El papel de la microbiota en la alergia

Transcripción

Ann Nestlé [Esp] 2009;67:19–26
DOI: 10.1159/000225913
Marko Kalliomäki
Departamento de Pediatría, Universidad de Turku, Turku, Finlandia
Palabras clave
Alergia ⴢ Asma ⴢ Eccema, atópico ⴢ Microbiota intestinal ⴢ
Tolerancia oral
Resumen
La hipótesis de la higiene vincula la epidemia creciente de
manifestaciones clínicas de alergia, eccema atópico, rinoconjuntivitis alérgica y asma a una reducida exposición a microbios en una edad temprana como consecuencia de cambios medioambientales en el mundo industrializado. Entre
éstos destacan la mejora del saneamiento y las condiciones
de vida, las vacunaciones y el tratamiento antimicrobiano,
junto con la disminución del tamaño de las familias y el cambio en la ingestión alimentaria. El descubrimiento de tres
subgrupos de linfocitos T reguladores ha revolucionado la
base inmunológica original de la hipótesis de la higiene, el
llamado paradigma T cooperador 1/T cooperador 2. En caso
de tolerancia oral defectuosa aparece alergia. Datos experimentales y clínicos recientes indican que tanto el desarrollo
como el mantenimiento de tolerancia oral depende de estos
linfocitos T reguladores inmunosupresores. Por otra parte,
se ha demostrado que la microbiota intestinal es crucial para
la expresión y función apropiadas de los linfocitos T reguladores, lo que conecta estrechamente a la microbiota con la
alergia. De hecho, numerosos estudios transversales han demostrado una composición diferente de la microbiota intestinal entre niños con eccema atópico y controles sanos. En la
mayoría de los estudios de seguimiento prospectivos publicados hasta la fecha también se ha hallado que las alteracio-
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nes de la microbiota intestinal preceden a la aparición de
alergia. Los cambios en la cantidad de bifidobacterias, clostrídios y Escherichia coli han sido los resultados más corrientes en estos estudios. No obstante, se ha observado una variación considerable en los diseños de diferentes estudios
prospectivos, lo que dificulta la interpretación de las probables causas de los resultados variables. En los estudios futuros que aborden esta cuestión no sólo deberán utilizarse
técnicas moleculares novedosas de evaluación de la microbiota intestinal, sino tomar también en consideración otros
varios aspectos que se comentan en este trabajo.
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Definiciones de alergia y enfermedades alérgicas
Dado que las definiciones relacionadas con la alergia
y las enfermedades alérgicas han variado considerablemente en diferentes estudios clínicos, resulta difícil establecer comparaciones entre dichos estudios. Con objeto
de propiciar estas comparaciones se ha propuesto una nomenclatura de uso global para la alergia [1]. La alergia es
una reacción de hipersensibilidad iniciada por mecanismos inmunológicos específicos mediados por anticuerpos o por células. El término ‘hipersensibilidad’ describe
síntomas o signos objetivamente reproducibles, iniciados
por exposición a un estímulo definido a una dosis tolerada por personas normales [1].
Las enfermedades alérgicas, que se manifiestan en el
eccema atópico, la rinoconjuntivitis y el asma, son las enMarko Kalliomäki
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fermedades crónicas más corrientes en el mundo occidental [2]. El eccema es una inflamación cutánea pruriginosa, crónica o recidivante, con lesiones y localizaciones típicas. El eccema recibe el nombre de atópico si se
asocia a la producción de inmunoglobulina E (IgE), que
se demuestra bien sea mediante pruebas de punción cutánea positivas o por la elevación de los anticuerpos IgE
específicos de antígeno [1]. No obstante, recientemente se
ha comprobado que la asociación entre atopia y eccema
en general es bastante débil [3]. Debe también recalcarse
que la asociación no significa necesariamente causalidad.
Por ejemplo, la mayoría de niños con eccema y un pequeño incremento de las IgE específicas de antígeno al alimento (es decir, niños con eccema atópico) toleran realmente el alimento sin síntomas cutáneos ni de otro tipo
[4]. Por otra parte, debido al equilibrio inmunológico que
predomina en el útero, el fenotipo T cooperador de tipo
2 (Th2), el que facilita la producción de IgE, es universal
en una edad temprana. En consecuencia, prevalece un
solapamiento significativo en las concentraciones de interleucina (IL)-4, la citocina Th2 clave, y los anticuerpos
IgE entre las personas atópicas y las no atópicas en una
edad temprana [5]. Estos datos no deben sorprender teniendo en cuenta los mecanismos de tolerancia oral que
se describen más adelante.
La rinoconjuntivitis alérgica causa síntomas de hipersensibilidad nasales y oculares, mediados inmunológicamente, como comezón, estornudos, aumento de la secreción y obstrucción nasal [1]. El asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias, que se asocia
a una hiperreactividad de dichas vías que da lugar a episodios recurrentes de sibilancias, disnea, tos y opresión
torácica [6]. El asma consecutiva a reacciones inmunológicas recibe el nombre de asma alérgica [1]. No obstante,
aunque los lactantes atópicos con respiración sibilante
sufren la obstrucción reversible de las vías respiratorias
característica del asma, no presentan en las biopsias endobronquiales un engrosamiento de la membrana basal
reticular epitelial y una inflamación eosinofílica similares a las de niños mayores, de edad escolar, y adultos con
asma [7]. En sentido estricto, estos lactantes no deben ser
considerados en absoluto asmáticos a pesar de los síntomas asmoides y la producción anormal de IgE, dado que
los datos hallados en sus biopsias endobronquiales no difieren de los registrados en lactantes no atópicos sin síntomas asmoides [7]. Los ejemplos anteriores demuestran
que pacientes con un diagnóstico clínico idéntico (por
ejemplo, asma) pueden diferir considerablemente en sus
fenotipos inmunológicos.
20
Cascada inflamatoria en la alergia: duelo entre
respuestas inflamatorias y respuestas supresoras
La inflamación hallada en una reacción de hipersensibilidad mediada por anticuerpos se caracteriza por la
producción de anticuerpos IgE específicos de alergeno y
la corriente de entrada de linfocitos T activados y otras
células efectoras, por ejemplo eosinófilos y mastocitos, en
la zona de la exposición alergénica [8]. La respuesta inflamatoria es orquestada por las células Th2. Las células Th2
producen citocinas, como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, que regulan tanto la producción de IgE como la corriente de
entrada de eosinófilos, mastocitos y linfocitos T CD4+ en
el tejido inflamado.
Las células Th2 están bajo el control de los linfocitos T
reguladores [8, 9]. El equilibrio correcto entre Th1, Th2 y
los linfocitos T reguladores es primordial para el desarrollo de tolerancia frente a antígenos nocivos, propios y extraños, y la supresión de la inflamación alérgica de tipo
Th2. El papel de las recién descubiertas células Th17 productoras de IL-17 en estas respuestas inflamatorias se desconoce todavía en gran medida [10]. La tolerancia oral es
la supresión específica de respuestas inmunitarias a un antígeno por medio de la administración previa del antígeno
por vía oral [ver revisión en 11, 12]. Se ha demostrado la
importancia con miras a la tolerancia de tres tipos de linfocitos T reguladores: Th3 (supresión principalmente por
secreción del factor de crecimiento transformador, TGF␤), Tr1 (supresión principalmente por secreción de IL-10)
y linfocitos T CD4+CD25+ (supresión principalmente por
TGF-␤ ligado a la superficie). En casos de alergia alimentaria, este mecanismo supresor no se ha desarrollado correctamente o ha fallado. En niños con trastornos gastrointestinales inducidos por la leche (gastroenteritis eosinofílica alérgica o enteropatía inducida por proteínas
alimentarias) se hallaron linfocitos de la mucosa duodenal
específicos de la leche que liberaban in vitro citocinas asociadas a Th2 y cantidades muy pequeñas de TGF-␤ e IL-10,
dejando entrever una inducción de tolerancia oral defectuosa [13]. En estos análisis no se incluyó ningún grupo de
control debido a dificultades técnicas. En un estudio subsiguiente con controles no se hallaron diferencias en la
producción de citocinas Th2 (o citocinas Th1) en los linfocitos de la mucosa duodenal de niños con alergias alimentarias múltiples [14]. No obstante, en estos niños se detectó
una cantidad reducida de linfocitos T productores de TGF␤ en la mucosa duodenal en comparación con los hallados
en niños sin diagnóstico clínico patológico final [14]. De
nuevo se observó que niños que habían superado su alergia
no mediada por IgE a la leche de vaca presentaban mayores
Kalliomäki
Cada adulto humano posee aproximadamente diez veces más bacterias en el intestino que células eucarióticas
en todo el organismo [20]. Se estima que el número de
especies bacterianas diferentes en el intestino es de 800
aproximadamente, siendo cultivables menos de la mitad.
El colon está atestado de bacterias, dado que las heces
contienen alrededor de 1011 bacterias/g, mientras que el
contenido intestinal y el estómago albergan menos de 108
y 104 bacterias, respectivamente, por mililitro de contenido luminal. Los estreptococos, lactobacilos, coliformes, enterococos y Bacteroides son residentes normales
del íleon, mientras que el colon alberga clostridios, Bacteroides, prevotella, fusobacterias, fecalibacterias, butirivibriones, eubacterias, ruminococos, roseburias, coprococos y numerosas bacterias todavía desconocidas [ver
revisión en 21]. La elaboración de nuevas técnicas moleculares sofisticadas ha proporcionado un abordaje completamente nuevo para explorar el ecosistema intestinal,
siendo la metagenómica un ejemplo elegante [ver revisión
en 22]. Metagenómica se refiere a estudios independientes de cultivos de las estructuras y funciones de comunidades microbianas, así como sus interacciones con el hábitat que ocupan. De conformidad con este abordaje, los
humanos son realmente ‘supraorganismos’ cuyos genomas son la suma de genes de nuestro propio genoma y los
genomas de nuestros residentes microbianos (microbioma). Por otra parte, nuestras peculiaridades metabólicas
son también la suma de nuestras propias características y
las microbianas [22].
Los nuevos métodos independientes de cultivos para
la detección bacteriana han seleccionado hasta la fecha
como objetivo secuencias de genes ARN (ARNr) ribosómicos 16S que contienen regiones de secuencias de nucleótidos tanto muy conservadas como hipervariables
[23]. Los iniciadores son seleccionados para regiones conservadas o regiones hipervariables en función de la finalidad del análisis. En la hibridización fluorescente in situ,
las sondas de oligonucleótidos fluorescentes seleccionan
como objetivo secuencias de ARNr 16S de células bacterianas intactas. El método es más bien insensible y laborioso. En la reacción de cadena de polimerasas (RCP), en
combinación con electroforesis en gel por gradiente de
desnaturalización o gradiente de temperatura (RCPEGGD/RCP-EGGT), el ADN bacteriano es extraído de la
muestra (por ejemplo, heces) y fragmentos del gen ARNr
16S son ampliados por RCP. Subsiguientemente, los fragmentos 16S bicatenarios son separados por EGGD/EGGT.
Aunque el método proporciona una identificación bacteriana de las principales bacterias de la muestra, es muy
laborioso, más bien insensible y no es cuantitativo. En la
RCP cuantitativa en tiempo real, el objetivo del ADN/
ARN es ampliado por el uso de sondas de oligonucleótidos fluorescentes. La concentración inicial del efector
cantidades de linfocitos T CD4+CD25+ que niños todavía
alérgicos a la leche de vaca [15]. El desarrollo de tolerancia
a la leche de vaca se asociaba a una disminución de las respuestas proliferativas in vitro a la lactoglobulina ␤ bovina,
una proteína importante que se encuentra en la leche de
vaca [15]. De estos estudios se infiere que la función correcta de los linfocitos T reguladores es importante en la inducción y el mantenimiento de la tolerancia oral a los antígenos alimentarios en humanos.
Se dispone cada vez de más datos en sentido de la necesidad de la microbiota intestinal adquirido durante el
periodo postnatal temprano para el desarrollo de tolerancia oral. La inducción de ésta al antígeno alimentario no
fue posible en ratones libres de gérmenes (LG). Sin embargo, una reconstitución de la microbiota intestinal de
ratones LG con Bifidobacterium infantis durante el periodo neonatal, pero no más tarde, restableció la propensión
a la inducción de tolerancia oral [16]. Los linfocitos T
CD4+CD25+ reguladores obtenidos de ganglios linfáticos mesentéricos de ratones LG no eran supresores tan
potentes como los de ratones convencionales [17], permitiendo suponer una explicación plausible de inducción de
tolerancia oral defectuosa en los ratones LG. De hecho,
Ishikawa y cols. [18] recalcaron recientemente la hipótesis
de manera adicional. Demostraron que las frecuencias y
las cifras absolutas de linfocitos T CD4+CD25+ en los
ganglios linfáticos mesentéricos y en las placas de Peyer
de ratones LG eran significativamente menores que las de
ratones convencionales. Por otra parte, la producción suficiente de IL-10 y, especialmente, de TGF-␤ en linfocitos
T CD4+CD25 era crucial para la inducción de tolerancia
oral al antígeno alimentario en ratones convencionales
[18]. Estos datos indican que la microbiota intestinal es
imperativa para la expresión y función normal de los linfocitos T reguladores, así como para la tolerancia oral a
antígenos alimentarios. Por el contrario, en un reciente
estudio experimental se demuestra que la microbiota intestinal puede no ser necesaria para inducir tolerancia
con respecto a antígenos polínicos [19], lo que da a entender la existencia de patogénesis diferentes de las alergias
alimentarias y las alergias respiratorias.
Nuevos métodos moleculares independientes
de cultivos han revolucionado la investigación
microbiológica del intestino
21
puede calcularse basándose en el cambio de la concentración del producto de la RCP durante todos los ciclos de
ampliación [23]. Recientemente, una combinación de tecnología micromatricial con nuevos conocimientos moleculares sobre las secuencias de los genes ARNr 16S ha
proporcionado innovaciones técnicas que permiten analizar miles de genes simultáneamente a partir de una sola
muestra [24]. Los tipos de microbios presentes en la muestra pueden identificarse por comparación de sus secuencias génicas ARNr de subunidades pequeñas con secuencias analizadas previamente de aislados bien caracterizados [24].
Los estudios basados en nuevas técnicas moleculares
han revelado haber hallado en el intestino humano
miembros de sólo 10 tipos entre más de 100 descritos.
En realidad, la mayoría de las bacterias identificadas
pertenecen a dos tipos: Firmicutes y Bacteroidetes. No
obstante, a niveles taxonómicos menores existen una diversidad considerable y una variación interpersonal estable (aproximadamente 30%). Estos estudios indican,
además, que pueden utilizarse muestras fecales para definir diferencias interpersonales en la microbiota intestinal [21, 22].
La colonización temprana del intestino difiere
considerablemente de la de los niños mayores y
adultos
La exposición a las microbiotas maternas, vaginales
y fecales durante el parto, y pronto a otras microbiotas
ambientales, ejerce un impacto considerable sobre las
pautas de colonización temprana del lactante, ofreciendo de este modo también una oportunidad potencial
para la intervención precoz [24, 25]. Los lactantes nacidos por cesárea presentan microbiotas que se parecen
incluso más que los del entorno circundante, con niveles
menores de Bifidobacterium, Bacteroides y niveles más
elevados de Clostridium [24, 25]. En varios estudios dependientes e independientes de cultivos se ha observado
que en los primeros meses de vida predominan las bifidobacterias en el intestino, especialmente en lactantes
alimentados con leche materna [21]. Al respecto, es sorprendente que en un estudio reciente se demostrara la
frecuencia y la abundancia relativamente bajas de bifidobacterias en el intestino durante la lactancia, independientemente del tipo de alimentación [24]. Por otra
parte, la microbiota intestinal variaba considerablemente, incluso de manera caótica, durante los primeros meses de vida, lo que deja entrever que las exposiciones
22
accidentales a la microbiota ambiental son determinantes importantes. No obstante, hacia el final del primer
año se establece una microbiota intestinal más estable y
de tipo adulto, lo que refleja probablemente la facilidad
de adaptación de los taxones que se hallan normalmente en el intestino del adulto [24].
Perspectiva general de estudios sobre la asociación
entre microbiota intestinal y alergia
La escarpada elevación de la prevalencia de las alergias
durante las últimas décadas ha sido vinculada epidemiológicamente a condiciones de vida de tipo occidental, por
ejemplo, reducción del consumo de alimentos fermentados y empleo considerable de antibióticos y otros productos químicos. La llamada ‘hipótesis de la higiene’ sugiere
que una falta de exposición a estímulos microbianos en
una fase temprana de la infancia debida, por ejemplo, a
un menor número de hermanos mayores y a los factores
mencionados anteriormente sería un aspecto muy importante con miras a esta tendencia [26–29]. Por otra parte, ciertas características de la cría de animales, como el
consumo de leche de granja y la frecuente estancia en cobertizos para animales, pueden resultar especialmente
protectoras frente a la aparición de enfermedades alérgicas [30]. La microbiota fecal de niños antroposóficos y
niños de granja divergen significativamente de la que se
observa en niños ajenos a estos estilos de vida, lo que señala la importancia de la microbiota intestinal en la aparición de trastornos alérgicos [31, 32]. Por lo tanto, la hipótesis higiénica de la alergia se ha extendido a la microbiota intestinal (también llamada ‘hipótesis macrobiótica
de la alergia’) [33].
Existen varios factores importantes que conviene tener en cuenta en el momento de interpretar los resultados
de estudios destinados a evaluar la asociación entre la microbiota intestinal y la alergia. Entre estos factores destacan, por ejemplo, el diseño del estudio (prospectivo frente a transversal), los métodos de análisis bacteriano (cultivo bacteriano o serología frente a métodos moleculares
y otros que no se basan en cultivos), la cronología y el número de tomas de muestras, las definiciones de alergia y
enfermedades atópicas, la similitud de la población en estudio y la duración y el tipo de seguimiento. A finales de
la década de los 90, Björksten y cols. [34] demostraron por
medio de métodos dependientes de cultivos que 27 niños
estonianos y suecos alérgicos eran colonizados menos
frecuentemente por lactobacilos, si bien albergaban recuentos más elevados de microorganismos aerobios faKalliomäki
Tabla 1. Perspectiva general de estudios prospectivos sobre la asociación entre microbiota intestinal y alergia
Referencia
Población en estudio
Definición de alergia
Análisis fecal
Cambios en la microbiota intestinal
(alérgica frente a sana)
Kalliomäki
y cols. [50]
2001
76 recién nacidos con historia
familiar de alergia.
22 casos y 54 controles.
Una o más pruebas de
punción cutánea positivas
en 12 meses.
Cromatografía de gases y
líquidos y cultivo bacteriano
a las 3 semanas y 3 meses,
HFIS a las 3 semanas.
Diferentes pautas de ácidos grasos
bacterianos a las 3 semanas; ausencia
de diferencias en las pautas de
colonización.
Mayores recuentos de clostridios y
tendencia a menores recuentos de
bifidobacterias por HFIS; menor
proporción de bifidobacterias
respecto a clostridios por HFIS.
Björksten
y cols. [51]
2001
44 recién nacidos.
Eccema atópico y/o por lo
menos una prueba de
punción cutánea positiva a
los 3, 6, 12 ó 24 meses.
Cultivo bacteriológico a la
semana y al cabo de 1, 3, 6 y
12 meses.
Menor prevalencia de bifidobacterias
(durante el primer año) y enterococos
(durante el primer mes); menores
recuentos de bacteroides (a los 12
meses), mayor prevalencia de S.
aureus (a los 6 meses) y mayores
recuentos de clostridios (a los 3
meses).
Penders
y cols. [53]
2006
78 recién nacidos (casos y
controles anidados prospectivos).
Eccema e IgE específica
como mínimo a un
alergeno a los 12 meses.
RCP-EGGD y RCP
cuantitativa en tiempo real al
mes.
E. coli más prevalente en lactantes
que posteriormente presentaron
eccema atópico; ausencia de
diferencias en las pautas bacterianas
totales o en los recuentos
bifidobacterianos o en la composición
de especies bifidobacterianas.
Penders
y cols. [52]
2007
957 recién nacidos.
Más del 30% presentaron eccema y
aproximadamente el 10%,
sibilancias recurrentes. Más de ¼
llegó a sensibilizarse (por lo menos
una concentración de IgE
específica de antígeno >0,3 UI/ml).
Eccema o eccema atópico
o como mínimo una IgE
específica de antígeno
positiva (>0,3 UI/ml) o
sibilancias recurrentes
(>3) durante los dos
primeros años de vida.
RCP cuantitativa en tiempo
real al mes.
Recuentos y prevalencia mayores de
E. coli en lactantes que
posteriormente presentaron eccema;
mayor prevalencia de C. difficile en
lactantes que posteriormente
presentaron eccema, sibilancias
recurrentes y sensibilización.
Adlerberth
y cols. [54]
2007
324 recién nacidos.
El 23% presentaron eccema
atópico.
El 26% llegaron a sensibilizarse.
Eccema atópico; niveles de
IgE totales y específicos de
alimentos a los 18 meses.
Cultivos rectales a los 3 días;
cultivos fecales a las 1, 2 y
4 semanas y a los 2, 6 y
12 meses.
Ni eccema atópico ni IgE específica
de alimentos a los 18 meses de edad
se asociaban al momento de
adquisición de algún grupo
bacteriano particular.
Wang
y cols. [55]
2008
35 recién nacidos.
15 casos y 20 permanecieron sanos.
Eccema atópico a los
18 meses.
Polimorfismo de longitud de
fragmentos de restricción
terminales y análisis EGGT
de genes ARNr 16S
ampliados a la semana.
Diversidad reducida de la microbiota
intestinal temprana de lactantes con
eccema atópico.
cultativos, como coliformes y estafilococos, que 35 niños
no alérgicos de 2 años de edad. Desde entonces se han
publicado por lo menos 14 trabajos basados en 2.000 sujetos (sujetos alérgicos y de control) en los que se ha estudiado esta cuestión [35–48]. Exceptuando dos estudios
recientes [47, 48], los demás han sido también revisados
en un trabajo reciente [49]. Conviene puntualizar que en
la mayoría de los estudios sólo participaron decenas de
sujetos.
Excepto un pequeño estudio japonés [39], todos los demás fueron estudios pediátricos. Se hallaron alteraciones
en la microbiota fecal en 7 de 9 estudios en los cuales se
evaluó a pacientes con eccema o eccema atópico [34–36,
38–40, 46–48]. En 6 de estos estudios se comprobó la alteración de los recuentos de bifidobacterias, siendo dicha
alteración la más corriente [34, 36, 38, 40, 46, 47]. En tres
estudios [34, 38, 40] se registraron recuentos o prevalencias menores de bifidobacterias, mientras que Ouwehand
y cols. [36] demostraron una mayor prevalencia de Bifi-
23
dobacterium adolescentis, pero una menor prevalencia
de Bifidobacterium bifidum en niños con eccema o eccema atópico que en lactantes sanos. En dos trabajos recientes destacan datos contradictorios: Gore y cols. [47]
hallaron que Bifidobacterium catenulatum/pseudocatenulatum era la única de las 6 especies bifidobacterianas
estudiadas que se asociaba a eccema atópico en un estudio de casos y controles anidado. Por el contrario, se comprobó que prevalecía B. adolescentis en niños alérgicos y
B. catenulatum/pseudocatenulatum en niños no alérgicos
según un trabajo estoniano [48]. Sin embargo, los niños
participantes en el estudio eran de mucha más edad que
los niños del estudio de Gore [47] y algunos de ellos sufrían de rinitis alérgica y/o asma en lugar de eccema. En
todo caso, uno de los inconvenientes más importantes de
los estudios transversales es la duda de causalidad: las diferencias halladas pueden ser causas o consecuencias de
la enfermedad.
Se dispone de seis informes de estudios prospectivos
en los que se analizó la microbiota intestinal de niños en
relación con su riesgo ulterior de alergia (tabla 1). Los
primeros dos de estos estudios prospectivos revelaron
una depleción de especies de Bifidobacterium fecal como
precedente de una sensibilización tópica posterior y una
manifestación de eccema atópico [50, 51]. En el primer
estudio, también demostramos que mayores recuentos
de clostridios al cabo de tres semanas de edad se asociaban a una sensibilización atópica ulterior [50]. Nuevamente, en una extensa cohorte prospectiva de 957 recién
nacidos, se comprobó la asociación de Clostridium difficile a manifestaciones posteriores de eccema, sibilancias
recurrentes y sensibilización atópica [52]. También se observó que E. coli se asociaba a eccema atópico posterior.
Se obtuvieron datos similares en un estudio prospectivo
anidado de casos y controles sobre el eccema atópico [53].
Sin embargo, en ninguno de los estudios se demostró
una asociación entre bifidobacterias y manifestaciones
atópicas posteriores [52, 53]. No obstante, en un reciente
estudio prospectivo de tres cohortes de recién nacidos
europeos no se hallaron diferencias en la microbiota intestinal por análisis dependiente de cultivos de muestras
fecales en lactantes que presentaron, o no, eccema atópico y alergia alimentaria [54]. Por el contrario, un análisis
de subgrupos de la cohorte por medio de técnicas independientes de cultivos reveló una diversidad significativamente menor de la microbiota intestinal en recién nacidos de una semana de edad, que posteriormente manifestaron eccema atópico, que en recién nacidos que
permanecieron sanos durante los 18 primeros meses de
vida [55].
24
Conclusiones
Los estudios experimentales y clínicos transversales y
prospectivos mencionados anteriormente permiten suponer que la microbiota intestinal desempeña un papel
crucial en la aparición de alergia. Esta afirmación está
además respaldada indirectamente por efectos positivos
de los probióticos en algunos estudios de intervención
[56]. Sin embargo, en este momento es demasiado pronto
para establecer una lista exacta de especies o cepas bacterianas que podrían ser especialmente beneficiosas en relación con el desarrollo ulterior de manifestaciones alérgicas. Para facilitar en cierto modo esta tarea en el futuro
deben tomarse en consideración varios aspectos en el momento de abordar esta cuestión el día de mañana. Es imperativo utilizar la evaluación molecular de la microbiota
intestinal, dado que la mayoría de las microbiotas quedarían de otro modo ignoradas. El diagnóstico de enfermedad atópica debe ser también lo más preciso posible y basarse con preferencia en parámetros clínicos e inmunológicos importantes (por ejemplo, con respecto a la alergia
alimentaria, en las cantidades de linfocitos T reguladores
en la mucosa intestinal o en la sangre periférica). También debe tenerse en cuenta que diferentes trastornos inmunológicos pueden resultar en un fenotipo clínico similar haciendo incluso más problemática la clasificación correcta de los pacientes. Los factores relacionados con el
hospedador, como el genotipo, deben analizarse cuando
sea posible. Por ejemplo, se ha demostrado que dos mutaciones independientes en el gen que codifica la proteína
epidérmica, filagrina, son factores fuertemente predisponentes del eccema infantil [57]. De un modo más generalizado, serían útiles cualesquiera medios para ‘estratificar’ o seleccionar mejor sub-poblaciones de sujetos definidas (por ejemplo, pacientes con alergia alimentaria
como grupo separado). Los mecanismos de la acción de
la microbiota intestinal en la tolerancia oral deben estudiarse más minuciosamente. Podría ser recomendable
descubrir, por ejemplo, cómo actúan cepas bacterianas
diferentes o combinaciones de éstas en el desarrollo de
tolerancia oral y linfocitos T reguladores en ratones LG.
La meta última de los estudios futuros consistiría en el
desarrollo de intervenciones a la medida, como nuevos
probióticos, prebióticos y simbióticos que ayudarían en
la lucha contra la ingente carga de las enfermedades alérgicas.
Kalliomäki
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Kalliomäki

El papel de la microbiota en la alergia

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