i d o el filtrado g l o m e r u l a r c o n c r e a t i n i n a s é r i c a n o r m a l (por menor producción). Valores n o r m a l e s de a c l a r a m i e n t o de c r e a t i n i n a (corregido x 1,73 m superficie c o r p o r a l ) : 2 C (ml/min/1,73 m superficie corporal) 2 Cr Edad (años) C (ml/min/1,73 m superficie corporal) 0-1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13-19 72 45 55 60 71 73 64 67 72 83 89 92 109 86 2 a Edad (años) Varones Mujeres 20-29 30-39 40-49 . 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 94-140 59-137 76-120 67-109 54-98 49-79 30-60 26-44 72-110 71-121 50-102 50-102 45-75 37-61 27-55 26-42 Aclaramiento de inulina Es una técnica más exacta para medir el filtrado glomerular. La inulina se infunde por vía intravenosa y se mide su aclaramiento. Actualmente no se suele utilizar en la clínica diaria y se reserva para trabajos de investigación. Los valores normales son: • • Varones: 110-115 ml/min. Mujeres: 105-132 ml/min. El filtrado glomerular se puede evaluar también sin necesidad de muestra de orina mediante el aclaramiento de iothalamato marcado con I o de EDTA marcado con Cr. 125 51 Flujo plasmático renal El flujo plasmático renal (FPR) se puede evaluar mediante el aclaramiento de paraaminohipurato. Esta sustancia se perfunde por vía intravenosa y se elimina completamente del plasma a su paso por el riñon (se filtra y es excretada al mismo tiempo por el túbulo renal). Los valores normales son: • • Varones: 560-800 ml/min. Mujeres: 500-700 ml/min. Se emplea para trabajos de investigación. El FPR también se puede calcular mediante curvas de aclaramiento de ortoyodohipurato (hippuran) marcado con I . 1 3 1 Fracción de filtración Es la proporción de filtrado glomerular respecto al FPR que llega al riñon. Se calcula con la siguiente fórmula: „„ r r Aclaramiento de paraaminohipurato — Aclaramiento de inulina Los valores normales son: • • Varones: 1 7 - 2 1 % . Mujeres: 17-23%. La fracción de filtración disminuye en la glomerulonefritis aguda y aumenta en la crónica. BIOPSIA R E N A L E s t á i n d i c a d a p a r a e s t u d i a r e n f e r m e d a d e s d i f u s a s del p a r é n q u i m a renal. Se reserva para c u a n d o no se ha c o n s e g u i d o el d i a g n ó s t i c o definitivo p o r otros m e d i o s . Está i n d i c a d a en: • • • • • S í n d r o m e nefrítico. S í n d r o m e nefrótico. I n s u f i c i e n c i a renal aguda de origen no filiado o de d u r a c i ó n p r o l o n gada (más de 15 días). A f e c t a c i ó n renal en e n f e r m e d a d e s s i s t é m i c a s . D i s f u n c i ó n renal postrasplante. • Proteinuria no neurótica c o n progresión de la enfermedad. Está c o n t r a i n d i c a d a en: • Trastornos de c o a g u l a c i ó n . • • • • • • • • H i p e r t e n s i ó n no controlada. P a c i e n t e no colaborador. A n e u r i s m a de arteria renal. Atrofia renal. N e o p l a s i a renal. Pielonefritis aguda. Quiste renal de gran tamaño. Riñon ú n i c o . BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA 1 Brenner BM. El riñon. Tratado de nefrología. 7: ed. Madrid: Elsevier; 2004. Davidson AM, Cameron JS, Grünfeld JP, Kerr DNS, Ritzm E, Winearls ChG. Oxford textbook of clinical nephrology. 3th ed. Oxford: Oxford University Press; 2005, Faxreras-Rozman. Medicina interna. 14." ed. Madrid: Harcourt; 2000. Hernando Avendaño L. Nefrología clínica. 2." ed. Madrid: Médica Panamericana; 2004. Sarnak MJ, Levey A S , Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease. Circulation. 2003;108:2154-69. Schrier RVV, Gottschalk CVV. Diseases of the kidney. 7th ed. LitUe: Brown and Company; 2001. Capítulo PRUEBAS FUNCIONALES HEPÁTICAS a J. I. Herrero, J. M. Prieto Las l l a m a d a s p r u e b a s de f u n c i ó n h e p á t i c a s o n u n a serie de tests que p u e d e n alterarse e n las distintas e n f e r m e d a d e s h e p a t o b i l i a r e s . A l g u n a s de ellas no s o n e s p e c í f i c a s y p u e d e n alterarse t a m b i é n en otras s i t u a c i o n e s p a t o l ó g i c a s d i s t i n t a s d e las e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s ; a d e m á s , d e b e tenerse en c u e n t a que los rangos de n o r m a l i d a d de estas p r u e b a s corresp o n d e n a los valores que t i e n e n el 9 5 % de las p e r s o n a s sanas. P o d e m o s clasificar las pruebas h e p á t i c a s en tres grandes grupos: a) pruebas i n d i c a t i v a s de la e x i s t e n c i a de u n a enfermedad h e p á t i c a (aunque carentes de c o m p l e t a e s p e c i f i c i d a d ) , b) pruebas que valoran la alterac i ó n global o selectiva de algunas funciones hepáticas, y c) tests utilizados en el d i a g n ó s t i c o de las e n f e r m e d a d e s h e p a t o b i l i a r e s . T E S T S B I O L Ó G I C O S DE E N F E R M E D A D HE PATO BILIAR Transaminasas La aspartato a m i n o t r a n s f e r a s a ( A S T / S G O T ) y la a l a n i n o a m i n o t r a n s ferasa ( A L T / S G P T ) son u n o s i n d i c a d o r e s sensibles de citolisis o daño celular hepático. La A S T es una enzima citoplasmática y mitocondrial presente en los h e p a t o c i t o s , pero t a m b i é n en c é l u l a s de otros tejidos (corazón, m ú s c u l o e s q u e l é t i c o y r i ñ o n ) . La A L T es e x c l u s i v a m e n t e c i t o p l a s m á t i c a y es m á s e s p e c í f i c a de la e x i s t e n c i a de d a ñ o h e p á t i c o o r e n a l , ya que su c o n c e n t r a c i ó n en el m i o c a r d i o o en el m ú s c u l o esquelético es menor. La vida m e d i a de la A S T es de 17 horas y la de la A L T de 4 7 h o r a s . A m b a s e n z i m a s p u e d e n variar l i g e r a m e n t e c o n l a e d a d y c o n el sexo, aunque las v a r i a c i o n e s suelen ser p e q u e ñ a s entre los 25 y 60 a ñ o s de edad. A d e m á s de las enfermedades hepáticas, las transaminasas p u e d e n a u m e n t a r e n otras s i t u a c i o n e s . A u m e n t a n u n 4 0 - 5 0 % e n p e r s o n a s obesas y no varían h a b i t u a l m e n t e c o n las c o m i d a s . C o n el e j e r c i c i o físico o c o n el daño muscular, la A S T aumenta de forma significativa y la ALT se e l e v a m e n o s . N o varían c o n l a c o m i d a s . P u e d e n a u m e n t a r c u a n d o e x i s t e h e m o l i s i s , a u n q u e m e n o s que l a d e s h i d r o g e n a s a l á c t i c a (LDH); l a elevac i ó n d e A S T e n esta s i t u a c i ó n e s m a y o r que l a d e ALT. Fosfatasa alcalina La fosfatasa a l c a l i n a es u n a e n z i m a i m p l i c a d a en el transporte de m e t a b o l i t o s a través de las m e m b r a n a s . Se e n c u e n t r a p r e s e n t e (en orden d e c r e c i e n t e ) en p l a c e n t a , m u c o s a ileal, riñon, h u e s o e hígado. El estudio de las distintas i s o e n z i m a s es c o m p l i c a d o ; por ello, para saber si u n a e l e v a c i ó n d e fosfatasa a l c a l i n a e s d e o r i g e n h e p á t i c o , e s m á s ú t i l estudiar los v a l o r e s de g a m m a g l u t a m i l t r a n s p e p t i d a s a ( G G T P ) : si los v a l o r e s d e G G T P s o n n o r m a l e s , l a e l e v a c i ó n d e fosfatasa a l c a l i n a será p r o b a b l e m e n t e d e origen n o h e p á t i c o . En las enfermedades hepatobiliares, a u m e n t a en el s í n d r o m e de c o l e s t a s i s , p o r el i n c r e m e n t o de su s í n t e s i s p o r l o s h e p a t o c i t o s y p o r q u e l a s sales b i l i a r e s facilitan su l i b e r a c i ó n de la m e m b r a n a celular. E x i s t e n otras c i r c u n s t a n c i a s que p u e d e n modificar sus valores. A u m e n t a n c o n la i n g e s t a ( l i g e r a m e n t e ) , c o n e l a u m e n t o d e p e s o , e n e l t e r c e r trimestre del e m b a r a z o (2-3 v e c e s ) , c o n e l t a b a q u i s m o ( 1 0 % ) , e n e n f e r m e d a d e s ó s e a s o e n algunos t u m o r e s . D i s m i n u y e n c o n e l u s o d e a n t i c o n c e p t i v o s ( 2 0 % ) , en la hipofosfatasia, d e s p u é s de u n a enteritis grave o tras transfusiones. No se m o d i f i c a n c o n el e j e r c i c i o . Gammaglutamiltranspeptidasa y 5-nucleotidasa L a G G T P e s u n a e n z i m a m i c r o s o m a l p r e s e n t e (en orden d e c r e c i e n t e ) en el túbulo contorneado proximal de los ríñones, hígado, páncreas e i n t e s t i n o . T i e n e u n a v i d a m e d i a de 10 días en los sujetos n o r m a l e s y de 2 8 días e n las h e p a t o p a t í a s a l c o h ó l i c a s . E n las e n f e r m e d a d e s c o l e s t á s i c a s , a u m e n t a d e forma m á s p r e c o z que la fosfatasa a l c a l i n a . T a m b i é n a u m e n t a en el 8 0 - 9 5 % de las hepatitis agudas, c o n e l c o n s u m o c r ó n i c o d e a l c o h o l , c o n ciertos fármacos (carbamazepina, cimetidina, furosemida, heparina, isotretinoína, metotrexato, a n t i c o n c e p t i v o s orales, fenobarbital, d i f e n i l h i d a n t o í n a , á c i d o v a l p r o i c o , etc.), c o n el t a b a q u i s m o , obesidad, diabetes, h i p e r t i r o i d i s m o , artritis r e u m a t o i d e , e n f e r m e d a d p u l m o n a r o b s t r u c t i v a c r ó n i c a e infarto de m i o cardio. P u e d e d i s m i n u i r en las p r i m e r a s fases del e m b a r a z o . Dada su inespecificidad, su utilidad principal está en la valoración d e l a s cifras e l e v a d a s d e f o s f a t a s a a l c a l i n a , a u n q u e e n a l g u n a s e n f e r medades colestásicas, como la enfermedad de Byler, pueden encontrarse valores de fosfatasa a l c a l i n a elevados, con valores de G G T P n o r m a l e s . A u n q u e a u m e n t a c o n e l c o n s u m o d e a l c o h o l , m á s d e l a tercera parte de las personas que c o n s u m e n cantidades superiores a 80 g/día de alcohol tienen valores normales de GGTP. A d e m á s , este aumento se produce al cabo de semanas, por lo que no permite detectar u n c o n s u m o e s p o r á d i c o . La 5-nucleotidasa es u n a e n z i m a p r e s e n t e en hígado, m i o c a r d i o , cerebro, vasos sanguíneos y páncreas. Se eleva casi e x c l u s i v a m e n t e en las enfermedades colestásicas o infíltrativas del hígado, por lo que su utilidad fundamental es la de confirmar el origen h e p á t i c o de u n a elevación de fosfatasa alcalina. Es m e n o s útil que la GGTP, porque su elevación suele producirse varios días después que la elevación de fosfatasa a l c a l i n a y GGTP. Bilirrubina La producción diaria de bilirrubina ( 2 5 0 - 3 5 0 mg) procede en su m a y o r parte d e l a d e s t r u c c i ó n d e eritrocitos s e n e s c e n t e s . L a v i d a m e d i a de la b i l i r r u b i n a no c o n j u g a d a es m e n o r de 5 m i n u t o s y la b i l i r r u b i n a conjugada se e x c r e t a a la b i l i s i n m e d i a t a m e n t e , por lo que su c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a e s m u y baja. C u a n d o l a b i l i r r u b i n a directa c i r c u l a e n l a sangre, s e u n e a l a a l b ú m i n a ( 8 - b i l i r r u b i n a ) , p o r l o q u e e n t o n c e s s u v i d a m e d i a es la de la a l b ú m i n a ( 1 7 - 2 0 días). H a b i t u a l m e n t e , se m i d e n los v a l o r e s de b i l i r r u b i n a total y de bilirrub i n a directa (y los valores de b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a se o b t i e n e n p o r la difer e n c i a entre a m b a s ) . L a b i l i r r u b i n a directa m i d e l a b i l i r r u b i n a conjugada y un p e q u e ñ o p o r c e n t a j e (variable) de la b i l i r r u b i n a no conjugada. Las e l e v a c i o n e s de los valores de b i l i r r u b i n a conjugada son m u y espec í f i c o s d e las e n f e r m e d a d e s h e p a t o b i l i a r e s ; t a m b i é n p u e d e e l e v a r s e cuando la excreción de bilirrubina se encuentra reducida, como en la s e p s i s , la n u t r i c i ó n p a r e n t e r a l total y tras p r o c e d i m i e n t o s q u i r ú r g i c o s . Tras la r e s o l u c i ó n de un c u a d r o de h e p a t i t i s u o b s t r u c c i ó n biliar, la b i l i r r u b i n a c o n j u g a d a d i s m i n u y e r á p i d a m e n t e , p e r o la 8-bilirrubina (y, p o r tanto, la bilirrubina directa) disminuye lentamente. La bilirrubina no conjugada aumenta en las enfermedades hepatobiliares, cuando existe h e m o l i s i s , tras el a y u n o ( 2 0 - 2 5 % tras el a y u n o n o c t u r n o ) o en las enferm e d a d e s de Crigler-Najjar y de Gilbert (esta ú l t i m a , que no t i e n e un significado p a t o l ó g i c o i m p o r t a n t e , afecta al 3 - 5 % de la p o b l a c i ó n ) . T E S T S D E F U N C I Ó N HEPÁTICA La e s t i m a c i ó n global de la f u n c i ó n h e p á t i c a p u e d e m e d i r s e c o n parámetros de laboratorio relativamente sencillos. Uno de los más usados, m e n c i o n a d o a n t e r i o r m e n t e (la b i l i r r u b i n a ) , t i e n e el i n c o n v e n i e n t e de su i n e s p e c i f i c i d a d , p o r q u e t a m b i é n s e eleva e n e n f e r m e d a d e s c o l e s t á s i c a s , en las que la f u n c i ó n h e p á t i c a p u e d e no estar afectada. Albúmina L a a l b ú m i n a e s u n a p r o t e í n a d e síntesis h e p á t i c a , c o n u n a vida m e d i a de 1 9 - 2 1 días. Su p r o d u c c i ó n d e p e n d e de la f u n c i ó n h e p a t o c e l u l a r y de otros factores, c o m o el a d e c u a d o aporte de a m i n o á c i d o s , la p r e s i ó n o n c ó - 304 Pruebas funcionales t i c a p l a s m á t i c a y los valores de algunas c i t o c i n a s ( c o m o la i n t e r l e u c i n a 6, que i n h i b e su s í n t e s i s ) . La h i p o a l b u m i n e m i a p u e d e d e b e r s e a d i s m i n u c i ó n de s í n t e s i s ( i n s u f i c i e n c i a h e p a t o c e l u l a r ) , p é r d i d a de p r o t e í n a s (síndrome nefrótico, quemaduras, enteropatía pierde-proteínas) o aumento del c a t a b o l i s m o p r o t e i c o (estados h i p e r c a t a b ó l i c o s , t r a t a m i e n t o c o n gluc o c o r t i c o i d e s y en m a l n u t r i c i ó n proteica). En las hepatitis agudas, no s u e l e d i s m i n u i r p o r s u gran v i d a m e d i a ; s i n e m b a r g o , e n l a s h e p a t i t i s c r ó n i c a s va d i s m i n u y e n d o c o n la progresión a la cirrosis. Su p r i n c i p a l utilidad es c o m o m a r c a d o r p r o n ó s t i c o de f unci ón h e p á t i c a en la cirrosis. Tiempo de protrombina El t i e m p o de p r o t r o m b i n a se afecta por c a m b i o s en los valores de los factores de c o a g u l a c i ó n X, VII, V, II y I (todos ellos de síntesis h e p á t i c a ) . En las enfermedades h e p á t i c a s , la m e j o r forma de expresarlo es en segundos sobre el valor de referencia (en los p a c i e n t e s en tratamiento anticoagulante el INR o international normalized ratio es m á s correcto). El t i e m p o de p r o t r o m b i n a se e l e v a tanto en las e n f e r m e d a d e s hepátic a s agudas c o m o c r ó n i c a s y t i e n e v a l o r p r o n ó s t i c o . T a m b i é n se e l e v a en las o b s t r u c c i o n e s de la v í a biliar, a u n q u e en estos c a s o s se s u e l e n o r m a lizar tras la a d m i n i s t r a c i ó n de v i t a m i n a K p o r v í a parenteral. Otras situac i o n e s en las q u e a u m e n t a el t i e m p o de p r o t r o m b i n a son el t r a t a m i e n t o c o n a n t i c o a g u l a n t e s orales, déficit de v i t a m i n a K ( h a b i t u a l m e n t e m a l a b s o r c i ó n de v i t a m i n a s l i p o s o l u b l e s ) o en t r a t a m i e n t o s c o n fármacos - a n t i b i ó t i c o s y f i b r a t o s - q u e r e d u c e n la p r o d u c c i ó n de v i t a m i n a K (en t o d o s estos casos, el t i e m p o de protrombina se normaliza con vitamina K parenteral) o c u a n d o existe u n a c o a g u l o p a t í a de c o n s u m o . Amoníaco El a m o n í a c o es un p r o d u c t o del m e t a b o l i s m o de los a m i n o á c i d o s , que se e l i m i n a en el hígado a través de la síntesis de urea. P u e d e n encontrarse valores elevados de a m o n í a c o en p a c i e n t e s c o n hepatitis c r ó n i c a o c o n c i r r o s i s (en e s t o s ú l t i m o s , p u e d e n c o r r e l a c i o n a r s e c o n e l g r a d o d e encefalopatía) o en otros p a c i e n t e s c o n shunts p o r t o s i s t é m i c o s . T a m b i é n a u m e n t a e n e l s í n d r o m e d e R e y e o e n l o s d é f i c i t e n z i m á t i c o s del c i c l o de la urea. L o s valores d e a m o n í a c o t a m b i é n son m á s elevados e n n i ñ o s , a u m e n tan c o n el e j e r c i c i o físico o el t a b a q u i s m o , en los t r a t a m i e n t o s c o n á c i d o v a l p r o i c o o g l i c i n a (usado en fluidos de irrigación en cirugía e n d o m e t r i a l o de próstata), l e u c e m i a aguda, transfusión sanguínea, trasplante de m é d u l a ósea, sangrado digestivo o elevada ingesta proteica. L a d e t e r m i n a c i ó n d e los v a l o r e s d e a m o n í a c o n o d e b e r e a l i z a r s e d e r u t i n a . P u e d e ser e s p e c i a l m e n t e ú t i l e n l a v a l o r a c i ó n d e p a c i e n t e s c o n encefalopatía de origen no filiado. H a b i t u a l m e n t e se r e c o m i e n d a h a c e r la d e t e r m i n a c i ó n de a m o n í a c o en sangre arterial (sus valores son m á s altos que los v e n o s o s y se c o r r e l a c i o n a n m e j o r c o n la f unci ón h e p á t i c a ) y separar el p l a s m a de las c é l u l a s antes de 15 m i n u t o s (para evitar un a u m e n t o en los valores de a m o n í a c o por el m e t a b o l i s m o c e l u l a r ) . Ácidos biliares Los ácidos biliares se sintetizan en los hepatocitos, se conjugan con g l i c i n a y taurina y se e x c r e t a n en la b i l i s . El 8 0 - 9 0 % de los á c i d o s biliares se a l m a c e n a en la vesícula biliar (y se e l i m i n a al tubo digestivo c o n la i n g e s t a ) y el r e s t o se e l i m i n a al tubo diges t i vo c o n t i n u a m e n t e . L o s á c i dos biliares se reabsorben en el i l e o n distal y pasan n u e v a m e n t e al hígado p o r v í a portal. La concentración sérica de los ácidos biliares en ayunas es de 5 - 1 0 (jumol/l. E s t á a u m e n t a d a e n l a s e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s ( e x c e p t u a n d o en los s í n d r o m e s de Gilbert y de D u b i n - J o h n s o n ) . S o n i n d i c a d o res e s p e c í f i c o s y b a s t a n t e s e n s i b l e s de e n f e r m e d a d h e p á t i c a , pero no s o n e s p e c í f i c o s para distinguir entre distintas enfermedades h e p á t i c a s , ni tien e n utilidad pronostica. Por ello, en la actualidad se utilizan en pocos centros. Otros tests cuantitativos de función hepática E x i s t e n u n a serie de tests que, al m e n o s t e ó r i c a m e n t e , evalúan la func i ó n h e p á t i c a d e f o r m a m á s p r e c i s a q u e las p r u e b a s b i o q u í m i c a s anter i o r m e n t e e x p u e s t a s . Su uso es infrecuente y su utilidad es limitada. Prueba de la bromosulftaleína Se utiliza poco en la actualidad, porque puede producir reacciones anafilácticas graves. C o n s i s t e en administrar 5 mg/kg de bromosulftaleína p o r v í a i n t r a v e n o s a y m e d i r en el b r a z o contralateral la c o n c e n t r a c i ó n del colorante a los 30 y 45 m i n u t o s (valor n o r m a l : 3 - 1 0 % ) . Este valor d e p e n d e del ñujo s a n g u í n e o h e p á t i c o , de la f unci ón h e p a t o c e l u l a r y del ñ u j o biliar, p o r lo que p u e d e e n c o n t r a r s e alterado en distintas h e p a t o p a tías. Su ú n i c o uso en la a c t u a l i d a d está en la d i s t i n c i ó n entre el s í n d r o m e de D u b i n - J o h n s o n y el de Rotor. En el p r i m e r o , el valor a los 30 m i n u t o s es n o r m a l , pero h a y un r e a s c e n s o a los 45 m i n u t o s ; en el segundo, el aclar a m i e n t o de b r o m o s u l f t a l e í n a es m á s lento, p e r o s i n r e a s c e n s o tardío. Verde de indocianina Este pigmento se administra por vía intravenosa (0,5 mg/kg). Los hepatocitos lo captan y lo e l i m i n a n sin conjugar a la b i l i s . Su aclaramiento depende de la masa hepática. Se ha utilizado para estimar el riesgo quirúrgico en pacientes con cirrosis y hepatocarcinoma; puede t e n e r v a l o r p r o n ó s t i c o e n p a c i e n t e s c o n cirrosis b i l i a r primaria. Capacidad de eliminación de galactosa Mide el metabolismo de galactosa administrada por vía intravenosa (0,5 g/kg], en m u e s t r a s seriadas de sangre o b t e n i d a s durante 2 0 - 5 0 m i n u tos. P u e d e t e n e r v a l o r p r o n ó s t i c o en la c i r r o s i s b i l i a r p r i m a r i a y a y u d a r en la d i s t i n c i ó n entre c o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a y e x t r a h e p á t i c a . Test del aliento con aminopirina 1 4 Tras administrar m e t i l a m i n o p i r i n a m a r c a d a c o n C por vía oral o intravenosa, se mide la radioactividad medida en el aliento durante 1 5 m i n u t o s . E s t i m a l a m a s a total del s i s t e m a m i c r o s o m a l o x i d a t i v o del hígado. Es normal en pacientes con ictericia obstructiva extrahepática. P u e d e tener utilidad p r o n o s t i c a e n p a c i e n t e s c o n cirrosis. MEGX Tras la a d m i n i s t r a c i ó n intravenosa de l i d o c a í n a (1 mg/kg), se t o m a u n a m u e s t r a de sangre a l o s 15 m i n u t o s y se m i d e el m e t a b o l i t o M E G X . L o s v a l o r e s a l c a n z a d o s d e p e n d e n del m e t a b o l i s m o h e p á t i c o e n e l c i t o c r o m o P 4 5 0 y del flujo sanguíneo h e p á t i c o . Se ha mostrado útil en la viabilidad de un órgano para trasplante h e p á t i c o ( h a c i e n d o el test al donante), en la p r e d i c c i ó n del desarrollo de fallo m u l t i o r g á n i c o en p a c i e n t e s críticos y en la v a l o r a c i ó n de la r e g e n e r a c i ó n h e p á t i c a tras u n a h e p a t e c t o m í a . Aclaramiento de antipirina Tras la a d m i n i s t r a c i ó n oral de antipirina (15 mg/kg), se m i d e un metab o l i t o en s a l i v a a las 24 horas de la a d m i n i s t r a c i ó n . M u y p o c o utilizado. Aclaramiento de cafeína Tras la a d m i n i s t r a c i ó n de 2 8 0 mg de cafeína p o r v í a oral, se m i d e n los valores de cafeína en saliva durante 24 horas. A u n q u e es sencillo y seguro y es un p a r á m e t r o fiable de la g r a v e d a d de la e n f e r m e d a d h e p á tica, apenas se usa, porque, al igual que el aclaramiento de antipirina, está sujeto a i n t e r a c c i o n e s f a r m a c o l ó g i c a s . TESTS UTILIZADOS EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS E N F E R M E D A D E S H E P Á T I C A S En la p r á c t i c a c l í n i c a se utiliza u n a gran variedad de pruebas de laboratorio para investigar la c a u s a de a l t e r a c i o n e s en las p r u e b a s h e p á t i c a s y para tipificar e t i o p a t o g é n i c a m e n t e la l e s i ó n del hígado. A c o n t i n u a c i ó n , se m e n c i o n a n las m á s utilizadas. A u n q u e estos tests p u e d e n ayudarnos a investigar la c a u s a de u n a enfermedad h e p á t i c a , n u n c a deben sustituir, ni preceder, a u n a a n a m n e s i s y u n a e x p l o r a c i ó n física detalladas. La enfer- m e d a d h e p á t i c a a l c o h ó l i c a o la t o x i c i d a d f a r m a c o l ó g i c a no se diagnostic a n p o r m e d i o de estas p r u e b a s de laboratorio. M a r c a d o r e s d e hepatitis virales Hepatitis A La hepatitis A (VHA) produce i n f e c c i o n e s agudas, de transmisión entérica. Para el diagnóstico de esta i n f e c c i ó n aguda, se utiliza la IgM antiV H A , que h a b i t u a l m e n t e p u e d e detectarse c u a n d o c o m i e n z a l a enfermedad y p e r m a n e c e p o s i t i v a durante 3-6 m e s e s . Los a n t i c u e r p o s a n t i - V H A t o t a l e s p e r s i s t e n t o d a l a v i d a e i n d i c a n u n e s t a d o d e i n m u n i d a d , tras h a b e r pasado la i n f e c c i ó n o h a b e r sido v a c u n a d o . Hepatitis B La hepatitis B (VHB) se transmite por v í a parenteral o c o n t a c t o sexual. P r o d u c e u n a i n f e c c i ó n aguda, f r e c u e n t e m e n t e a s i n t o m á t i c a , q u e s e c r o nifica en el 1 - 3 % de los adultos s a n o s , en el 5 - 1 0 % de los adultos i n m u n o c o m p r o m e t i d o s y en el 9 0 % de los n e o n a t o s . El antígeno de superficie del virus B (HBsAg) se p u e d e detectar en el suero de los p a c i e n t e s c o n hepatitis aguda o hepatitis c r ó n i c a por virus B. El a n t i c u e r p o anti-HBs se d e t e c t a en el suero de p e r s o n a s que h a n t e n i d o u n a hepatitis B en el p a s a d o o que h a n sido v a c u n a d a s frente al V H B (la v a c u n a c i ó n s e realiza c o n H B s A g ) . E n l a h e p a t i t i s aguda p o r V H B p o d e m o s e n c o n t r a r u n « p e r í o d o v e n tana» en el q u e H B s A g se ha negativizado y aún no d e t e c t a m o s a n t i - H B s . En estos c a s o s , los a n t i c u e r p o s IgM frente al antígeno del core (IgM antiH B c ) p u e d e n p e r m i t i r d i a g n o s t i c a r l a h e p a t i t i s aguda p o r v i r u s B . E n l a i n f e c c i ó n c r ó n i c a por V H B t a m b i é n p o d e m o s detectar e n suero anticuerp o s a n t i - H B c t o t a l e s (en c o i n c i d e n c i a c o n H B s A g ) . L a c o e x i s t e n c i a d e a n t i - H B c y anti-HBs n o s p e r m i t e diferenciar la i n m u n i d a d adquirida p o r h a b e r t e n i d o la h e p a t i t i s B en el p a s a d o de la a d q u i r i d a por m e d i o de la v a c u n a c i ó n , en la que sólo se detectarían a n t i - H B s . P o r ú l t i m o , la d e t e c c i ó n a i s l a d a d e a n t i - H B c (siendo tanto H B s A g c o m o a n t i - H B s i n d e t e c t a bles) se produce en el «período ventana» anteriormente mencionado, m u c h o s a ñ o s d e s p u é s d e h a b e r t e n i d o u n a h e p a t i t i s B (por p é r d i d a d e anti-HBs) o p o r un falso positivo. El antígeno e del V H B (HBeAg) se p r o d u c e sólo c u a n d o el virus se está r e p l i c a n d o , y da lugar a la f o r m a c i ó n de v i r i o n e s ; en esta s i t u a c i ó n , p o d e m o s d e t e c t a r A D N d e l V H B c i r c u l a n d o e n e l s u e r o . E n u n a segunda fase se p r o d u c e la s e r o c o n v e r s i ó n a anti-e y se n e g a t i v i z a el H B e A g ; en esta situación, las t r a n s a m i n a s a s se n o r m a l i z a n y el A D N del V H B se negativiza, salvo que usemos técnicas m u y sensibles, c o m o la PCR (polymerase chain reaction), m e j o r a n d o el c u r s o de la e n f e r m e d a d . S i n embargo en los p a c i e n t e s en los que se p r o d u c e u n a m u t a c i ó n en la región precore d e l V H B s e p u e d e n e n c o n t r a r a n t i - H B e ( c o n n e g a t i v i d a d d e l TABLA 17-1 ° E n personas con hepatitis B pasada, anti-HBs y anti-HBc suelen persistir durante años, pero en algunos casos sólo se detecta anti-HBc. H B e A g ) a pesar de que la i n f e c c i ó n se e n c u e n t r e en forma replicativa (ADN del V H B detectable en suero, t r a n s a m i n a s a s elevadas y datos usurares de actividad). E x i s t e n d i v e r s o s g e n o t i p o s del V H B , p e r o s u s i g n i f i c a d o c l í n i c o n o está claro, por el m o m e n t o . En la tabla 17-1 se muestran los resultados de los marcadores de virus B en distintas s i t u a c i o n e s . Virus de la hepatitis C El virus de la hepatitis C (VHC) se transmite fundamentalmente por contacto parenteral, aunque puede haber otras formas de transmisión no identificadas e n los c a s o s l l a m a d o s « e s p o r á d i c o s » . L a i n f e c c i ó n aguda c u r s a h a b i t u a l m e n t e d e forma a s i n t o m á t i c a . S e c r o n i f i c a e n e l 7 0 - 8 5 % d e los casos. La infección c r ó n i c a evoluciona h a c i a la cirrosis a un ritmo variable. L o s tests u t i l i z a d o s e n l a d e t e c c i ó n d e l a i n f e c c i ó n por V H C s o n los a n t i c u e r p o s frente a antígenos p r o t e i c o s v i r a l e s (anti-VHC). C o n los tests utilizados h a b i t u a l m e n t e (EIA-2) se detectan anti-VHC a partir de los 8 0 d í a s del c o n t a c t o i n f e c c i o s o ( r a n g o 3 0 - 1 3 0 ) ; c o n E I A - 3 s e d e t e c t a n anti-VHC 7-8 s e m a n a s d e s p u é s de la i n f e c c i ó n . En los p a c i e n t e s i n m u n o d e p r i m i d o s o en diálisis p u e d e n no detectarse los a n t i c u e r p o s anti-VHC. Para el diagnóstico de la hepatitis C de t r a n s m i s i ó n perinatal, debe tenerse en c u e n t a la transferencia p l a c e n t a r i a de a n t i c u e r p o s de m a d r e a h i j o ; l a p é r d i d a d e estos a n t i c u e r p o s m a t e r n o s s e p r o d u c e e n e l 9 0 % d e los n i ñ o s a los 12 m e s e s del n a c i m i e n t o y en el 1 0 0 % a los 18 m e s e s . El diagnóstico de infección activa por VHC se realiza por la detecc i ó n en p l a s m a de A R N del V H C ( h a b i t u a l m e n t e por P C R ) . Se p u e d e detectar desde 1-2 s e m a n a s después del c o n t a c t o i n f e c c i o s o (antes de que las t r a n s a m i n a s a s se e l e v e n y antes de q u e se d e t e c t e n a n t i c u e r p o s antiV H C ) . La d e t e c c i ó n del A R N del VHC, a d e m á s de confirmar la i n f e c c i ó n a c t i v a (aguda o c r ó n i c a ) , s i r v e p a r a v a l o r a r l a e f i c a c i a del t r a t a m i e n t o antiviral. En c u a n t o a la t r a n s m i s i ó n perinatal, el 9 0 % de los n i ñ o s infectados t i e n e n A R N del V H C d e t e c t a b l e a los 3 m e s e s de edad. L o s v a l o r e s de APvN del V H C p u e d e n d e t e r m i n a r s e p o r distintas t é c n i c a s c u a n t i t a t i v a s ya sea por P C R c u a n t i t a t i v o o p o r la t é c n i c a de A D N ramificado. Las utilidades fundamentales de estos tests son valorar la d u r a c i ó n del t r a t a m i e n t o antiviral (los p a c i e n t e s c o n e l e v a d a carga viral t i e n e n p e o r r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o ) y la r e s p u e s t a a e s t e t r a t a m i e n t o (se ha sugerido q u e si no se p r o d u c e un d e s c e n s o de los valores de A R N de V H C a l o s 3 m e s e s de t r a t a m i e n t o , p u e d e p r e d e c i r s e la falta de r e s p u e s t a a la terapia antiviral). H a y seis g e n o t i p o s p r i n c i p a l e s del V H C . Los m á s frecuentes son l a y I b . Los pacientes con infecciones por los genotipos 1 y 4 tienen peor r e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o que los p a c i e n t e s c o n g e n o t i p o s 2 y 3; p o r e l l o , los p a c i e n t e s c o n i n f e c c i ó n p o r los g e n o t i p o s 2 y 3 ú n i c a m e n t e r e q u i e r e n t r a t a m i e n t o durante 6 m e s e s y el r e s t o de los p a c i e n t e s r e c i b e tratam i e n t o durante u n año. Virus de hepatitis D El virus de la h e p a t i t i s D (VHD) es defectivo, requiere el H B s A g p a r a replicarse. El test m á s utilizado para diagnosticar la i n f e c c i ó n por VHD es la d e t e c c i ó n de a n t i c u e r p o s anti-VHD. Tras la e l i m i n a c i ó n del virus, los a n t i c u e r p o s d e s a p a r e c e n en 1-5 a ñ o s . H e m o c r o m a t o s i s idiopática L a h e m o c r o m a t o s i s e s u n a e n f e r m e d a d hereditaria, c a r a c t e r i z a d a p o r una a c u m u l a c i ó n de hierro en el hígado y en otros parénquimas. Esta a c u m u l a c i ó n de h i e r r o se refleja en un a u m e n t o de la s i d e r e m i a y de la saturación de la transferrina, la cual se define c o m o la c o n c e n t r a c i ó n s é r i c a d e h i e r r o d i v i d i d a e n t r e l a c a p a c i d a d total d e t r a n s p o r t e d e e s t e metal. En la hemocromatosis, la saturación de la transferrina supera el 4 5 % . Como expresión de la sobrecarga de hierro, también es frecuente observar valores elevados de ferritina, una proteína para el depósito i n t r a c e l u l a r d e h i e r r o , q u e p u e d e e n c o n t r a r s e t a m b i é n e n sangre periférica. S u s cifras reflejan los depósitos p a r e n q u i m a t o s o s de hierro. Hay que tener p r e s e n t e q u e la ferritina es un r e a c t a n t e de fase aguda q u e se e l e v a en cuadros inflamatorios sistémicos y también cuando existe necrosis hepatocelular. En a u s e n c i a de procesos inflamatorios significativos y s i e m p r e q u e n o h a y a e l e v a c i o n e s i m p o r t a n t e s d e las t r a n s a m i n a s a s , u n a u m e n t o m a r c a d o d e l a ferritina s é r i c a (valor n o r m a l : 6 0 - 1 0 0 n g / m l ) e s i n d i c a t i v o de i n c r e m e n t o p a t o l ó g i c o de los depósitos férricos. La h e m o c r o m a t o s i s i d i o p á t i c a o g e n é t i c a está c a u s a d a , en la m a y o r í a de los c a s o s , p o r m u t a c i o n e s en el gen HFE, l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a 6 . L a m a y o r í a d e las p e r s o n a s c o n h e m o c r o m a t o s i s e s h o m o c i g o t a para l a m u t a c i ó n C 2 8 2 Y ; u n a p e q u e ñ a p r o p o r c i ó n d e p a c i e n t e s e s d o b l e h e t e r o c i g o t a para la m u t a c i ó n C 2 8 2 Y y la H 6 3 D . La confirmación del diagnóstico de hemocromatosis, en una persona con una saturación de transferrina mayor del 4 5 % , se puede basar en el estudio genético (homocigotos C282Y/C282Y o heterocigotos C282Y/H63D). En caso de que el resultado del estudio genético sea distinto a alguno de los dos anteriores, debe hacerse una biopsia hepática para obtener el índice hepático de hierro (pmol de hierro/g de tejido seco/edad en años); si el resultado es mayor a 1,9, se confirma el diagnóstico de hemocromatosis. El tratamiento de esta enfermedad se basa en eliminar la sobrecarga de hierro, habitualmente por medio de sangrías. Los objetivos terapéuticos son obtener unos valores de ferritina menores de 50 ng/ml y una saturación de transferrina menor del 5 0 % . Enfermedad de Wilson La enfermedad de Wilson es otra afección genética. Sus manifestaciones principales son neuropsiquiátricas y hepáticas. Comienza casi siempre antes de los 40 años. El hallazgo más característico en esta enfermedad corresponde a unos valores de ceruloplasmina menores de 20 mg/dl. Se pueden encontrar cifras bajas de ceruloplasmina también en situación de desnutrición, pérdida de proteínas, enfermedad hepática avanzada, durante el embarazo, la toma de estrógenos o durante episodios de inflamación aguda. Otros hallazgos típicos de la enfermedad de Wilson son valores bajos de fosfatasa alcalina, descenso de los valores séricos de cobre, un aumento de los valores de cobre libre y de la excreción urinaria de cobre y elevación de la concentración hepática de cobre (cuando esta última se encuentra por encima de 250 pg/g de tejido seco se considera diagnóstica). Cuando se administra penicilamina (500 mg/12 horas), aumenta la excreción urinaria de cobre; este aumento es mucho mayor en las personas con enfermedad de Wilson: si supera los 1.550 pg/día, el test se considera diagnóstico. Hepatitis autoinmune En la hepatitis autoinmune es frecuente encontrar hipertransaminasemia, con valores de fosfatasa alcalina normales o mínimamente elevados, hipergammaglobulinemia policlonal (fundamentalmente de IgG), serologías virales negativas (aunque hay casos en que se produce falsa positividad de la serología de VHC) y presencia de autoanticuerpos en proporción de al menos 1:80. Según el tipo de autoanticuerpos presentes, se definen tres tipos de hepatitis autoinmunes. • • Tipo 1. Cursa con altos títulos de anticuerpos antinucleares (ANA) o antimúsculo liso (ASMA). Tipo 2. Cursa con anticuerpos frente a los microsomas de hígado y riñon (anti-LKMl). Raramente cursa con ANA o ASMA positivos. • T i p o 3 . S e a s o c i a c o n otras e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s e n m u c h o s c a s o s . E n l a m a y o r í a d e las o c a s i o n e s , n o s e d e t e c t a n A N A , A S M A o a n t i - L K M l , p e r o p u e d e n e x i s t i r a n t i c u e r p o s frente a a n t í g e n o s solub l e s del hígado ( a n t i - S L A ) . Cirrosis biliar primaria La cirrosis biliar primaria es u n a enfermedad c r ó n i c a en la que se produce un daño progresivo de los c o n d u c t o s biliares interlobulillares. Cursa característicamente con elevaciones de fosfatasa alcalina y GGTP y también c o n h i p e r t r a n s a m i n a s e m i a , pero h a b i t u a l m e n t e menor. E l m a r c a d o r m á s característico de esta enfermedad s o n los anticuerpos a n t i m i t o c o n d r i a l e s ( A M A ) , que se e n c u e n t r a n en la m a y o r í a de los p a c i e n t e s , en c o n c r e t o el subtipo M 2 . Es frecuente observar valores elevados de IgM policlonales. Existen síndromes de superposición entre cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune, en los que pueden hallarse rasgos de ambas enfermedades. En casos de cirrosis biliar idiopática c o n A M A negativos se ha de considerar la p o s i b i l i d a d de defectos hereditarios de transportadores hepatocanaliculares (MDR3) o ductulares (CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator), p o r lo que se realizarán los c o r r e s p o n d i e n t e s estudios g e n é t i c o s . A u n q u e la enfermedad derivada de la deficiencia de estos transportadores aparece más habitualmente en la infancia, se h a n descrito casos en que puede presentarse en la edad adulta. En el caso de la fibrosis quística (deficienc i a de C F T R ) , el p r o c e s o afecta c o m ú n m e n t e a varios órganos ( p u l m ó n y páncreas), pero puede tener una expresividad preferentemente hepatobiliar. Colangitis esclerosante primaria En esta e n f e r m e d a d se p r o d u c e un daño de la vía biliar intra y extrahepática. En el 7 0 % de los casos se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal (sobre t o d o colitis u l c e r o s a ) . Cursa c o n valores elevados de fosfatasa a l c a l i n a y GGTP. El rasgo de laboratorio m á s c a r a c t e r í s t i c o de esta d o l e n c i a s o n los a n t i c u e r p o s p e r i n u c l e a r e s frente al c i t o p l a s m a de n e u t r ó f i l o s ( p A N C A ) , q u e s e e n c u e n t r a n e n l a s dos t e r c e r a s p a r t e s d e l o s p a c i e n t e s . -También p u e d e n e n c o n t r a r s e A S M A y A N A e n u n 7 0 % d e los c a s o s . E s f r e c u e n t e l a e l e v a c i ó n del a n t í g e n o C a 1 9 . 9 . S e h a e v i d e n c i a d o u n a m a y o r p r e v a l e n c i a d e m u t a c i o n e s d e C F T R e n p a c i e n t e s diagn o s t i c a d o s de colangitis e s c l e r o s a n t e primaria. Déficit de o^-antitripsina E x i s t e n d i v e r s a s m u t a c i o n e s en el gen de la a i - a n t i t r i p s i n a (AlAT). El fenotipo n o r m a l es Pi (inhibidor de proteasa) M M . L o s otros dos alelos m á s frecuentes son P i * S (déficit p a r c i a l ) y P i * Z (déficit casi absoluto). El fenotipo que se a s o c i a a e n f e r m e d a d h u m a n a más a m e n u d o es P i Z Z . Estos p a c i e n t e s t i e n e n cifras d e A l A T p r á c t i c a m e n t e n u l a s ( < 1 0 % del valor n o r m a l ) y, c o m o la A l A T es la m á s i m p o r t a n t e de las ai-globul i n a s , l a b a n d a o¿i d e l p r o t e i n o g r a m a e s t á c a s i a p l a n a d a . L o s p a c i e n t e s c o n f e n o t i p o P i Z Z p u e d e n sufrir h e p a t i t i s n e o n a t a l y u n a h e p a t o p a t í a c r ó n i c a c o n p o s i b l e e v o l u c i ó n h a c i a la cirrosis y h e p a t o c a r c i n o m a . A d e m á s , p u e d e n sufrir e n f e r m e d a d p u l m o n a r (sobre t o d o e n f i s e m a ) . L o s i n d i v i d u o s c o n otros fenotipos t i e n e n valores d e A l A T por debajo del l í m i t e n o r m a l ( P i S Z : 3 5 % , P i S S : 6 0 % , P i M Z : 6 0 % ) . A l g u n o s estudios h a n e n c o n t r a d o e n ellos u n a m a y o r i n c i d e n c i a d e e n f e r m e d a d e s p u l m o nares o de e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s . Los valores de A l A T pueden aumentar cuando existe una inflamac i ó n o u n a i n f e c c i ó n a c t i v a , p o r tratarse de un r e a c t a n t e de fase aguda. Los valores pueden disminuir en situaciones de malnutrición, pérdida d e p r o t e í n a s o e n f e r m e d a d e s h e p á t i c a s t e r m i n a l e s . P o r e l l o , l a s cifras de A l A T son m e n o s válidas en el estudio del déficit de A l A T que el estudio de los fenotipos. E s t e a t o h e p a t i t i s no alcohólica La esteatohepatitis no a l c o h ó l i c a es u n a de las causas m á s frecuentes d e a l t e r a c i o n e s d e las p r u e b a s h e p á t i c a s e n los p a í s e s o c c i d e n t a l e s . S u d i a g n ó s t i c o r e q u i e r e el h a l l a z g o t i s u l a r de e s t e a t o s i s / e s t e a t o h e p a t i t i s y datos de a n a m n e s i s y de laboratorio que e x c l u y a n otras c a u s a s de enferm e d a d hepática (sobre todo etílica). Clínicamente, cursa igual que la enfermedad hepática por alcohol, salvo el c o c i e n t e A S T / A L T , que es m e n o r de 1 ( e x c e p t o en c a s o s de e v o l u c i ó n a c i r r o s i s ) . Por regla general, se relaciona con la obesidad, diabetes (habitualmente con hiperinsulin i s m o ) , d i s l i p e m i a e h i p e r t e n s i ó n arterial. L o s datos de laboratorio q u e e n c o n t r a r e m o s serán los propios de estas e n f e r m e d a d e s . Cirrosis La m a y o r í a de las enfermedades h e p á t i c a s c r ó n i c a s p u e d e n e v o l u c i o nar hacia una cirrosis. De manera habitual el diagnóstico de cirrosis requiere su c o n f i r m a c i ó n tisular. En los ú l t i m o s años, se h a n desarrollado u n a serie de parámetros de laboratorio (como el ácido hialurónico o el péptido a m i n o t e r m i n a l III del p r o c o l á g e n o [PUL?]) que se c o r r e l a c i o n a n c o n actividad fibrogénica hepática y, por tanto, con evolución de la lesión h e p á t i c a h a c i a cirrosis. Por e l m o m e n t o , n o s e h a demostrado s u utilidad para diagnosticar cirrosis sin n e c e s i d a d de h a c e r un b i o p s i a hepática. Otros parámetros de laboratorio, más habituales, pueden orientar acerca de la progresión h a c i a cirrosis. El c o c i e n t e A S T / A L T es m e n o r de 1 en la m a y o r parte de las hepatitis c r ó n i c a s (excepto en la enfermedad h e p á t i c a a l c o h ó l i c a ) , pero al progresar h a c i a la c i r r o s i s el c o c i e n t e se h a c e m a y o r de 1, aparentemente por una m e n o r p ro d uc ci ó n de ALT por el hígado enfermo; este c o c i e n t e A S T / A L T > 1 tiene u n a especificidad del 7 5 - 1 0 0 % para el diagnóstico de cirrosis. Otros hallazgos de laboratorio que s u e l e n encontrarse en la cirrosis son trombocitopenia, alargamiento del tiempo de protrombina, h i p o a l b u m i n e m i a e hipergammaglobulinemia. También pueden encontrarse valores ligeramente elevados de a-fetoproteína. Hepatocarcinoma E l h e p a t o c a r c i n o m a e s u n t u m o r que s e p r o d u c e m á s f r e c u e n t e m e n t e e n p e r s o n a s c o n enfermedades h e p á t i c a s c r ó n i c a s (el 7 5 % t i e n e cirrosis) y su diagnóstico p r e c o z p u e d e h a c e r que sea curable. E s t o p e r m i t e que se puedan establecer estrategias de diagnóstico precoz. Actualmente, s e r e c o m i e n d a i n c l u i r e n e s t o s p r o g r a m a s d e d i a g n ó s t i c o p r e c o z a las personas con HBsAg detectable y a aquellas con cirrosis conocida. Los m e d i o s h a b i t u a l m e n t e u t i l i z a d o s son la ecografía y la d e t e r m i n a c i ó n de v a l o r e s de a-fetoproteína c a d a 6 m e s e s . L o s v a l o r e s de a-fetoproteína t i e n e n u n a utilidad l i m i t a d a en el diagn ó s t i c o p r e c o z del h e p a t o c a r c i n o m a , ya que sólo la m i t a d de los p a c i e n tes t i e n e n cifras m a y o r e s de 20 n g / m l (y si s e l e c c i o n a m o s ú n i c a m e n t e los p a c i e n t e s c o n t u m o r e s p e q u e ñ o s - p o t e n c i a l m e n t e c u r a b l e s - , e s t a prop o r c i ó n es m u c h o m e n o r ) y p o d e m o s e n c o n t r a r valores de a-fetoproteína e l e v a d o s e n p a c i e n t e s c o n c i r r o s i s , sin h e p a t o c a r c i n o m a . Por otro l a d o , v a r i o s e s t u d i o s h a n m o s t r a d o q u e e l riesgo d e d e s a r r o l l a r h e p a t o c a r c i n o m a es mayor en pacientes con valores elevados de a-fetoproteína. La a-fetoproteína es t a m b i é n útil en el d i a g n ó s t i c o de las l e s i o n e s h e p á t i c a s : en un p a c i e n t e c o n cirrosis y u n a l e s i ó n h e p á t i c a detectable por t é c n i c a s de imagen, las cifras de a-fetoproteína por e n c i m a de 4 0 0 n g / m l p e r m i t e n e s t a b l e c e r el d i a g n ó s t i c o de h e p a t o c a r c i n o m a , sin n e c e s i d a d de realizar una biopsia hepática. L a d e s - y - c a r b o x i - p r o t r o m b i n a p u e d e utilizarse c o m o test diagnóstico en el h e p a t o c a r c i n o m a . A u n q u e los estudios realizados hasta el m o m e n t o son p o c o s , parece ser más específica, aunque m e n o s sensible que la a - f e t o p r o t e í n a e n e l d i a g n ó s t i c o del h e p a t o c a r c i n o m a . S u s v a l o r e s pueden a u m e n t a r en caso de déficit de v i t a m i n a K, por lo que repetir el test tras la a d m i n i s t r a c i ó n de v i t a m i n a K i n c r e m e n t a su e s p e c i f i c i d a d . V A L O R A C I Ó N DE LAS PRINCIPALES A L T E R A C I O N E S DE LAS P R U E B A S DE F U N C I Ó N HEPÁTICA Elevaciones ligeras de los valores de t r a n s a m i n a s a s H a b i t u a l m e n t e se c o n s i d e r a n c o m o ligeras las e l e v a c i o n e s de las trans a m i n a s a s m e n o r e s de 5 v e c e s el l í m i t e alto de la n o r m a l i d a d y c o m o a l t e r a c i o n e s i m p o r t a n t e s aquellas que s u p e r a n 15 v e c e s el l í m i t e alto de l a n o r m a l i d a d . Las p r i m e r a s p u e d e n estar c a u s a d a s p o r n u m e r o s o s proc e s o s a g u d o s o c r ó n i c o s ; l a s s e g u n d a s se d e b e n a c a u s a s a g u d a s en la m a y o r í a de los c a s o s . Los p a c i e n t e s c o n t r a n s a m i n a s a s situadas entre 5 y 15 veces el límite de la normalidad pueden tener enfermedades hepáticas de c u a l q u i e r a de a m b o s grupos Predominio de ALT Las principales causas de este tipo de alteración b i o q u í m i c a son: hepatitis c r ó n i c a por V H C , hepatitis c r ó n i c a p o r V H B , f á r m a c o s / t o x i n a s , esteatosis/esteatohepatitis no alcohólica, hemocromatosis, hepatitis a u t o i n m u n e , h e m o c r o m a t o s i s , e n f e r m e d a d d e W i l s o n , déficit d e A l A T , e n f e r m e d a d c e l í a c a y h e p a t i t i s agudas v i r a l e s (por los v i r u s A, B, C, D, E, E p s t e i n - B a r r o c i t o m e g a l o v i r u s ) . T r a s la c o n f i r m a c i ó n de la a l t e r a c i ó n a n a l í t i c a y u n a a n a m n e s i s y e x p l o r a c i ó n física detalladas, u n a batería analítica que abarque las c a u s a s m á s f r e c u e n t e s i n c l u y e a n t i - V H C , H B s A g , p r o t e i n o g r a m a (para v a l o r a r la fracción ai y las g a m m a g l o b u l i n a s ) , hierro, c a p a c i d a d total de fijación de hierro y c e r u l o p l a s m i n a (está en m e n o r e s de 40 a ñ o s ) . En c a s o de que estos m a r c a d o r e s sean negativos o de que exista alguna s o s p e c h a c l í n i c a (factores e p i d e m i o l ó g i c o s de hepatitis viral, enfermedades a u t o i n m u n e s que hagan sospechar una hepatitis a u t o i n m u n e o la presencia de sínd r o m e p l u r i m e t a b ó l i c o o b e s i d a d - d i a b e t e s - h i p e r t e n s i ó n arterial que haga p e n s a r e n esteatohepatitis n o a l c o h ó l i c a ) p u e d e n utilizarse otros tests. Predominio de AST El c o c i e n t e A S T / A L T > 1 d e b e sugerir en p r i m e r lugar u n a e n f e r m e dad h e p á t i c a de origen a l c o h ó l i c o (esteatosis, hepatitis a l c o h ó l i c a o cirrosis). T a m b i é n p o d e m o s e n c o n t r a r un c o c i e n t e A S T / A L T > 1 en p a c i e n t e s c o n cirrosis, i n d e p e n d i e n t e m e n t e de c u á l sea la etiología de la m i s m a . Otras c a u s a s no h e p á t i c a s de esta a l t e r a c i ó n b i o q u í m i c a son: h e m o l i sis, m i o p a t í a , e n f e r m e d a d tiroidea, e j e r c i c i o físico i n t e n s o y m a c r o - A S T . Elevaciones i m p o r t a n t e s d e t r a n s a m i n a s a s D e n o m i n a m o s así a las e l e v a c i o n e s p o r e n c i m a de 15 v e c e s el l í m i t e alto d e l a n o r m a l i d a d . S u s p r i n c i p a l e s c a u s a s son: h e p a t i t i s viral aguda (por virus A, B, C, D, E, h e r p e s , E p s t e i n - B a r r o c i t o m e g a l o v i r u s ) , fármac o s / t ó x i c o s (sobre todo e l p a r a c e t a m o l ) , hepatitis i s q u é m i c a , o b s t r u c c i ó n aguda de la v í a biliar, e n f e r m e d a d de W i l s o n , s í n d r o m e de B u d d - C h i a r i agudo y ligadura de la arteria h e p á t i c a . Tras la v a l o r a c i ó n c l í n i c a i n i c i a l ( h a c i e n d o e s p e c i a l h i n c a p i é en la historia t o x i c o l ó g i c a y en los a n t e c e d e n t e s de riesgo de hepatitis virales), el primer paso en el diagnóstico etiológico es el panel de hepatitis aguda (anti-VHA IgM, a n t i - H B c IgM, H B s A g y anti-VHC). A d e m á s , u n a ecograíía-Doppler n o s permitirá investigar p r o b l e m a s v a s c u l a r e s o biliares. H a b i t u a l m e n t e , se estudiarán las otras c a u s a s en segundo lugar, salvo que h a y a datos q u e hagan s o s p e c h a r estas causas antes: valores de fosfa- mayoría de los casos. Los pacientes con transaminasas situadas entre 5 y 15 veces el límite de la normalidad pueden tener enfermedades hepáticas de cualquiera de ambos grupos Predominio de ALT Las principales causas de este tipo de alteración bioquímica son: hepatitis crónica por VHC, hepatitis crónica por VHB, fármacos/toxinas, esteatosis/esteatohepatitis no alcohólica, hemocromatosis, hepatitis autoinmune, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, déficit de AlAT, enfermedad celíaca y hepatitis agudas virales (por los virus A, B, C, D, E, Epstein-Barr o citomegalovirus). Tras la confirmación de la alteración analítica y una anamnesis y exploración física detalladas, una batería analítica que abarque las causas más frecuentes incluye anti-VHC, HBsAg, proteinograma (para valorar la fracción 0^ y las gammaglobulinas), hierro, capacidad total de fijación de hierro y ceruloplasmina (está en menores de 40 años). En caso de que estos marcadores sean negativos o de que exista alguna sospecha clínica (factores epidemiológicos de hepatitis viral, enfermedades autoinmunes que hagan sospechar una hepatitis autoinmune o la presencia de síndrome plurimetabólico obesidad-diabetes-hipertensión arterial que haga pensar en esteatohepatitis no alcohólica) pueden utilizarse otros tests. Predominio de AST El cociente AST/ALT > 1 debe sugerir en primer lugar una enfermedad hepática de origen alcohólico (esteatosis, hepatitis alcohólica o cirrosis). También podemos encontrar un cociente AST/ALT > 1 en pacientes con cirrosis, independientemente de cuál sea la etiología de la misma. Otras causas no hepáticas de esta alteración bioquímica son: hemolisis, miopatía, enfermedad tiroidea, ejercicio físico intenso y macro-AST. Elevaciones i m p o r t a n t e s d e t r a n s a m i n a s a s Denominamos así a las elevaciones por encima de 15 veces el límite alto de la normalidad. Sus principales causas son: hepatitis viral aguda (por virus A, B, C, D, E, herpes, Epstein-Barr o citomegalovirus), fármacos/tóxicos (sobre todo el paracetamol), hepatitis isquémica, obstrucción aguda de la vía biliar, enfermedad de Wilson, síndrome de Budd-Chiari agudo y ligadura de la arteria hepática. Tras la valoración clínica inicial (haciendo especial hincapié en la historia toxicológica y en los antecedentes de riesgo de hepatitis virales), el primer paso en el diagnóstico etiológico es el panel de hepatitis aguda (anti-VHA IgM, anti-HBc IgM, HBsAg y anti-VHC). Además, una ecograíía-Doppler nos permitirá investigar problemas vasculares o biliares. Habitualmente, se estudiarán las otras causas en segundo lugar, salvo que haya datos que hagan sospechar estas causas antes: valores de fosfa- tasa alcalina bajos en una persona joven sugieren enfermedad de Wilson; h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a y / o enfermedades a u t o i n m u n e s asociadas sugieren h e p a t i t i s a u t o i n m u n e ; viajes a áreas e n d é m i c a s de h e p a t i t i s E; s í n d r o m e m o n o n u c l e ó s i c o (sugiere i n f e c c i ó n p o r virus d e E p s t e i n - B a r r o c i t o m e g a l o v i r u s ) ; a n t e c e d e n t e d e b a j o gasto c a r d í a c o r e c i e n t e ( h i p o tensión, sepsis, infarto agudo de m i o c a r d i o , arritmia, hemorragia) sugiere hepatitis i s q u é m i c a . En c u a n t o a los m a r c a d o r e s de la gravedad de la h e p a t i t i s , los valores de transaminasas se correlacionan débilmente con la gravedad de la enfermedad. Los mejores marcadores de la gravedad de la enfermedad h e p á t i c a aguda son la b i l i r r u b i n a y el t i e m p o de p r o t r o m b i n a . Elevación de bilirrubina conjugada y de e n z i m a s de colestasis Las causas de hiperbilirrubinemia directa incluyen: obstrucción biliar, hepatitis, cirrosis, t o x i n a s / f á r m a c o s , cirrosis biliar primaria, colangitis e s c l e r o s a n t e p r i m a r i a , s e p s i s , n u t r i c i ó n p a r e n t e r a l total, c o l e s t a s i s i n t r a h e p á t i c a del embarazo, c o l e s t a s i s b e n i g n a recurrente, s í n d r o m e de c o n d u c t o s b i l i a r e s e v a n e s c e n t e s , s í n d r o m e de D u b i n - J o h n s o n y síndrome de Rotor. La e l e v a c i ó n de fosfatasa a l c a l i n a y G G T P (y h a b i t u a l m e n t e t a m b i é n de b i l i r r u b i n a conjugada) i n d i c a la p r e s e n c i a de o b s t r u c c i ó n biliar, enferm e d a d e s infiltrativas o c o l e s t á s i c a s del hígado o f á r m a c o s / t o x i n a s . Entre las e n f e r m e d a d e s c o l e s t á s i c a s m á s frecuentes, d e s t a c a n l a cirrosis b i l i a r primaria y la colangitis esclerosante primaria. Entre las enfermedades infiltrativas, p o d e m o s e n c o n t r a r e n f e r m e d a d e s g r a n u l o m a t o s a s , infiltrac i ó n por linfomas o m e t á s t a s i s t u m o r a l e s . En el estudio de las e n f e r m e d a d e s c o l e s t á s i c a s , el p r i m e r estudio que se debe realizar es u n a ecografía h e p á t i c a que n o s p e r m i t a valorar si e x i s ten l e s i o n e s o c u p a n t e s de e s p a c i o en el hígado o e n f e r m e d a d biliar. Si no se observa obstrucción de la vía biliar ni lesiones o c u p a c i o n a l e s , el siguiente estudio será la d e t e r m i n a c i ó n de A M A . Hiperbilirrubinemia aislada La hiperbilirrubinemia conjugada como única alteración hepática es c a r a c t e r í s t i c a de los s í n d r o m e s de D u b i n - J o h n s o n y de Rotor. La c a u s a m á s frecuente de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a no conjugada es el síndrome de Gilbert (afecta h a s t a al 5% de la p o b l a c i ó n ) . En p a c i e n t e s asint o m á t i c o s c o n valores de b i l i r r u b i n a m e n o r e s de 4 m g / d l , el d i a g n ó s t i c o s e r e a l i z a ú n i c a m e n t e p o r e x c l u s i ó n d e f á r m a c o s que p r o d u z c a n h i p e r bilirrubinemia, e x c l u s i ó n de h e m o l i s i s (hemoglobina, reticulocitos y h a p t o g l o b i n a n o r m a l e s ) y c o n f i r m a c i ó n de la n o r m a l i d a d de l a s cifras de t r a n s a m i n a s a s y fosfatasa a l c a l i n a . En la e n f e r m e d a d de Crigler-Najjar se produce una importante hiperbilirrubinemia no conjugada desde el n a c i m i e n t o . Gtras causas de hiperbilirrubinemia no conjugada son la i c t e r i c i a n e o n a t a l y la h e m o l i s i s ( i n c l u y e n d o transfusiones, eritropoyesis ineficaz y r e a b s o r c i ó n de h e m a t o m a s ] . BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Aguilera V, Prieto M. Metabolismo de la bilirrubina y sus trastornos. En: Berenguer J, editor. Gastroenterología y hepatología. Madrid: Elsevier Harcourt; 2002. p. 569-75. Davern TJ, Scharschmidt BF. Biochemical liver tests. En: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, editors. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and liver disease. Philadelphia: Saunders; 2002. p. 1227-39. Dufour DR, Lott JA, N o l t e F S , Gretch DR, Kofi R S , Seeff L B . Laboratory Guidelines for screening, diagnosis and monitoring of hepatic injury. Clin Chem. 2 0 0 0 ; 4 6 : 2 0 2 7 - 6 8 . Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology. 2002;123:1367-84. Herráiz M, Herrero JI. Protocolo diagnóstico de la hipertransaminasemia en pacientes asintomáticos. Medicine. 9? serie. 2004;9:585-8. Capítulo PRUEBAS DE FUNCIÓN PANCREÁTICA EXOCRINA M. Betés, M. Herráiz La función del páncreas c o m o glándula exocrina consiste en la prod u c c i ó n y s e c r e c i ó n del jugo p a n c r e á t i c o , que es r i c o en e n z i m a s y b i c a r bonato. El jugo pancreático normal es incoloro e inodoro; tiene un pH d e 8 , 0 - 8 , 3 . E l v o l u m e n total s e c r e t a d o e n 2 4 horas e s d e 8 0 0 - 1 . 3 0 0 m i . La c a u s a m á s frecuente de h i p o f u n c i ó n e i n s u f i c i e n c i a e x o c r i n a panc r e á t i c a es, c o n m u c h o , l a p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a . S e h a n p r o p u e s t o diversas d e f i n i c i o n e s d e e s t a d o l e n c i a . S a r n e r d e f i n e p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a c o m o «una e n f e r m e d a d inflamatoria caracterizada por c a m b i o s morfológ i c o s i r r e v e r s i b l e s y q u e t í p i c a m e n t e c a u s a dolor y / o a l t e r a c i ó n p e r m a n e n t e de la función del p á n c r e a s » . En a u s e n c i a de datos tisulares, el d i a g n ó s t i c o de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a se b a s a en las c a r a c t e r í s t i c a s c l í n i c a s y en los hallazgos o b t e n i d o s c o n m é t o d o s de i m a g e n y / o c o n los tests de f u n c i ó n p a n c r e á t i c a . L o s tests d e f u n c i ó n p a n c r e á t i c a d e b e n v a l o r a r s e c o m o medidas de la función de la glándula y no c o m o tests diseñados para el diagnóstico de una enfermedad específica. Al interpretar los r e s u l t a d o s , e s p r e c i s o t e n e r e n c u e n t a q u e e x i s t e u n i m p o r t a n t e solapam i e n t o entre los o b t e n i d o s en sujetos s a n o s y los o b s e r v a d o s en p a c i e n tes c o n e n f e r m e d a d p a n c r e á t i c a . E s t e s o l a p a m i e n t o e s d e b i d o e n gran p a r t e a l a gran r e s e r v a f u n c i o n a l d e l p á n c r e a s . S e h a e s t i m a d o q u e l a insuficiencia pancreática no puede detectarse claramente hasta que al m e n o s s e h a destruido e l 5 0 % d e las c é l u l a s a c i n a r e s . L o s signos c l í n i c o s s e c u n d a r i o s a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a g e n e r a l m e n t e no a p a r e c e n h a s t a que s e h a p e r d i d o e l 9 0 % del tejido acinar. P o r este m o t i v o , e l diagnóst i c o c o r r e c t o d e p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a e s s e n c i l l o e n estadios tardíos p e r o difícil e n e s t a d i o s i n i c i a l e s , e n l o s q u e l a f u n c i ó n p a n c r e á t i c a está s ó l o leve o moderadamente afectada. En la actualidad, existen numerosos métodos de imagen, invasivos y no invasivos, que constituyen el arma diagnóstica más importante en el diagnóstico de esta enfermedad. Los m é t o d o s que estudian la f u n c i ó n e x o c r i n a del p á n c r e a s c o n s t i t u y e n otra o p c i ó n para e s t a b l e c e r el diagnóstico de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a y c o m - 318 Pruebas funcionales TABLA 18-1 P r u e b a s d e función p a n c r e á t i c a e x o c r i n a Invasivas (precisan Prueba de secretina Prueba de Lundh intubación duodenal) No invasivas Determinación de enzimas en suero Isoamilasa pancreática Tripsina inmunorreactiva Determinación de enzimas en heces Quimotripsina Elastasa Determinación de la acción de las enzimas Prueba de bentiromida Prueba de pancreolauryl Prueba de aliento con C o C 14 13 p l e m e n t a n a los m é t o d o s de imagen, y a d e m á s son útiles para evaluar la e v o l u c i ó n y la respuesta al tratamiento sustitutivo en estos p a c i e n t e s . El d i a g n ó s t i c o de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a m e d i a n t e pruebas de laboratorio se basa en la d e t e r m i n a c i ó n de los valores de e n z i m a s p a n c r e á t i c a s en el suero o en las h e c e s , en la c u a n t i f i c a c i ó n directa de la s e c r e c i ó n panc r e á t i c a tras la e s t i m u l a c i ó n e x ó g e n a o e n d ó g e n a de la g l á n d u l a y en la e v a l u a c i ó n i n d i r e c t a de la f u n c i ó n p a n c r e á t i c a a n a l i z a n d o la c a p a c i d a d del p á n c r e a s de digerir u n a c o m i d a de prueba. A l g u n o s tests de función e n d o c r i n a t a m b i é n d e s e m p e ñ a n u n p a p e l e n l a p r á c t i c a c l í n i c a . Las p r u e b a s de f u n c i ó n p a n c r e á t i c a e x o c r i n a se c l a s i f i c a n a t e n d i e n d o a sus p r i n c i p i o s m e t o d o l ó g i c o s y se d i v i d e n en: i n v a s i v a s (requieren intubac i ó n d u o d e n a l ) y no invasivas (tabla 1 8 - 1 ) . P R U E B A S I N V A S I V A S D E F U N C I Ó N PANCREÁTICA Prueba de secretina-colecistocinina (pancreozimina) o secretina-ceruleína La principal prueba invasiva, la prueba de secretina, se denomina también directa porque se e s t i m u l a la s e c r e c i ó n del p á n c r e a s m e d i a n t e la a d m i n i s t r a c i ó n intravenosa de s e c r e t i n a y c o l e c i s t o c i n i n a o c e r u l e í n a . La s e c r e t i n a a c t ú a p r i n c i p a l m e n t e e s t i m u l a n d o la p r o d u c c i ó n de jugo panc r e á t i c o r i c o en b i c a r b o n a t o m i e n t r a s que la c o l e c i s t o c i n i n a o p a n c r e o zimina estimula la secreción enzimática. La combinación de ambas p r o p o r c i o n a u n a i n f o r m a c i ó n c o m p l e t a s o b r e las s e c r e c i o n e s a c i n a r e s ( p a n c r e o z i m i n a ) y d u c t u l a r e s ( s e c r e t i n a ) , que r e p r e s e n t a n los dos productos b á s i c o s del p á n c r e a s e x o c r i n o . La c e r u l e í n a o la b o m b e s i n a p u e d e sustituir a la c o l e c i s t o c i n i n a . Esta prueba de a d m i n i s t r a c i ó n c o m b i n a d a de s e c r e t i n a - p a n c r e o z i m i n a o s e c r e t i n a - c e r u l e í n a ( P S C ) es la prueba de e l e c c i ó n p a r a el d i a g n ó s t i c o de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a en fase p r e c o z y el «patrón oro» para el d i a g n ó s t i c o de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a c o m o c a u s a de esteatorrea. S i n embargo, es desagradable para los p a c i e n t e s , l a b o r i o s a de realizar, difícil de interpretar y cara, p o r lo que g e n e r a l m e n t e s ó l o está d i s p o n i b l e e n c e n t r o s d e r e f e r e n c i a . A d e m á s , e x i s t e u n a gran v a r i a b i l i dad entre los diferentes laboratorios, por lo que ha sido i m p o s i b l e una estandarización. E x i s t e acuerdo en que se deben utilizar dosis de secretagogos que proporcionen una estimulación m á x i m a y durante un p e r í o d o d e t i e m p o s u f i c i e n t e m e n t e p r o l o n g a d o (al m e n o s 6 0 y h a s t a 90 m i n ) para descubrir la reserva secretora del páncreas y permitir así una mejor distinción entre la función pancreática normal y anormal, e s p e c i a l m e n t e e n l o s c a s o s c o n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a l e v e . Tras l a e s t i m u l a c i ó n de la s e c r e c i ó n pancreática, se m i d e n los productos de dicha secreción (bicarbonato, proteasas c o m o quimotripsina o tripsina, a m i l a s a o lipasa) en los aspirados del j u g o d u o d e n a l . Técnica Tras u n a c o m p l e t a a s p i r a c i ó n del c o n t e n i d o gástrico, s e i n t r o d u c e u n a sonda de doble luz hasta el duodeno. Se estimula la secreción pancreática mediante la administración intravenosa de secretina y colecistocin i n a (o c e r u l e í n a ) y p o s t e r i o r m e n t e se o b t i e n e n las m u e s t r a s de l í q u i d o d u o d e n a l . E x i s t e d i s c u s i ó n sobre qué p a r á m e t r o es el m á s apropiado para detectar e n f e r m e d a d p a n c r e á t i c a e n e s t a d i o s p r e c o c e s . E n fases avanzadas de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a , está r e d u c i d a la s e c r e c i ó n de todas las enzim a s y de b i c a r b o n a t o , m i e n t r a s que en estadios m á s p r e c o c e s s ó l o u n a o dos de estas d e t e r m i n a c i o n e s p u e d e n estar alteradas. P o r este m o t i v o , si s e u t i l i z a c o m o secretagogo l a s e c r e t i n a - c e r u l e í n a d e b e r í a n e s t u d i a r s e a l m e n o s dos e n z i m a s a d e m á s d e l a s e c r e c i ó n d e b i c a r b o n a t o . U n a c o n c e n t r a c i ó n p i c o de b i c a r b o n a t o inferior a 90 m E q / 1 o u n a d i s m i n u c i ó n en la secreción de amilasa es indicativa de insuficiencia pancreática exocrina. En función de los resultados se puede realizar una estadificación por grados d e l a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a (tabla 1 8 - 2 ) . L a s e n s i b i l i d a d para e l d i a g n ó s t i c o d e p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a e s d e u n 9 0 % , p e r o n o del 1 0 0 % . Un 5% de los pacientes con pancreatitis crónica calcificante tiene una prueba de función normal. La prueba de secretina tiene una e s p e c i f i c i d a d del 9 0 % al 100%>, y no da los falsos p o s i t i v o s que p u e d e n T A B L A 18-2 G r a d o s de insuficiencia p a n c r e á t i c a e x o c r i n a según los r e s u l t a d o s d e l a p r u e b a d e l a s e c r e t i n a y d e l a g r a s a e n h e c e s Prueba de secretina-CCK Insuficiencia pancreática exocrina S e c r e c i ó n de enzimas Concentración d e C 0 H Grasa en h e c e s Leve Moderada Grave Anormal Anormal Anormal Normal Anormal Anormal Normal Normal Anormal Tomado de Sanz, et al. Gastroenterol. 2 0 0 0 ; 4 : 1 6 7 - 7 6 . 3 Figura 18-1 Correlación entre diferentes grados de pancreatitis crónica según el test de secretina-CCK y las alteraciones ductales evidenciadas mediante CPRE. registrarse en pacientes c o n esteatorrea no p a n c r e á t i c a c u a n d o se usan pruebas no invasivas. E s i m p o r t a n t e l a c o m p a r a c i ó n d e l a P S C c o n l a p a n c r e a t o g r a f í a end o s c ó p i c a ( C P R E ) , ya que estas dos p r u e b a s s o n en la a c t u a l i d a d los « p a t r o n e s oro» en lo f u n c i o n a l y m o r f o l ó g i c o , r e s p e c t i v a m e n t e , p a r a el d i a g n ó s t i c o d e l a p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a (fig. 1 8 - 1 ) . E n estadios a v a n z a d o s , la c o n c o r d a n c i a entre a m b a s pruebas es alta y se a c e r c a al 1 0 0 % . S i n embargo, algunos p a c i e n t e s p r e s e n t a n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a c o n ductos n o r m a l e s y viceversa. La d i s c o r d a n c i a en formas leves y moderadas oscila entre el 15 y el 2 5 % y la mayoría presenta una pancreatografía alterada c o n u n a f u n c i ó n secretora n o r m a l , l o que i n d i c a que l a C P R E t i e n e m a y o r s e n s i b i l i d a d ( o q u i z á s t i e n e m á s falsos p o s i t i v o s ) . L o s p a c i e n t e s c o n u n s i s t e m a d u c t a l alterado y u n a f u n c i ó n p a n c r e á t i c a n o r m a l sólo desarrollan p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a c l í n i c a tras u n largo p e r í o d o de t i e m p o . La m a y o r í a de estos p a c i e n t e s ha p r e s e n t a d o p r e v i a m e n t e u n a p a n c r e a t i t i s aguda, p o r l o q u e l a s a l t e r a c i o n e s d u c t a l e s s o n r e a l m e n t e c i c a t r i c e s y no a u t é n t i c o s signos de e n f e r m e d a d c r ó n i c a . En los p a c i e n tes a n c i a n o s t a m b i é n p u e d e n existir a l t e r a c i o n e s en la pancreatografía s i n significado p a t o l ó g i c o . P o r el c o n t r a r i o , p a c i e n t e s c o n p r u e b a s de función alteradas y un sistema ductal i n i c i a l m e n t e normal desarrollan posteriormente cambios ductales y, por tanto, pancreatitis crónica. Así p u e s , la p r u e b a de s e c r e t i n a es s u p e r i o r a la pancreatografía en dos áreas p r o b l e m á t i c a s : p a c i e n t e s a n c i a n o s y tras u n e p i s o d i o d e p a n c r e a t i t i s aguda; e n a m b o s c a s o s e x i s t e n p e q u e ñ a s a l t e r a c i o n e s e n l a p a n c r e a t o grafía c o n u n a f u n c i ó n s e c r e t o r a b i e n preservada. E n c u a l q u i e r c a s o , a m b a s p r u e b a s d e b e n ser u s a d a s de forma c o m p l e m e n t a r i a p a r a el diagn ó s t i c o de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a . P a r a r e d u c i r c o s t e s y t i e m p o s e h a n i n t r o d u c i d o las p r u e b a s i n v a s i vas realizadas c o n la ayuda del e n d o s c o p i o . En la l l a m a d a prueba de s e c r e t i n a i n t r a d u c t a l , tras l a a d m i n i s t r a c i ó n d e s e c r e t i n a s e m i d e n d u r a n t e s ó l o 1 0 m i n u t o s las c o n c e n t r a c i o n e s d e b i c a r b o n a t o y l a p r o - ducción de enzimas pancreáticas en la secreción duodenal obtenida m e d i a n t e c a n u l a c i ó n del c o n d u c t o p a n c r e á t i c o p r i n c i p a l . Prueba de L u n d h En e s t a prueba, la e s t i m u l a c i ó n de la s e c r e c i ó n p a n c r e á t i c a se realiza m e d i a n t e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a c o m i d a estándar. E l p a c i e n t e ingiere una comida líquida de 3 0 0 mi compuesta de leche evaporada, aceite vegetal y d e x t r o s a ( 6 % de grasa, 5% de p r o t e í n a s y 1 5 % de h i d r a t o s de carbono]. El contenido duodenal se aspira en cuatro ocasiones cada 30 m i n u t o s y se r e a l i z a la d e t e r m i n a c i ó n de e n z i m a s . G e n e r a l m e n t e sólo se m i d e la a c t i v i d a d de tripsina; sin embargo, la d e t e r m i n a c i ó n de l i p a s a y a m i l a s a p u e d e mejorar la s e n s i b i l i d a d . Las c o m p a r a c i o n e s entre el test de s e c r e t i n a - C C K y el test de L u n d h d e m u e s t r a n q u e e l p r i m e r o e s m á s s e n s i b l e p a r a d e t e c t a r formas l e v e s de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a , m i e n t r a s que para e n f e r m e d a d e s avanzadas a m b o s son c o m p a r a b l e s . La ventaja de este test es que p r o p o r c i o n a un e s t í m u l o fisiológico del páncreas que es sencillo de administrar. S i n embargo, en la práctica, esta p r u e b a ya no se realiza p o r las l i m i t a c i o n e s que presenta: • • • La p r u e b a d e p e n d e de la l i b e r a c i ó n e n d ó g e n a de s e c r e t i n a y c o l e c i s t o c i n i n a y sus resultados p u e d e n alterarse c u a n d o e x i s t e daño m u c o s o , c o m o por e j e m p l o e n l a e n f e r m e d a d c e l í a c a . P o r tanto, n o p u e d e distinguir entre m a l a b s o r c i ó n de c a u s a p a n c r e á t i c a y no p a n c r e á t i c a . La l i b e r a c i ó n de h o r m o n a s d e p e n d e de la i n t e g r i d a d d e l t r a c t o gast r o d u o d e n a l y sus resultados se alteran en p a c i e n t e s s o m e t i d o s a cirugía, c o m o la g a s t r e c t o m í a p a r c i a l B i l l r o t h II. No se p u e d e d e t e r m i n a r la c a p a c i d a d m á x i m a secretora del p á n c r e a s . P R U E B A S N O I N V A S I V A S D E F U N C I Ó N PANCREÁTICA Isoamilasa pancreática y tripsina i n m u n o r r e a c t i v a en suero A u n q u e la d e t e r m i n a c i ó n de e n z i m a s p a n c r e á t i c a s en suero (amilasa, lipasa] es e s e n c i a l para el diagnóstico de pancreatitis aguda, no es útil en el diagnóstico de pancreatitis c r ó n i c a . Si b i e n u n o s valores bajos de enzimas pancreáticas se han propuesto como indicativos de insuficiencia pancreática, su sensibilidad es baja, c o n valores predictivos positivos aceptables sólo en grados avanzados de insuficiencia. A d e m á s , u n a s cifras n o r m a l e s n o e x c l u y e n e l d i a g n ó s t i c o . P o r tanto, e n l a i n s u f i c i e n c i a pancreática p o d e m o s encontrar valores séricos de e n z i m a s pancreáticas bajos, elevados o n o r m a l e s . Los valores de i s o a m i l a s a p a n c r e á t i c a no t i e n e sufic i e n t e s e n s i b i l i d a d para ser u t i l i z a d o s c o m o m é t o d o de c r i b a d o de insuficiencia pancreática exocrina, pero tienen una elevada especificidad y por ello p u e d e n ser útiles para determinar la etiología de u n a esteatorrea. Tripsina, q u i m o t r i p s i n a y elastasa 1 en heces La t r i p s i n a y la q u i m o t r i p s i n a s e c r e t a d a s por el p á n c r e a s están presentes en el duodeno, mezcladas con el alimento ingerido y, excepto la f r a c c i ó n digerida e n e l tracto digestivo, s o n e x c r e t a d a s e n las h e c e s . L a m e d i c i ó n de estas e n z i m a s en las h e c e s ha sido u s a d a para el diagnóstico de o b s t r u c c i ó n del tracto p a n c r e á t i c o o de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a . De estas dos e n z i m a s , l a e s t i m a c i ó n d e t r i p s i n a fecal t i e n e m e n o r s e n s i b i l i dad, m i e n t r a s que la q u i m o t r i p s i n a es s i g n i f i c a t i v a m e n t e m á s estable y p e r m i t e m a y o r s e n s i b i l i d a d en la d e t e c c i ó n de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a . La sensibilidad diagnóstica de la quimotripsina fecal es elevada en p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a grave. I n i c i a l m e n t e s e e m p l e a r o n m é t o d o s t i t r i m é t r i c o s , los c u a l e s eran d i f í c i l e s de r e a l i z a r y n o m u y e s p e c í f i c o s . S e h a n sustituido por m é t o d o s f o t o m é t r i c o s u s a n d o un p o l i p é p t i d o sintético, m á s específicos. L o s n u e v o s sistemas fotométricos t i e n e n u n a s e n s i b i l i d a d del 8 0 - 9 0 % e n l a d e t e c c i ó n d e i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a grave definida m e d i a n t e la prueba de secretina-CCK, y una especificidad de 7 3 - 8 9 % . S i n embargo, para la detección de una i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a l e v e - m o d e r a d a , l a s e n s i b i l i d a d p u e d e ser tan baja c o m o del 2 1 % . S e c o n s i d e r a n n o r m a l e s valores por e n c i m a d e 3 U / g d e p e s o s e c o . L a alta f i a b i l i d a d d e esta p r u e b a e n l a i n s u f i c i e n c i a p a n creática grave y la facilidad para realizar la prueba h a n h e c h o que la quim o t r i p s i n a fecal sea particularmente útil en la valoración de los n i ñ o s c o n fibrosis quística. Se utiliza sobre todo para controlar la respuesta durante el tratamiento sustitutivo c o n e n z i m a s p a n c r e á t i c a s . La e l a s t a s a 1, al c o n t r a r i o q u e otras e n z i m a s p a n c r e á t i c a s , no se degrada durante el tránsito por el i n t e s t i n o , y la c o n c e n t r a c i ó n en h e c e s es de 5 a 6 v e c e s m á s alta que en el aspirado duodenal. La elastasa en h e c e s se c o r r e l a c i o n a c o n la elastasa duodenal y c o n la p r o d u c c i ó n duodenal de e n z i m a s . L a d e t e r m i n a c i ó n está d i s p o n i b l e c o m e r c i a l m e n t e p o r t é c n i c a E L I S A , u s a n d o dos a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s e s p e c í f i c o s . A l detectarse p o r anticuerpos m o n o c l o n a l e s contra elastasa h u m a n a , los resultados no se ven afectados por los suplementos orales con enzimas pancreáticas (que p r o c e d e n d e preparados p o r c i n o s ) . S e c o n s i d e r a n n o r m a l e s valores por e n c i m a de 1 7 5 - 2 0 0 |xg/g de peso s e c o . La fiabilidad de la elastasa fecal no es uniforme en los estudios realizados. La prueba de referencia es variable, c o m p a r á n d o s e c o n la prueba de secretina-CCK o c o n el diagnóstic o de pancreatitis c r ó n i c a m e d i a n t e ecografía, TC o C P R E . La sensibilid a d d e l a e l a s t a s a f e c a l e n l a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a grave ( d i a g n ó s t i c o r e a l i z a d o m e d i a n t e p r u e b a de s e c r e t i n a - C C K ) o en la p a n creatitis c r ó n i c a grave (diagnóstico realizado m e d i a n t e CPRE y TC) es del 8 2 - 1 0 0 % . S i n embargo, en i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a leve o pancreatitis c r ó n i c a leve la s e n s i b i l i d a d va del 0 al 4 7 % . Las conclusiones que se pueden sacar de los artículos publicados h a s t a la fecha son: • La s e n s i b i l i d a d d i a g n ó s t i c a de la e l a s t a s a fecal es b a j a en p a c i e n t e s con estadios precoces de insuficiencia pancreática exocrina. Sin • • • • • embargo, es b u e n a en p a c i e n t e s c o n estadios graves, c o n e s t e a i o n r i ; y sus v a l o r e s se c o r r e l a c i o n a n c o n el estadio de la p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a , d e f o r m a q u e l o s p a c i e n t e s c o n e s t a d i o s m á s graves d e p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a p r e s e n t a n los v a l o r e s m á s bajos de elastasa fecal. C o m p a r a d a c o n la q u i m o t r i p s i n a en el d i a g n ó s t i c o de i n s u f i c i e n c i a pancreática exocrina o pancreatitis crónica, tiene una sensibilidad m a y o r y u n a e s p e c i f i c i d a d similar. C o m p a r a d a c o n la p r u e b a de p a n c r e o l a u r y l en el d i a g n ó s t i c o de insuficiencia pancreática exocrina o pancreatitis crónica, tiene sensibilidad similar pero m a y o r especificidad, al no verse tan influida por alteraciones gastrointestinales, principalmente la gastrectomía parcial. Los resultados presentan p o c a variabilidad entre muestras, incluso m e n o r que l a q u i m o t r i p s i n a fecal. Ofrece b u e n a e s t a b i l i d a d a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e durante al m e n o s u n a s e m a n a , lo q u e evita falsos r e s u l t a d o s durante el p r o c e s a m i e n t o de las m u e s t r a s . El p r i n c i p a l p r o b l e m a son los falsos positivos en p a c i e n t e s c o n esteatorrea s e c u n d a r i a a e n f e r m e d a d del i n t e s t i n o delgado, sobre todo en r e l a c i ó n c o n s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o ( c o n s u m o por las b a c t e r i a s de la elastasa durante su tránsito i n t e s t i n a l ) , i n t e s t i n o corto y p a c i e n tes c o n d i a r r e a a c u o s a (por d i l u c i ó n d e l a m u e s t r a ) . P o r t a n t o , p r e senta los m i s m o s p r o b l e m a s que otras pruebas de función p a n c r e á t i c a no i n v a s i v a s por la baja s e n s i b i l i d a d d i a g n ó s t i c a en formas p r e c o c e s , c o n la ventaja de su m a y o r s e n c i l l e z . Grasa en heces E n los p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d p a n c r e á t i c a , l a e s t e a t o r r e a o c u r r e c u a n d o la p r o d u c c i ó n de l i p a s a c a e por debajo del 5 - 1 0 % de los v a l o r e s n o r m a l e s . Por lo tanto, la m e d i c i ó n de grasa en las h e c e s de 72 horas en un sujeto que ingiere u n a cantidad adecuada de grasa en la dieta ( 7 0 - 1 2 0 g/día) es considerada u n a forma efectiva de diagnosticar esteatorrea. En la actualidad, la c u a n t i f i c a c i ó n de grasa en las h e c e s de 72 horas es el m é t o d o c o n s i d e r a d o «patrón oro» para la d e t e c c i ó n de esteatorrea. N o r m a l m e n t e , el 7% o m e n o s de la grasa ingerida aparece en las h e c e s . E n p e r s o n a s s a n a s , l a e x c r e c i ó n fecal d i a r i a d e grasas e s inferior a 6 g y p e r m a n e c e c o n s t a n t e i n c l u s o si la i n g e s t a de g r a s a s a u m e n t a hasta 1 0 0 - 1 2 5 g/día. S i n embargo, la e x c r e c i ó n fecal de grasa puede aumentar en enfermedades que cursen c o n diarrea aunque no exista malabsorción. Se han registrado valores de hasta 14 g/día en voluntarios en los que se indujo diarrea y en p a c i e n t e s con un peso de h e c e s superior a 1.000 g/día. Por lo tanto, un i n c r e m e n t o escaso en la grasa fecal e x c r e t a d a e n u n p a c i e n t e c o n d i a r r e a n o i n d i c a n e c e s a r i a m e n t e l a e x i s t e n c i a de m a l a b s o r c i ó n y deberían realizarse otros estudios para filiar la causa de la diarrea. La d e t e r m i n a c i ó n de grasa en h e c e s de 3-5 días r e d u c e la v a r i a b i l i d a d y l o s e r r o r e s q u e p u e d e n o c u r r i r en r e c o g i d a s de m e n o s t i e m p o , y p e r m i t e a d e m á s e s t u d i a r el p e s o m e d i o de las h e c e s diarias, que está a u m e n t a d o en los p a c i e n t e s c o n esteatorrea (> 2 0 0 g / d í a ) . Es i m p o r t a n t e t e n e r en c u e n t a que la c u a n t i f i c a c i ó n de grasa en h e c e s n o d i s t i n g u e e n t r e las m ú l t i p l e s p o s i b l e s c a u s a s d e e s t e a t o r r e a . P u e s t o que la esteatorrea sólo aparece en casos de insuficiencia pancreática a v a n z a d a , l a m e d i c i ó n d e grasa e n h e c e s n o e s ú t i l p a r a e l d i a g n ó s t i c o de i n s u f i c i e n c i a s l e v e s o m o d e r a d a s . A d e m á s , esta d e t e r m i n a c i ó n no es e s p e c í f i c a de e n f e r m e d a d p a n c r e á t i c a . Se han desarrollado diversos tests para conseguir un estudio de la e x c r e c i ó n fecal de grasa m á s rápida y sencilla, pero ninguno ha reemp l a z a d o al e s t u d i o en h e c e s de 72 horas. • • T i n c i ó n d e S u d á n : u n e x a m e n m i c r o s c ó p i c o s i m p l e d e las h e c e s (en u n a m u e s t r a de u n a d e p o s i c i ó n ) p e r m i t e d e t e c t a r grasa y es c a s i t a n s e n s i b l e c o m o l a m e d i c i ó n c u a n t i t a t i v a d e s c r i t a , d e forma que, s i s e r e a l i z a c o r r e c t a m e n t e , p u e d e d e t e c t a r m á s del 9 0 % d e l o s p a c i e n t e s c o n esteatorrea c l í n i c a m e n t e r e l e v a n t e . A n á l i s i s de r e f l e c t a n c i a c o n infrarrojos ( N I R A ) : es un n u e v o m é t o d o q u e p u e d e llegar a ser el p r o c e d i m i e n t o de e l e c c i ó n p a r a e s t u d i a r la m a l a b s o r c i ó n de grasas. Esta t é c n i c a es igual de precisa y c o n s u m e m e n o s tiempo que la cuantificación en 72 horas, y permite la medic i ó n de grasa, n i t r ó g e n o e h i d r a t o s de c a r b o n o en la m i s m a m u e s t r a . Se está utilizando c o n m a y o r f r e c u e n c i a en E u r o p a y t a m b i é n está disp o n i b l e e n algunos c e n t r o s e n E s t a d o s U n i d o s . Test del a l i e n t o c o n t r i o l e í n a m a r c a d a c o n C : c o n s i s t e e n l a cuantific a c i ó n del C 0 espirado tras ingerir u n a c o m i d a - p r u e b a que c o n t i e n e el triglicérido trioleína marcado con C . La interpretación de los r e s u l t a d o s no es s e n c i l l a y e x i s t e gran v a r i a b i l i d a d , d e p e n d i e n d o de e n f e r m e d a d e s c o n c o m i t a n t e s e i n c l u s o de la edad, por lo que su u s o clínico no se ha extendido. T e s t del a l i e n t o c o n t r i o l e í n a m a r c a d a c o n i s ó t o p o s e s t a b l e s : e l fund a m e n t o e s e l m i s m o que c o n e l m é t o d o descrito a n t e r i o r m e n t e , pero se u t i l i z a n i s ó t o p o s estables, e v i t a n d o de esta m a n e r a la e x p o s i c i ó n a isótopos radioactivos. A u n q u e estos tests no tienen utilidad en el diagnóstico de pancreatitis c r ó n i c a s leves o moderadas, su uso se está i n c r e m e n t a n d o para descartar la m a l a b s o r c i ó n de grasas en sujetos c o n d i a r r e a c r ó n i c a y p a r a c o n t r o l a r e l t r a t a m i e n t o c o n e n z i m a s p a n c r e á t i c a s . E n u n futuro e s p o s i b l e q u e e s t o s t e s t s t e n g a n m a y o r a p l i c a c i ó n c l í n i c a , si se desarrollan sustratos e s p e c í f i c o s de determinadas enzimas pancreáticas que se producen en cantidades m u c h o m e n o r e s que la a m i l a s a o la lipasa; de esta forma, se podrá detectar el daño p a n c r e á t i c o e n estadios m á s p r e c o c e s . Otro p r o b l e m a por resolv e r para que se u t i l i c e n a m p l i a m e n t e en la p r á c t i c a c l í n i c a h a b i t u a l es su alto c o s t e , y c o n s e g u i r u n a e s t a n d a r i z a c i ó n de la t é c n i c a , ya que se sabe que determinadas circunstancias externas, c o m o el ejercicio f í s i c o , p u e d e n influir en los resultados. 14 2 1 4 Prueba del pancreolauryl E s t a prueba se b a s a en la h i d r ó l i s i s del dilaurato de fluoresceína, a d m i n i s t r a d o p o r v í a oral j u n t o u n d e s a y u n o estándar, p o r l a c o l e s t e r o l e s t e r a s a p a n c r e á t i c a ; se libera fluoresceína, que se absorbe en i n t e s t i n o , se conjuga en hígado, se libera a la sangre y se e x c r e t a p o r orina. Para su r e a l i z a c i ó n debe suspenderse, desde 5 días antes, el tratamiento con e n z i m a s p a n c r e á t i c a s , así c o m o c o n v i t a m i n a B y p r e p a r a d o s c o n sulfapiridina para no p r o v o c a r interferencias. S e g ú n n o r m a s del fabricante, se a d m i n i s t r a n f l u o r e s c e í n a esterificada (fluoresceína dilaurato] y 2 días después, c o m o control, fluoresceína no esterificada. La administración de la fluoresceína de control permite corregir los resultados anormales por alteración de la absorción intestinal, distribución o e x c r e c i ó n de fluoresceína. Durante las 10 h o r a s siguientes a la a d m i n i s t r a c i ó n de fluor e s c e í n a , se recoge la orina y se m i d e la f l u o r e s c e í n a en orina, y se c a l c u l a el p o r c e n t a j e relativo de la e x c r e c i ó n u r i n a r i a de f l u o r e s c e í n a . Se c o n s i d e r a n a n o r m a l e s v a l o r e s m e n o r e s d e l 2 0 % y n o r m a l e s p o r e n c i m a del 3 0 % . Entre 2 0 y 3 0 % e l resultado n o e s c o n c l u y e n t e . Tanto e n l a p r u e b a del p a n c r e o l a u r y l c o m o e n l a p r u e b a d e l a b e n t i r o m i d a , l o s r e s u l t a d o s se p u e d e n determinar en suero o en orina, pero la d e t e r m i n a c i ó n en s u e r o es m á s s e n c i l l a de r e a l i z a r y se e l i m i n a n e r r o r e s d e r i v a d o s de la r e c o g i d a de orina. La de p a n c r e o l a u r y l es p r o b a b l e m e n t e la m e j o r p r u e b a de función pancreática exocrina no invasiva por su mayor sensibilidad en grados m o d e r a d o s de disfunción p a n c r e á t i c a . En la i n s u f i c i e n c i a panc r e á t i c a grave, l a s e n s i b i l i d a d s e a c e r c a a l 1 0 0 % y e s del 9 3 % (al m e n o s e n u n e s t u d i o ) e n grados m o d e r a d o s . E n otros e s t u d i o s , l a s e n s i b i l i d a d b a j a a l 4 0 % e n grados l e v e s o m o d e r a d o s d e i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a . P u e d e h a b e r falsos positivos e n p a c i e n t e s c o n gastrectomía, e n f e r m e d a d h e p a t o b i l i a r o enfermedad de la m u c o s a del i n t e s t i n o delgado c o m o enfermedad c e l í a c a o e n f e r m e d a d inflamatoria intestinal; se o b t i e n e u n a e s p e c i f i c i d a d entre el 46 y el 9 7 % , d e p e n d i e n d o de las características del grupo c o n t r o l . E n l a l l a m a d a p r u e b a del p a n c r e o l a u r y l m o d i f i c a d a , s e m e j o r a n los resultados m e d i a n t e la a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a v e n o s a de s e c r e tina i n m e d i a t a m e n t e antes (para i n d u c i r un «lavado» de las e n z i m a s a l m a c e n a d a s en el p á n c r e a s ) y de m e t o c l o p r a m i d a i n m e d i a t a m e n t e desp u é s d e l d e s a y u n o e s t á n d a r (para e s t i m u l a r e l v a c i a m i e n t o g á s t r i c o ) , midiendo los valores séricos de fluoresceína cada 30 minutos durante 4 horas. Esta modificación produce un p i c ó sérico de fluoresceína más p r e c o z y m e j o r a la d i s t i n c i ó n entre sujetos n o r m a l e s y p a c i e n t e s c o n pancreatitis c r ó n i c a c o n deterioro m o d e r a d o de la f u n c i ó n renal. 1 2 En la tabla 18-3 se describe el procedimiento utilizado para realizar e s t e test. E n l a figura 1 8 - 2 s e m u e s t r a n l o s r e s u l t a d o s o b t e n i d o s e n p a c i e n t e s c o n y sin pancreatitis c r ó n i c a . L a e f i c a c i a c l í n i c a d e l a p r u e b a d e p a n c r e o l a u r y l m o d i f i c a d a para e l diagnóstico de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a se ha c o m p a r a d o c o n la C P R E ( c o m o e s t á n d a r d e r e f e r e n c i a ) ; s e h a o b t e n i d o u n a s e n s i b i l i d a d del 8 2 % y u n a e s p e c i f i c i d a d del 9 1 % , u s a n d o u n valor d e corte d e 4,5 (xg/ml. E n p a c i e n tes c o n p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a l e v e o m o d e r a d a (según c r i t e r i o s d e C a m - T A B L A 18-3 P r o c e d i m i e n t o p a r a e l test d e p a n c r e o l a u r y l (modificado, en suero) Tras una noche de ayuno, tomar una muestra de sangre basal Administración intravenosa de secretina (1 U/kg de peso) en bolo Consumo de una comida estándar: 40 g de pan blanco con 20 g de mantequilla y 200 mi de té sin azúcar. Se mezcla el contenido de dos cápsulas de dilaurato de ñuoresceína (1 mmol) con la mantequilla Administración intravenosa de metoclopramida (10 mg) en bolo Extracción de suero a los 30, 60, 120, 150, 180 y 140 min para medición de ñuoresceína Un pico de ñuoresceína > 4,5 |xg/ml es considerado normal. Minutos Figura 18-2 Prueba de pancreolauryl en sujetos con y sin pancreatitis crónica. Sujetos sin pancreatitis crónica: línea trazo continuo; sujetos con pancreatitis crónica moderada: línea discontinua. Valores normales: > 4,5 ^g/ml. Tomado de: DomínguezMuñoz, etal. The páncreas; 1998. p. 169-79. b r i d g e ) l a s e n s i b i l i d a d fue del 5 2 % . L a s e n s i b i l i d a d d e l a p r u e b a p u e d e optimizarse si se realiza el cálculo de la concentración de fluoresceína a p l i c a n d o un factor de c a l i b r a c i ó n e s p e c í f i c o de la m u e s t r a , de tal m o d o que s e a l c a n z a n s e n s i b i l i d a d e s del 7 5 y 1 0 0 % e n p a c i e n t e s c o n p a n c r e a titis c r ó n i c a l e v e y m o d e r a d a , r e s p e c t i v a m e n t e . Prueba de la b e n t i r o m i d a E l p é p t i d o s i n t é t i c o N B T - P A B A (ácido N-benzoil-L-tirosil-paraaminobenzoico) es selectivamente escindido por la quimotripsina pancreática en N B T y PABA. El P A B A es absorbido en el intestino, conjugado en el h í g a d o y e x c r e t a d o por la o r i n a en forma de a r i l a m i n a s . A u n q u e este test m i d e t o d a s las a r i l a m i n a s p r e s e n t e s e n l a o r i n a , l a c a n t i d a d d e éstas e s n o r m a l m e n t e insignificante c o m p a r a d a c o n las derivadas d e l a a o n i i i i i t r a c i ó n d e b e n t i r o m i d a , s i e m p r e que s e h a y a n evitado ciertas s u s t a n c i a q u e p u e d e n interferir los r e s u l t a d o s . S e a d m i n i s t r a N B T - P A B A p o r v í a oral y se e s t i m u l a el p á n c r e a s c o n u n a c o m i d a de p r u e b a c o m o la u s a d a en el test de L u n d h o m e d i a n t e la ingesta de u n a m e z c l a de aminoácidos. A c o n t i n u a c i ó n , se r e c o g e la o r i n a durante las 6 a 9 horas siguientes y se c a l c u l a el porcentaje de P A B A excretado por orina. Se c o n s i d e r a norm a l la e x c r e c i ó n urinaria del 5 0 % o m á s de la dosis administrada. S e h a p u b l i c a d o u n a m p l i o a b a n i c o e n c u a n t o a l a s e n s i b i l i d a d del test de P A B A para la d e t e c c i ó n de i n s u f i c i e n c i a pancreática. En p a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a grave y malabsorción, la s e n s i b i l i d a d es del 8 0 - 9 0 % . En los casos con insuficiencias leves o moderadas, la sensibilidad está e n torno a l 4 0 % . P a r a m e j o r a r l a e s p e c i f i c i d a d , s e h a n desarrollado diversas m o d i f i c a c i o n e s de este test. La a d m i n i s t r a c i ó n de P A B A libre en un día s e p a r a d o o la a d m i n i s t r a c i ó n de P A B A m a r c a d o c o n C s i m u l t á n e a m e n t e c o n e l N B T - P A B A p u e d e identificar p a c i e n t e s c o n test anormal debido a daño en la m u c o s a del intestino delgado (en estos casos, se detectaría u n o s valores bajos del P A B A m a r c a d o i s o t ó p i c a m e n t e en orina). Diversos factores pueden interferir con esta prueba, tales c o m o la cirugía gástrica previa, las e n f e r m e d a d e s del i n t e s t i n o delgado, la enferm e d a d h e p á t i c a , la i n s u f i c i e n c i a r e n a l , el u s o de ciertos fármacos (espec i a l m e n t e a n t i b i ó t i c o s a n a l g é s i c o s , s u l f o n a m i d a s y d i u r é t i c o s ) , y ciertos a l i m e n t o s c o m o c i r u e l a s y a r á n d a n o s (por lo q u e se r e c o m i e n d a evitarlos durante 2-3 días antes de la r e a l i z a c i ó n del test). No está a d e c u a d a m e n t e estandarizada la dosis que debe ser a d m i n i s trada, a u n q u e se c o n s i d e r a que los mejores resultados del test (sensibilidad del 6 0 - 1 0 0 % ) se o b t i e n e n c o n dosis en torno a 5 0 0 mg. La p r u e b a es m á s fiable y se o b t i e n e n resultados en suero en lugar de en orina. 1 4 O T R A S P R U E B A S D E F U N C I Ó N PANCREÁTICA S e h a n desarrollado otras p r u e b a s i n d i r e c t a s n o i n v a s i v a s que intentan mejorar la s e n s i b i l i d a d de los tests c l á s i c o s para el estudio de p a c i e n tes c o n i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a leve o m o d e r a d a . Entre ellas se i n c l u y e la m e d i c i ó n en p l a s m a de a m i n o á c i d o s y p o l i p é p t i d o s p a n c r e á t i c o s . S i n embargo, n i n g u n o de estos tests ha c o n s e g u i d o mejorar la s e n s i b i l i d a d de los m é t o d o s c l á s i c o s p r e v i a m e n t e descritos. A d e m á s , algunos de los tests nuevos requieren el uso de isótopos radioactivos o un equipamiento caro, l o que h a c e que s u u t i l i z a c i ó n n o s e h a y a generalizado. F U N C I Ó N PANCREÁTICA E X O C R I N A T R A S PANCREATITIS A G U D A Se ha demostrado, m e d i a n t e varios tests i n v a s i v o s y no invasivos, que la función p a n c r e á t i c a está f r e c u e n t e m e n t e alterada tras un brote de pancreatitis aguda y que m e j o r a g r a d u a l m e n t e durante un p e r í o d o de t i e m p o que d e p e n d e de la gravedad del brote agudo. Tras u n a pancreatitis aguda edematosa leve, la r e c u p e r a c i ó n funcional es rápida y ocurre en un p e r í o d o de p o c a s s e m a n a s en la m a y o r í a de los p a c i e n t e s . Tras un episodio de p a n c r e a t i t i s n e c r o s a n t e , la n o r m a l i z a c i ó n de los tests de f u n c i ó n e x o c r i n a d e p e n d e de la e x t e n s i ó n de la n e c r o s i s , y la i n s u f i c i e n c i a e x o crina puede durar años incluso no recuperarse. Este hallazgo es cong r u e n t e c o n e l h e c h o d e q u e l a p a n c r e a t i t i s a g u d a grave n o s i e m p r e s e r e s u e l v e c o n u n a restitutio ad integrum, sino que p u e d e ocurrir que persista daño en la glándula o que i n c l u s o se desarrolle una pancreatitis c r ó n i c a . El s e g u i m i e n t o de estos p a c i e n t e s m e d i a n t e test de f u n c i ó n e x o c r i n a p a n c r e á t i c a es i m p o r t a n t e para d e t e r m i n a r la e v o l u c i ó n de la enfermedad. T E S T D E F U N C I Ó N PANCREÁTICA E N D O C R I N A En estadios avanzados de pancreatitis crónica, se detecta frecuentemente alteración en la función endocrina de la glándula. S i n embargo, la d e t e r m i n a c i ó n de los v a l o r e s de g l u c e m i a b a s a l , y los v a l o r e s s é r i c o s de p é p t i d o C o el test de s o b r e c a r g a de g l u c o s a t i e n e n p o c o v a l o r en el diagnóstico y e s t a d i f i c a c i ó n de la p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a . La d e t e r m i n a c i ó n de los valores de glucagón p l a s m á t i c o s tras la infusión de arginina p u e d e ser ú t i l para diferenciar la diabetes p r i m a r i a de la diabetes s e c u n d a r i a a p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a , ya q u e la r e s p u e s t a del g l u c a g ó n a a r g i n i n a sólo se altera en la pancreatitis c r ó n i c a . La m e d i c i ó n del p o l i p é p t i d o p a n c r e á t i c o tras u n a c o m i d a de p r u e b a o tras la infusión de s e c r e t i n a o de c e r u l e í n a p u e d e s e r ú t i l en el d i a g n ó s t i c o y g r a d a c i ó n de la p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a , pero la s e n s i b i l i d a d de este test en estadios i n i c i a l e s es m u y baja. CONCLUSIONES No existe en la actualidad una prueba de función pancreática indirecta que r e a l m e n t e sea útil para resolver los p r o b l e m a s de la p r á c t i c a c l í n i c a diaria: e l d i a g n ó s t i c o d e l a i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a d e grado leve o m o d e r a d o y el diagnóstico diferencial entre diarrea esteatorreica pancreatogénica y no pancreatogénica. En pacientes con dolor a b d o m i n a l d e p o s i b l e o r i g e n p a n c r e á t i c o c o n T C y C P R E n o r m a l e s , las p r u e b a s d e f u n c i ó n p a n c r e á t i c a e x o c r i n a n o i n v a s i v a s n o s o n l o sufic i e n t e m e n t e s e n s i b l e s . Por otra parte, e n p a c i e n t e s c o n m a l a b s o r c i ó n e n l o s q u e n o e x i s t e u n a c a u s a e x t r a p a n c r e á t i c a e v i d e n t e , n o s o n l o sufic i e n t e m e n t e específicas por su e l e v a d a tasa de falsos positivos. Por tanto, l a p r u e b a d e s e c r e t i n a - C C K sigue s i e n d o n e c e s a r i a e n l a p r á c t i c a c l í n i c a diaria p o r ser la ú n i c a c o n e l e v a d a s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d . La determ i n a c i ó n d e e n z i m a s p a n c r e á t i c a s e n s u e r o , tanto b a s a l c o m o tras estim u l a c i ó n hormonal, no es de uso habitual por el escaso r e n d i m i e n t o diagnóstico. Una excepción es la determinación de tripsina inmunorrea c t i v a e n sangre d e c o r d ó n u m b i l i c a l c o m o c r i b a d o n e o n a t a l d e fibrosis q u í s t i c a . L a s c o n c e n t r a c i o n e s d e a m i n o á c i d o s e n s a n g r e tras e s t i m u l a c i ó n h o r m o n a l p u e d e n ser de utilidad, pero q u e d a a ú n por demostrar su v a l o r c l í n i c o . La q u i m o t r i p s i n a en h e c e s es s e n s i b l e y e s p e c í f i c a en c a s o s d e i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a e x o c r i n a grave. E n l a p o b l a c i ó n infantil, l a m a y o r parte de los casos de i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a es secundaria a fibrosis q u í s t i c a , en la que la i n s u f i c i e n c i a p a n c r e á t i c a h a b i t u a l m e n t e es grave ( c o n e s t e a t o r r e a ) y se d e s a r r o l l a r á p i d a m e n t e . P o r e s t e m o t i v o , y p o r q u e la d e t e r m i n a c i ó n de q u i m o t r i p s i n a en h e c e s es b a r a t a y fácil de realizar (sólo requiere u n a m u e s t r a aislada de h e c e s ) , es el p r o c e d i m i e n t o de elección para determinar la presencia de insuficiencia pancreática en pediatría. La elastasa fecal p a r e c e ser la p r u e b a de función p a n c r e á t i c a no i n v a s i v a m á s s e n s i b l e , i n c l u s o por e n c i m a del test d e p a n c r e o l a u r y l , pero deberá demostrarse su utilidad en la práctica c l í n i c a diaria. En cualq u i e r c a s o , al igual que el resto de p r u e b a s no i n v a s i v a s , la s e n s i b i l i d a d d i a g n ó s t i c a en formas l e v e s de p a n c r e a t i t i s sigue s i e n d o baja. A L G O R I T M O D I A G N Ó S T I C O D E PANCREATITIS C R Ó N I C A El algoritmo d i a g n ó s t i c o a c t u a l de p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a se m u e s t r a en la figura 18-3. E n u n p a c i e n t e c o n dolor a b d o m i n a l c r ó n i c o o r e c u r r e n t e , l a e x p l o r a c i ó n i n i c i a l d e e l e c c i ó n e s l a ecografía a b d o m i n a l . E l e s t a b l e c i m i e n t o p o s t e r i o r del d i a g n ó s t i c o d e p a n c r e a t i t i s c r ó n i c a d e p e n d e d e u n a s e r i e de e x p l o r a c i o n e s q u e i n c l u y e n p r u e b a s de i m a g e n y test de f u n c i ó n pancreática. Si el curso c l í n i c o o los hallazgos ecográficos sugieren una pancreatitis crónica, se puede establecer o descartar este diagnóstico m e d i a n t e t é c n i c a s d e i m a g e n i n v a s i v a s (ERCP y / o e c o e n d o s c o p i a ) a s o c i a d a s a test de función p a n c r e á t i c a ( p a n c r e o l a u r y l o elastasa). En el c a s o de la pancreatitis de origen a l c o h ó l i c o , se requiere seguimiento evolutivo a p l i c a n d o las m i s m a s e x p l o r a c i o n e s en diferentes p e r í o d o s de t i e m p o e n f u n c i ó n del c u r s o c l í n i c o del p a c i e n t e . Otras e x p l o r a c i o n e s (TC o test de f u n c i ó n i n v a s i v o s , c o m o la e s t i m u l a c i ó n c o n s e c r e t i n a ) se Figura 18-3 Algoritmo diagnóstico de la pancreatitis crónica. Tomado de: Glasbrenner, et al. Eur J Gastroenterol Hepato I. 2002;14:935-41. 330 Pruebas funcionales reservan para casos con problemas específicos. La función pancreática e n d o c r i n a s e e s t u d i a m e d i a n t e c o n t r o l e s p e r i ó d i c o s d e los v a l o r e s séricos de glucosa en ayunas y, en el caso de que sean normales, mediante u n a s o b r e c a r g a oral d e g l u c o s a (p. e j . , e n e l m o m e n t o del d i a g n ó s t i c o i n i c i a l y tras r e a c t i v a c i o n e s agudas d e l p r o c e s o p a n c r e á t i c o ) . BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Domínguez-Muñoz JE, Manes G, Malfertheiner P. Laboratory diagnosis of infammatory pancreatic disease. En: Beger HG, Warshaw AL, Büchler MW, Carr Locke DL, Neoptolemos JP, Russell C, et al, editors. The pancreas. Oxford: Blackwell Science; 1998. p. 169-79. Glasbrenner B, Kahl S, Malfertheiner P. Modern diagnostics of chronic pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:935-41. Gullo L, Ventrucci M, Tomassetti P, Migliori M, Pezzilli R. Fecal elastase 1 determination in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci. 1999;44:210-3. Henderson AR, Tietz NW, Rinker AD. Gastric, pancreatic, and intestinal function. En: Burtis CA, Ashwood ER, editors. Tietz textbook of clinical chemistry. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders Co; 1994. p. 1576-644. Lankisch PG, Seidensticker F, Otto J, Lubbers H, Mahlke R, Stockmann F, et al. Secretin-pancreozymin test (SPT) and endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP): both are necessary for diagnosing or excluding chronic pancreatitis. Pancreas. 1996;12:149-52. Pandol SJ. Pancreatic secretory function tests. En: Feldman N, Friedman LS, Sleisenger MH, editors. Gastrointestinal and liver diseases. Philadelphia: WB Saunders; 2002. p. 877-81. Sanz E, Carballo F. Pruebas de función pancreática exocrina. Revis Gastroenterol. 2 0 0 0 ; 4:167-76. Capítulo PRUEBAS FUNCIONALES DEL INTESTINO DELGADO a M. Herráiz, M. Betés, J. M. Prieto Las funciones esenciales del intestino delgado son la digestión y a b s o r c i ó n de nutrientes y la s e c r e c i ó n de agua y electrólitos. En las tareas de d i g e s t i ó n y a b s o r c i ó n i n f l u y e n a d e m á s de f o r m a d e c i s i v a las s e c r e ciones gástrica, biliar y sobre todo pancreática, por lo que es preciso investigar todas ellas, a d e m á s de la f unción absortiva i n t e s t i n a l , c u a n d o se sospecha una malabsorción. S e e n t i e n d e p o r m a l d i g e s t i o n l a h i d r ó l i s i s d e l o s n u t r i e n t e s (hidratos de carbono, proteínas, grasas) en sus c o m p o n e n t e s e s e n c i a l e s ( m o n o s a c á r i d o s , a m i n o á c i d o s , á c i d o s grasos l i b r e s , g l i c e r o l ) p o r e f e c t o de las e n z i m a s presentes en la luz gastrointestinal o en el ribete en c e p i l l o d e los e n t e r o c i t o s . Tras l a d i g e s t i ó n t i e n e lugar l a a b s o r c i ó n , e s decir, el paso a sangre (o linfa en c a s o de los q u i l o m i c r o n e s ) de los e l e m e n t o s b á s i c o s de la dieta a través de la m u c o s a i n t e s t i n a l . A u n q u e e l t é r m i n o m a l a b s o r c i ó n d e s i g n a e s p e c í f i c a m e n t e l a p r e s e n c i a d e alter a c i o n e s e n e s t e p a s o t r a n s m u c o s o , tal d e f e c t o p u e d e s e r o c a s i o n a d o no sólo por lesión de la m u c o s a intestinal, sino también por deficiencia en la digestión. Por ello, tanto la maldigestion c o m o la alteración de la función absortiva intestinal son causa de malabsorción, por lo que se a p l i c a este t é r m i n o a los dos tipos de a f e c c i ó n . La m a l a b s o r c i ó n p u e d e ser g l o b a l o p a r c i a l (de a l g u n a s u s t a n c i a c o n c r e t a , p . e j . , l a lactosa). PRUEBAS DE ABSORCIÓN DE GRASAS D i s p o n e m o s de diferentes p r u e b a s para d e t e c t a r la m a l a b s o r c i ó n de grasas ( e s t e a t o r r e a ) . E n t r e t o d a s e l l a s , l a m á s fiable c o n t i n ú a s i e n d o l a e s t i m a c i ó n cuantitativa del c o n t e n i d o de grasa en las h e c e s . Estudio cuantitativo de grasa en heces La d e t e r m i n a c i ó n d i r e c t a del c o n t e n i d o de grasa en las h e c e s se real i z a m e d i a n t e la p r u e b a de V a n der K a m e r . D u r a n t e 3 días, el p a c i e n t e debe r e c i b i r u n a dieta c o n u n a c a n t i d a d fija de l í p i d o s (entre 80 y 1 0 0 g) y recoger las h e c e s durante este p e r í o d o de t i e m p o . Tras la e x t r a c c i ó n de las grasas se c u a n t i f i c a n los t r i g l i c é r i d o s . A u n q u e fiable, e s t a t é c n i c a es engorrosa d e b i d o a la n e c e s i d a d de m a n i p u l a c i ó n de las h e c e s y ello ha supuesto cierto abandono en su aplicación. Es normal una excreción m e n o r de 6 g/día. Por e n c i m a de 10 g se c o n s i d e r a patológica. Entre 15 y 35 g se h a b l a de esteatorrea m o d e r a d a y si la esteatorrea e x c e d e los 40 g se c o n s i d e r a grave. Es i m p o r t a n t e tener p r e s e n t e que la e s t i m a c i ó n c u a n titativa del c o n t e n i d o de grasa en las h e c e s no permite establecer la c a u s a de la esteatorrea para lo que es n e c e s a r i o realizar otros estudios c o m p l e mentarios. A c o n t i n u a c i ó n se citan otras pruebas m á s s e n c i l l a s y rápidas de realizar que h a n s i d o e v a l u a d a s p a r a el d i a g n ó s t i c o de la m a l a b s o r c i ó n de grasas. N i n g u n a de ellas ha c o n s e g u i d o desplazar definitivamente el test de Van der Kamer. Unción con Sudán III (examen cualitativo) El análisis de la p r e s e n c i a de grasa m e d i a n t e e x a m e n m i c r o s c ó p i c o de u n a m u e s t r a aislada d e h e c e s p u e d e tener valor p r e d i c í i v o p o s i t i v o pero n o negativo. L a s e n c i l l e z del p r o c e d i m i e n t o s u p o n e u n a ventaja para s u uso c l í n i c o . S e realiza t i ñ e n d o u n a m u e s t r a d e h e c e s e x t e n d i d a sobre e l p o r t a o b j e t o s c o n S u d á n III. L a i n s p e c c i ó n p o s t e r i o r e n e l m i c r o s c o p i o p e r m i t e i d e n t i f i c a r los g l ó b u l o s de grasa que a p a r e c e n t e ñ i d o s de c o l o r rojo. La c o r r e l a c i ó n entre ios resultados de la t i n c i ó n de S u d á n y del anál i s i s c u a n t i t a t i v o d e l a grasa e s v a r i a b l e . R e c i e n t e m e n t e s e h a c o m u n i cado una sensibilidad del 7 8 % y una especificidad del 7 0 % para la d e t e c c i ó n de esteatorrea c o n este m é t o d o . Test del aliento para la malabsorción de grasa 14 El principio básico de la prueba de aliento con trioleína- C es la m e d i c i ó n d e C 0 e n e l aire e s p i r a d o d e s p u é s d e l a i n g e s t i ó n d e u n trig l i c é r i d o q u e h a sido p r e v i a m e n t e m a r c a d o c o n C . S e a d m i n i s t r a p o r vía oral t r i o l e í n a - C y se t o m a n muestras del aire espirado a las 3, 4, 5 y 6 horas en las que se d e t e r m i n a la r a d i o a c t i v i d a d . Se c o n s i d e r a n o r m a l un valor espiratorio m á x i m o superior a un 3 , 4 % de la dosis administrada. C o n v a l o r e s i n f e r i o r e s a e s t e p o r c e n t a j e s e c o n s i d e r a l a p r u e b a p o s i t i v a e i n d i c a m a l a b s o r c i ó n d e l í p i d o s . E x i s t e u n cierto p a r a l e l i s m o entre los valores registrados y la gravedad de la esteatorrea. En p a c i e n t e s obesos p u e d e aparecer h a s t a u n 2 5 % d e falsos pos i t ivos , pero e n general ; e c o n s i d e r a u n a t é c n i c a f i a b l e y m á s a p l i c a b l e q u e e l t e s t d e Van d e r 1 4 2 1 4 14 1 3 K a m e r . L a p o s i b i l i d a d d e u t i l i z a r C (un i s ó t o p o n o r a d i o a c t i v o ) p a r a m a r c a r los triglicéridos m e j o r a la seguridad de la t é c n i c a . C a r o t e n o sérico La determinación del caroteno sérico se ha utilizado c o m o análisis c u a l i t a t i v o de la m a l a b s o r c i ó n de grasa. D e b i d o a q u e a p e n a s se a l m a c e n a en el o r g a n i s m o , su v a l o r en suero d e p e n d e t a n t o de la i n g e s t a de alimentos que lo contienen c o m o de la absorción de sustancias liposol u b l e s . L o s v a l o r e s n o r m a l e s o s c i l a n e n t r e 5 0 y 7 0 pg/dl. U n o s v a l o r e s por debajo de 47 pg/dl son altamente indicativos de la presencia de esteatorrea. P R U E B A S DE A B S O R C I Ó N DE H I D R A T O S DE C A R B O N O C o m o r e g l a g e n e r a l , las p r u e b a s q u e d e t e r m i n a n l a m a l a b s o r c i ó n d e h i d r a t o s de c a r b o n o o b i e n m i d e n d i r e c t a m e n t e la a b s o r c i ó n de nut r i entes e s p e c í f i c o s d e s p u é s de u n a d o s i s de p r u e b a o b i e n se f u n d a m e n t a n e n l a f e r m e n t a c i ó n d e l o s a z ú c a r e s n o digeridos p o r las b a c t e r i a s i n t e s tinales. Prueba de la D-xilosa E s t a p r u e b a m i d e la c a p a c i d a d de a b s o r c i ó n del intestino delgado prox i m a l . L a D - x i l o s a e s u n m o n o s a c á r i d o q u e p u e d e ser a b s o r b i d o t a n t o p a s i v a m e n t e c o m o p o r a b s o r c i ó n facilitada. L a dosis u t i l i z a d a h a b i t u a l m e n t e p u e d e ser a b s o r b i d a p o r d i f u s i ó n p a s i v a , d e tal f o r m a q u e e s t a p r u e b a refleja l a p e r m e a b i l i d a d d e l i n t e s t i n o d e l g a d o p r o x i m a l y n o u n defecto e s p e c í f i c o e n l a a b s o r c i ó n d e esta p e n t o s a . D e l a c a n t i d a d ingerida s e e x c r e t a e n l a orina u n 5 0 % . D e s p u é s de u n a n o c h e de a y u n o el p a c i e n t e ingiere u n a dosis de 25 g de D - x i l o s a , y se r e c o g e n m u e s t r a s de o r i n a en l a s s i g u i e n t e s 5 h o r a s . T a m b i é n se extrae u n a m u e s t r a de sangre 1 h o r a después de la ingesta. La e x c r e c i ó n n o r m a l de D - x i l o s a es de 6,0 ± 1,5 g (el l í m i t e inferior en indiv i d u o s sanos m a y o r e s de 65 a ñ o s es de 3,5 g). Valores por debajo de estas cifras o u n a c o n c e n t r a c i ó n p l a s m á t i c a m e n o r d e 2 0 m g / d l sugieren u n a alteración en la absorción. Esta prueba no se altera en casos de insufic i e n c i a p a n c r e á t i c a y a q u e las e n z i m a s p a n c r e á t i c a s n o s o n n e c e s a r i a s para la a b s o r c i ó n de la x i l o s a . Hay que tener p r e s e n t e que p u e d e n aparecer falsos positivos si la recogida de orina no ha sido correcta, en pacientes deshidratados o c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l y en a q u e l l o s q u e p r e s e n t a n un v a c i a m i e n t o gástrico e n l e n t e c i d o . En estas s i t u a c i o n e s puede disminuir la e x c r e c i ó n u r i n a r i a , a u n q u e las c o n c e n t r a c i o n e s s é r i c a s s e m a n t i e n e n d e n t r o d e l rango normal. Prueba de tolerancia a la lactosa El test de t o l e r a n c i a a la l a c t o s a distingue c o n f a c i l i d a d la m a l a b s o r c i ó n de este disacárido. La i n t o l e r a n c i a a la l a c t o s a es resultado del défic i t d e l a c t a s a e n e l r i b e t e e n c e p i l l o d e los e n t e r o c i t o s . E s t a e n z i m a e s n e c e s a r i a p a r a d e s d o b l a r l a l a c t o s a en g a l a c t o s a y g l u c o s a . Su d e f i c i e n cia ocasiona r e t e n c i ó n de lactosa no absorbida en la luz intestinal, lo q u e o c a s i o n a diarrea o s m ó t i c a c u a n d o se i n g i e r e n p r o d u c t o s l á c t e o s . . D e s p u é s de la a d m i n i s t r a c i ó n p o r v í a oral de 50 g de lactosa, se c o m p r u e b a n los v a l o r e s de g l u c o s a en sangre a los 0, 60 y 1 2 0 m i n u t o s . Un i n c r e m e n t o en las cifras de g l u c o s a m e n o r de 20 m g / d l j u n t o c o n la apar i c i ó n de s í n t o m a s digestivos (molestias en epigastrio, b o r b o r i g m o s , diarrea) es suficiente para e s t a b l e c e r el diagnóstico. P u e d e n aparecer falsos p o s i t i v o s en p a c i e n t e s c o n d i a b e t e s o c o n s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o . Prueba de aliento con isótopos m a r c a d o s En c i r c u n s t a n c i a s n o r m a l e s , t o d o s los hidratos de c a r b o n o digeribles son absorbidos en el yeyuno. Cuando hay m a l a b s o r c i ó n de hidratos de carb o n o , los a z ú c a r e s p a s a n a l c o l o n d o n d e s o n m e t a b o l i z a d o s p o r l a f l o r a l o c a l para dar lugar a distintos m e t a b o l i t o s , entre ellos C 0 y H . A m b o s gases p a s a n a la sangre y son e l i m i n a d o s por los p u l m o n e s . Se h a n diseñ a d o diferentes pruebas que utilizan H , C 0 o C 0 para m a r c a r los distintos azúcares c u y a a b s o r c i ó n se quiere estudiar (lactosa, fructosa, etc.). En concreto, la prueba de aliento con hidrógeno para el estudio de i n t o l e r a n c i a a la lactosa, c o n s i s t e en la m e d i d a de este gas en el aire espir a d o 90 m i n u t o s d e s p u é s de la i n g e s t a de 50 g de l a c t o s a . En c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , se detectan 15 p p m . Si se registran 20 p p m o m á s la prueba se c o n s i d e r a p o s i t i v a e i n d i c a que e x i s t e u n a i n t o l e r a n c i a a este azúcar. E s t a prueba p u e d e resultar positiva en p r e s e n c i a de un s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , y a que s e p r o d u c e f e r m e n t a c i ó n l u m i n a l d e los a z ú c a r e s e n los t r a m o s altos del i n t e s t i n o . D e h e c h o , c o m o m á s a d e l a n t e s e detalla, algunas de las pruebas que se utilizan para confirmar la p r e s e n c i a de un sobrecrecimiento bacteriano son similares. La diferencia radica en el t i e m p o transcurrido entre la ingesta del sustrato y la m e d i c i ó n del m e t a b o l i t o en el aire e s p i r a d o : en p r e s e n c i a de m a l a b s o r c i ó n de h i d r a t o s de c a r b o n o , el p i c o aparece m á s t a r d í a m e n t e . ' 2 1 4 2 2 1 3 2 2 P R U E B A S DE A B S O R C I Ó N DE P R O T E Í N A S La a p l i c a c i ó n de p r u ebas e s p e c í f i c a s para determinar la m a l a b s o r c i ó n d e p r o t e í n a s t i e n e p o c a u t i l i d a d e n l a p r á c t i c a c l í n i c a h a b i t u a l . Las diferentes pruebas son t é c n i c a m e n t e dificultosas y la pérdida de proteínas por el intestino ocurre fundamentalmente en el caso de una enfermedad c e l í a c a grave, u n a enteropatía pierde proteínas o en la i n s u f i c i e n c i a pancreática. E l e x a m e n m i c r o s c ó p i c o d e las h e c e s p u e d e ser ú t i l p a r a sugerir u n déficit en la a b s o r c i ó n de p r o t e í n a s ( c r e a t o r r e a ) . La p r e s e n c i a de fibras estriadas de la c a r n e p o c o m o d i f i c a d a s orienta a u n a m a l digestión de origen p a n c r e á t i c o , pero tiene e s c a s o valor para el diagnóstico de una m a l a b s o r c i ó n de origen intestinal. En s i t u a c i o n e s de p é r d i d a m a s i v a de p r o t e í n a s a la luz i n t e s t i n a l , la infusión de albúmina marcada con T c puede facilitar la localización del sitio e x a c t o de la p é r d i d a m e d i a n t e el estudio p o s t e r i o r c o n g a m m a cámara. E x i s t e u n a e s t r e c h a c o r r e l a c i ó n entre las c o n c e n t r a c i o n e s p l a s m á t i cas de c i t r u l i n a y arginina y la l o n g i t u d del int es t ino delgado. En p a c i e n tes c o n s í n d r o m e d e i n t e s t i n o c o r t o , l a d e t e r m i n a c i ó n p l a s m á t i c a d e citrulina p o s t a b s o r c i ó n p u e d e utilizarse para estimar la función absortiva del s e g m e n t o de i n t e sti n o delgado r e s i d u a l y ayuda a determinar la prob a b i l i d a d de fracaso i n t e s t i n a l p e r m a n e n t e . 9 9 m PRUEBAS DE ABSORCIÓN DE V I T A M I N A S Prueba de Schilling La prueba de S c h i l l i n g se utiliza en la práctica c l í n i c a para diferenciar entre las causas gástrica e intestinal de déficit de v i t a m i n a B i . Hoy en día ha perdido interés su a p l i c a c i ó n en el estudio de la i n s u f i c i e n c i a pancreát i c a y del s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , ya q u e se d i s p o n e de otras t é c n i c a s m á s p r e c i s a s p a r a e l e s t u d i o d e d i c h o s s í n d r o m e s . I n c l u s o para e l diagnóstico de la a n e m i a perniciosa, la posibilidad de confirmar la atrofia gástrica en una biopsia tomada por endoscopia, junto con la determinación en suero de anticuerpos dirigidos contra las células parietales o contra el factor intrínseco están h a c i e n d o que esta t é c n i c a h a y a entrado en desuso. L a p r i m e r a parte d e l a p r u e b a c o n s i s t e e n a d m i n i s t r a r u n a p e q u e ñ a dosis oral de v i t a m i n a B m a r c a d a c o n un isótopo radioactivo, a la vez que se i n y e c t a por vía intramuscular u n a dosis m a y o r que no ha sido m a r c a d a con el objeto de saturar los transportadores de la vitamina. La vitamina B 1 2 radioactiva absorbida en el intestino es excretada por la orina. Cuando en u n a muestra de orina de 24 horas se recoge m e n o s de un 7 - 1 0 % de la dosis administrada, se confirma el diagnóstico de m a l a b s o r c i ó n . La segunda parte de la prueba permite localizar el origen de la m a l a b s o r c i ó n m e d i a n t e la a d m i n i s t r a c i ó n ulterior de factor i n t r í n s e c o por v í a oral. En p a c i e n t e s c o n a n e m i a p e r n i c i o s a , la prueba de S c h i l l i n g se n o r m a l i z a en esta segunda parte. Esta prueba exige una recogida exacta de orina. 2 1 2 P R U E B A S DE A B S O R C I Ó N DE S A L E S BILIARES L a m a l a b s o r c i ó n d e s a l e s b i l i a r e s o c u r r e sobre t o d o e n p r e s e n c i a d e una r e s e c c i ó n de íleon terminal de más de 1 0 0 cm o cuando éste se e n c u e n t r a afectado por alguna d o l e n c i a , e s e n c i a l m e n t e la e n f e r m e d a d de Crohn. L a p o s i b i l i d a d d e h a c e r u n e n s a y o t e r a p é u t i c o c o n c o l e s t i r a m i n a u otro q u e l a n t e de s a l e s b i l i a r e s p u e d e s e r de i n t e r é s c u a n d o se s o s p e c h a u n a m a l a b s o r c i ó n de sales b i l i a r e s (la a d m i n i s t r a c i ó n de r e s i n c o l e s tiramina corrige la diarrea colerreica, es decir, la causada por paso a colon de sales biliares no absorbidas). Pocas veces es necesario hacer pruebas directas de la capacidad intestinal para absorber sales biliares marcadas radioactivamente. P R U E B A S DE S O B R E C R E C I M I E N T O B A C T E R I A N O La prueba definitiva para el diagnóstico de sobrecrecimiento bacteriano es el recuento directo de bacterias en una muestra de aspirado intestinal. En condiciones normales, el recuento raramente excede 1 0 gérmenes aerobios/ml en yeyuno. Concentraciones por e n c i m a de este v a l o r o p r e s e n c i a de g é r m e n e s a n a e r o b i o s se c o n s i d e r a p a t o l ó g i c o . E s t e p r o c e d i m i e n t o t i e n e el i n c o n v e n i e n t e de que la r e c o g i d a del jugo intestinal debe hacerse en el transcurso de una endoscopia o bien mediante intubación yeyunal con control fluoroscópico, y requiere una técnica m u y c u i d a d o s a que evite la c o n t a m i n a c i ó n desde otras fuentes, c o m o son las fosas n a s a l e s y la c a v i d a d oral. Debido a estas razones, se h a n desarrollado diversas pruebas de aliento que se fundamentan en la d e t e c c i ó n en el aire exhalado de un metabolito (hidrógeno o C 0 ) generado por las bacterias a partir de un sustrato que se a d m i n i s t r a por v í a oral. A c t u a l m e n t e se está e m p l e a n d o [ C] D-xilosa, ya q u e esta p e n t o s a es catabolizada por bacterias gramnegativas aerobias que invariablemente forman parte de la microflora i m p l i c a d a en el s o b r e c r e c i m i e n t o bacteriano. La a c c i ó n de las b a c t e r i a s sobre este azúcar l i b e r a C 0 q u e p a s a a sangre y se d e t e c t a en el aliento. T a m b i é n s e h a utilizado l a d e t e r m i n a c i ó n d e H tras l a a d m i n i s t r a c i ó n de l a c t u l o s a o g l u c o s a y a u n q u e estas p r u e b a s s o n m á s seguras y f á c i l e s de realizar que la de la [ C] D-xilosa, t i e n e n u n a s e n s i b i l i d a d y especific i d a d menor. 4 1 4 2 14 1 4 2 2 14 BIBLIOGRAFÍA R E C O M E N D A D A Bouhnik Y, Alain S, Attar A, Flourie B, Raskine L, Sanson-Le Pors MJ, et al. Bacterial populations contaminating the upper gut in patients with small intestinal bacterial overgrowth syndrome. Am J Gastroenterol. 1999;94:1327-31. 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Salvador RECOMENDACIONES GENERALES Las h o r m o n a s p r e s e n t a n ciertas p e c u l i a r i d a d e s en su s e c r e c i ó n , transporte, m e c a n i s m o s de a c c i ó n , m e t a b o l i s m o , vida m e d i a y e l i m i n a c i ó n , lo que h a c e necesario tomar una serie de medidas, que pueden variar d e p e n d i e n d o del sistema h o r m o n a l que se estudie, para alcanzar un grado m á x i m o de fiabilidad diagnóstica. Para obtener u n a d e t e r m i n a c i ó n b a s a l en p l a s m a , e s p e c i a l m e n t e si se trata de h o r m o n a s de estrés, c o m o la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o , prolactina, cortisol, ACTH y c a t e c o l a m i n a s , es i m p r e s c i n d i b l e que el p a c i e n t e realice u n p e r í o d o previo d e a y u n o , s e e n c u e n t r e e n r e p o s o p s i c o f í s i c o c o n u n a antelación m í n i m a de 20 m i n u t o s y se abstenga del c o n s u m o de tabaco. En este sentido, es necesario que la v e n o p u n c i ó n se lleve a cabo 15-20 m i n u tos antes de la extracción para evitar el estrés correspondiente. Dado el carácter p u l s á t i l de la m a y o r í a de h o r m o n a s , p u e d e ser m u y c o n v e n i e n t e r e a l i z a r m á s d e u n a e x t r a c c i ó n p a r a evitar u n a falsa i n t e r p r e t a c i ó n derivada de u n a c o n c e n t r a c i ó n p r o p i a del zenit o n a d i r de un p r o c e s o secretorio. L a s v a r i a c i o n e s c i r c a d i a n a s son m u y f r ecuent es e n l a s e c r e c i ó n horm o n a l , lo q u e o b l i g a a c o n s i d e r a r e s t e factor p a r a e s t a b l e c e r el c r i t e r i o de n o r m a l i d a d en f u n c i ó n de la h o r a de la e x t r a c c i ó n . Idénticas consideraciones cabe hacer con respecto al ciclo menstrual e n l a m u j e r fértil, dado q u e l o s c r i t e r i o s d e n o r m a l i d a d v a r í a n signific a t i v a m e n t e d e p e n d i e n d o de la fase del c i c l o en que se r e a l i c e la determinación. L a i n t e r f e r e n c i a i a t r o g é n i c a m e r e c e a t e n c i ó n e s p e c i a l , p u e s son m u y n u m e r o s a s las m e d i c a c i o n e s que son c a u s a d e a l t e r a c i o n e s e n l a s e c r e c i ó n , m e t a b o l i s m o , transporte o r e g u l a c i ó n h o r m o n a l . L a s d e t e r m i n a c i o n e s en o r i n a de 24 h o r a s no s ó l o e x i g e n rigor en la r e c o l e c c i ó n d e l a muestra, sino t a m b i é n m a n t e n e r e n m u c h o s c a s o s c o n - d i c i o n e s d i e t é t i c a s o f a r m a c o l ó g i c a s m u y p r e c i s a s q u e el p a c i e n t e debe c o n o c e r bien si se desea obtener un resultado fiable que nos oriente al diagnóstico c o r r e c t o . P R U E B A S F U N C I O N A L E S DE LA HIPÓFISIS Eje s o m a t o t r o p o Determinaciones básales de la hormona de crecimiento Fundamento. Las d e t e r m i n a c i o n e s b á s a l e s de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o ofrecen i n f o r m a c i ó n a c e r c a de la a c t i v i d a d s o m a t o t r ó p i c a . El carácter pulsátil y el ritmo circadiano de la s e c r e c i ó n de esta h o r m o n a por parte de las c é l u l a s s o m a t o t r o p a s h i p o f i s a r i a s o b l i g a a p r o g r a m a r la t o m a de m u e s t r a s seriadas e i n c l u s o a estudiar la s e c r e c i ó n n o c t u r n a e n algunas o c a s i o n e s c o n s o s p e c h a d e d e f i c i e n c i a d e l a h o r m o n a d e crecimiento. Objetivo. E s t a b l e c e r si e x i s t e h i p e r s e c r e c i ó n o h i p o s e c r e c i ó n de la horm o n a d e c r e c i m i e n t o . D e t e c c i ó n d e p i c o s n o c t u r n o s d e esta h o r m o n a si e x i s t e s o s p e c h a de di s f unción n e u r o s e c r e t o r a . C o n o c e r el grado de eficacia del tratamiento de la acromegalia c o n fármacos supresores de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Condiciones previas. Evitar el estrés, que t i e n e efecto e s t i m u l a d o r de la s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Controlar la ingesta previa de a l i m e n t o s , p u e s l a g l u c o s a i n h i b e l a s e c r e c i ó n d e esta h o r m o n a e n las primeras 2 horas para estimularla c o n posterioridad. Permitir el reposo n o c t u r n o c u a n d o se realizan d e t e r m i n a c i o n e s seriadas para estudio de disfunción neurosecretora. Interacciones medicamentosas. Los agonistas d o p a m i n é r g i c o s e s t i m u l a n l a s e c r e c i ó n d e l a h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o e n sujetos n o r m a l e s y l a inhiben en un porcentaje elevado de pacientes con acromegalia. Los análogos de somatostatina inhiben la secreción de esta hormona. Los glucocorticoides tienen un efecto dual (estimulador en dosis aguda e i n h i b i d o r en tratamiento c r ó n i c o ) . Procedimiento. T o m a de muestras c a d a 4 - 6 horas. C o l o c a r un catéter previo para evitar v e n o p u n c i o n e s repetidas! En el caso de estudiar la posibilidad de disfunción neurosecretora de la h o r m o n a de crecimiento, tomar muestras en el período nocturno cada 20 minutos. Análisis disponibles. I R M A (análisis i nmunor r adi omét r ico) , R Í A (radioinmunoanálisis). Es necesario que cada laboratorio conozca el método que usa, su precisión e i n c o n v e n i e n t e s . Las declaraciones de cons e n s o para c o n c r e t a r los p u n t o s de corte d e l diagnóstico de deficienc i a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o o a c r o m e g a l i a se b a s a n en R Í A c o n anticuerpo policlonal, por lo que es necesario c o n o c e r la relación e x i s t e n t e entre el R Í A p o l i c l o n a l y el m é t o d o q u e se e m p l e e en c a d a c e n t r o . Se t i e n d e al desarrollo de a n á l i s i s i n m u n o f u n c i o n a l e s . Indicaciones. Di a g n ó s tic o de la disfunción n e u r o s e c r e t o r a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . E v a l u a c i ó n diagnóstica de a c r o m e g a l i a o gigantismo. Control de la e f i c a c i a del tratamiento de la a c r o m e g a l i a c o n análogos de s o m a t o s t a t i n a o agonistas d o p a m i n é r g i c o s . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Los derivados de la v e n o p u n c i ó n . Interpretación. V a l o r m e d i o de d e t e r m i n a c i o n e s n o c t u r n a s i n f e r i o r a 3,5 n g / m l es diagnóstico de di s f unci ón n e u r o s e c r e t o r a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o en p r e s e n c i a de otros datos c l í n i c o s , a n t r o p o m é t r i c o s y a n a l í t i c o s i n d i c a t i v o s . C o n c e n t r a c i o n e s repetidas de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o inferiores a 2 n g / m l (RÍA] o inferiores a 1 n g / m l ( I R M A ) en el tratamiento de la a c r o m e g a l i a es i n d i c a t i v o de b u e n control terap é u t i c o . El valor b a s a l n o r m a l se e n c u e n t r a entre 0 y 5 n g / m l , pero es m u y i n f l u e n c i a b l e p o r las s i t u a c i o n e s de estrés. Falsos positivos y negativos. Estrés y ejercicio físico i n d u c e n e l e v a c i o n e s de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o que no son atribuibles a secreción basal. Un valor basal indetectable no tiene utilidad para sospechar d e f i c i e n c i a de esta h o r m o n a . Determinaciones básales de IGF-I finsulin-like growth factor-l o factor de crecimiento análogo a la insulina, tipo I) e IGF-BP3 Fundamento. T a n t o la c o n c e n t r a c i ó n de I G F - I c i r c u l a n t e c o m o su prot e í n a transportadora m á s i m p o r t a n t e , I G F - B P 3 , r e c o n o c e n fundament a l m e n t e un origen h e p á t i c o y son d e p e n d i e n t e s de la s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o hipofisaria. Las d e t e r m i n a c i o n e s bás al es de I G F - I e I G F - B P 3 ofrecen i n f o r m a c i ó n a c e r c a de la a c t i v i d a d s o m a t o t r ó p i c a . La e s t a b i l i d a d y c i n é t i c a de las c o n c e n t r a c i o n e s de I G F - I e I G F - B P 3 p e r m i t e n e s t a b l e c e r l a v a l o r a c i ó n f u n c i o n a l c o n u n a determ i n a c i ó n ú n i c a , e n c o n t r a p o s i c i ó n c o n las d e t e r m i n a c i o n e s de l a hormona de crecimiento. Objetivo. E s t a b l e c e r si e x i s t e h i p e r s e c r e c i ó n o h i p o s e c r e c i ó n de la horm o n a de c r e c i m i e n t o . C o n o c e r el grado de e f i c a c i a del tratamiento de la a c r o m e g a l i a c o n fármacos supresores de esta h o r m o n a o c o n antag o n i s t a s d e l r e c e p t o r d e l a h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o . E s t a b l e c e r discordancias entre la s e c r e c i ó n de esta h o r m o n a e IGF-I c o m o es el síndrome de Laron, diabetes tipo 1, insuficiencia hepática (cirrosis h e p á t i c a avanzada) o las s i t u a c i o n e s de d e s n u t r i c i ó n . Condiciones previas. C o n o c e r el tratamiento previo a p l i c a d o . No influye el estrés i n m e d i a t o . Interacciones medicamentosas. Las s i t u a c i o n e s de d i s p r o t e i n e m i a p u e den afectar a la c o n c e n t r a c i ó n de IGF-I total y de I G F - B P 3 . Procedimiento. E x t r a c c i ó n basal. Análisis disponibles. I R M A , RÍA, E L I S A . Indicaciones. A p o y o a las pruebas de e s t i m u l a c i ó n de la h o r m o n a de crec i m i e n t o e n e l d i a g n ó s t i c o d e s u d e f i c i e n c i a . D i a g n ó s t i c o d e s u disfunción neurosecretora. E v a l u a c i ó n diagnóstica de acromegalia o gigantismo. Control de la eficacia del tratamiento de la acromegalia c o n análogos de somatostatina o agonistas d o p a m i n é r g i c o s . Ajuste del tratamiento sustitutivo con hormona de crecimiento. Valoración del grado de i n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Ninguno. Interpretación. Valores bajos s o n p r o p i o s , pero no p a t o g n o m ó n i c o s de la d e f i c i e n c i a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Valores e l e v a d o s son indicativos de h i p e r s e c r e c i ó n a u t ó n o m a . En la cirrosis hepática avanzada hay aumento de la hormona de c r e c i m i e n t o y d i s m i n u c i ó n de IGF-I (resistencia a la h o r m o n a de crec i m i e n t o por d i s m i n u c i ó n de la m a s a f u n c i o n a l h e p a t o c i t a r i a , la c u a l es la p r i n c i p a l fuente de IGF-I c i r c u l a n t e ) . E s c o n v e n i e n t e c o n t a r c o n valores n o r m a l e s distribuidos por e d a d y s e x o c o r r e s p o n d i e n t e s a la p o b l a c i ó n a la que p e r t e n e c e el p a c i e n t e , e s p e c i a l m e n t e en la edad p r e p u b e r a l y puberal. Falsos positivos y negativos. Valores bajos son frecuentes en la desnutric i ó n , diabetes tipo 1, cirrosis h e p á t i c a c o n a l t e r a c i ó n f u n c i o n a l grave y e n f e r m e d a d e s c a t a b ó l i c a s en general, por lo que no i n d i c a n n e c e s a r i a m e n t e d e f i c i e n c i a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Pruebas de estimulación de la hormona de crecimiento Fundamento. La i n d e t e c t a b i l i d a d de la c o n c e n t r a c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o a lo largo del día p u e d e h a c e r i n d i s t i n g u i b l e la n o r m a l i dad de su d e f i c i e n c i a en c o n d i c i o n e s b á s a l e s . E s t a es la r a z ó n p o r la que para d o c u m e n t a r su d e f i c i e n c i a es n e c e s a r i o demostrar que existe i n c a p a c i d a d p a r a a l c a n z a r u n grado c i r c u l a n t e d e t e r m i n a d o tras l a a p l i c a c i ó n de u n a p r u e b a de e s t í m u l o . La e s c a s a r e p r o d u c i b i l i d a d de las p r u e b a s y los distintos m e c a n i s m o s que o p e r a n en c a d a u n a de ellas obliga a r e a l i z a r un m í n i m o de dos p r u e b a s para e s t a b l e c e r un d i a g n ó s t i c o de d e f i c i e n c i a de la horm o n a de crecimiento. Las distintas pruebas de estímulo utilizables actúan por distintos m e c a n i s m o s , si b i e n en algún caso los f e n ó m e n o s b i o l ó g i c o s i m p l i c a d o s n o son b i e n c o n o c i d o s . D a d o que l a d e f i c i e n c i a d e esta h o r m o n a r e c o n o c e c o n m u c h a f r e c u e n c i a u n origen hipotalám i c o , son los e s t í m u l o s que a c t ú a n e n ese lugar l o s m á s e m p l e a d o s (tabla 2 0 - 1 ) . La s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o d e p e n d e de la i n t e r a c c i ó n entre el efecto liberador de la G H R H e n d ó g e n o y el i n h i - T A B L A 20-1 Mecanismos implicados en la estimulación d e l a h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o p o r diferentes p r u e b a s Hipotalámicü Estímulo de GHRH Inhibición de somatostatina Hipofisario Clonidina L-dopa GHRP-6 Arginina Propranolol Piridostigmina GHRH Multifactorial y no bien conocido Hipoglucemia insulínica Glucagon Ejercicio físico Figura 20-1 Esquema de las pruebas funcionales del eje hipotálamohipófiso-somatotropo. Las flechas con trazo continuo indican estimulación y las de trazo discontinuo, inhibición. b i t o r i o e j e r c i d o p o r parte d e l a s o m a t o s t a t i n a . P o r t a n t o , l a e s t i m u l a c i ó n h i p o t a l á m i c a de la s e c r e c i ó n de esta h o r m o n a t i e n e lugar a través d e l a e s t i m u l a c i ó n d e G H R H y / o del b l o q u e o d e l a s o m a t o s t a t i n a . L a e s t i m u l a c i ó n h i p o f i s a r i a se p r o d u c e por e s t í m u l o directo de la c é l u l a s o m a t o t r o p a d e l a a d e n o h i p ó f i s i s . E n algunos c a s o s p u e d e e m p l e a r s e la c o m b i n a c i ó n s i m u l t á n e a de dos e s t í m u l o s diferentes para p o t e n c i a r su capacidad liberadora de la hormona de crecimiento. E n c u a n t o a las p r u e b a s c l á s i c a s , l a h i p o g l u c e m í a i n s u l í n i c a está considerada como el estímulo más potente. La asociación de un potente estimulador de la liberación de la hormona de crecimiento c o m o GHRH o GHRP-6, con un inhibidor del tono somatostatinérgico c o m o a r g i n i n a o p i r i d o s t i g m i n a a l c a n z a cifras de la h o r m o n a de crecimiento superiores. El e s t í m u l o c o n h i p o g l u c e m í a i n s u l í n i c a , g l u c a g ó n y a r g i n i n a produce liberación simultánea de A C T H y cortisol, por lo que permiten evaluar al m i s m o tiempo la reserva hipotálamo-hipófiso-adrenal. La figura 2 0 - 1 m u e s t r a e s q u e m á t i c a m e n t e las pruebas f u n c i o n a l e s del eje hipotálamo-hipófiso-somatotropo. Objetivo. E v a l u a r si la r e s e r v a f u n c i o n a l de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o es s u f i c i e n t e m e d i a n t e l a d e m o s t r a c i ó n d e l a c a p a c i d a d d e l eje h i p o t á l a m o - h i p o f i s a r i o p a r a l i b e r a r s u f i c i e n t e h o r m o n a tras l a a p l i c a c i ó n de un e s t í m u l o . Condiciones previas. L a s p r u e b a s se l l e v a n a c a b o a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . Es n e c e s a r i o el a y u n o en las 12 h o r a s previas y el r e p o s o en posición de decúbito supino o sentado con antelación m í n i m a de 3 0 m i n u t o s p a r a e v i t a r i n t e r f e r e n c i a s d e r i v a d a s d e l e s t r é s . H a y que e s p a c i a r l a p r u e b a u n m í n i m o d e 2 4 h o r a s d e s p u é s d e l a ú l t i m a estimulación de la hormona de crecimiento que se haya realizado. Deben evitarse m e d i c a c i o n e s interferentes, c o m o análogos de s o m a t o s t a t i n a o fármacos que p u e d a n influir en los m e c a n i s m o s a trav é s d e los c u a l e s e l e s t í m u l o e j e r c e s u a c c i ó n . Debe disponerse de la talla y el peso del paciente, pues m u c h a s d e las p r u e b a s r e q u i e r e n esta i n f o r m a c i ó n p a r a c o n o c e r l a d o s i s del e s t í m u l o que se deberá administrar. Procedimiento: 1. El paciente debe encontrarse en reposo 2 0 - 3 0 minutos antes del c o m i e n z o de la prueba. 2. Se p r o c e d e a la t o m a de u n a vía periférica ( b a b i t u a l m e n t e antecubital) c o n p a l o m i l l a o Abbocath para evitar las v e n o p u n c i o n e s repetidas. 3. 15 m i n u t o s d e s p u é s de la v e n o p u n c i ó n se t o m a la m u e s t r a b a s a l . 4. A c o n t i n u a c i ó n se i n y e c t a el e s t í m u l o c o r r e s p o n d i e n t e : a) H i p o g l u c e m i a i n s u l í n i c a : 0,1 u n i d a d e s de i n s u l i n a regular p o r v í a intravenosa/kg de peso. Si la s o s p e c h a de d e f i c i e n c i a es m u y fundada y sobre todo si existe s o s p e c h a de panhipopituitarismo debe emplearse una dosis de 0,05 U/kg de peso. Si existe obesidad, diabetes o insulinorresist e n c i a (p. e j . , s í n d r o m e d e C u s h i n g ) , p u e d e ser n e c e s a r i o i n y e c t a r 0,15 U/kg. Es m u y importante verificar que la dosis sea correcta antes de p r o c e d e r a su a d m i n i s t r a c i ó n . Se d e b e c o m p r o b a r el valor glucémico cada 15 minutos. b) C l o n i d i n a : 0 , 1 5 m g / m de s u p e r f i c i e c o r p o r a l , o 5 pg/kg de p e s o por v í a oral. c) L - d o p a - c a r b i d o p a : si p e s o < 15 kg: 1 2 5 mg p o r v í a oral (dosis de L - d o p a ) . S i p e s o 1 5 - 3 0 kg: 2 5 0 m g p o r v í a o r a l . S i p e s o > 3 0 kg: 5 0 0 m g p o r vía oral. d) G l u c a g ó n : 1 mg por vía i n t r a m u s c u l a r . Si el p a c i e n t e p e s a m á s de 40 kg: 1,5 mg. N i ñ o s : 0,1 mg/kg de p e s o . e) P r o p r a n o l o l ( h a b i t u a l m e n t e c o m b i n a d o c o n e j e r c i c i o o g l u c a g ó n ) : 0 , 7 5 mg/kg d e p e s o ( m á x i m o 4 0 mg) p o r vía oral. f) P i r i d o s t i g m i n a : 1 2 0 mg por vía oral (se a d m i n i s t r a a - 3 0 m i n si se c o m b i n a c o n otro e s t í m u l o ) . g) A r g i n i n a : 0,5 g/kg de p e s o ( m á x i m o 30 g) en infusión i n t r a v e n o s a durante 3 0 m i n u t o s . h) GHRH: 1 pg/kg o 50 pg p o r v í a i n t r a v e n o s a ( m á x i m o 1 0 0 pg). i) E j e r c i c i o : r e a l i z a c i ó n de e j e r c i c i o físico durante 20 m i n u t o s (bicic l e t a e r g o m é t r i c a a 6 0 % del c o n s u m o m á x i m o d e o x í g e n o ) . 5. Se llevan a cabo e x t r a c c i o n e s de sangre para determinar la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o a los 3 0 , 6 0 , 90 y 1 2 0 m i n u t o s de a p l i c a d o el estímulo. En el c a s o de la p r u e b a de e j e r c i c i o , se t o m a la m u e s t r a tras la finaliz a c i ó n del m i s m o . Si se e m p l e a la h i p o g l u c e m i a i n s u l í n i c a es n e c e s a r i o t o m a r m u e s t r a s simultáneas de glucemia además de realizar una extracción adicion a l a los 1 5 m i n p a r a c e r t i f i c a r q u e s e h a c o n s e g u i d o h i p o g l u c e m i a s i g n i f i c a t i v a (< 40 m g / d l ) , y p o r t a n t o q u e el e s t í m u l o es a d e c u a d o . Es útil tomar en cada extracción una pequeña muestra capilar para realizar una valoración rápida de la concentración de glucemia m e d i a n t e tira reactiva y r e í l e c t ó m e t r o . En el caso de que no se c o n s i g a M p o g l u c e m i a , debe repetirse la dosis i n i c i a l de i n s u l i n a y c o m e n z a r -a prueba de n u e v o . 2 Efectos secundarios. D e p e n d e n del e s t í m u l o a p l i c a d o en c a d a c a s o . • • • • • • • H i p o g l u c e m í a i n s u l í n i c a : la h i p o g l u c e m í a puede producir síntomas adrenérgicos (temblor, taquicardia, hiperhidrosis, nerviosismo) y neuroglucopénicos (cefalea, mareo, obnubilación y eventualmente convulsiones y c o m a ) . Es imprescindible que la p r u e b a sea c o n t r o l a d a c l í n i c a m e n t e por p e r s o n a l facultativo q u e , a d e m á s de vigilar la a p a r i c i ó n de s í n t o m a s de h i p o g l u c e m í a grave, a n o te e n c a d a e x t r a c c i ó n s i e x i s t e s i n t o m a t o l o g í a a d r e n é r g i c a y / o n e u r o g l u c o p é n i c a que es la a u t é n t i c a m e d i d a del estrés i n d u c i d o . En el c a s o de que e x i s t a o b n u b i l a c i ó n , c o n v u l s i o n e s o c o m a , debe suspenderse la prueba y administrarse inmediatamente glucosa hipertónica por vía intravenosa (Glucosmón®) hasta obtener la r e c u p e r a c i ó n c l í n i c a y de la c o n c e n t r a c i ó n de g l u c e m i a capilar. C l o n i d i n a : s o m n o l e n c i a , m a r e o e h i p o t e n s i ó n arterial. L-dopa-carbidopa: n á u s e a s y v ó m i t o s . En c a s o de que la s i t u a c i ó n sea c l í n i c a m e n t e insostenible puede finalizarse la prueba realizando u n a última extracción para la h o r m o n a de crecimiento, y administrar a c o n t i n u a c i ó n tratamiento a n t i e m é t i c o . P r o p r a n o l o l : bradicardia, h i p o t e n s i ó n arterial, b r o n c o s p a s m o . Glucagón: m a r e o , n á u s e a s , s í n d r o m e vagal. Piridostigmina: sialorrea, b o r b o r i g m o s , dolor a b d o m i n a l . A r g i n i n a y GHRH: e n r o j e c i m i e n t o (flushing) transitorio. Interpretación. La r e s p u e s t a es el v a l o r m á x i m o o b t e n i d o en c u a l q u i e r a de las dos p r u e b a s que se r e a l i c e n . En los n i ñ o s se c o n s i d e r a u n a respuesta normal cuando se alcanza un pico máximo de la hormona de c r e c i m i e n t o i g u a l o s u p e r i o r a 10 n g / m l ; u n a r e s p u e s t a e n t r e 5 y 10 n g / m l sugiere d e f i c i e n c i a p a r c i a l . R e s p u e s t a s inferiores a 5 n g / m l i n d i c a n d e f i c i e n c i a total. En los adultos este valor se rebaja a 3 n g / m l . Indicaciones. S o s p e c h a de d e f i c i e n c i a de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o o de panhipopituitarismo. Contraindicaciones. La h i p o g l u c e m í a i n s u l í n i c a está c o n t r a i n d i c a d a en p a c i e n t e s de e d a d superior a 65 años y en aquellos c o n patología card í a c a (arritmias, i n s u f i c i e n c i a c o r o n a r i a , h i p e r t e n s i ó n arterial) o c o n e p i l e p s i a . El glucagón está c o n t r a i n d i c a d o en el f e o c r o m o c i t o m a . Falsos resultados. L o s p a c i e n t e s o b e s o s p r e s e n t a n c o n f r e c u e n c i a r e s puestas disminuidas de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o al estímulo sin que n e c e s a r i a m e n t e p r e s e n t e n a l t e r a c i o n e s del eje somatotropo. L o s n i ñ o s en fase p r e p u b e r a l p u e d e n mostrar respuestas d i s m i n u i das que se c o r r i g e n c o n p r i m a d o e s t e r o i d e o ( t e s t o s t e r o n a en n i ñ o s o etinilestradiol e n n i ñ a s ) . L o s tratamientos previos c o n c o r t i c o i d e s o c o n análogos de somatostatina p u e d e n ser r e s p o n s a b l e s de u n a d e f i c i e n c i a f u n c i o n a l de la hormona de crecimiento. L a r e s p u e s t a n o r m a l o b t e n i d a tras e s t í m u l o c o n G H R H ( a c c i ó n hipofisaria) no excluye una deficiencia de GH de origen hipotalám i c o . La p r u e b a de c l o n i d i n a no es eficaz en la v a l o r a c i ó n de la s e c r e - c i ó n d e G H e n e l a d u l t o , p o r l o que e n estos c a s o s d e b e n e m p l e a r s e otras pruebas de e s t í m u l o . Precauciones. E n l a h i p o g l u c e m i a i n s u l í n i c a c o n v i e n e t e n e r p r e p a r a d a u n a solución de suero glucosado al 5 0 % . Se r e c o m i e n d a conocer si existe i n s u f i c i e n c i a adrenal o tiroidea antes de realizar la prueba. Tras finalizar la misma, conviene mantener controlado al paciente una hora. Prueba de supresión de la hormona de crecimiento mediante sobrecarga oral de glucosa Fundamento. La sobrecarga oral de g l u c o s a i n d u c e un a u m e n t o del tono somatostatinérgico que en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s suprime la s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . E s t a r e s p u e s t a no se p r o d u c e en situaciones de h i p e r s e c r e c i ó n a u t ó n o m a de esta h o r m o n a c o m o la que t i e n e lugar en la a c r o m e g a l i a o el gigantismo. Objetivo. Confirmar o descartar que existe a u t o n o m í a en la s e c r e c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o a través de demostrar si sus c o n c e n t r a c i o n e s son s u p r i m i b l e s por la h i p e r g l u c e m i a derivada de u n a sobrecarga oral de glucosa. Condiciones previas. A y u n o p r e v i o de 12 h o r a s y r e p o s o . La p r u e b a se l l e v a a c a b o a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . Es n e c e s a r i o e v i t a r la inf l u e n c i a d e m e d i c a c i o n e s que a c t ú a n s o b r e l a f u n c i ó n s o m a t o t r o p a c o m o son los análogos de somatostatina o pegvisomant. D e b e retirarse dicha medicación con una antelación mínima equivalente al tiempo de a c c i ó n del fármaco. Procedimiento. Tras r e a l i z a r u n a e x t r a c c i ó n b a s a l se a d m i n i s t r a p o r v í a oral 75 g ( 1 , 7 5 g/kg de peso en n i ñ o s ) de g l u c o s a en s o l u c i ó n líquida. Se realizan e x t r a c c i o n e s para la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o a los 3 0 , 6 0 , 90 y 1 2 0 m i n u t o s para la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o y glucosa. La determ i n a c i ó n s i m u l t á n e a de g l u c o s a es ú t i l para c o n o c e r si e x i s t e alterac i ó n en el m e t a b o l i s m o hidrocarbonado (diabetes o intolerancia hidrocarbonada), que es frecuente en situaciones de hipersecreción de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Análisis disponibles. I R M A , RÍA. Indicaciones. S o s p e c h a de acromegalia o gigantismo. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. D e s c o m p e n s a c i ó n h i p e r g l u c é m i c a de diabetes mellitus. Interpretación. L a c o n c e n t r a c i ó n d e l a h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o d e b e a l c a n z a r un n a d i r inferior a 1 n g / m l en c u a l q u i e r a de los p u n t o s obten i d o s . Es probable que p r ó x i m a m e n t e este valor se r e d u z c a aún m á s . S o n frecuentes las respuestas paradójicas c o n e l e v a c i ó n de la horm o n a de crecimiento en casos de acromegalia. La interpretación de esta p r u e b a debe llevarse a c a b o c o n j u n t a m e n t e c o n la de la c o n c e n tración c i r c u l a n t e de IGF-I e I G F - B P 3 . Falsos resultados. La r e a l i z a c i ó n de la p r u e b a en s i t u a c i o n e s de estrés p u e d e p r o d u c i r un patrón sugestivo de a u t o n o m í a en la s e c r e c i ó n de la hormona de crecimiento. Puede haber respuestas paradójicas en situaciones de desnutrición, insuficiencia hepática, insuficiencia r e n a l , d e p r e s i ó n o d i a b e t e s m e l l i t u s tipo 1, si b i e n en e s t o s c a s o s la c o n c e n t r a c i ó n de IGF-I n u n c a está e l e v a d a , y p e r m i t e evitar el error diagnóstico. Respuesta paradójica de la hormona del crecimiento a TRH o LHRH Fundamento. H a s t a u n 5 0 % d e p a c i e n t e s c o n a c r o m e g a l i a r e s p o n d e a l e s t í m u l o de la infusión de T R H c o n e l e v a c i ó n de la h o r m o n a de crecimiento y hasta un 2 5 % a la infusión de LHRH. Esta respuesta se d e b e a la p r e s e n c i a de r e c e p t o r e s a n o r m a l e s en las c é l u l a s s o m a t o tropas adenomatosas. Estas respuestas, aunque no son patognomónicas de acromegalia o gigantismo, no se producen en personas normales. La respuesta paradójica de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o a estos estímulos puede emplearse c o m o parámetro que refuerza el d i a g n ó s t i c o y c o n f i r m a la c u r a c i ó n tras la a p l i c a c i ó n de un p r o c e d i m i e n t o t e r a p é u t i c o , a u n q u e por s í s o l a n o p o s e e v a l o r d e t e r m i n a n t e de la c o n d i c i ó n c l í n i c a . Objetivo. La c o n s t a t a c i ó n de r e s p u e s t a p a r a d ó j i c a de la h o r m o n a de crec i m i e n t o a T R H y / o L H R H f a v o r e c e el d i a g n ó s t i c o de a c r o m e g a l i a o gigantismo y p o s i b i l i t a c o n t a r c o n un m é t o d o m á s de s e g u i m i e n t o tras la a p l i c a c i ó n de tratamiento. Condiciones previas. I d é n t i c a s a las de otras pr uebas de e s t i m u l a c i ó n de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Procedimiento. R e a l i z a c i ó n de e x t r a c c i ó n b a s a l para la h o r m o n a de crec i m i e n t o . A d m i n i s t r a c i ó n de T R H (tiregan 2 0 0 - 3 0 0 \xg) o L H R H (luforán; 1 0 0 u.g) p o r v í a i n t r a v e n o s a . E x t r a c c i o n e s a l o s 3 0 , 6 0 , 9 0 y 1 2 0 m i n u t o s para l a h o r m o n a d e c r e c i m i e n t o . Análisis disponibles. I R M A , RÍA. Indicaciones. S o s p e c h a de a c r o m e g a l i a o g i g a n t i s m o . S e g u i m i e n t o e v o lutivo tras la a p l i c a c i ó n de tratamiento en p a c i e n t e s c o n a c r o m e g a l i a o g i g a n t i s m o q u e m o s t r a b a n r e s p u e s t a p a r a d ó j i c a antes del p r o c e d i m i e n t o terapéutico. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. T R H : s e n s a c i ó n de t e n e s m o v e s i c a l , m a r e o y sabor metálico transitorio inmediatamente después de la inyección. LHRH: ninguno. Interpretación. Un i n c r e m e n t o s u p e r i o r a 5 n g / m l p o r e n c i m a del v a l o r b a s a l e s c o n s i d e r a d o c o m o u n a r e s p u e s t a paradójica. Falsos resultados. S i t u a c i o n e s c o m o desnutrición, depresión, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, hipotiroidismo primario, síndrome c a r c i n o i d e y la a d o l e s c e n c i a p u e d e n ser r e s p o n s a b l e s de r e s p u e s t a s p a r a d ó j i c a s que no son i n d i c a t i v a s de h i p e r s e c r e c i ó n a u t ó n o m a de la hormona de crecimiento. La ausencia de respuesta paradójica no e x c l u y e el diagnóstico de a c r o m e g a l i a o gigantismo. Valoración de la reserva de t i r o t r o p i n a Prueba de estímulo con hormona liberadora de tirotropina Fundamento. La a d m i n i s t r a c i ó n de h o r m o n a l i b e r a d o r a de t i r o t r o p i n a (TRH) ejerce un efecto estimulador sobre la secreción de tirotropina ( T S H ) p o r parte de la a d e n o h i p ó f i s i s . Procedimiento. S e a d m i n i s t r a n 2 0 0 - 5 0 0 (la m a y o r í a d e a u t o r e s e m p l e a 2 0 0 - 3 0 0 ) pg de T R H p o r vía i n t r a v e n o s a (a pasar en 1 m i n ) . Se extraen m u e s t r a s de T S H p l a s m á t i c a a los 0, 3 0 , 6 0 , 90 y 1 2 0 m i n u t o s . Indicaciones. S e e m p l e a b a p a r a e v a l u a r l a n a t u r a l e z a d e l h i p e r t i r o i d i s m o . S u u t i l i d a d , c o n esta i n t e n c i ó n , h a s i d o r e e m p l a z a d a p o r los e n s a y o s de T S H de tercera g e n e r a c i ó n para el d i a g n ó s t i c o de hipertir o i d i s m o . S u s i n d i c a c i o n e s h o y e n día p u e d e n ser: • • • • • D i a g n ó s t i c o de a d e n o m a s secretores de T S H y s u b u n i d a d a. A y u d a a d e t e r m i n a r la f u n c i ó n de un a d e n o m a h i p o f i s a r i o . P u e d e servir para e s t a b l e c e r el d i a g n ó s t i c o diferencial entre el origen hipotalám i c o o hipofisario de un h i p o t i r o i d i s m o de origen central. E v a l u a c i ó n de hipopituitarismo. Se b u s c a u n a respuesta similar a la descrita para el diagnóstico diferencial del h i p o t i r o i d i s m o central. S e g u i m i e n t o de acromegalia intervenida. En lugar de T S H , se determ i n a la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o tras la a d m i n i s t r a c i ó n de T R H . Es útil si e x i s t í a respuesta paradójica antes de la a d e n o m e c t o m í a . D i a g n ó s t i c o de a d e n o m a s s e c r e t o r e s de g o n a d o t r o p i n a s . En lugar d e T S H s e d e t e r m i n a n g o n a d o t r o p i n a s y s u b u n i d a d e s ( a , (3-LH, (3-FSH) tras el e s t í m u l o de T R H . V a l o r a c i ó n de h i p e r p r o l a c t i n e m i a . Se d e t e r m i n a p r o l a c t i n a y T S H . Interacciones medicamentosas. Los estrógenos, teofilina y L-dopa, a u m e n t a n la respuesta, m i e n t r a s que los c o r t i c o i d e s y h o r m o n a s tiroideas la i n h i b e n . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Se p u e d e n e x p e r i m e n t a r durante a l g u n o s m i n u t o s n á u s e a s , c e f a l e a , vértigo y u r g e n c i a m i c c i o n a l . R a r a m e n t e h i p e r t e n sión o hipotensión. Interpretación. En individuos n o r m a l e s se e x p e r i m e n t a un rápido a s c e n s o de T S H (entre 5 y 30 p U / m l c o n una m e d i a de 15 p U / m l ) . El p i c o m á x i m o se alcanza a los 2 0 - 4 0 m i n u t o s , para descender posteriormente a los 60 m i n u t o s . En la p r á c t i c a no suele ser p r e c i s o m e d i r los valores d e T S H a los 6 0 m i n u t o s , s a l v o s i s e d e s e a e v a l u a r l a p o s i b i l i d a d d e u n a r e s p u e s t a retrasada ( p i c o a los 6 0 m i n e n lugar d e 3 0 m i n ) c o m o ocurre en h i p o t i r o i d i s m o terciario (origen h i p o t a l á m i c o ) . E n p a c i e n t e s h i p e r t i r o i d e o s , los v a l o r e s d e T S H p e r m a n e c e n i n d e t e c t a b l e s aun d e s p u é s de la a d m i n i s t r a c i ó n de T R H . Los pacientes con hipotiroidismo hipotalámico tienen una resp u e s t a e n l e n t e c i d a ; el p i c o de T S H se o b t i e n e a los 60 m i n u t o s , m i e n tras q u e l o s p a c i e n t e s c o n h i p o t i r o i d i s m o d e o r i g e n h i p o f i s a r i o n o r e s p o n d e n ; n o obstante son frecuentes las e x c e p c i o n e s . En los adenomas hipofisarios secretores de T S H suele haber una r e s p u e s t a plana. En la r e s i s t e n c i a hipofisaria a las h o r m o n a s tiroideas, la r e s p u e s t a es n o r m a l . En el seguimiento de p a c i e n t e s acromegálicos intervenidos: en teoría las células somatotropas tumorales r e s p o n d e n al estímulo de T R H , por lo que el test evaluaría la persistencia de la enfermedad, de hallarse u n a respuesta paradójica de la h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . E l e s t í m u l o c o n T R H d e los g o n a d o t r o p i n o m a s p r o d u c e u n a elevac i ó n en los v a l o r e s de F S H y h o r m o n a l u t e i n i z a n t e . L a p r o l a c t i n a , e n e l v a r ó n , s e e l e v a tras e l e s t í m u l o e n r a z ó n d e 0 , 6 - 4 , 7 v e c e s sobre el valor b a s a l . En la m u j e r este i n c r e m e n t o es entre 2,5 y 10 v e c e s el v a l o r b a s a l . En los p a c i e n t e s p o r t a d o r e s de un prol a c t i n o m a o a f e c t a d o s de h i p o p i t u i t a r i s m o p r i m a r i o , el i n c r e m e n t o es m e n o r de 2. Valoración de la secreción de prolactina Prolactina basal Fundamento. La d e t e r m i n a c i ó n de p r o l a c t i n a b a s a l es el p a r á m e t r o que define la p r e s e n c i a o a u s e n c i a de h i p e r p r o l a c t i n e m i a . En c o n d i c i o n e s normales, la concentración de prolactina sigue un patrón pulsátil c o n r i t m o c i r c a d i a n o que se caracteriza por e l e v a c i ó n en las p r i m e r a s horas de la n o c h e . Objetivo. C o n o c e r si e x i s t e o no h i p e r p r o l a c t i n e m i a . Condiciones previas. Dado que la p r o l a c t i n a es u n a h o r m o n a de estrés, es n e c e s a r i o respetar e s t r i c t a m e n t e las c o n d i c i o n e s b á s a l e s c o n a y u n o y r e p o s o p r e v i o a la e x t r a c c i ó n . Es i m p r e s c i n d i b l e evitar en la m e d i d a posible el efecto estimulador de la v e n o p u n c i ó n , por lo que se la deberá espaciar en al m e n o s 10 minutos con respecto a la toma de la m u e s t r a de sangre. Es fundamental tener en c u e n t a los fármacos q u e t o m a el p a c i e n t e , pues existen numerosas interferencias medicamentosas que modific a n la c o n c e n t r a c i ó n de p r o l a c t i n a (tabla 2 0 - 2 ) . No debe olvidarse que tanto el e j e r c i c i o físico c o m o el e m b a r a z o a u m e n t a n la c o n c e n t r a c i ó n de p r o l a c t i n a . En la m u j e r fértil es i m p e r a t i v o t o m a r la m u e s t r a en la fase f o l i c u l a r p r e c o z del c i c l o m e n s t r u a l , p u e s l a c o n c e n t r a c i ó n d e p r o l a c t i n a s e e n c u e n t r a e n ese m o m e n t o p o c o influida por los efectos de los esteroides gonadales c u y a s e c r e c i ó n es m á s e l e v a d a en las fases ovulatoria y luteal. La e x t r a c c i ó n debe llevarse a c a b o a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . Procedimiento. E x t r a c c i ó n de sangre 15 m i n u t o s d e s p u é s de r e a l i z a r la v e n o p u n c i ó n . S e p u e d e n realizar tres d e t e r m i n a c i o n e s seriadas separadas por 1 5 - 2 0 m i n u t o s para c o n o c e r el patrón de p u l s a t i l i d a d y evitar f a l s a s i n t e r p r e t a c i o n e s d e r i v a d a s d e u n a e x t r a c c i ó n ú n i c a . A l t e r n a t i v a m e n t e s e p u e d e realizar u n a m e z c l a d e suero c o n las tres m u e s t r a s y llevar a cabo u n a d e t e r m i n a c i ó n ú n i c a . TABLA 20-2 Fármacos que afectan la secreción de prolactina Estimulación de prolactina Inhibición de prolactina Antidepresivos tricíclicos Butirofenonas Cimetidina (por vía intravenosa) Domperidona Estrógenos Fenotiazinas Inhibidores de la MAO Metoclopramida Opiáceos Sulpirida Reserpina TRH Agonistas gabaérgicos Agonistas dopaminérgicos Análisis disponibles. I R M A , R Í A , E L I S A . La p r e c i p i t a c i ó n c o n p o l i e t i lenglicol permite una aproximación al diagnóstico de macroprolactin e m i a , que e n m u c h o s c a s o s c a r e c e d e t r a d u c c i ó n c l í n i c a . Indicaciones. S o s p e c h a de h i p e r p r o l a c t i n e m i a ante s í n t o m a s tales c o m o h i p o g o n a d i s m o , trastornos m e n s t r u a l e s , infertilidad, disfunción e r é c til o g a l a c t o r r e a . La v a l o r a c i ó n f u n c i o n a l de un t u m o r h i p o f i s a r i o u otro tipo de e n f e r m e d a d h i p o t á l a m o - h i p o f i s a r i a r e q u i e r e d e t e r m i n a r la concentración de prolactina. Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Los propios de la v e n o p u n c i ó n . Interpretación. El valor l í m i t e para v a r o n e s es de 20 n g / m l y para m u j e res 25 n g / m l . P o r e n c i m a de estas cifras se e s t a b l e c e el d i a g n ó s t i c o de hiperprolactinemia. En la mujer, la c o n c e n t r a c i ó n de prolactina es l i g e r a m e n t e inferior en la etapa p r e p u b e r a l y tras la m e n o p a u s i a . Falsos resultados. El estrés p u e d e provocar e l e v a c i o n e s ocasionales y discretas de prolactina, por lo que es n e c e s a r i o extremar las m e d i d a s para que la extracción se lleve a c a b o en c o n d i c i o n e s básales. Es m u y importante prestar a t e n c i ó n a la fase del c i c l o m e n s t r u a l y a la p o s i b l e m e d i c a c i ó n interferente para evitar resultados p o c o fiables. Debe tenerse en cuenta la e x i s t e n c i a de insuficiencia renal o hepática a la hora de interpretar los resultados. Si existe disociación entre la c l í n i c a y los hallazgos b i o q u í m i c o s , se aconseja descartar la e x i s t e n c i a de macroprolactinemia. Respuesta de prolactina a antagonistas dopaminérgicos Fundamento. E n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s , l a s e c r e c i ó n d e p r o l a c t i n a e s t á s o m e t i d a a un c o n t r o l i n h i b i d o r por parte de la d o p a m i n a e n d ó g e n a , p o r l o que l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a n t a g o n i s t a d o p a m i n é r g i c o d e b e desencadenar una clara elevación de la concentración de prolactina en plasma. Cuando existe un prolactinoma o reducción en el tono d o p a m i n é r g i c o h i p o t a l á m i c o , la r e s p u e s t a de p r o l a c t i n a a los antagonistas dopaminérgicos se encuentra disminuida. Objetivo. E s t a b l e c e r si la c a u s a de h i p e r p r o l a c t i n e m i a p u e d e e n c o n t r a r s e en relación con prolactinomas (a veces no visibles en la resonancia m a g n é t i c a h i p o f i s a r i a ) o c o n a l t e r a c i o n e s en el t o n o d o p a m i n é r g i c o . Por ello, en ausencia de imagen en la r e s o n a n c i a magnética, la resp u e s t a a antagonistas d o p a m i n é r g i c o s p u e d e ayudar en el diagnóstico d e u n p o s i b l e m i c r o p r o l a c t i n o m a n o v i s i b l e . E n g e n e r a l , las h i p e r p r o l a c t i n e m i a s d e otras c a u s a s c u r s a n c o n r e s p u e s t a c o n s e r v a d a d e p r o l a c t i n a a la a d m i n i s t r a c i ó n de b l o q u e a n t e s d o p a m i n é r g i c o s . Condiciones previas. Las m e n c i o n a d a s para la v a l o r a c i ó n b a s a l de prolactina. Se debe proceder a la c o l o c a c i ó n de un pequeño catéter v e n o s o (Abbocath] para evitar el estrés de v e n o p u n c i o n e s r e p e t i d a s . Procedimiento. R e a l i z a r d e t e r m i n a c i ó n b a s a l de p r o l a c t i n a , e s p e r a n d o entre 15 y 30 m i n u t o s tras realizar la v e n o p u n c i ó n . A d m i n i s t r a r 10 mg de m e t o c l o p r a m i d a por v í a intravenosa. R e a l i z a r n u e v a s e x t r a c c i o n e s para p r o l a c t i n a y T S H a los 30 y 60 m i n u t o s de i n y e c t a d a la m e t o c l o pramida. La d e t e r m i n a c i ó n s i m u l t á n e a de T S H p u e d e ayudar a e s c l a r e c e r la c a u s a de la h i p e r p r o l a c t i n e m i a . Indicaciones. P a c i e n t e s c o n h i p e r p r o l a c t i n e m i a . Contraindicaciones. Ninguna. Efectos secundarios. Es e x c e p c i o n a l la a p a r i c i ó n transitoria de s i n t o m a tología extrapiramidal. Interpretación. S e c o n s i d e r a u n a r e s p u e s t a n o r m a l c u a n d o s e p r o d u c e u n a e l e v a c i ó n del 1 0 0 % d e p r o l a c t i n a sobre l a c o n c e n t r a c i ó n basal, l o que traduce u n t o n o d o p a m i n é r g i c o n o r m a l . E s útil realizar u n a m e d i ción en cada punto de la concentración de T S H . En caso de existir un tono dopaminérgico elevado, habitualmente se produce un increm e n t o absoluto sobre el valor b a s a l superior a 2,1 m U / 1 . Falsos resultados. P u e d e n deberse a no respetar las c o n d i c i o n e s b á s a l e s o a la i n t e r f e r e n c i a de fármacos c o n efecto b l o q u e a n t e d o p a m i n é r g i c o que aplanarían la r e s p u e s t a de p r o l a c t i n a a m e t o c l o p r a m i d a . Estimulación del eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l Fundamento. La s e c r e c i ó n de A C T H está s o m e t i d a a un control estimulador por parte del hipotálamo a través fundamentalmente de la secreción de CRH. Las situaciones de estrés estimulan la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Los'péptidos opiáceos ejercen un efecto central inhibidor de la s e c r e c i ó n de CRH, por lo que p u e d e emplearse n a l o x o n a c o m o estimulador del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. La administrac i ó n de m e t o p i r o n a b l o q u e a la e n z i m a l l p - h i d r o x i l a s a , r e d u c e los valores de cortisol y estimula la s e c r e c i ó n de A C T H a través de m e c a n i s m o s de retroalimentación. La figura 20-2 muestra un e s q u e m a de las pruebas funcionales del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Objetivo. Establecer si existe u n a reserva normal de A C T H tras la aplicación de un estímulo, ya sea h i p o t a l á m i c o o hipofisario. En algunas c i r c u n s tancias, la valoración de la respuesta de cortisol y A C T H al estímulo es útil para el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Cushing. Figura 20-2 Esquema de las pruebas funcionales del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Las flechas con trazo continuo indican estimulación y las de trazo discontinuo, inhibición. Condiciones previas. D a d a la i n f l u e n c i a q u e el estrés t i e n e s o b r e la a c t i v a c i ó n del eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l , e s e s p e c i a l m e n t e i m p o r tante m a n t e n e r ayuno y r e p o s o previo. Es a s i m i s m o t r a s c e n d e n t e t e n e r e n c u e n t a l a p e r i o d i c i d a d c i r c a d i a n a d e l a a c t i v i d a d d e e s t e eje h o r m o n a l . En p r i n c i p i o , las pruebas d e b e n llevarse a c a b o a p r i m e r a h o r a de la m a ñ a n a . C u a n d o se l l e v a n a c a b o a partir de las 1 7 : 0 0 h o r a s , el efecto de r e t r o a l i m e n t a c i ó n derivado de las c o n c e n t r a c i o n e s de cortisol ejerce un efecto m e n o s p o t e n t e que a las 0 8 : 0 0 horas. H a d e s u s p e n d e r s e c o n u n a a n t e l a c i ó n m í n i m a d e 1 2 horas l a t o m a de h i d r o c o r t i s o n a y o b s e r v a r un p e r í o d o m á s p r o l o n g a d o de r e t i r a d a si el p a c i e n t e se e n c u e n t r a en t r a t a m i e n t o c o n otros c o r t i c o i d e s sintéticos de acción de mayor duración. Cuando el paciente se encuentra en tratamiento crónico con inhibidores de la síntesis de cortisol (tabla 2 0 - 3 ) , d e b e n retirarse c o m o m í n i m o c o n u n a s e m a n a d e antelac i ó n para evitar i n t e r f e r e n c i a s . Procedimiento. L a e s t i m u l a c i ó n p u e d e l l e v a r s e a c a b o m e d i a n t e h i p o g l u c e m i a i n s u l í n i c a (v. p r o c e d i m i e n t o e n las p r u e b a s d e e s t i m u l a ción de hormona de crecimiento). Este estímulo opera desde centros nerviosos altos y desde el h i p o t á l a m o , por lo que constituye una T A B L A 20-3 Interacciones medicamentosas en el metabolismo de esferoides Fármacos que interfieren en la síntesis esteroidea Fármacos que interfieren en el metabolismo de las hormonas esteroideas Aminoglutetimida, Etomidato Ketoconazol Metopirona Mitotano Trilostano Carbamazepina Difenilhidantoína Fenobarbital Isoniazida p r u e b a f u n c i o n a l q u e e x p l o r a l a i n t e g r i d a d d e l eje h o r m o n a l e n s u totalidad. La estimulación con naloxona se lleva a cabo con una dosis de 1 2 5 jxg/kg de p e s o por vía intravenosa. L a e s t i m u l a c i ó n c o n CRH p u e d e r e a l i z a r s e c o n p é p t i d o d e origen o v i n o , q u e e s m á s p o t e n t e , o d e o r i g e n h u m a n o (Clinalfa®), q u e e s i g u a l m e n t e útil. E n a m b o s c a s o s , e l e s t í m u l o s e e j e r c e d i r e c t a m e n t e sobre la hipófisis, por lo que se evalúa p a r c i a l m e n t e la integridad del eje, ya q u e se obvia la f u n c i ó n del h i p o t á l a m o . La dosis es de 1 (xg/kg de p e s o o m á s f r e c u e n t e m e n t e 1 0 0 jxg en b o l o p o r v í a intravenosa. En c u a l q u i e r a de los e s t í m u l o s , las e x t r a c c i o n e s se e x t i e n d e n a los 3 0 , 6 0 , 90 y 1 2 0 m i n u t o s para A C T H y cortisol. Las muestras para determinar A C T H deben ser sumergidas en h i e l o i n m e d i a t a m e n t e y a c o n t i n u a c i ó n centrifugadas en frío y a l m a c e n a d a s a - 2 0 °C para evitar su degradación. Las pruebas pueden llevarse a cabo con estimaciones de cortisol salival. L a p r u e b a d e e s t i m u l a c i ó n c o n m e t o p i r o n a s e c o m e n t a e n e l apartado de corteza adrenal. Análisis disponibles. I R M A de doble a n t i c u e r p o es el m á s utilizado para d e t e r m i n a r A C T H . R Í A y E L I S A p u e d e n ser útiles en la d e t e c c i ó n de pacientes con enfermedad de Cushing ACTH-dependiente de causa ectópica. Indicaciones. E v a l u a c i ó n de la r e s e r v a h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l en pacientes con patología hipofisaria o hipotalámica (tumores, silla t u r c a v a c í a , s í n d r o m e de S h e e h a n , tras cirugía o r a d i o t e r a p i a y otros cuadros de h i p o p i t u i t a r i s m o ) y en s i t u a c i o n e s f u n c i o n a l e s (recuperac i ó n tras c o r t i c o t e r a p i a p r o l o n g a d a ) . D i a g n ó s t i c o d i f e r e n c i a l d e l a e n f e r m e d a d de Cushing A C T H - d e p e n d i e n t e . Contraindicaciones. L a s c o n t r a i n d i c a c i o n e s de la h i p o g l u c e m í a i n s u l í n i c a h a n sido c o m e n t a d a s en el apartado de pruebas de e s t i m u l a c i ó n de h o r m o n a de c r e c i m i e n t o . Efectos secundarios. N a l o x o n a no p r o d u c e efectos s e c u n d a r i o s . La administración de CRH puede dar lugar a un cuadro de disnea transitoria c o n enrojecimiento facial e h i p o t e n s i ó n arterial. Los efectos secundarios de la h i p o g l u c e m í a insulínica h a n sido comentados c o n anterioridad. Interpretación. C u a n d o el eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l m u e s t r a integridad funcional, debe esperarse un pico m á x i m o de cortisol en p l a s m a s u p e r i o r a 1 8 |xg/dl. N o e x i s t e n c r i t e r i o s c l a r o s d e n o r m a l i dad de la respuesta de ACTH. En el caso de la h i p o g l u c e m í a se requiere o b t e n e r u n a cifra de g l u c e m i a inferior a 40 m g / d l . En el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Cushing se debe exigir una r e s p u e s t a d e A C T H superior a l 5 0 % y d e cortisol m a y o r del 2 0 % resp e c t o a las c o n c e n t r a c i o n e s básales. Falsos resultados. La i n a d e c u a d a o b s e r v a c i ó n de las c o n d i c i o n e s básales previas o del t i e m p o de retirada de m e d i c a c i ó n interferente p u e d e artefactar el resultado. Las p r u e b a s de s u p r e s i ó n del eje h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a l se e n c u e n t r a n en el apartado de corteza adrenal. Cateterismo de senos petrosos inferiores con t o m a de muestras Fundamento. El drenaje de c a d a h e m i h i p ó f i s i s es h o m o l a t e r a l h a c i a c a d a s e n o c a v e r n o s o , que a su vez d e s e m b o c a en c a d a s e n o petroso inferior (izquierdo y d e r e c h o ) . La t o m a de muestras de los senos petrosos inferiores p e r m i t e , m e d i a n t e el c á l c u l o de gradientes, confirmar el origen h i p o f i s a r i o de la h i p e r s e c r e c i ó n de A C T H y a y u d a a d e t e r m i n a r en c u á l d e las dos h e m i h i p ó f i s i s s e e n c u e n t r a l a f u e n t e p r o d u c t o r a d e A C T H y, por tanto, el supuesto m i c r o a d e n o m a no visible mediante técnicas de imagen convencionales. Objetivo: • • C o n f i r m a r o d e s c a r t a r el o r i g e n h i p o f i s a r i o de la h i p e r s e c r e c i ó n de A C T H en la e n f e r m e d a d de C u s h i n g A C T H - d e p e n d i e n t e . Proveer c o n i n f o r m a c i ó n al n e u r o c i r u j a n o a c e r c a de la l o c a l i z a c i ó n del p o s i b l e m i c r o a d e n o m a p r o d u c t o r d e A C T H . Condiciones • • • • • • previas: El p a c i e n t e d e b e e s t a r d i a g n o s t i c a d o de e n f e r m e d a d de C u s h i n g A C T H - d e p e n d i e n t e m e d i a n t e pr uebas h o r m o n a l e s c l á s i c a s . D e b e corroborarse que se e n c u e n t r a en u n a fase de h i p e r s e c r e c i ó n activa m e d i a n t e c o n f i r m a c i ó n de c o r t i s o l u r i a elevada. D e b e evitarse m e d i c a c i ó n interferente c o m o tratamientos c o n inhibidores de la síntesis de Cortisol (tabla 20-3) o c o n glucocorticoides. El resultado de la r e s o n a n c i a m a g n é t i c a hipofisaria no debe ser concluyente, pues en tal caso la i n d i c a c i ó n de la prueba es cuestionable. H e p a r i n i z a c i ó n p r e v e n t i v a antes de i n i c i a r el p r o c e d i m i e n t o . M a n t e n e r un a d e c u a d o c o n t r o l de las cifras de t e n s i ó n arterial. Procedimiento: • • • • • • Análisis C a n u l a r u n a v e n a periférica ( h a b i t u a l m e n t e a n t e c u b i t a l ) . Cateterizar ambos senos petrosos inferiores confirmando la correcta localización de los catéteres mediante radioscopia c o n contraste i n t r a v e n o s o . Tomar muestras b á s ales s i m u l t á n e a s de la v e n a periférica y a m b o s senos petrosos inferiores para determinar A C T