metaloproteasas de matriz en la remodelación aberrante de

metaloproteasas de matriz en la remodelación aberrante de

Bustos Jaimes I, Castañeda Patlán C, Oria Hernández J,
Rendón Huerta E, Reyes Vivas H, Romero Álvarez I,
(eds). Mensaje Bioquímico, Vol XXXII. Depto de
Bioquímica, Fac de Medicina, Universidad Nacional
Autónoma de México. Cd Universitaria, México, DF,
MÉXICO (2008).
(http://bq.unam.mx/mensajebioquimico)
(ISSN-0188-137X)
METALOPROTEASAS DE MATRIZ EN LA REMODELACIÓN
ABERRANTE DE LA FIBROSIS PULMONAR
Annie Pardo
Facultad De Ciencias, Universidad Nacional Autónoma de México
Ciudad Universitaria; CP 04510 México D.F.
[email protected]
Resumen
La fibrosis pulmonar es el resultado final de una gran variedad de lesiones que afectan al
parénquima respiratorio incluyendo enfermedades sistémicas y autoinmunes, exposición a
partículas orgánicas e inorgánicas, uso de medicamentos y radiaciones. Independientemente de
su etiología, la respuesta fibrótica en el pulmón representa una respuesta celular muy dinámica y
compleja a la agresión y puede ocurrir como una reacción secundaria a una inflamación crónica
que no se resuelve o a una reacción epitelial o endotelial aberrante. El mediador celular clave en
la respuesta fibrótica es el miofibroblasto, el cual, una vez activado, es el principal responsable
de la secreción exagerada de componentes de la matriz intersticial que caracteriza a la
remodelación patológica del pulmón. Varias metaloproteasas de matriz participan en este
proceso patológico. Estas enzimas desempeñan un papel complejo en varios de los procesos
claves de la patogénesis de la fibrosis pulmonar incluyendo, la remodelación de la matriz
extracelular, la ruptura de las membranas basales, apoptosis epitelial, migración celular y
angiogénesis.
Palabras clave: fibrosis pulmonar, metaloproteasas.
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MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)
Abstract
Lung fibrosis is the final result of a large variety of stimuli including systemic and
autoimmune reactions, exposure to organic and inorganic particles, drugs, and radiation.
Independent of etiology, the fibrotic response in the lung can be visualized as a dynamic and
highly integrated cellular response to persistent injury and may be related to a damage-triggered
inflammatory response or to an aberrant epithelial or endothelial reaction. In any case, the key
cellular mediator is the myofibroblast, which when activated is the major effector of the lung
remodeling. Several matrix metalloproteases (MMPs) have been shown to participate in this
pathological process. These enzymes play an essential but complex role in several interrelated
processes that take place in the pathogenesis of lung fibrosis, including extracellular matrix
remodeling, basement membrane disruption, epithelial apoptosis, cell migration, and
angiogenesis.
Keywords: lung fibrosis, metalloproteases.
Introducción
La fibrosis pulmonar es el resultado final de un grupo amplio y muy heterogéneo de
padecimientos que afectan al parénquima respiratorio conocidos como enfermedades
pulmonares intersticiales difusas (EPID). Estos padecimientos afectan no sólo al intersticio
pulmonar sino también a las unidades alvéolo-capilares, y frecuentemente a las vías aéreas
pequeñas incluyendo bronquiolos terminales, bronquiolos respiratorios y ductos alveolares [1].
Se han descrito más de 150 diferentes EPID las cuales varían en etiología, mecanismos
patogénicos, características histopatológicas y curso clínico, pero se agrupan juntas porque
comparten rasgos clínicos (disnea de esfuerzo progresiva), imagenológicos y funcionales
respiratorios (patrón restrictivo con hipoxemia de reposo que se exacerba con el ejercicio).
Las causas más comunes de EPID y, consecuentemente de fibrosis pulmonar, son la
exposición a partículas inorgánicas (sílice, asbesto), partículas orgánicas (proteínas de aves,
hongos, bacterias termofílicas), uso de diversos medicamentos y algunas enfermedades
sistémicas como sarcoidosis o autoinmunes como la esclerosis sistémica progresiva o artritis
reumatoide. Además existe un subgrupo de EPID de etiología desconocida, conocidas como
neumonías intersticiales idiopáticas, de las cuales la más común es la fibrosis pulmonar
idiopática. Este padecimiento presenta un patrón histopatológico característico denominado
neumonía intersticial usual y es la más agresiva de todas las EPID, con una sobrevida promedio
de 2-3 años después de realizado el diagnóstico [1,2].
Los mecanismos patogénicos involucrados en el desarrollo de la fibrosis pulmonar son
complejos y no se conocen con precisión; recientemente se ha propuesto que, independiente de
su etiología, las EPID pueden seguir dos caminos celulares diferentes para el desarrollo de una
respuesta fibrosante [3,4].
En la mayoría de las EPID la respuesta fibrótica se asocia a una inflamación pulmonar
crónica no resuelta (vía inflamatoria). En este caso, aunque las células inflamatorias implicadas
en la alveolitis difieren de una a otra EPID, prácticamente todas pueden tener un efecto
profibrótico. Así, las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas), las
células responsables de la respuesta inmune (en especial linfocitos T) y las células
polimorfonucleares (neutrófilos y eosinófilos) tienen la capacidad potencial de provocar una
respuesta fibrótica a través de la producción de diferentes citocinas y factores de crecimiento [540
Pardo
8]. En esta vía inflamatoria, la expresión inapropiada de quimiocinas y moléculas de adhesión
desempeña un papel crítico en el inicio de la inflamación y posteriormente en el desarrollo de los
mecanismos que llevan a la reacción fibrosante [9,10]. Estas familias de mediadores están
involucradas en la quimiotaxis de leucocitos así como en la migración trans-endotelial que
permite su llegada al parénquima pulmonar. En un escenario profibrótico, las quimiocinas y sus
receptores pueden perpetuar la inflamación, alterar la angiogénesis, polarizar la respuesta
inmune de una tipo Th-1 (del inglés T-helper) a una Th-2 y atraer células de la médula ósea y
fibrocitos circulantes los cuales pueden incrementar la población de fibroblastos y miofibroblastos
en el pulmón.
Por el contrario, la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), una enfermedad progresiva,
irreversible y letal en el corto plazo, representa un proceso fibrótico independiente de la
inflamación, caracterizado por una comunicación anormal entre células epiteliales y
mesenquimatosas [3,4,11,12]. En este caso, (vía epitelial), las células del epitelio alveolar y
bronquiolar aberrantemente estimuladas secretan las citocinas y factores de crecimiento
responsables de la migración y proliferación de fibroblastos residentes, así como de progenitores
circulantes (por ejemplo fibrocitos) y su transición a miofibroblastos. En este contexto,
numerosos estudios han demostrado que en la FPI las células epiteliales alveolares y
bronquiolares reactivas expresan el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el
factor de crecimiento transformante beta (TGFb), el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la
endotelina-1, el factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF), y osteopontina, todas ellas
involucradas en el desarrollo de la fibrosis pulmonar. El epitelio alveolar puede también generar
en los pulmones con FPI un patrón profibrótico tipo Th-2 ya que se ha demostrado que pueden
sintetizar interleucina-4 mientras que la expresión de interferón-gamma (IFN-g), un mediador tipo
Th-1, es prácticamente indetectable [3,4,11].
Por otro lado, evidencia reciente sugiere que las células epiteliales pueden contribuir a la
expansión de la población de fibroblastos/miofibroblastos en el pulmón a través de la llamada
transición epitelio-mesénquima (EMT por sus siglas en inglés). Este proceso desempeña un
papel fundamental en la generación de nuevos tejidos durante la embriogénesis [12]. EMT
representa un proceso complejo mediante el cual células epiteliales polarizadas se diferencian a
células mesenquimatosas móviles y contráctiles. Así, se ha demostrado que las células del
epitelio alveolar estimuladas in vitro con TGF-b1 desarrollan EMT evidenciada por la pérdida de
marcadores epiteliales (aquaporina-5, E-caderina) y por la aparición de marcadores
mesenquimatosos como -actina de músculo liso y colágena tipo I con la concomitante
transición a un fenotipo morfológico tipo-fibroblastos [13]. Asimismo, dos estudios recientes han
demostrado que EMT ocurre también in vivo en los pulmones de pacientes con FPI [13,14].
Sin embargo, la característica final común de cualquier enfermedad pulmonar fibrótica es
la acumulación anormal de matriz extracelular lo que trae como consecuencia una extensa
desorganización estructural del parénquima pulmonar donde las unidades alvéolo-capilares
responsables del intercambio gaseoso se pierden progresivamente y son reemplazadas por
fibrosis y quistes.
Muchos de los mecanismos detrás de esta grave remodelación patológica involucran la
expresión y regulación descoordinada de varias metaloproteasas de matriz (MMPs por sus siglas
en inglés) las cuales están críticamente implicadas tanto en las EPID que siguen la vía
inflamatoria como en la FPI que sigue la vía epitelial.
Metaloproteasas de matriz
Según la clasificación de la base de datos MEROPS, que contiene información sobre las
peptidasas e inhibidores de las mismas [15] (http://merops.sanger.ac.uk/index.htm), las MMPs
son la familia M10 de de la clase de metaloproteasas que en total reúnen a 24 diferentes
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familias [15,16]. Las metaloproteasas se caracterizan por usar un catión divalente, generalmente
zinc para activar una molécula de agua en la hidrólisis del enlace peptídico del sustrato.
Las MMPs, también llamadas matrixinas, consisten de 25 miembros en ratones y ratas y
de 23 en humanos codificados en estos últimos por 24 genes que incluyen los genes duplicados
de la MMP-23 [17]. La mayoría de las MMPs son enzimas que se secretan al espacio
extracelular, aunque algunas están ancladas a membrana (MT-MMPs por sus siglas en inglés).
Adicionalmente algunas MMPs se han encontrado en el interior de la célula y se ha sugerido que
actúan sobre sustratos intracelulares [18-21].
La familia de las MMPs se ha clasificado atendiendo a sus características funcionales y
estructurales en 6 subgrupos diferentes. Todas ellas presentan características muy similares e
incluso se sobreponen en la especificidad por sustratos. Esta clasificación considera a las
colagenasas, gelatinasas, estromelisinas, matrilisinas, MMPs tipo membrana (MT-MMPs), y otras
MMPs [22]. Por otro lado, se ha propuesto otro tipo de clasificación, basada solamente en los
dominios estructurales de las MMPs más que en su afinidad de sustrato. En esta clasificación se
consideran las MMPs arquetípicas, matrilisinas, gelatinasas y MMPs que se activan por furina
(Figura 1) [23].
Dominio
Pre Pro Catalítico Hemopexina
[
Zn
MMP1, MMP8, MMP13
MMPs Arquetípicas
MMP3, MMP10
MMP12, MMP19, MMP20, MMP27
Zn
[ MMP7, MMP26
Zn
[ MMP2, MMP9
Matrilisinas
Gelatinasas
Modulos tipo II
Fibronectina
Zn
secretedas
furina
Zn
}
MMP11, MMP21, MMP28
MMPs -activables por convertasa
: MT1 -MMP (MMP14), MT2 -MMP (MMP15),
MT3 - MMP (MMP16, MT5 - MMP (MMP24)
MT4 - MMP (MMP17), MT6 - MMP (MMP25)
furina
Asociadas a membrana
Figura 1. Clasificación de metaloproteasas.
Las MMPs tienen mecanismos de regulación complejos y variados, los niveles de
expresión son generalmente bajos en tejidos normales adultos y, con ciertas excepciones, su
producción y actividad se mantiene a niveles prácticamente indetectables. Las MMPs se regulan
a nivel transcripcional y post-transcripcional; su expresión se eleva cuando hay un trastorno en el
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Pardo
sistema, tal como sucede en la reparación de heridas o en los procesos de reparación o
remodelación de tejidos enfermos y aún en diversos tipos celulares que se crecen en cultivo [24].
Otros niveles de regulación de las MMPs incluyen a la activación de las proenzimas, ya
que las MMPs se sintetizan como zimógenos, y a la inhibición de las enzimas activas por
inhibidores endógenos como los TIMPs (por sus siglas en inglés). La activación extracelular de la
mayoría de las MMPs se regula por una cascada proteolítica que se puede iniciar por otras
MMPs previamente activadas o por varias proteasas de serina. Los TIMPs son los principales
inhibidores naturales de las MMPs y como tales controlan su actividad catalítica. Por lo tanto, el
balance entre las MMPs y los TIMPs son críticos para la eventual remodelación de la matriz
extracelular. Sin embargo, aunque la inhibición de MMPs es la función fisiológica central de los
TIMPs, existen fuertes evidencias que indican que estos inhibidores son proteínas
multifuncionales que también participan en procesos tales como la proliferación y muerte celular,
entre otras [22-24].
La participación de las MMPs a la remodelación de la MEC es compleja y multifuncional.
Estas proteasas son responsables, no sólo de la degradación de la matriz extracelular, sino que
además participan en el procesamiento de diversos mediadores bioactivos que incluyen a
factores de crecimiento, quimiocinas, citocinas, y receptores en superficies celulares modulando
su actividad, ya sea por corte directo de los enlaces peptídicos o por su liberación de la MEC
donde se encuentran almacenados. De esta manera, los efectos de las MMPs son múltiples y
contribuyen en la regulación de diversos procesos celulares como la proliferación, migración,
diferenciación, y apoptosis.
Las metaloproteasas de matriz en la remodelación del pulmón fibrótico
Existen numerosas evidencias de que algunas MMPs participan en la remodelación
aberrante de la matriz extracelular en la fibrosis pulmonar [25].
Es importante señalar que entre las múltiples proteínas que pueden ser blancos
potenciales de las MMPs, algunas son profibrogénicas mientras que otras tienen una actividad
anti-fibrogénica. En este contexto, las MMPs desempeñan un papel esencial y complejo en
varios procesos interrelacionados que suceden en la patogénesis de la FPI, incluyendo la
remodelación de la MEC, la ruptura de las membranas basales, la apotosis de las células
epiteliales alveolares, la migración celular y la angiogénesis.
La participación de algunas MMPs en el desarrollo de la fibrosis pulmonar se ha basado
por un lado, en las observaciones relacionadas con el aumento de su expresión en el pulmón
fibrótico y por otro lado, por las evidencias que se han obtenido en los modelos en animales,
que incluyen el uso de ratones modificados genéticamente.
El modelo experimental de fibrosis pulmonar mas comúnmente usado es el inducido por
bleomicina en roedores. Sin embargo, es importante considerar que este modelo representa un
proceso fibrosante reversible que sigue la vía inflamatoria de fibrosis pulmonar. En este contexto,
provee elementos sobre los mecanismos implicados en la vía inflamatoria que comprende a la
inflamación, fibrosis y resolución. En contraste, por lo menos en el caso de la FPI, como se
señaló anteriormente, es un proceso irreversible en donde la inflamación no parece desempeñar
un papel patogénico. Por lo tanto es importante ser cautelosos en la interpretación de los
resultados en este modelo animal y sus implicaciones en la enfermedad humana.
El uso de microarreglos de oligonucleótidos para analizar la expresión global de genes
en FPI ha sido una herramienta útil que ha revelado que algunas MMPs entre las que se
encuentran la MMP7, la MMP2, la MMP1 y la MMP9 están entre las moléculas mas altamente
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expresadas en los pulmones de pacientes con FPI [16,26,27]. A continuación se hará una breve
reseña sobre estas enzimas y su posible papel en FPI.
MMP7
La MMP7 o matrilisina es uno de los genes más consistentemente elevados en los
pulmones fibróticos [26-29]. Adicionalmente, es relevante señalar que los ratones nulos en el gen
de MMP7 desarrollan significativamente menos fibrosis pulmonar inducida por bleomicina
sugiriendo que es una pieza crítica en la respuesta fibrótica tisular y que su presencia promueve
la fibrosis [26].
La MMP7 carece del dominio carboxilo terminal de hemopexina y dado que este dominio
participa en el reconocimiento de los sustratos, se ha sugerido que la falta del mismo contribuye
a su menor especifidad de sustrato. Así, la MMP7 degrada diversas moléculas de la MEC tales
como la colágena tipo IV de membranas basales, agrecán, laminina, fibronectina, gelatina,
entactina, decorina, tenascina, vitronectina, osteonectina y elastina. Adicionalmente, esta enzima
procesa numerosos sustratos bioactivos como el ligando FAS, la integrina 4, la E-cadherina,
pro-EGF, plasminógeno, pro-TNF-, sindecán y a la proteína de unión al factor de crecimiento
de insulina (IGFBP-3). Diversos estudios han sugerido que la MMP7 desempeña un papel
fisiológico durante la re-epitelialización, apoptosis, inflamación, e inmunidad innata. El papel de la
MMP7 en la fibrosis pulmonar puede ser múltiple considerando su amplia diversidad de
sustratos.
La proteína inmunoreactiva de MMP7 se expresa primariamente en el epitelio alveolar
anormal de los pulmones de FPI, y se demostró la presencia de la proteína activa en los
pulmones con FPI usando zimografía con carboxi metil celulosa como sustrato [26]. Es
importante considerar que cuando el patrón de expresión de una proteasa se encuentra coexpresada con posibles sustratos sugiere funciones catalíticas potenciales. Así la co-localización
de la MMP7 con osteopontina en las células alveolares epiteliales de los pulmones de FPI, así
como la interacción significativa entre ambas moléculas, sugiere que la MMP7 y la osteopontina
interactúan en FPI [30]. Esta hipótesis se corroboró por los hallazgos in vitro de que la MMP7 es
inducida y activada por la osteopontina mientras que la última es cortada y activada por la
MMP7 [30,31].
MMP1
La MMP1, también conocida como colagenasa-1, colagenasa de fibroblasto y
colagenasa intersticial, es el arquetipo de MMPs y es capaz de degradar colágenas fibrilares
(tipos I y III). Por esta razón, el hallazgo de una sobreexpresión de MMP1 en los pulmones de
FPI, donde la característica principal es la acumulación excesiva de colágena fibrilar puede
considerarse una paradoja. Mas aún esta enzima se ha implicado en enfermedades donde en
contraste a la fibrosis hay una exagerada degradación de matriz extracelular, tales como artritis
reumatoide y enfisema pulmonar [32,33].
Sin embargo, una explicación posible a ésta paradoja es que la localización de la enzima
se ha observado fundamentalmente en células del epitelio alveolar y del epitelio bronquiolar que
cubren los espacios quísticos del panal de abeja, mientras que parece estar ausente en
compartimento intersticial, y en las células mesenquimatosas de los focos de fibroblastos que
son las áreas de fibrogénesis activa, [34,35].
Es interesante señalar que el TGF y la osteopontina, dos mediadores fibrogénicos que
están fuertemente expresadas en las células del epitelio alveolar en los pulmones con FPI,
inducen la disminución de la expresión de MMP1 en fibroblastos pulmonares in vitro. [30,36].
Como la MMP1 no tiene un ortólogo preciso en el ratón o rata, el posible papel
patológico de esta enzima no puede ser explorado en modelos experimentales en este tipo de
roedores.
44
Pardo
Se ha demostrado que en la piel, la MMP1 desempeña un papel central en la migración
de queratinocitos en la cicatrización de heridas [37]. La intensa expresión epitelial de la MMP1 en
pulmones con FPI sugiere que un proceso similar al que sucede en la cicatrización de heridas
en la piel puede estar ocurriendo en esta enfermedad, aunque la re-epitelización no resulta
satisfactoria porque parece ocurrir cuando las estructuras alveolares han desaparecido.
Gelatinasas MMP2 y MMP9
Las gelatinasas MMP2 y MMP9 son las MMPs que más se han estudiado en diferentes
enfermedades humanas. Esto probablemente deriva de la facilidad de analizar la actividad de las
mismas a través de la zimografía usando gelatina como sustrato. En este contexto, numerosas
evidencias indican que las gelatinasas MMP2 y MMP9 participan en las enfermedades
intersticiales humanas y en diversos modelos experimentales de fibrosis pulmonar. Ambas
gelatinasas contienen un dominio estructural tipo II de fibronectina dentro de su dominio
catalítico, lo que resulta en una gran afinidad de unión a gelatina y elastina.
La MMP2 degrada un extenso rango de sustratos de matriz y de otro tipo de moléculas.
Es efectiva primariamente contra colágena tipo IV y otros componentes de la membrana basal,
aunque también posee una débil habilidad de degradar colágenas fibrilares [38]. Se ha propuesto
que la MMP-2 posee principalmente funciones anti-inflamatorias y funciones homeostáticas,
presumiblemente al inactivar quimiocinas inflamatorias y regular el recambio de tejido conectivo
[39,40].
La expresión génica de MMP2 se ha encontrado fuertemente sobreregulada en
pulmones con FPI y la actividad de la enzima aparece generalmente incrementada en el lavado
bronquioalveolar [35]. La proteína se ha localizado en el epitelio alveolar y en las células
epiteliales basales bronquiolares así como en los focos de fibroblastos [35, 41, 42].
Adicionalmente, la MMP2 está frecuentemente elevada en modelos experimentales de fibrosis
pulmonar y su sobreexpresión así como la de la MMP9 se ha asociado con la destrucción de
membranas basales [43,42].
Se ha documentado ampliamente que los activadores fisiológicos de la proMMP2 son
miembros de la subfamilia de las MT-MMP. Por lo tanto, el incremento de la forma activada que
se encuentra en el lavado bronquioalveolar de pacientes con FPI puede ser atribuida a la acción
de estas enzimas. De manera interesante algunas MT-MMPs se localizan en pulmones de FPI
en sitios similares a la MMP2. Así, la MT1- y la MT2-MMPs se expresan en las células del
epitelio alveolar, la MT3-MMP en fibroblastos de los focos de fibroblastos y células epiteliales
alveolares y la MT5-MMP en células epiteliales basales bronquiolares y en áreas de metaplasia
escamosa [42].
La expresión de la MMP9 también se ha reportado elevada en fibrosis humana y
experimental [26, 29, 34, 44, 45]. La principal diferencia entre la MMP9 y la MMP2 es que la
MMP9 contiene un dominio estructural extensamente O-glicosilado [47]. En FPI, la enzima se ha
localizado en células epiteliales, neutrófilos y macrófagos. Un aspecto interesante es que la
exposición a humo de cigarro que induce un aumento en los neutrófilos y en la MMP9 en el
lavado bronquioalveolar potencia la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en cobayos,
sugiriendo que el humo de tabaco crea un ambiente profibrótico que contribuye a la respuesta
fibrótica incrementada en este modelo [44]. Interesantemente, un aumento en la forma activa de
la enzima en el lavado bronqioalveolar de pacientes con FPI se ha asociado con un fenotipo
clínico acelerado de FPI [46].
Sin embargo, estudios relacionados con el papel de esta enzima usando ratones
modificados genéticamente muestran un panorama más complejo. Por ejemplo, los ratones
nulos en MMP9 expuestos a bleomicina desarrollan una respuesta similar a los ratones silvestres
[47]. Por otro lado, un estudio reciente en el cual se usaron ratones transgénicos que
sobreexpresan MMP9 en los macrófagos mostró que los ratones transgénicos desarrollaban una
respuesta fibrótica significativamente menor que la de los ratones silvestres después de la
instilación de bleomicina [48]. La reducción de los mediadores profibróticos como el TIMP1 y el
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MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXII (2008)
IGFBP-3 en los ratones transgénicos se identificó como posibles mecanismos potenciales de la
respuesta fibrótica disminuida. Estos hallazgos resaltan los roles divergentes que esta enzima
puede desempeñar promoviendo o atenuando la respuesta fibrótica.
En conclusión, se puede señalar que las metaloproteasas de matriz están involucradas
en la remodelación de la MEC y desempeñan un papel central en la respuesta fibrótica del
pulmón. Sin embargo, la acción de las MMPs no se restringe a las matrices extracelulares, sino
que abarca el procesamiento de quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento. Estos efectos
multifuncionales hacen compleja la interpretación biológica de la acción de estas enzimas en el
microambiente pulmonar en la dinámica de la respuesta fibrótica. Futuras investigaciones
traduccionales ayudarán para dilucidar los complejos mecanismos implicados en la patogénesis
de fibrosis pulmonar para las numerosas preguntas que todavía permanecen sin respuesta.
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