Enfoque clínico del fallo de implantación TÉCNICAS DE

Transcripción

Enfoque clínico del fallo de implantación
Dra. Anabel Salazar Vera
Ginecóloga, IVI Sevilla
Dr. Manuel Fernández-Sánchez
BLOQUE
Ginecólogo, IVI Sevilla
IV
TÉCNICAS DE
REPRODUCCIÓN ASISTIDA
MÁSTER EN REPRODUCCIÓN HUMANA
Contenido
1. Introducción y conceptos .......................................................................................................... 2
2. Factores implicados en el fallo de implantación ....................................................................... 3
2.1. Patología orgánica genital ...................................................................................................... 4
2.2. Estimulación ovárica y alteración del ambiente endocrino ................................................... 6
2.3. Técnica de transferencia embrionaria (TE) ............................................................................ 6
2.4. Patología endometrial funcional ............................................................................................ 8
2.5. Factores de estudio a nivel embrionario................................................................................ 9
2.6. Estudios de sangre de la pareja: cariotipos de ambos y trombofilias maternas ................. 12
3. Conclusiones............................................................................................................................ 12
Referencias .................................................................................................................................. 14
Lecturas recomendadas .............................................................................................................. 17
UNIDAD 05: Enfoque clínico del fallo de implantación
BLOQUE 4: TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA
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1. Introducción y conceptos
La implantación embrionaria es el proceso mediante el cual el embrión en estadio de
blastocisto se fija al endometrio materno para continuar su desarrollo intrauterino.
Desde que se iniciaron los primeros tratamientos de reproducción asistida hasta nuestros días,
son muchos los conocimientos que se han ido ampliando y mejorando en diversos campos. Se
han optimizado los fármacos utilizados para la estimulación ovárica, así como las necesidades
nutricionales que intervienen en los procedimientos de gametogénesis y desarrollo
embrionario, que tienen lugar dentro del laboratorio. Sin embargo, en el campo de la
implantación embrionaria, no se ha conseguido una ampliación de conocimiento suficiente
que nos permita implementar nuestros resultados, cuando lo que falla es, precisamente, este
eslabón clave en la cadena de acontecimientos.
En parte el problema se debe a que la mayoría de los modelos utilizados corresponden a
animales, que a pesar de sus similitudes en muchos aspectos, no son idóneos para explicar la
implantación en la especie humana.
Los últimos avances van en la línea de identificar moléculas y genes que se expresan o
silencian durante el proceso de implantación (análisis genómicos y proteómicos). De forma
que se pudiera establecer un modelo o patrón de la paciente con este problema. Pero la
realidad es que actualmente ninguno de los estudios realizados tiene aplicación clínica eficaz.
La implantación en la especie humana es un proceso que podemos catalogar de “poco eficaz”,
ya que sólo el 30% de los embriones consiguen implantarse.
La implantación embrionaria humana tiene lugar en un momento específico dentro del ciclo
menstrual, denominado ventana de implantación.
Este periodo comprende entre el 6º-10º días tras la ovulación, y debe coincidir con el embrión
en estadio de blastocisto.
La implantación consta de cuatro fases distintas, relacionadas y consecutivas:
1. Aposición: durante esta fase el blastocisto humano busca su lugar de implantación,
orientándose de forma específica con su masa celular interna en el polo por el que
el trofoectodermo se va a adherir al epitelio endometrial superficial.
2. Adhesión: se produce el contacto directo entre el epitelio endometrial y el
trofoectodermo del blastocisto, con lo que el embrión queda inicialmente pegado
al útero. Ambas fases se producen entre el sexto y séptimo días después de la
fertilización.
3. Rotura de la barrera epitelial (epitelio y membrana basal). Esta fase es
fundamental para que el blastocisto pueda progresar hacia el estroma
endometrial.
4. Invasión: el trofoblasto embrionario penetra en el estroma e invade los vasos
endometriales-miometriales reemplazando a las células endoteliales.
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Todo este proceso está regulado y condicionado por una serie de factores, tanto a nivel
endometrial como embrionario, que pueden ser sistémicos y/o locales, y en su mayoría
desconocidos.
Es difícil establecer una definición clara de Fallo de Implantación (FI). Tradicionalmente se han
aceptado los siguientes conceptos:
1. No consecución de embarazo tras la transferencia de más de diez embriones de
buena calidad.
2. No conseguir gestación tras dos transferencias embrionarias de buena calidad en
menores de 37 años, o tras tres transferencias en pacientes de 37 años o más.
La Sociedad Española de Fertilidad (SEF), en el año 2007, propone la siguiente definición: “Se
considera fallo de implantación aquella situación en la que no hemos conseguido una
gestación tras transferir, en al menos 3 ocasiones, 3 embriones de buena calidad en un ciclo de
FIV o de donación de ovocitos” (1).
En 2011 se celebró en Sevilla el Campus de Formación Continuada del Grupo de Interés de la
SEF sobre “Avances en Fallo de Implantación”. Se consensuó la gran dificultad para establecer
una definición de FI acorde a la situación actual en la que se encuentra la medicina
reproductiva.
En primer lugar el diagnóstico en la gran mayoría de ocasiones es por exclusión, es decir,
sabemos lo que no es un fallo de implantación. Estarán en fallo de implantación aquellas
pacientes que tras la realización de 2 o 3 transferencias de embriones de buena calidad (con al
menos 6 embriones o más) no consigan gestación siempre que todos los factores que
intervienen en el proceso de consecución de embarazo se encuentren dentro de la
normalidad. Estos factores son:
1.- Factor uterino y endometrial
2.- Embriones
3.- Técnica de transferencia
Siempre dentro del marco de mujeres fuera del grupo de edad avanzada, que podemos
considerar mayores de 38 años.
Y desde que contamos con altas tasas de supervivencia tras vitrificación de embriones y
buenas tasas de gestación en transferencias de embriones congelados, deben tenerse en
cuenta este tipo de ciclos en el cómputo global de embriones que han sido transferidos en
mayor o menor medida.
2. Factores implicados en el fallo de implantación
Hemos explicado lo difícil de establecer una definición concisa y eficaz de Fallo de
Implantación. Pero sabemos que ante una pareja que se ha realizado 2 o 3 transferencias sin
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éxito debemos pararnos y ampliar el estudio básico de esterilidad para descartar la presencia
de factores que de modo aislado o en conjunto estén afectando a la no consecución de
embarazo.
Abordaremos uno a uno los factores que entran en juego en el proceso de implantación
embrionaria e intentaremos establecer las pruebas diagnósticas necesarias para la detección
de sutiles o mínimas alteraciones susceptibles o no de tratamiento. Así elaboraremos unas
pautas diagnósticas a seguir cuando nos enfrentemos a este subtipo de parejas.
2.1. Patología orgánica genital
Antes de realizar cualquier técnica de reproducción asistida debemos descartar la presencia de
cualquier patología orgánica que pueda alterar la integridad del aparato genital, como:
1.-Hidrosalpinx.
Los fluidos que contienen los hidrosalpinx son ligeramente alcalinos y pueden ejercer una
toxicidad directa, tanto sobre los embriones como sobre la receptividad endometrial. Este
fluido podría afectar mecánicamente la fase de aposición durante la implantación de los
embriones, lo cual sería un efecto directo. Sobre la receptividad endometrial parece que
podría actuar disminuyendo la expresión de factores necesarios para el proceso de
implantación. Dos metanálisis han demostrado menores tasas de implantación, embarazo y
recién nacido y mayor incidencia de abortos espontáneos tras ciclos de FIV en pacientes con
hidrosalpinx vs mujeres con infertilidad tubárica de otro origen (2,3) Además, un ensayo clínico
prospectivo randomizado y una revisión de la Cochrane demuestran un aumento en las tasas
de embarazo y recién nacido tras salpinguectomia laparoscópica en pacientes con hidrosalpinx
previo a ciclos de FIV (4,5,6) .
2.- Malformaciones Mullerianas
Las malformaciones mullerianas diagnosticadas por técnicas de imagen son susceptibles de
confirmarse mediante histeroscopia. En las histeroscopias diagnósticas realizadas en pacientes
con fallo de implantación sin sospecha de patología previa podemos encontrarnos con más
frecuencia que en la población con esterilidad de origen desconocido con lesiones sutiles. A
este respecto, existe controversia sobre el impacto que los septos uterinos menores de 1 cm
tienen sobre las tasas de embarazo en ciclos de FIV.
3.-Miomas.
Entre un 5-10% de mujeres com infertilidad presentan miomas, siendo el único factor
identificable en un 1-2.4% de ellas, (7) si son submucosos o deforman cavidad parece clara su
implicación y la necesidad de su corrección. El dilema se plantea ante la presencia de miomas
intramurales o subserosos que no deforman la cavidad. Algunos estudios sugieren que pueden
alterar la vascularización a nivel uterino, sobre todo en aquellos de más de 3 cm (8,9). En el
caso de los submucosos, parece que existe disregulación en ciertos patrones de expresión
génica a nivel endometrial durante la ventana de implantación que mejoraría trás su excisión
(10).
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4.-Pólipos endometriales
Un 16-26% de pacientes con infertilidad de origen desconocido tienen pólipos endometriales
identificados por histeroscopia (11). Los últimos estudios randomizados y no randomizados
que evalúan tasas de gestación tras polipectomia en pacientes que posteriormente realizaron
inseminación artificial o búsqueda de gestación espontánea, obtuvieron mejores resultados en
el grupo de polipectomía VS grupo sin polipectomia. El efecto de los pólipos endometriales en
ciclos de FIV no está claro. Algunos estudios sugieren que aquellos pólipos de 2 cm o menos
parecen tener un impacto muy limitado en los resultados del ciclo. Sin embargo, son
necesarios más estudios para confirmar estas hipótesis.
5.-Infecciones.
La cavidad endometrial puede estar con frecuencia invadida por microorganismos, que
generen infecciones endometriales subclinicas o inflamaciones pudiendo alterar la
implantación embrionaria después de un ciclo de FIV. Los mediadores inflamatorios tipo
citoquinas y agentes quimiotácticos, así como los propios microorganismos pueden provocar la
apoptosis de las células del trofoblasto impidiendo la correcta implantacion del embrión (12)
Las endometritis agudas suelen estar producidas por bacterias, y responder bien a
tratamiento, asociándose rara vez a infertilidad a largo plazo. Por otro lado, las endometritis
crónicas pueden ser causadas por diversos agentes, tanto bacterias, virus como parásitos. En
particular, existe una fuerte asociación en las pacientes afectadas de tuberculosis, no siendo
muy frecuente en países desarrollados pero sí en países subdesarrollados. Con frecuencia, en
las endometritis crónicas, no se pueden identificar patógenos causales y la inflamación es
considerada inespecífica. Por lo tanto el régimen antibiótico prescrito suele ser empírico, y no
se han demostrado mejores tasas de embarazo tras el mismo (13)
6.- Pautas de actuación.
En caso de detectar alguna de estas anomalías, debemos proceder a su tratamiento médico o
quirúrgico, preferiblemente endoscópico (histeroscopia y/o laparoscopia) antes de llevar a
cabo técnicas de reproducción asistida.
Papel de la histeroscopia
Aunque actualmente con los modernos equipos de ecografía vaginal, sondas 3D, y pruebas de
contraste como la histerosonografía, se pueden detectar la mayoría de estas anomalías, la
histeroscopia sigue siendo la prueba gold standard en el diagnóstico de patología intrauterina.
No hay duda que debe realizarse en aquellos casos que se sospecha patología intrauterina tras
la realización de una prueba de imagen, pero también existe evidencia para recomendar el
estudio histeroscópico (14,15,16,17) de la cavidad en pacientes con fallo de implantación.
Estos estudios han revelado la presencia de un porcentaje considerable de lesiones sutiles (1840%) tras la realización de histeroscopia diagnóstica en el subtipo de pacientes con fallo de
implantación.
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2.2. Estimulación ovárica y alteración del ambiente endocrino
Se sabe que son necesarios unos adecuados niveles de estradiol y progesterona para una
correcta preparación del endometrio previo a la implantación, y para el mantenimiento de la
gestación. Se conoce que la receptividad endometrial está disminuida en ciclos de
estimulación ovárica controlada (EOC) si se compara con ciclos naturales.
Se ha demostrado que cuando la respuesta a la EOC es mayor, menor es la tasa de
implantación y gestación. En este caso la recomendación sería utilizar protocolos de EOC más
moderados para evitar el posible efecto deletéreo de los niveles altos de estradiol (18).
No se conocen las causas de por qué ésta alteración del ambiente hormonal puede afectar a la
implantación embrionaria. Aparte del efecto del hiperestrogenismo, parece que las
gonadotropinas a dosis altas pueden generar anomalías cromosómicas en los embriones.
También es continuo foco de debate entre los especialistas, como las elevaciones de los
niveles séricos de progesterona en el día de la HCG se relacionan con menores tasas de
embarazo en ciclos de Fecundación in Vitro. En este sentido el estudio de Bosch et al. en más
de 4000 ciclos de estimulación ovárica establece tasas de gestación inferiores en aquellos
ciclos con progesterona superior a 1.5 ng/ml el dia de la HCG (19). En un estudio posterior del
mismo grupo Labarta et al. identifican alteraciones significativas en el perfil de expresión
génica a nivel endometrial en aquellos casos con elevaciones de la progesterona por encima de
1.5 ng/ml estudiando biopsias endometriales (20).
En este subgrupo de pacientes, parece útil la vitrificación de ovocitos u embriones tras la
estimulación, para transferir en un segundo tiempo, tras una preparación endometrial o ciclo
natural. En una reciente revisión y meta-análisis que incluye tres estudios con 633 ciclos de
mujeres entre 27-33 años, se compara transferencia de embriones en fresco vs transferencia
de embriones congelados en un segundo tiempo. De los tres estudios incluidos en esta
revisión, dos de ellos eran en altas respondedoras. Los resultados de tasa de gestación
evolutiva son mayores para el primer grupo. Los autores sugieren que una mejor sincronía
entre embrión y endometrio puede explicar los resultados obtenidos. (21)
2.3. Técnica de transferencia embrionaria (TE)
La transferencia embrionaria es el paso final en todo el proceso de técnicas de reproducción
asistida, y uno de los más importantes para llegar al resultado satisfactorio, que es conseguir la
gestación. Es por ello, que el clínico debe haber recibido un adecuado entrenamiento para
realizar este procedimiento, y que debemos intentar por todos los medios que sea lo más
preciso y atraumático posible. (22)
Para ello se hace imprescindible conocer el trayecto del canal endocervical previo al inicio del
tratamiento, es lo que llamamos “prueba de transferencia embrionaria”, también debemos
hacerla el mismo día de la transferencia antes de cargar los embriones en la cánula.
La prueba de transferencia que realizaremos en consulta consiste en la introducción del
catéter de transferencia en el útero bajo visión ecográfica. Posteriormente, describiremos el
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trayecto que sigue la cánula, anotaremos la histerometría y se podrán realizar comentarios
acerca del grado de dificultad que presenta, así como grado de repleción vesical en el
momento de la prueba.
En pacientes con transferencias complicadas, dolorosas o que presenten sangrado se
recomienda realizar una cervicohisteroscopia (23), que nos permita definir con mayor
precisión el trayecto del canal endocervical, a la vez que extirpar posibles pólipos o lesiones
que puedan obstaculizar el trayecto del mismo o provocar sangrados. En caso de canales
particularmente estrechos también realizaremos en el mismo acto una dilatación endocervical.
Siempre después del procedimiento de cervicohisteroscopia, comprobaremos nuevamente
como es la prueba de transferencia y la volveremos a describir en la historia clínica de la
paciente.
En última instancia, podemos considerar la necesidad de realizar la transferencia embrionaria
bajo sedación, y con la presencia de más de un ginecólogo experimentado. Es importante
resaltar, que en estos casos seleccionados que presentan gran dificultad, se hace
prácticamente imprescindible que la transferencia embrionaria sea realizada por el mismo
clínico que realizó la cervicohisteroscopia. En cualquier caso, siempre recomendamos la
realización de transferencias ecoguiadas. En la siguiente tabla resumimos los pasos a seguir
durante la transferencia embrionaria. (Tabla 1)
Tabla 1. Técnica de transferencia embrionaria
Dentro del quirófano con la paciente en posición ginecológica se procede a:
1. Colocación del espéculo estéril.
2. Limpiar cuidadosamente el cérvix y vagina con gasas estériles impregnadas en
líquido para lavado
3. Lavar el exocérvix y el endocérvix con medio de cultivo y aspirar el moco cervical.
4. Realizar una nueva prueba de transferencia con el catéter seleccionado para
verificar que no ha habido cambios en el trayecto, ni en su dificultad, con respecto
a la prueba realizada en consulta. Siempre ecoguiado.
5. Confirmar con el laboratorio de FIV que se pueden cargar los embriones.
6. Canalizar el cérvix con cuidado hasta el centro de la cavidad endometrial e
impulsar la salida de los embriones.
7. Retirar el catéter lentamente.
8. Comprobar en el laboratorio la ausencia de embriones en la cánula.
9. Retirar cuidadosamente el espéculo.
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2.4. Patología endometrial funcional
El estudio del endometrio es uno de los campos que en reproducción siguen suponiendo un
reto para clínicos y personal de laboratorio. Su crecimiento y desarrollo se regula por
mecanismos complejos, en parte inducidos por las hormonas esteroideas y con gran dificultad
para ser evaluados.
Se han postulado diversos mecanismos responsables de la disregulación en la receptividad
endometrial, así como la posibilidad de establecer su diagnóstico mediante diversas técnicas:
marcadores histológicos (24,25), bioquímicos, valoración mediante eco-doppler de los flujos
arteriales a nivel endometrial (26), factores inmunológicos y paracrinos. Ninguno de ellos ha
demostrado eficacia y no ofrece ventajas para el manejo clínico del fallo de implantación.
En la actualidad, los estudios se centran en intentar describir cual sería el patrón de expresión
génica que se corresponde con un estado de receptividad endometrial adecuada, pues se sabe
que los cambios morfológicos y bioquímicos del endometrio se deben a la activación o la
represión de una red de genes influenciados por el papel que juegan las hormonas esteroideas
y posiblemente otros factores autocrinos y paracrinos.
La identificación del patrón génico de receptividad endometrial gracias a la tecnología de
microarrays es objeto de estudio por diversos grupos de trabajo. Los esfuerzos se centran en
el desarrollo de un mapa genómico del endometrio receptivo y el no receptivo que sea
identificable y reproducible, igual que se ensayan diversos tratamientos que pudieran mejorar
el grado de receptividad endometrial. Como consecuencia de estas investigaciones nace una
herramienta genómica denominada Endometrial Receptivity Array (ERA), con la tecnología de
microarrays y un algoritmo de predicción bioinformático se crea para datar la ventana de
implantación estudiando biopsias de endometrio. Esta herramienta ha probado ser más
consistente en el diagnóstico que los criterios histológicos de Noyes, y en su evolución nos
lleva a un nuevo concepto que es la ventana de implantación personalizada, es decir, la
personalización de la transferencia embrionaria identificando individualmente cada caso
(27,28,29). Por otro lado, la secretómica parece ser una mirada al futuro, ya que permitiría la
obtención de la información acerca de la receptividad endometrial sin necesidad de biopsiar el
endometrio, pudiéndose convertir en una valiosa herramienta para conocer mejor la fisiología
endometrial y el desarrollo del ciclo menstrual (30).
Por otro lado se han ideado pautas de tratamientos médicos para mejorar aquellos
endometrios considerados como insuficientes (grosor inadecuado) o para aumentar la
vascularización de los mismos, que contienen pentoxifilina-vitamina E, sildenafilo,
glucocorticoides, altas dosis de estrógenos y AAS a baja dosis con resultados heterogéneos y
no concluyentes.
Aunque controvertido, el uso de la inmunoterapia para mejorar la receptividad endometrial
también ha obtenido resultados positivos en algunos estudios. El tratamiento con
inmunoglobulinas iv que llevaron a cabo en el estudio de Elram et al. (31) en 2005 consiguió
mejorar las tasas de embarazo en aquellas pacientes tratadas con esta terapia. En otro estudio
español realizado por el Departamento de Inmunología del Hospital Gregorio Marañon de
Madrid, encuentran mejores tasas de gestación y recién nacido vivo en el grupo de pacientes
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con fallo de implantación y factores inmunológicos alterados como Natural Killer y/o Natural
Killer like que fueron tratadas con Inmunoglobulinas Intravenosas (32). Actualmente, su uso
no está generalizado, debido a la complejidad del tratamiento y a no estar exentas de efectos
secundarios, se precisan mayores estudios prospectivos en esta línea para verificar sus
potenciales beneficios.
En los últimos años estamos asistiendo a un aumento del procedimiento denominado
“endometrial injury”, son biopsias o microlegrados realizados en determinado momento del
ciclo previo al de la implantación. El posible daño celular, parece generar una respuesta
inflamatoria a nivel endometrial, que parece mejorar las tasas de implantación y embarazo en
aquellos grupos que lo llevan a cabo (33).
2.5. Factores de estudio a nivel embrionario
1. SCREENING GENÉTICO PREIMPLANTACIONAL (PGS)
El diagnóstico genético preimplantacional (PGD) se desarrolló inicialmente como una opción
para parejas portadoras de enfermedades genéticas o enfermedades cromosómicas ligadas al
X de tener hijos sanos. Desde los primeros nacimientos de niños con estas técnicas hace 20
años, el rango de indicaciones ha ido en aumento, incluyéndose otras enfermedades
monogénicas o anomalías estructurales de los cromosomas.
El screening genético preimplantacional (PGS), por otro lado, consiste en la búsqueda de
anomalías cromosómicas numéricas en parejas con cariotipos normales que presentan
problemas de fertilidad. La base para utilizar estas técnicas viene del elevado porcentaje de
anomalías cromosómicas observadas en abortos esporádicos y de repetición. Según esto, la
selección de embriones euploides para los cromosomas analizados (aquellos más
frecuentemente encontrados en abortos) incrementaría el éxito en tratamientos de
reproducción, además de reducir la tasa de abortos.
En línea con esta hipótesis, numerosos estudios retrospectivos encuentran beneficio con este
procedimiento. Sin embargo, el meta-análisis de Mastenbroek (34) que incluye nueve ensayos
clínicos controlados randomizados concluye que el PGS no debería recomendarse en estos
casos.
Blockeel et al en 2008 (35) tampoco encuentras diferencias estadísticamente significativas en
tasas de gestación entre pacientes con PGS vs grupo control en fallo repetido de implantación.
En 2013, Rubio et al publican un estudio prospectivo randomizado para pacientes con fallo de
implantación y edad materna. En el grupo de FI se incluyeron 91pacientes menores de 40 años
con 3 o más ciclos de FIV fallidos sin causa conocida vs control, no encontrándose diferencias
estadísticamente significativas mediante la técnica de FISH. (36)
Actualmente, existe controversia sobre su utilidad para estudio de aneuploidías en casos de
fallo de implantación. La dificultad para llevar a cabo estudios con criterios de inclusión
estrictos para fallo de implantación, hace que el número de pacientes que se incluyen sea
pequeño. Esto confirma la necesidad de más evidencia para incorporarlo de forma sistemática
a los ciclos con fallo de implantación.
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En los últimos años, el desarrollo de la técnica de Arrays (37) permite tener la información de
todos los cromosomas del embrión en los ciclos de Diagnóstico Genético Preimplantacional.
Sin duda, es un importante avance con respecto a la tecnología anterior, y posiblemente se
puedan beneficiar de ella el subgrupo de pacientes con fallo de implantación, debido a las
ventajas que aporta en la selección embrionaria. Aún son necesarios estudios prospectivos,
randomizados que aporten evidencia clínica a este procedimiento. En una revisión de los
resultados publicados en la literatura y datos propios no publicados de Rubio et al en 2013,
encuentran que el análisis con arrays-CGH de los 24 cromosomas incrementa la tasa de
gestación e implantación para distintas indicaciones vs la técnica anteriormente disponible
(FISH), en la cual se analizan un número limitado de cromosomas. (38)
Posiblemente, en el futuro podamos detectar la presencia de otros marcadores, ya sean
genéticos, cromosómicos o bioquímicos, en los embriones, que nos permitan seleccionarlos de
forma más precisa, sobre todo sin la necesidad de utilizar métodos invasivos. En la actualidad,
nuestro criterio debe ser exponer estos posibles beneficios en cuanto al diagnóstico a los
pacientes. Es fundamental explicar las limitaciones que presenta la técnica en estos casos
concretos, y la ausencia de consenso con respecto a su uso en la comunidad científica.
2. CULTIVO LARGO
La realización de cultivo largo puede suponer una alternativa al PGS en pacientes con fallo de
implantación. Transferir en estadio de blastocisto permite que exista una mejor sincronización
entre el embrión y el endometrio. Es el momento concreto en el cual el blastocisto rompe la
zona pelúcida, y el endometrio está preparado para que el embrión pueda adherirse, invadirlo
y seguir el resto de fases que lo encaminen a conseguir la gestación.
Si se comparan las tasas de implantación de embriones en estadio de blastocisto con la de
embriones en día 3, se obtienen mejores resultados en el cultivo largo, en estudios realizados
en pacientes de buen pronóstico.
La realización de cultivo largo no es equiparable al PGS, ni lo sustituye. Aunque se sabe que los
embriones con aneuploidías tienen mayor posibilidad de bloqueo durante la activación del
genoma, no todas las anomalías cromosómicas son incompatibles con la formación del
blastocisto. Por lo tanto, la realización de transferencias de blastocistos no nos asegura la
normalidad cromosómica de estos embriones, no es una herramienta para seleccionar
embriones cromosómicamente normales.
En estudios realizados en pacientes menores de 36 años, se obtuvieron mejores tasas de
gestación con transferencia de embrión único en estadio de blastocisto, que en estadio día 3.
Por ello, podemos afirmar que en casos seleccionados, podemos mejorar las tasas de gestación
con el cultivo largo, pero para ello se hace necesario tener un buen número de embriones de
buena calidad en día 3, que nos permita pensar que alguno de ellos podrá llegar a estadio de
blastocisto y ser transferido.
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3. ASPIRACIÓN DE FRAGMENTOS Y ASSITED HATCHING
Podemos encontrarnos ante el caso de fallo de implantación en parejas con embriones con
características que no sean las adecuadas. Si los embriones presentan una morfología alterada,
esto podría justificar el bloqueo y la no implantación.
En estos casos concretos, podemos ofrecer la posibilidad de realizar técnicas como son el
hatching asistido y aspiración de fragmentos, pues parecen mejorar la tasa de gestación en
este tipo de pacientes en manos experimentadas. Si bien no hay estudios randomizados bien
diseñados que demuestren su utilidad.
El hatching asistido consiste en realizar en el laboratorio una apertura en el embrión para
facilitar la eclosión, que ocurre de forma fisiológica en estadio de blastocisto previo a la
implantación (39)
La aspiración de fragmentos celulares consiste en aspirar blastomeras degeneradas que
podrían dificultar las señales intercelulares que favorecen la división embrionaria.
Pueden realizarse los dos procedimientos o sólo uno de ellos. Si tras intentar mejorar la calidad
embrionaria con estos procesos se repite el fallo de implantación, debemos aconsejar a la
pareja la reevaluación de los gametos, y plantearles el cambio de alguno de ellos antes de
iniciar un nuevo ciclo.
Es una tarea difícil, y no exenta de controversia, pues a veces no tenemos evidencia de cuál de
los dos gametos debemos cambiar. Si está claro que estamos ante un caso de mala calidad
ovocitaria, plantearemos donación de ovocitos. Por el contrario, si la calidad ovocitaria no está
alterada podemos ofrecer a los pacientes la realización de un FISH de espermatozoides. Esta
prueba nos permite conocer la dotación cromosómica de los espermatozoides, y nos ayudaría
a ofrecer un cambio de espermatozoide si se obtuviera un gran número de espermatozoides
cromosómicamente anormales.
Es una prueba con sus limitaciones, ya que el FISH de espermatozoides no permite estudiar
todos los cromosomas del mismo, y no permite la utilización de esa misma muestra de semen
estudiada para la realización del ciclo. Aunque, actualmente son las herramientas de las que
disponemos para poder asesorarles sobre su futuro reproductivo llegados a este punto.
4. EMBRYOSCOPE
El Embryoscope es un novedoso sistema de monitorización de embriones cuya tecnología
permite observar la evolución del embrión en tiempo real desde el momento de la
fecundación hasta la transferencia embrionaria. Aporta información sobre la división celular y
el consumo de oxígeno sin tener que sacarlo del incubador, realizando fotografías cada 10 o 15
minutos. El uso de este tipo de sistemas de monitorización embrionaria parece aportar
ventajas en cuanto a la selección embrionaria y puede ser una alternativa no invasiva que
ofrecer a pacientes con fallo de implantación. Aún son necesarios estudios prospectivos,
randomizados que demuestren su seguridad y eficacia para aplicarlos sistemáticamente a la
práctica clínica diaria (40,41).
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2.6. Estudios de sangre de la pareja: cariotipos de ambos y
trombofilias maternas
En trabajos recientes se ha demostrado una mayor prevalencia de trombofilias en pacientes
con fallo de implantación, de forma similar a lo que ocurre con las pacientes con aborto de
repetición (42).
Por lo tanto, la realización del estudio de trombofilias heredadas o adquiridas se plantea como
una opción que podemos ofrecer, y en caso de encontrarnos con alguna alteración se indicaría
el tratamiento adecuado, habitualmente con diversas pautas de Heparina de Bajo Peso
Molecular (HBPM). Si bien, no en todos los casos de trombofilias estos tratamientos han
demostrado beneficio.
La batería que debemos solicitar es la siguiente:










Mutación de factor V Leiden.
Mutación C677T homocigota de la Metilen Tetrahidrofolato reductasa (MTHFR)
Mutación G20210A gen protrombina.
Déficit de Antitrombina III.
Déficit de Proteína C funcional.
Déficit de proteína S libre.
Resistencia a Proteína C activada.
Anticoagulante lúpico.
Anticuerpos anticardiolipina Ig G e Ig M.
Homocisteinemia
Por otro lado sabemos que la embriogénesis puede verse alterada en caso de alteraciones
cromosómicas paternas. Es indicación realizar el cariotipo a ambos miembros de la pareja en
casos de fallo de implantación. Algo más discutido sería la realización de esta prueba como
estudio de rutina, o de primera línea, debido a un factor de coste-eficacia, no así en casos de
fallo de implantación, donde si es totalmente recomendable.
3. Conclusiones
A pesar de todo lo expuesto, el fallo de implantación sigue constituyendo un reto para el
clínico. En la siguiente figura presentamos un algoritmo que resume la conducta a seguir a
modo de conclusión (Figura 1).
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Fallo Implantación
Completar Estudio:
Histeroscopia
Laparoscopia
Normal
Trombofilias
Anormal
Cariotipos
Tratamiento
Embriones
Embriones no
adecuados
adecuados
Valorar:
PGS
Cultivo
Largo
Especifico
Valorar:
Cultivo largo
Assisted Hatching
Aspiración Fragmentos
Embryoscope
Figura 1. Estrategia ante el
fallo de implantación
Embryoscope
ERA
EmbEMbryoscoape
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Referencias
1.
Matorras R, Hernández J (eds): Estudio y tratamiento de la pareja estéril:
Recomendaciones de la Sociedad Española de Fertilidad, con la colaboración de la Asociación
Española para el Estudio de la Biología de la Reproducción, de la Asociación Española de
Andrología y de la Sociedad Española de Contracepción. Ed Adalia, Madrid 2007
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Lecturas recomendadas
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José Remohí, José Bellver Pradas , Roberto Matorras Weinig , Agustín Ballesteros Boluda ,
Antonio Pellicer . Manual práctico de Esterilidad y Reproducción Humana. Aspectos
clínicos. Editorial Médica Panamericana 4ª Edición 2012.


Simon A, Laufer N. Repeated implantation failure: clinical approach. Fertil Steril 2012; 29
Margalioth EJ, Ben-Chetrit A, Gal M, Eldar-Geva T. Investigation and treatment of repeated
implantation failure following IVF-ET. Hum Reprod. 2006 ;21(12):3036-43
© 2012 – IVI
Reservados todos los derechos
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