Epamin® Fenitoína sódica
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Epamin® Fenitoína sódica
Epamin ® Fenitoína sódica Inyectable Venta bajo receta Industria Argentina F ó r m u l a : Epamin® Inyectable ampollas: cada ml contiene: fenitoína sódica (difenilhidantoína sódica) 50 mg. Exc.: propilenglicol 0,40 ml; alcohol etílico 0,10 ml; hidróxido de sodio c.s.p. pH 12; agua para inyectable c.s. Contenido de alcohol etílico 8,883 % p/v. A c c i ó n Te r a p é u t i c a : Anticonvulsivante. La vida media plasmática de la fenitoína en el hombre promedia las 22 horas, con un rango de 7 a 42 horas. Los niveles terapéuticos de estado de equilibrio se logran por lo menos 7 a 10 días después de haber iniciado el tratamiento con las dosis recomendadas de 300 mg/día. Si se requieren determinaciones del nivel sérico, éstas se deberían obtener por lo menos 7 a 10 días después del inicio del tratamiento, del cambio de la posología, o de la adición o subs tracción de otra droga al régimen de manera tal que ya se haya logrado un equilibrio o estado constante. Los niveles de depresión obtenidos inmediatamente antes de la próxima dosis pro gramada del paciente, proporcionan información acerca del rango del nivel sérico clínicamente efectivo y confirman la complacencia del paciente. Los niveles pico de la droga, obtenidos en el momento de la concentración pico esperada, indican en cada individuo el umbral de emergen cia de los efectos colaterales relacionados con la dosis. Los picos séricos de fenitoína en forma de suspensión oral ocurren de 11/2 a 3 horas después de la administración. En la mayoría de los pacientes mantenidos con una dosis constante se logran niveles séricos estables de fenitoína. Con posologías equivalentes puede haber una amplia variabilidad interin dividual en los niveles séricos de fenitoína. Los pacientes que inusitadamente tienen niveles séricos bajos pueden presentar falta de compla cencia o ser hipermetabolizadores de la fenitoína. Los niveles inusitadamente altos son el resul tado de una enfermedad hepática, de una deficiencia enzimática congénita o de interacciones con drogas que causan interferencia metabólica. El paciente con grandes variaciones en los niveles séricos de fenitoína, a pesar de las dosis estándar, presenta un problema clínico difícil. En tales pacientes las determinaciones del nivel sérico pueden ser particularmente provechosas. Como la fenitoína está altamente ligada a proteínas, los niveles de fenitoína libre se pueden alte rar en los pacientes cuyas características de ligadura proteica difieren de las normales. Como la fenitoína es hidroxilada en el hígado por medio de un sistema enzimático que se satu ra a niveles séricos altos, pequeños incrementos de dosis pueden aumentar la vida media y pro ducir aumentos muy importantes de los niveles séricos cuando éstos están dentro o por encima del rango terapéutico superior. El nivel de estado de equilibrio puede aumentar en forma despro porcionada con la consiguiente intoxicación debida a un aumento del 10% o más de la dosis. La vida media asciende a medida que aumenta la dosis de fenitoína, un fenómeno que provie ne del metabolismo saturable de la fenitoína. Otro factor que puede influenciar la vida media de la fenitoína es una medicación concomitante. El metabolismo es relativamente lento y no se altera substancialmente por las variaciones del flujo sanguíneo hepático. El sistema enzimático que metaboliza la fenitoína se satura con concentraciones de la droga que se encuentran dentro del rango terapéutico. En consecuencia, la vida media de la eliminación es dosis-dependiente y se puede presentar una toxicidad inesperada. El control óptimo sin signos clínicos de toxicidad ocurre con mayor frecuencia con niveles séri cos de entre 10 y 20 mcg/ml. Al cambiar la administración oral por la intramuscular (IM), los pacientes pueden presentar una caída de los niveles séricos causada por la absorción más lenta, en comparación con la admi nistración oral, debida a la solubilidad en agua de la fenitoína. La administración intravenosa es la vía preferida para producir rápidos niveles séricos terapéuticos. En aquellos casos en los que se puede requerir administración intramuscular, por ejemplo, después de una intervención quirúrgica, en pacientes comatosos, se debe administrar por vía intramuscular una dosis suficiente para mantener el nivel sérico dentro del rango terapéutico. Si se reanuda la dosis oral después de la administración intramuscular, se debería ajustar la dosis oral para compensar la lenta y continua absorción intramuscular, a fin de evitar sínto mas tóxicos. Para evitar la acumulación de droga debida a la absorción desde los depósitos musculares, se recomienda reducir la dosis oral a la mitad de la dosis original (un tercio de la dosis intramuscular) durante la primera semana en la que se reanuda el tratamiento con fenitoína oral. I n d i c a c i o n e s : Epamin® Inyectable está indicado para el control del estado epiléptico del tipo tónico-clónico (gran mal epiléptico) y para la prevención y el tratamiento de crisis que ocurren durante o des pués de una neurocirugía y/o para lesiones cefálicas severas. Posología y forma de administración: Epamin® Inyectable se puede administrar en forma de bolo intravenoso (IV) lento o por infusión IV. También puede administrarse por vía intramuscular profunda. - Administración por bolo: el bolo de fenitoína parenteral se deberá administrar en forma lenta, sin exceder los 50 mg por minuto en adultos, en una vena grande a través de una aguja para vía ancha o un catéter intravenoso. Cada inyección de fenitoína intravenosa debería ser prece dida de un lavado con solución salina y seguida de una inyección de solución salina estéril a través de la misma aguja o catéter, a fin de evitar la irritación venosa local causada por la propiedad alcalina de la solución. - Administración por infusión: para administrar la infusión, la fenitoína parenteral se debería diluir en 50 -100 ml de solución salina normal. La concentración final de fenitoína en la solución no debe superar los 10 mg/ml. La administración debería comenzar inmediatamente después de haber preparado la mezcla y se debe completar dentro de la hora (la mezcla para infusión no se debería colocar en la heladera). Se debería emplear un filtro en línea (0,22-0,50 micrones). Cada inyección de fenitoína intravenosa debería ser precedida de un lavado con solución salina y seguida de una inyección de solución salina estéril a través de la misma agu ja o catéter para ayudar a reducir la irritación venosa local causada por la propiedad alcalina de la solución. Los productos parenterales se deberán inspeccionar visualmente antes de su administración en lo que concierne al depósito de partículas y la decoloración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Tanto la forma sin diluir como la mezcla para infusión se pueden usar mientras no presenten turbidez y precipitados. No se debería refrigerar la mezcla diluída para infusión (fenitoína más solución salina normal). Si se refrigerara o congelara la fenitoína parenteral sin diluir, se podría formar un precipitado que se vuelve a disolver una vez que la solución está a temperatura ambiente, en cuyo caso el producto todavía se puede usar. Se puede desarrollar una coloración amarillenta pálida; no obs tante, ésta no debería ejercer efecto alguno sobre la potencia de la solución. La dosis intravenosa no debe exceder los 50 mg/minuto en adultos y 1- 3 mg/kg/minuto en neonatos. Existe un margen relativamente pequeño entre el efecto terapéutico total y las dosis mínimamente tóxicas de esta droga. En el tratamiento del estado epiléptico se prefiere la vía intravenosa debido a la demora de la absorción que se presenta cuando la fenitoína se administra por vía intramuscular. Dado que hay aproximadamente un aumento del 8% en el contenido de droga con la forma de ácido libre en comparación con el de la sal sódica, puede ser necesario ajustar la dosis y moni torear el nivel sérico si se sustituye el producto formulado con el ácido libre por un producto formulado con la sal sódica y viceversa. - Estado epiléptico: en adultos, se debería administrar en forma lenta por vía intravenosa una dosis de ataque de 10 a 15 mg/kg, con una relación que no exceda los 50 mg por minuto (lo cual requerirá de aproximadamente 20 minutos en un paciente de 70 kg). La dosis de ataque debería ser seguida de una dosis de mantenimiento de 100 mg por vía oral o intravenosa cada 6-8 horas. La absorción de fenitoína en neonatos y niños puede no ser confiable después de la administración oral. Una dosis de ataque de 15-20 mg/kg de fenitoína por vía intravenosa producirá, por lo general, concentraciones séricas de fenitoína dentro del rango terapéutico gene ralmente aceptado (10 -20 mcg/ml). La droga se debería inyectar en forma lenta por vía intravenosa con una relación que no exceda 1- 3 mg/kg/minuto. Es esencial el monitoreo continuo del electrocardiograma y la presión arterial. Se debería observar si el paciente presenta signos de depresión respiratoria. Se aconseja determinar los niveles séricos de fenitoína, si la fenitoína se usa en el manejo del estado epiléptico y para establecer la dosis de mantenimiento. Otras medidas, entre las que se encuentra la administración concomitante de una benzodia zepina intravenosa como el diazepam o un barbitúrico intravenoso de acción breve, serán necesarias, por lo general, para el control rápido de las crisis debido a la lenta administración requerida de la fenitoína. Si la administración de fenitoína parenteral no termina las crisis, se debería considerar el uso de otros anticonvulsivantes, barbitúricos intravenosos, anestesia general u otras medidas apropiadas. La administración intramuscular no se debería usar en el tratamiento del estado epiléptico, ya que los picos séricos se alcanzan en períodos de hasta 24 horas. - Neurocirugía: dosis profiláctica de 100 a 200 mg (2 a 4 ml) por vía intramuscular a interva los de aproximadamente 4 horas durante la cirugía y luego durante el período postquirúrgico. Si se requiere la administración intramuscular para un paciente previamente estabilizado por vía oral, es necesario ajustar la dosis en forma compensatoria para mantener los niveles séricos terapéuticos. Cuando se usa la administración intramuscular, la droga se deberá aplicar por medio de una inyección intramuscular profunda. Es necesaria una dosis intramuscular 50% mayor que la dosis oral para mantener los niveles séricos terapéuticos. Cuando el paciente vuel ve a la administración oral, la dosis se debería reducir al 50% de la dosis oral original durante una semana para evitar niveles séricos excesivos debido a la liberación prolongada desde los tejidos intramusculares. Si el paciente requiere más de una semana de fenitoína IM, se deberían explorar vías alter nativas como la intubación gástrica. Para períodos inferiores a una semana, el paciente que abandonó la administración IM debería recibir la mitad de la dosis oral original durante un período similar a aquél en el cual el paciente recibió fenitoína IM. El monitoreo de los niveles séricos ayudaría a evitar una caída dentro del rango subterapéutico. Las determinaciones de los niveles séricos de la droga son especialmente útiles si se sospechan posibles interacciones medicamentosas. C o n t r a i n d i c a c i o n e s : La fenitoína está contraindicada en aquellos pacientes hipersensibles a la fenitoína o a otras hidantoínas. Debido a su efecto sobre el automatismo ventricular, la fenitoína está contraindicada en casos de bradicardia sinusal, bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado, y en pacientes con síndrome de Adams-Stokes. A d v e r t e n c i a s : La administración intravenosa no debería exceder los 50 mg por minuto en adultos. La admi nistración de la droga a neonatos se debería realizar con una relación que no supere 1-3 mg/kg/minuto. Se han informado reacciones cardiotóxicas severas y casos fatales con depresión auricular y ventricular y con fibrilación ventricular. Se encuentran más comúnmente complicaciones severas en pacientes de edad avanzada o gravemente enfermos. La fenitoína se debería usar con precaución en pacientes con hipotensión e insuficiencia car díaca severa. La hipotensión ocurre, por lo general, cuando la droga se administra por vía intravenosa. La vía intramuscular no se recomienda para tratar el estado epiléptico, ya que no se pueden alcanzar rápidamente niveles séricos de fenitoína dentro del rango terapéutico con las dosis y los métodos de administración habitualmente usados. La interrupción abrupta de la fenitoína en pacientes epilépticos puede precipitar el estado epilépti co. Cuando, a criterio del médico, surge la necesidad de reducir la dosis, de discontinuarla o de sustituir una medicación anticonvulsivante alternativa, esto se debería hacer en forma gradual. Sin embargo, en el caso de una reacción alérgica o de hipersensibilidad, puede ser necesaria la sustitución rápida de un tratamiento alternativo. En este caso, el tratamiento alternativo debería ser una droga anticonvulsivante que no pertenezca a la clase química de las hidantoínas. Ha habido numerosos informes que sugieren una relación entre la fenitoína y el desarrollo de linfadenopatía (local o generalizada) inclusive hiperplasia nodular linfática benigna, seudolinfo ma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. Aunque no se ha establecido una relación causa-efecto, la aparición de una linfadenopatía indica la necesidad de diferenciar tal condición de otros tipos de patologías nodulares linfáticas. Puede haber compromiso de los nódulos linfáticos con o sin signo sintomatología semejante a la de una enfermedad sérica -por ejemplo, fiebre, erupción cutánea (rash) y complicación hepática-. En todos los casos de linfadenopatía se indica un seguimiento durante un período prolongado, y se debería hacer todo el esfuerzo posible para lograr el control de la crisis con drogas anticonvulsivantes alternativas. El consumo agudo de alcohol puede aumentar los niveles séricos de fenitoína mientras que el uso crónico de alcohol puede disminuir los niveles séricos. En vista de informes aislados que asocian la fenitoína con la exacerbación de la porfiria, se debería tener cuidado al usar esta medicación en pacientes que padecen de esta enfermedad. No debe administrarse en pacientes bajo tratamiento con disulfiran. Uso durante el embarazo. Algunos informes sugieren una asociación entre el uso de drogas anticonvulsivantes en las mujeres epilépticas y una mayor incidencia de defectos congénitos en los hijos de éstas. Los datos son más extensos con respecto a la fenitoína y al fenobarbital, pero éstas también son las drogas anticonvulsivantes que se recetan más comúnmente. Una menor cantidad de infor mes sistemáticos o anecdóticos sugiere una posible asociación similar con el uso de todas las drogas anticonvulsivantes conocidas. Los informes que sugieren una mayor incidencia de defectos congénitos en los niños de mujeres epilépticas tratadas con la droga no se pueden considerar suficientes para probar una relación definida de causa y efecto. Hay problemas metodológicos intrínsecos para obtener datos suficientes sobre la teratogenicidad de la droga en humanos. Los factores genéticos o la condición epiléptica misma pueden ser más importantes que el tratamiento con la droga como factores causantes de defectos congénitos. La gran mayoría de las madres que toman una medicación anticonvulsivante da a luz criaturas normales. Cabe destacar que la administración de drogas anticonvulsivantes no se debería discontinuar en pacientes que reciben la droga con el propósito de evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el estado epilép tico con hipoxia concomitante y amenaza de muerte. En casos individuales donde la gravedad y la frecuencia del trastorno de las crisis son tales que la supresión de la medicación no consti tuye una amenaza grave para la paciente, se puede considerar la discontinuación de la droga antes y durante el embarazo, aunque no se puede decir con certeza que aun las crisis menores no plantean cierto riesgo para el embrión en desarrollo o el feto. El médico que prescribe la medicación deberá ponderar estas consideraciones al tratar o aconsejar a mujeres epilépticas sobre su potencial de dar a luz. Además de los informes sobre el aumento de la incidencia de malformaciones congénitas tales como la fisura labial/palatina y malformaciones cardíacas en los niños de las mujeres que reci bieron fenitoína y otras drogas anticonvulsivantes, ha habido informes sobre un síndrome fetal causado por hidantoínas. Este consiste en deficiencia del crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental en niños nacidos de madres que habían recibido fenitoína, barbitúricos, alco hol o trimetadiona. Sin embargo, todos estos rasgos están interrelacionados y frecuentemente asociados con retrasos del crecimiento intrauterino por otras causas. Ha habido informes aislados de malignidades, entre las que se encuentra el neuroblastoma, en niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo. En una proporción alta de pacientes aparece un aumento de la frecuencia de las crisis duran te el embarazo debido a una alteración de la absorción de fenitoína o del metabolismo. La medición periódica de los niveles séricos de fenitoína es particularmente valiosa en el manejo de una paciente epiléptica embarazada como guía para un ajuste adecuado de la dosis. Sin embargo, se indicará probablemente la restauración posparto de la dosis original. Se han informado casos de defectos neonatales de coagulación durante las primeras 24 horas en bebés nacidos de madres epilépticas que habían recibido fenobarbital y/o fenitoína. La vita mina K ha demostrado prevenir o corregir este defecto y se ha recomendado su administración a la madre antes del parto y al neonato después del nacimiento. Uso durante la lactancia. No se recomienda la lactancia en mujeres que toman esta droga, ya que la fenitoína parece eliminarse en concentraciones bajas en la leche humana. P r e c a u c i o n e s : Generales. La fenitoína parenteral (administrada por el método de bolo o por infusión) se debería inyectar lentamente (sin exceder los 50 mg por minuto en adultos) en una vena grande mediante una aguja para vía ancha o catéter. Cada inyección de fenitoína intravenosa (IV) debería ser prece dida de un lavado con solución salina y seguido de una inyección de solución salina estéril a través de la misma aguja o catéter IV, a fin de evitar la irritación venosa local causada por la propiedad alcalina de la solución. Ha ocurrido irritación de los tejidos blandos e inflamación en el sitio de la inyección con y sin extravasación de la fenitoína IV. La irritación de los tejidos blandos puede variar desde una leve sensibilidad hasta necrosis extensiva, escaras y en raras ocasiones amputación. Se deberá evitar cualquier forma inapropiada de administración, incluso la aplicación subcutánea o peri vascular. El hígado es el principal sitio de biotransformación de la fenitoína. Los pacientes con deterioro de la función hepática, los pacientes de edad avanzada, o aquellos gravemente enfermos pue den presentar signos precoces de toxicidad. Un pequeño porcentaje de individuos tratados con fenitoína mostró que metaboliza la droga lentamente. El lento metabolismo se puede deber a una disponibilidad enzimática limitada y a falta de inducción; parece estar determinado genéticamente. La fenitoína se debería discontinuar si apareciera una erupción cutánea (rash). Si el rash es exfoliativo, purpúrico o bulloso o si hay sospechas de lupus eritematoso, de sín drome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica, no se debería reanudar el uso de esta droga y se debería considerar un tratamiento alternativo (ver R e a c c i o n e s a d v e r s a s ). Si la erupción cutánea es de tipo más leve (parecido al sarampión o escarlatiniforme), el tratamiento se puede reanudar después de que la erupción haya desaparecido completamente. Si la erupción cutánea fuera recurrente con el restablecimiento del tratamiento, está contraindica do continuar con la medicación de la fenitoína. Los informes bibliográficos sugieren que la combinación de fenitoína, irradiación craneana y reducción gradual de los corticosteroides se puede asociar con el desarrollo de eritema multifor me, síndrome de Stevens-Johnson y/o necrólisis epidérmica tóxica. En cualquiera de los casos mencionados con anterioridad, se debería proceder con precaución si se usan compuestos estructuralmente similares (por ejemplo, barbitúricos, succinimidas, oxa zolidinedionas y otros compuestos relacionados) en estos mismos pacientes. Aunque se han presentado casos de macrocitosis y de anemia megaloblástica, estas condicio nes responden, por lo general, a un tratamiento de ácido fólico. Si se agrega ácido fólico al tratamiento con fenitoína, puede disminuir el control de las crisis. Se ha informado hiperglucemia como resultado de los efectos inhibitorios de la droga sobre la liberación de insulina. La fenitoína puede asimismo elevar los niveles séricos de glucosa en pacientes diabéticos. La fenitoína no se indica en crisis por causas hipoglucémicas u otras causas metabólicas. Se deberían realizar procedimientos apropiados de diagnóstico, tal como ya se indicó. La osteomalacia se ha asociado con el tratamiento con fenitoína y se considera que se debe a la interferencia de la fenitoína con el metabolismo de la vitamina D. La fenitoína no es efectiva para crisis de ausencia (pequeño mal epiléptico). Si se presentan crisis tónico-clónicas (gran mal epiléptico) y de ausencia (pequeño mal epilép tico), se necesitará un tratamiento combinado. Los niveles séricos de fenitoína mantenidos por encima del rango óptimo pueden producir esta dos de confusión a los que se hace referencia como "delirio", "psicosis", o "encefalopatía", o disfunción cerebelosa raramente irreversible. Por lo tanto, se recomienda determinar, al primer signo de toxicidad aguda, los niveles séricos de la droga. Si los niveles séricos son excesivos, se indica una reducción de la dosis del tratamiento con fenitoína; si los síntomas persisten, se recomienda terminar el tratamiento con fenitoína. (ver A d v e r t e n c i a s ) Basado en la presencia de alcohol etílico/etanol como excipiente se deberán tener precaucio nes en cuanto a personas con enfermedades hepáticas alcoholismo, epilepsia, embarazadas, niños. Información para el paciente. Se debería advertir a los pacientes que toman fenitoína sobre la importancia de cumplir estricta mente con el régimen posológico prescripto. Se debería prevenir a los pacientes sobre el uso de otras drogas o de bebidas alcohólicas sin previa consulta médica. Se deberían dar instrucciones a los pacientes para que llamen a su médico en caso de erup ción cutánea (rash). Se debe poner de relieve la importancia de una buena higiene dental con el objeto de minimizar el desarrollo de hiperplasia gingival y sus complicaciones. Pruebas de laboratorio. Es necesario efectuar determinaciones del nivel sérico de fenitoína a fin de ir ajustando la dosifi cación hasta llegar a la dosis óptima. Interacciones: Existen muchas drogas que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína o a las que la fenitoína puede afectar. Las determinaciones de las concentraciones séricas de fenitoí na son especialmente útiles cuando se sospecha de posibles interacciones entre las drogas. A continuación se listan las interacciones medicamentosas más comunes. 1. Las drogas que pueden aumentar los niveles séricos de fenitoína incluyen el consumo agudo de alcohol, dicumarol, disulfiram, metilfenidato, omeprazol, ticlopidina y viloxazina. También se incluyen las siguientes clases de drogas. Clases de drogas Drogas de c/clase (tales como) agentes analgésicos/ antiinflamatorios azapropazona fenilbutazona salicilatos anestésicos halotano agentes antibacterianos cloramfenicol eritromicina isoniazida sulfamidas anticonvulsivantes felbamato, succinimidas agentes antifúngicos anfotericina B fluconazol ketoconazol miconazol itraconazol benzodiazepinas/agentes psicotrópicos clordiazepóxido diazepam trazodona bloqueadores de los canales de calcio agentes cardiovasculares amiodarona diltiazem nifedipina antagonistas de los receptores H2 hormonas estrógenos hipoglucemiantes orales tolbutamida inhibidores de la recaptación de serotonina fluoxetina 2. Las drogas que pueden disminuir los niveles séricos de fenitoína incluyen agentes antibac terianos/fluoroquinolonas (tales como la ciprofloxacina y la rifampicina), el abuso crónico de alcohol, diazóxido, reserpina, sucralfato, teofilina y vigabatrin. El clorhidrato de molindona contiene iones de calcio que interfieren con la absorción de la fenitoína. Las tomas de fenitoína y de los preparados de calcio, entre los que se encuentran preparados antiácidos que contienen calcio, se deberían espaciar para evitar problemas de absorción. 3. Las drogas que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína incluyen las siguientes clases: Clases de drogas Drogas de c/clase (tales como) anticonvulsivantes carbamazepina, fenobarbital valproato de sodio ácido valproico agentes antineoplásicos benzodiazepinas fenotiazinas agentes psicotrópicos clordiazepóxido diazepam De manera similar, no se puede predecir el efecto de la fenitoína en los niveles séricos de la car bamazepina, el fenobarbital, el ácido valproico y el valproato de sodio. 4. Si bien no existe una interacción medicamentosa efectiva, los antidepresivos tricíclicos pue den precipitar crisis en pacientes susceptibles y puede ser necesario ajustar la dosis de la fenitoína. 5. Entre las drogas cuyos niveles sanguíneos y/o efectos se pueden alterar con la fenitoína se encuentran la clozapina, los corticosteroides, los anticoagulantes cumarínicos, la ciclosporina, el diazóxido, la furosemida, la lamotrigina, la paroxetina, la teofilina, y la vitamina D. También se incluyen las siguientes clases de drogas: Clases de drogas Drogas de c/clase (tales como) agentes antibacterianos doxiciclina praziquantel rifampicina tetraciclina agentes antifúngicos agentes antineoplásicos bloqueadores de los canales de calcio/ agentes cardiovasculares digitoxina nicardipina nimodipina quinidina verapamilo hormonas estrógenos anticonceptivos orales agentes bloqueantes neuromusculares alcuronio pancuronio vecuronio analgésicos opioides metadona hipoglucemiantes orales clorpropamida gliburida tolbutamida Interacciones entre la droga y los preparados nutritivos / alimentación enteral. Los informes bibliográficos sugieren que los pacientes que han recibido preparados de alimen tación enteral y/o suplementos nutritivos relacionados tienen niveles plasmáticos de fenitoína menores que lo esperado. Se recomienda, por lo tanto, no administrar fenitoína en forma conco mitante con un preparado de alimentación enteral. En estos pacientes puede ser necesario un monitoreo más frecuente de los niveles séricos de fenitoína. Interacción entre la droga y los análisis de laboratorio. La fenitoína puede disminuir los niveles séricos de iodo ligado a proteínas (PBI). También pue de producir valores más bajos que los normales en las pruebas de dexametasona o de metira pona. La fenitoína puede aumentar los niveles séricos de glucosa, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa (γGT). La fenitoína puede afectar las pruebas de metabolismo del calcio en sangre y del azúcar en sangre. Reacciones adversas: Los signos más notables de toxicidad asociados con el uso intravenoso de esta droga son colapso cardiovascular y/o depresión del sistema nervioso central. La hipotensión aparece cuan do la droga se administra de manera rápida por vía intravenosa. La relación es muy importante. No debería exceder los 50 mg por minuto en adultos y 1-3 mg/kg/minuto en neonatos. Con esta relación, se debería minimizar la toxicidad. - Sistema cardiovascular: se han informado reacciones cardiotóxicas severas y casos fatales con depresión de la conducción auricular y ventricular y con fibrilación ventricular. Se encuen tran más comúnmente complicaciones severas en pacientes de edad avanzada y gravemente enfermos. - Sistema nervioso central: las manifestaciones más comunes encontradas en el tratamiento con fenitoína se refieren a este sistema y están, por lo general, relacionadas con la dosis. Estas incluyen nistagmus, ataxia, disartria, disminución de la coordinación y confusión. También se han observado mareos, insomnio, nerviosismo transitorio, espasmos motrices y cefalea. Asimismo ha habido informes extraordinarios de discinesias inducidas por la fenitoína, entre las que se encuentran casos de corea, distonía, temblores y asterixis, similares a los inducidos por la fenotiazina y otras drogas neurolépticas. Se observó polineuropatía periférica predominantemente sensorial en pacientes que habían reci bido tratamiento prolongado con fenitoína . - Sistema gastrointestinal: náuseas, vómitos, constipación, hepatitis tóxica y lesión hepática. Se han informado casos de hepatitis tóxica, lesión hepática y síndrome de hipersensibilidad que, raramente, pueden ser fatales. - Sistema tegumentario: las manifestaciones dermatológicas, en ocasiones acompañadas de fie bre, han incluido erupciones cutáneas escarlatiniformes o morbiliformes. Una erupción cutánea (parecida al sarampión) es la más común; otros tipos de dermatitis se ven más raramente. Otras formas más serias que pueden ser fatales han incluido dermatitis bullosa, exfoliativa o purpúrica, lupus eritematoso, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. - Sistema hemopoyético: en raras ocasiones se informaron complicaciones hemopoyéticas, algunas fatales, asociadas con la administración de fenitoína. Estas complicaciones incluyeron trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supre sión de la médula ósea. Se han presentado macrocitosis y anemia megaloblástica, aunque estas condiciones responden habitualmente al tratamiento con ácido fólico. Se ha informado linfadenopatía e incluso hiperplasia nodular linfática benigna, seudolinfoma, linfoma, y enferme dad de Hodgkin. - Sistema del tejido conectivo: tosquedad de los rasgos faciales, engrosamiento de los labios, hiperplasia gingival, hipertricosis y enfermedad de Peyronie. - Sitio de inyección: se informaron casos de irritación local, inflamación, sensibilidad, necrosis y escaras, con o sin extravasación de la fenitoína intravenosa. - Inmunológicas: síndrome de hipersensibilidad (que puede incluir, entre otros, síntomas tales como artralgias, eosinofilia, fiebre, disfunción hepática, linfadenopatía o rash), lupus eritema toso sistémico, periarteritis nodosa y anormalidades de las inmunoglobulinas. Varios registros individuales han sugerido que puede haber un aumento, aunque todavía poco común, de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad, entre las que se encuentran la erupción cutánea (rash) y la hepatotoxicidad, en pacientes de raza negra. S o b r e d o s i s : Se desconoce la dosis letal en niños. Se estima que la dosis letal en adultos es de 2 a 5 gra mos. Los síntomas iniciales son nistagmus, ataxia y disartria. Otros signos son temblores, hipe rreflexia, somnolencia, pesadez, letargo, disartria, visión borrosa, náuseas, vómitos. El paciente puede volverse comatoso o hipotenso. La muerte se debe a depresión respiratoria y circulatoria. Existen variaciones notables entre los individuos con respecto a los niveles séricos de fenitoína donde puede ocurrir toxicidad. El nistagmus aparece con 20 mcg/ml y la ataxia con 30 mcg/ ml. La disartria y el letargo aparecen cuando la concentración sérica es > 40 mcg/ml, aunque se ha informado una concetración de hasta 50 mcg/ml sin evidencia de toxicidad. Casos en los que se ingirió una dosis 25 veces mayor que la dosis terapéutica con concentraciones séri cas >100 mcg/ml se recuperaron completamente. Tratamiento. En casos de sobredosis accidental concurrir al centro asistencial más cercano o comunicarse con un Centro de Intoxicaciones: (011) 4962-6666 ó (011) 4658-7777. El tratamiento no es específico ya que no se conoce ningún antídoto. Se debe observar cuidadosamente que los sistemas respiratorio y circulatorio sean suficientes y emplear medidas de apoyo apropiadas. Se puede considerar la hemodiálisis, ya que la fenitoí na no se une completamente a las proteínas plasmáticas. En el tratamiento de intoxicaciones severas en niños se ha usado la exsanguineotransfusión total. En casos de sobredosis aguda se debe tener en cuenta la posibilidad de la presencia de otros depresores del SNC, entre los que se encuentra el alcohol. Mantener éste y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Conservar entre 15 y 30 ºC. Proteger de la luz. P r e s e n t a c i o n e s : Epamin® Inyectable: envase conteniendo 1 ampolla de 2 ml con 50 mg/ml de fenitoína sódica. Otras presentaciones Epamin® Cápsulas - 100 mg: envase con 50 cápsulas. Epamin® Líquido: envase con 120 ml. Esp. Med. aut. por el Ministerio de Salud. Certif. N° 31.359. Laboratorio Elea S.A.C.I.F. y A., bajo licencia exclusiva de Warner Lambert Co. U.S.A. Sanabria 2353, CABA. Elaborado en General Gregorio Araoz de Lamadrid 1383/85, CABA. Dir. Téc.: Isaac J. Nisenbaum, Farmacéutico. Última revisión: diciembre / 1998 53788-00 1-vu-m