GLUTATIÓN REDUCTASA Y FUNCIÓN RENAL DURANTE EL

Transcripción

GLUTATIÓN REDUCTASA Y
FUNCIÓN RENAL DURANTE EL
EJERCICIO FÍSICO INTENSO
Daniel Ríos
Dr. Antonio Giménez
Universidad de Barcelona1
RESUMEN: La actividad física está asociada con la mejora de la salud, sin embargo, después de
realizar una actividad física intensa, se produce estrés oxidativo, por un desequilibrio, entre la generación de radicales libres y la capacidad de defensa antioxidante del organismo. Tras la realización de
un ejercicio físico intenso, algunas personas presentan alteraciones urinarias como: hematuria, proteinuria, cilindruiria, incluso crisis de hipertensión arterial e insuficiencia renal, las causas de las cuales no
están aclaradas. Es muy difícil realizar una analítica cuando alguno de los deportistas presenta estos
síntomas, después de realizar un ejercicio físico intenso, por ello hemos diseñado el siguiente trabajo
comparando los niveles de Glutatión Reductasa en niños con nefropatía y que presentan estos síntomas, con niños sanos, observando que los niveles del enzima son inferiores en el grupo afectados de
nefropatía que en el grupo control. Este hecho nos hace pensar, que los niveles bajos de las sustancias
antioxidantes, contribuyen a la aparición de los síntomas de la nefropatía. Cuando se realiza un ejercicio físico intenso se produce un aumento de sustancias oxidantes, y por lo tanto un déficit relativo de
antioxidantes, que sería la causa de las alteraciones urinarias que presentan algunos de los niños que
practican deporte.
PALABRAS CLAVE: Riñón, Actividad física, Estrés oxidativo, Antioxidantes, Glutatión Reductasa.
ENZYME GLUTATHIONE REDUCTASE AND
RENAL FUNCTION DURING A VIGOROUS
INTENSITY PHYSICAL ACTIVITY
SUMMARY: The physical activity is associated with the improvement of health, however, an
intense physical activity, leads to oxidative stress for the imbalance, between the generation of radical
free and the capacity of the antioxidant defense of the organism. After a vigorous intensity physi-
1
Daniel Ríos: Licenciado en Ciencias de la Educación Física y el Deporte y Diplomado en Fisioterapia pertenece a la Facultad de Biología. Universidad de Barcelona; Antonio Giménez: Doctor en
Medicina y Médico Adjunto del Servicio de Nefrología pertenece al Hospital Sant Joan de Déu.
Universidad de Barcelona.
DANIEL RÍOS, ANTONIO GIMÉNEZ
cal activity, some people present urinary alterations as: hematury, proteinury, cilindruria, even arterial
hypertension crisis and renal insufficiency, now the cause of which, are not clarified. In this study the
levels of enzyme Glutathione Reductase have been compared in children with nefropathy and who
present these symptoms, with healthy children. We observe that the levels of the enzyme are lower
in the group affected by nefropathy than in the control group. This review aims at believing that the
low levels of the antioxidants substances contribute to the appearance of the symptoms of nefropathy.
When a vigorous intensity physical activity is realized, an increase of oxidant substances takes place
and therefore a relative deficit of antioxidant substances, which would be the cause of the urinary
alterations that some of the children who practise sport, show.
KEY WORDS: Kidney, Physical activity, Oxidative stress, Antioxidants, Glutatión Reductasa.
1. INTRODUCCIÓN
Se considera ejercicio físico, cualquier movimiento corporal voluntario, producido por los músculos y que tiene como resultado un gasto de energía. Actualmente está bien documentado que es beneficioso para la salud del que lo
practica. Entre sus beneficios es de destacar; que reduce los riesgos de padecer
enfermedades cardiovasculares, cáncer, osteoporosis y diabetes2.
En la naturaleza, los electrones de los átomos, tienden a estar en parejas.
Pero en determinadas situaciones, como por ejemplo; radiaciones, fármacos y
especialmente la presencia del oxígeno, se generan moléculas, en las que los
electrones de los átomos que las componen, pierden un electrón y se encuentran
desapareados. El electrón que pierde su pareja, intenta indiscriminadamente
robar electrones de otros átomos de otras moléculas. A las moléculas con electrones desapareados se les llama Radicales Libres. El proceso de perder electrones se le llama oxidación y a las sustancias que lo producen oxidantes, mientras
que captarlos, se llama reducción. El organismo al realizar sus funciones vitales,
genera radicales libres a los que se les llama ROS (Reactive Oxygen Species)
y sustancias que lo defienden de los ROS que se les llama antioxidantes. En
determinadas circunstancias se puede crear un desequilibrio entre los niveles de
oxidantes y antioxidantes, situación que se conoce como estrés oxidativo.
2
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116
2
Revista Española de Educación Física y Deportes – N.º 395, pp. 115-126. Octubre-Diciembre, 2011
GLUTATIÓN REDUCTASA Y FUNCIÓN RENAL DURANTE EL EJERCICIO FÍSICO INTENSO
Numerosos trabajos demuestran que el ejercicio físico enérgico, es una fuente
de estrés oxidativo, perjudicial para las células ya que dañan enzimas, receptores
de proteínas, los lípidos de las membranas y el DNA3.
Las mitocondrias son una de las fuentes de sustancias oxidantes como el
radical superoxido 0.2−, agua oxigenada H2O2 y radical hidroxilo OH4. Las mitocondrias generan también óxido nítrico (NO) durante el ejercicio5. El óxido nítrico en
cantidades moderadas, regula la respiración, pero también reacciona con otros
.−
radicales como el 0 2 para formar peróxido de nitrógeno NO2 que es un potente
oxidante.
Bajo condiciones fisiológicas los ROS son eliminados por los sistemas antioxidantes. Pero ante un ejercicio intenso, por el consumo de oxígeno, los sistemas
antioxidantes son insuficientes produciéndose estrés oxidativo.
Que el ejercicio físico provoca un aumento en la producción de radicales libres
es algo bien establecido6.
3
4
5
6
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3
117
En deportistas que realizan un gran esfuerzo, se han observado alteraciones
renales asociadas a ejercicios extenuantes, como hematuria, proteinuria, cilindruria, insuficiencia renal aguda y trastornos electrolíticos y cuyas causas, aún no
están bien aclaradas7.
El propósito de este trabajo es proponer una hipótesis sobre el origen de estas alteraciones. Si en la realización de un ejercicio intenso, se produce estrés
oxidativo por una insuficiencia relativa de sustancias antioxidantes y en las enfermedades, como por ejemplo en la Púrpura de Schönlein-Henoch8, que dan
como síntomas las alteraciones renales antes mencionadas, también encontramos insuficiencia en las sustancias antioxidantes, se puede proponer la hipótesis,
que las alteraciones renales que se observan en el ejercicio intenso pueden ser
causadas por la insuficiencia relativa de sustancias antioxidantes. En concreto,
nos hemos centrado en el estudio del enzima antioxidante, Glutatión Reductasa.
2. MATERIAL Y MÉTODOS
2.1. Sujetos de estudio
Se han estudiado 43 niños de edades comprendidas entre 1 año y 18 años.
De los 43 niños, 12 padecían alguna alteración renal: hematuria aislada (más de
5 hematíes por campo en el sedimento de orina), hematuria con proteinuria sin
rango nefrótico, hematuria con síndrome nefrótico (proteinuria > 40 mg./m2/h).
No padecían una enfermedad metabólica, ni una enfermedad infecciosa, ni una
enfermedad crónica.
7
8
158P; McArdle A., van der Meulen J. H., Catapano M., Symons M. C., Faulkner J. A., Jackson M. J.
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Giménez A. Púrpura de Schönlein-Henoch y estrés oxidativo. (tesis doctoral). Universitat de Barcelona.
Barcelona. (2004).
118
4
El resto, 31, eran niños sanos que acudieron al laboratorio del Hospital Sant
Joan de Déu para analítica preoperatoria, que no padecían enfermedad infecciosa en el momento de la extracción, no seguían dieta restrictiva, no estaban
tratados con fármacos y los resultados de la analítica bioquímica basal eran considerados como normales.
2.2. Glutatión Reductasa
La glutatión reductasa (GSH-Rd) es un enzima que reduce el glutatión oxidativo (GSSG) a glutatión reducido (GSH), mediante la nicotina adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH). Es una flavoenzima que guarda relación con la
riboflavina, vitamina B2, de modo que su actividad es un marcador del estado
nutricional de esta vitamina. El peróxido de hidrógeno H2O2 y en general, todos
los peróxidos orgánicos tipo R-OOH que son elementos tóxicos, son reducidos
por medio de la glutatión peroxidada (GPx) utilizando el GSH.
En situaciones de estrés oxidativo, el GSH se oxida a GSSG el cual es inmediatamente reducido a GSH por medio del enzima GSH-Rd, utilizando NADPH
como cofactor. Esta reacción requiere un donante de hidrógeno para actuar que
procede del GSH.
El nivel de GSH se mantiene elevado por el NADPH y la actividad de la glutatión reductasa (GSH-Rd.).
Un aumento en disponibilidad y velocidad de recambio del GSH en las células,
es un factor importante para la efectividad de los mecanismos que las protegen
contra radicales libres y peróxidos.
1. El GSH está involucrado en procesos importantes como:
- Protección de las enzimas microsomales.
- Protección de la exoquinasa (en condiciones de baja concentración de
GSH, este enzima reduce su actividad y así disminuye también la síntesis de ATP).
- Participación en los procesos de respiración de los núcleos celulares a
través del sistema GSH-ácido ascórbico.
5
119
2. El GSH actúa en procesos básicos de detoxificación celular como:
- Reacción glioxálica.
- Secuencia catabólica de aminoácidos aromáticos.
- Dehidrogenación de formaldehído a ácido fórmico.
- Detoxificación a través de biosíntesis de ácidos mercaptúricos con bajo
consumo de ATP.
3. El GSH y síntesis proteica:
- Suministro trans-membrana de aminoácidos a través de la gamma-glutamil-transpeptidasa de membrana.
- Promoción de la reducción de ribonucleótidos a precursores de DNA.
- Estimulación de la síntesis de DNA.
- Mantenimiento de la estructura doble hélice del DNA, matriz de la síntesis proteica.
2.3. Determinación de la actividad de Glutatión Reductasa en Eritrocitos
A todos los niños se les determinó el enzima antioxidante Glutatión Reductasa. Ésta se determinó siguiendo la adaptación automatizada de los métodos
manuales realizada por Wheeler et al. [32], según el método de Goldberg y Spooner [33].
Se extrajo una muestra de sangre. El tiempo transcurrido entre la extracción
de la muestra y su procesamiento en el laboratorio fue inferior a 48 horas. Como
anticoagulante se utilizó la heparina, la muestra tenía un volumen de 10 ml. y se
conservó en nevera a 5º C.
-
Fundamento del método: La glutatión reductasa es una flavoenzima que
cataliza la reducción del glutatión oxidado (GSSG) a glutatión reducido
(GSH), en una reacción NADPH-dependiente, como hemos visto en el
punto anterior.
La actividad de la enzima glutatión reductasa (GSH-Rd) fue determinada, midiendo la oxidación del NADPH a NADP+, durante la reducción del
GSSG.
-
Reactivos: Los reactivos principales son: Glutatión reductasa (levadura),
NADPH y Glutatión oxidativo.
-
Reacción:
120
6
-
Procedimiento: Los reactivos fueron preparados mediante los siguientes
pasos:
a. Paso 1: Se toma un tubo A conteniendo 5 ml. compuesto de tampón
de KH2PO4 147mM., Ácido etilendiamino tetracético (EDTA) 0,47mM.
a pH=7,2 y 2 ml., de NADPH 2,25 mM. A continuación se añade una
muestra de 40 M l. de sangre.
b. Paso 2: Se toma un tubo B conteniendo 10 M l. de Flavín adenín dinocluótido (FAD) 1mM.
Ambos tubos se mantienen en hielo y protegidos de la luz por un tiempo no
superior a 3 horas, hasta la determinación espectrofotométrica de la actividad
glutatión reductasa.
c. Paso 3: De la primera solución del tubo A, se extrae 540 M l.. que se
coloca en el tubo B y se monitoriza la absorbancia a 340 nm. durante
200 s.
d. Paso 4: Finalmente, 60 l. de GSSG 22mM. y 20 l. del tampón KH2PO4
, se añadieron al tubo B para iniciar la reacción con un volumen de 630
l. y se mide la absorbancia a 340 nm. durante 200 s.
La diferencia en absorbancia por minuto entre el paso 4 y el paso 3, se utiliza
para calcular la actividad enzimática conociendo la absorbancia molar del NADPH.
- Condiciones espectrométricas:
- Instrumento: autoanalizador centrífugo FARAR
- Longitud de onda: 340 nm.
- Cálculo de la actividad enzimática: definimos una unidad de actividad
enzimática como la cantidad de enzima que cataliza la transformación de
1 M mol de substrato por minuto.
- Unidades/L=
Donde:
Δ A = Incremento de la absorbancia por minuto a 340 nm.
a = Coeficiente de extinción molar del NADPH.
t = tiempo de paso de luz de la cubeta.
sv = volumen de la muestra.
7
121
Los reactivos utilizados NADPH, GSSG, FAD, EDTA, KH2PO4 se adquirieron
de Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, USA.
2.4. Análisis estadístico
Para estudiar las variables se calcularon las medidas de tendencia central y
recorrido. Para realizar las comparaciones entre grupos se realizaron las pruebas
de t- Student y comparación de varianzas con el test F. El nivel de significación
fue de 0,05. Previamente se realizó el test de ajuste de normalidad con la prueba
Kolmogorov-Smirnov, para comprobar si los niveles de Glutatión Reductasa eran
una variable aleatoria que se asociaba a una distribución normal.
Los cálculos fueron realizados con el software estadístico SPSS-17.
3. RESULTADOS
Las Figuras 1 y 2 describen los niveles de Glutatión Reductasa de los niños
sanos y del grupo de niños con nefropatía.
Figura 1. Histograma de frecuencias de los niveles de GSH-Rd. en niños sanos
Figura 2. Histograma de frecuencias de los niveles de GSH-Rd. en niños con
nefropatía
122
8
Las pruebas de normalidad para los valores de la Glutatión Reductasa, fueron
realizadas en los grupos de niños sanos (control) y con nefropatía, obteniéndose
los siguientes resultados:
Tabla 3. Prueba de normalidad
Kolmogorov-Smirnov
p-value
Control
0,116
0,7989
Nefropatía
0,129
0,988
Por lo tanto podemos aceptar la normalidad de los valores de G. R. obtenidos
y por consiguiente por consiguiente realizar los test paramétricos de comparación
de medias.
El resumen estadístico de los niveles de Glutatión Reductasa en el grupo
control y para el grupo de niños con nefropatía, junto con los resultados del test
de comparación de medias y varianzas, realizadas con las pruebas de t-Student
y F de Fisher, respectivamente viene dado en tabla 4.
Tabla 4. Resumen estadístico y pruebas de comparación de medias
y varianzas
Media
Varianza
Valores extremos
Control
8,76
3,03
(4,61-12,49)
Nefropatía
7,14
2,16
(4,64-10,1)
Estadísticos
T=2,96
F=1,40
Valor de p
<0,005
0,56
4. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
Numerosos estudios demuestran que el ejercicio físico produce radicales libres en los organismos de los deportistas que los practican. Estos radicales libres
producen daño en diferentes moléculas de sus organismos y por lo tanto en sus
células. Pero el propio organismo se defiende de forma natural produciendo sustancias antioxidantes.
Cuando se realiza un ejercicio físico intenso, se produce un exceso de producción de radicales libres que el organismo no puede neutralizar con su propia
9
123
capacidad antioxidante. Este fenómeno produce estrés oxidativo el cual constituye un factor de riesgo de lesiones de vasos sanguíneos.
Es lógico pensar que el desequilibrio que se produce durante la realización
del ejercicio físico intenso, entre la producción de radicales libres y la sustancias
antioxidantes como la Glutatión Reductasa, juega un papel determinante en la
aparición de alteraciones urinarias como hematuria, proteinuria, cilindriuria e incluso hipertensión arterial y más raramente insuficiencia renal aguda.
Para apoyar esta conjetura, hemos realizado este trabajo que demuestra que
los niños con nefropatía que presentan las alteraciones renales antes mencionadas, tienen unos niveles más bajos de Glutatión Reductasa que los niños sanos.
Esto demostraría que un déficit de sustancias antioxidantes y por consiguiente,
un desequilibrio entre sustancias oxidantes y antioxidantes, sería una causa importante de las afectaciones renales que se observan en los niños con nefropatía.
Estas afectaciones renales son las que aparecen en algunos deportistas que realizan un ejercicio físico intenso, que como hemos dicho anteriormente, presentan
estrés oxidativo por el desequilibrio entre el exceso de producción de sustancias oxidantes y la capacidad del organismo de neutralizarlas con sustancias antioxidantes.
Por todo lo descrito, podemos sugerir que las alteraciones urinarias que aparecen en algunas personas tras la realización de ejercicio físico, serían consecuencia, del desequilibrio que se produce entre las sustancias oxidantes que de forma
natural se producen y las sustancias antioxidantes, como la Glutatión Reductasa.
Una alimentación rica en sustancias antioxidantes, como puede ser la fruta o
los zumos, previa a la realización de ejercicio físico, sería una forma de prevenir
la aparición de estas alteraciones renales tras el ejercicio.
Finalmente queremos subrayar, que muchas de las enfermedades van acompañadas de un incremento de la formación de las ROS, pero que hay que distinguir dos casos:
Enfermedades en las que la producción de las ROS tienen una contribución
importante en el desarrollo de la enfermedad y enfermedades en las que las ROS
acompañan, pero que no está claro si contribuyen a su causa o sólo acompañan.
En el caso que hemos estudiado, vemos que acompañan pero no se ha analizado la relación causa/efecto, por lo que el tema queda abierto.
124
10
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GLUTATIÓN REDUCTASA Y FUNCIÓN RENAL DURANTE EL

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