GENÉTICA

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GENÉTICA

GENÉTICA
La Genética Humana
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Contenidos
Artículos
Genética
1
Ácido desoxirribonucleico
5
Ácido ribonucleico
35
Genética humana
42
Ingeniería genética
47
Ingeniería genética humana
55
Referencias
Fuentes y contribuyentes del artículo
59
Fuentes de imagen, Licencias y contribuyentes
60
Licencias de artículos
Licencia
62
Genética
1
Genética
La genética (del griego antiguo γενετικός, genetikos genetivo y este de
γένεσις génesis, "origen"[1][2] [3]) es el campo de la biología que busca
comprender la herencia biológica que se transmite de generación en
generación.
El estudio de la genética permite comprender qué es lo que exactamente
ocurre en el ciclo celular, (replicar nuestras células) y reproducción,
(meiosis) de los seres vivos y cómo puede ser que, por ejemplo, entre seres
humanos se transmiten características biológicas genotipo (contenido del
genoma específico de un individuo en forma de ADN), características
físicas fenotipo, de apariencia y hasta de personalidad.
El principal objeto de estudio de la genética son los genes, formados por
segmentos de ADN (doble hebra) y ARN (hebra simple), tras la
transcripción de ARN mensajero, ARN ribosómico y ARN de transferencia,
los cuales se sintetizan a partir de ADN. El ADN controla la estructura y el
funcionamiento de cada célula, con la capacidad de crear copias exactas de
sí mismo, tras un proceso llamado replicación, en el cual el ADN se replica.
En 1865 un monje científico checo-alemán llamado Gregor Mendel observó
que los organismos heredan caracteres de manera diferenciada. Estas
unidades básicas de la herencia son actualmente denominadas genes.
El ADN es la molécula que contiene la
información genética.
En 1941 Edward Lawrie Tatum y George Wells Beadle demuestran que los
genes [ARN-mensajero] codifican proteínas; luego en 1953 James D.
Watson y Francis Crick determinan que la estructura del ADN es una doble hélice en direcciones antiparalelas,
polimerizadas en dirección 5' a 3', para el año 1977 Fred Sanger, Walter Gilbert, y Allan Maxam secuencian ADN
completo del genoma del bacteriófago y en 1990 se funda el Proyecto Genoma Humano.
La ciencia de la genética
Aunque la genética juega un papel muy significativo en la apariencia y el comportamiento de los organismos, es la
combinación de la genética replicación, transcripción, procesamiento (maduración del ARN) con las experiencias del
organismo la que determina el resultado final.
Los genes corresponden a regiones del ADN o ARN, dos moléculas compuestas de una cadena de cuatro tipos
diferentes de bases nitrogenadas (adenina, timina, citosina y guanina en ADN), en las cuales tras la transcripción
(síntesis de ARN) se cambia la timina por uracilo —la secuencia de estos nucleótidos es la información genética que
heredan los organismos. El ADN existe naturalmente en forma bicatenaria, es decir, en dos cadenas en que los
nucleótidos de una cadena complementan los de la otra.
La secuencia de nucleótidos de un gen es traducida por las células para producir una cadena de aminoácidos, creando
proteínas —el orden de los aminoácidos en una proteína corresponde con el orden de los nucleótidos del gen. Esto
recibe el nombre de código genético. Los aminoácidos de una proteína determinan cómo se pliega en una forma
tridimensional y responsable del funcionamiento de la proteína. Las proteínas ejecutan casi todas las funciones que
las células necesitan para vivir.
El genoma es la totalidad de la información genética que posee un organismo en particular. Por lo general, al hablar
de genoma en los seres eucarióticos nos referimos sólo al ADN contenido en el núcleo, organizado en cromosomas.
Pero no debemos olvidar que también la mitocondria contiene genes llamado genoma mitocondrial.
Genética
Subdivisiones de la genética
La genética se subdivide en varias ramas, como:
• Clásica o mendeliana: Se preocupa del estudio de los cromosomas y los genes y de cómo se heredan de
generación en generación.
• Cuantitativa, que analiza el impacto de múltiples genes sobre el fenotipo, muy especialmente cuando estos tienen
efectos de pequeña escala.
• Molecular: Estudia el ADN, su composición y la manera en que se duplica. Así mismo, estudia la función de los
genes desde el punto de vista molecular.
• Evolutiva y de poblaciones: Se preocupa del comportamiento de los genes en una población y de cómo esto
determina la evolución de los organismos. En la genética se pueden encontrar muchos rasgos familiares en común
de la familia como el color de ojos, el color de piel y el color del cabello.
La ingeniería genética es la especialidad que utiliza tecnología de la manipulación y trasferencia del ADN de unos
organismos a otros, permitiendo controlar algunas de sus propiedades genéticas. Mediante la ingeniería genética se
pueden potenciar y eliminar cualidades de organismos en el laboratorio (véase Organismo genéticamente
modificado). Por ejemplo, se pueden corregir defectos genéticos (terapia génica), fabricar antibióticos en las
glándulas mamarias de vacas de granja o clonar animales como la oveja Dolly. Algunas de las formas de controlar
esto es mediante transfección (lisar células y usar material genético libre), conjugación (plásmidos) y transducción
(uso de fagos o virus), entre otras formas. Además se puede ver la manera de regular esta expresión genética en los
organismos.
Respecto a la terapia génica, antes mencionada, hay que decir que todavía no se ha conseguido llevar a cabo un
tratamiento, con éxito, en humanos para curar alguna enfermedad. Todas las investigaciones se encuentran en la fase
experimental. Debido a que aún no se ha descubierto la forma de que la terapia funcione (tal vez, aplicando distintos
métodos para introducir el ADN), cada vez son menos los fondos dedicados a este tipo de investigaciones. Por otro
lado, este es un campo que puede generar muchos beneficios económicos, ya que este tipo de terapias son muy
costosas, por lo que, en cuanto se consiga mejorar la técnica, es de suponer que las inversiones subirán.
Historia de la genética
Usualmente se considera que la historia de la Genética comienza con el trabajo del monje agustino Gregor Mendel.
Su investigación sobre hibridación en guisantes, publicada en 1866, describe lo que más tarde se conocería como las
leyes de Mendel.
Pero su desarrollo vertiginoso se puede observar en la siguiente tabla cronológica.
Cronología de descubrimientos notables
2
Genética
3
Año
Acontecimiento
1865
Se publica el trabajo de Gregor Mendel
1900
Los botánicos Hugo de Vries, Carl Correns y Erich von Tschermak redescubren el trabajo de Gregor Mendel
1903
Se descubre la implicación de los cromosomas en la herencia
1905
El biólogo británico William Bateson acuña el término "Genetics" en una carta a Adam Sedgwick
1910
Thomas Hunt Morgan demuestra que los genes residen en los cromosomas. Además, gracias al fenómeno de recombinación genética
consiguió describir la posición de diversos genes en los cromosomas.
1913
Alfred Sturtevant crea el primer mapa genético de un cromosoma
1918
Ronald Fisher publica On the correlation between relatives on the supposition of Mendelian inheritance —la síntesis moderna comienza.
1923
Los mapas genéticos demuestran la disposición lineal de los genes en los cromosomas
1928
Se denomina mutación a cualquier cambio en la secuencia nucleotídica de un gen, sea esta evidente o no en el fenotipo
1928
Fred Griffith descubre una molécula hereditaria transmisible entre bacterias (véase Experimento de Griffith)
1931
El entrecruzamiento es la causa de la recombinación
1941
Edward Lawrie Tatum y George Wells Beadle demuestran que los genes codifican proteínas; véase el dogma central de la Biología
1944
Oswald Theodore Avery, Colin McLeod y Maclyn McCarty demuestran que el ADN es el material genético (denominado entonces
principio transformante)
1950
Erwin Chargaff demuestra que las proporciones de cada nucleótido siguen algunas reglas (por ejemplo, que la cantidad de adenina, A,
tiende a ser igual a la cantidad de timina, T). Barbara McClintock descubre los transposones en el maíz
1952
El experimento de Hershey y Chase demuestra que la información genética de los fagos reside en el ADN
1953
James D. Watson y Francis Crick determinan que la estructura del ADN es una doble hélice
1956
Jo Hin Tjio y Albert Levan establecen que, en la especie humana, el número de cromosomas es 46
1958
El experimento de Meselson y Stahl demuestra que la replicación del ADN es replicación semiconservativa
1961
El código genético está organizado en tripletes
1964
Howard Temin demuestra, empleando virus de ARN, excepciones al dogma central de Watson
1970
Se descubren las enzimas de restricción en la bacteria Haemophilius influenzae, lo que permite a los científicos manipular el ADN
1973
El estudio de linajes celulares mediante análisis clonal y el estudio de mutaciones homeóticas condujeron a la teoría de los compartimentos
propuesta por Antonio García-Bellido et al. Según esta teoría, el organismo está constituido por compartimentos o unidades definidas por la
acción de genes maestros que ejecutan decisiones que conducen a varios clones de células hacia una línea de desarrollo.
1977
Fred Sanger, Walter Gilbert, y Allan Maxam, secuencian ADN por primera vez trabajando independientemente. El laboratorio de Sanger
completa la secuencia del genoma del bacteriófago Φ-X174
1983
Kary Banks Mullis descubre la reacción en cadena de la polimerasa, que posibilita la amplificación del ADN
1989
Francis Collins y Lap-Chee Tsui secuencian un gen humano por primera vez. El gen codifica la proteína CFTR, cuyo defecto causa fibrosis
quística
1990
Se funda el Proyecto Genoma Humano por parte del Departamento de Energía y los Institutos de la Salud de los Estados Unidos
1995
El genoma de Haemophilus influenzae es el primer genoma secuenciado de un organismo de vida libre
1996
Se da a conocer por primera vez la secuencia completa de un eucariota, la levadura Saccharomyces cerevisiae
1998
Se da a conocer por primera vez la secuencia completa de un eucariota pluricelular, el nematodo Caenorhabditis elegans
2001
El Proyecto Genoma Humano y Celera Genomics presentan el primer borrador de la secuencia del genoma humano
2003
(14 de abril) Se completa con éxito el Proyecto Genoma Humano con el 99% del genoma secuenciado con una precisión del 99,99%
[4]
Genética
Importancia de la genética
El conocimiento en genética ha permitido la mejora extensa en productividad de plantas usadas para el alimento
como por ejemplo el arroz, trigo, y el maíz. El conocimiento genético también ha sido un componente dominante de
la revolución en salud y asistencia médica en este siglo.
La genética tiene también una gran importancia en la bioingeniería, ya que ha permitido modificar el material
genético de distintos organismos.
Los avances en éste campo han permitido también la alteración de diversos segmentos del ADN, resultando en la
creación de nuevos genes y rasgos genéticos y logrando también evitar malformaciones genéticas.
En el área de la salud ha permitido el tratamiento y prevención de la reaparición del síndrome de Down. La
bioingeniería ofrece la esperanza de crear antibióticos más eficaces, además de descubrir una hormona del
crecimiento para combatir el enanismo.
Sin duda, la genética juega un papel muy importante en la evolución de la especie y la erradicación de enfermedades
genéticas.
Referencias
[1] http:/ / www. perseus. tufts. edu/ cgi-bin/ ptext?doc=Perseus%3Atext%3A1999. 04. 0057%3Aentry%3D%2321880
[2] http:/ / www. perseus. tufts. edu/ cgi-bin/ ptext?doc=Perseus%3Atext%3A1999. 04. 0057%3Aentry%3D%2321873
[3] http:/ / www. etymonline. com/ index. php?search=Genetic& searchmode=none
[4] Secuenciación del genoma humano (http:/ / www. genoscope. cns. fr/ externe/ English/ Actualites/ Presse/ HGP/ HGP_press_release-140403.
pdf)
Bibliografía
• GRIFFITHS, A.J.F., S. R. WESSLER, R.C. LEWONTIN & S. B. CARROLL (2008). Genética. MGraw-Hill
Interamericana. Novena edición.
• KLUG, W.S. & CUMMINGS, M.R. (1.998). Conceptos de Genética. 5ª Edición. Prentice Hall. España.
• BENITO-JIMENEZ, C. (1.997). 360 Problemas de Genética. Resueltos paso a paso. 1ª Edición. Editorial Síntesis.
España.
• MENSUA, J.L. (2002). Genética: Problemas y ejercicios resueltos. Prentice
Enlaces externos
•
Wikcionario tiene definiciones para genética.Wikcionario
• Wikiversidad alberga proyectos de aprendizaje sobre Genética.Wikiversidad
•
Wikinoticias tiene noticias relacionadas con Genética.Wikinoticias
•
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Genética. Commons
• Sociedad española de genética (http://www.segenetica.es/)
• Sociedad de Genética de Chile (http://www.sochigen.cl/)
• Centro de Genética Humana, Facultad de Medicina CAS-UDD (http://medicina.udd.cl/
centro-genetica-humana/)
• Asociación Española de Genética Humana (http://www.aegh.org)
• Instituto de Genética Humana (http://www.javeriana.edu.co/Genetica/html/index.html)
• La genética al alcance de todos (http://lagenetica.info)
• Curso de genética de la UAB (http://biologia.uab.es/base/base.asp?sitio=cursogenetica)
• Grado (carrera) de Genética de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) (http://www.uab.es/servlet/
Satellite/estudiar/listado-de-grados/informacion-general/genetica-grado-eees--1216708258897.
html?param1=1231491110582&param11=1)
4
Genética
• Postgrado en Genética Médica de la Universidad de Valencia (http://postgrado.adeit-uv.es/es/cursos/salud-7/
11714750/datos_generales.htm)
• Asociación Argentina de Genética Humana (http://www.aghu.org)
• Citología y Genética (http://cytgen.com/) - Revista científica.
• Genética de poblaciones y gráficos de distancias genéticas (http://ecob.webs.com/genetica/)
• Centro de Regulación Genómica (http://www.crg.es)
• Leyendo el libro de la vida: Museo Virtual Interactivo sobre la Genética y el ADN (http://oliba.uoc.edu/adn/)
El
ácido
desoxirribonucleico,
abreviado como ADN, es un ácido
nucleico que contiene instrucciones
genéticas usadas en el desarrollo y
funcionamiento
de
todos
los
organismos vivos conocidos y algunos
virus, y es responsable de su
transmisión hereditaria. El papel
principal de la molécula de ADN es el
almacenamiento a largo plazo de
información. Muchas veces, el ADN es
comparado con un plano o una receta, o
un código, ya que contiene las
instrucciones necesarias para construir
otros componentes de las células, como
las proteínas y las moléculas de ARN.
Los segmentos de ADN que llevan esta
información genética son llamados
genes, pero las otras secuencias de
ADN tienen propósitos estructurales o
toman parte en la regulación del uso de
esta información genética.
Situación del ADN dentro de una célula eucariota.
Desde el punto de vista químico, el
ADN es un polímero de nucleótidos, es
decir, un polinucleótido. Un polímero es un compuesto formado por muchas unidades simples conectadas entre sí,
como si fuera un largo tren formado por vagones. En el ADN, cada vagón es un nucleótido, y cada nucleótido, a su
vez, está formado por un azúcar (la desoxirribosa), una base nitrogenada (que puede ser adenina→A, timina→T,
citosina→C o guanina→G) y un grupo fosfato que actúa como enganche de cada vagón con el siguiente. Lo que
distingue a un vagón (nucleótido) de otro es, entonces, la base nitrogenada, y por ello la secuencia del ADN se
especifica nombrando sólo la secuencia de sus bases. La disposición secuencial de estas cuatro bases a lo largo de la
cadena (el ordenamiento de los cuatro tipos de vagones a lo largo de todo el tren) es la que codifica la información
genética: por ejemplo, una secuencia de ADN puede ser ATGCTAGATCGC... En los organismos vivos, el ADN se
presenta como una doble cadena de nucleótidos, en la que las dos hebras están unidas entre sí por unas conexiones
denominadas puentes de hidrógeno.[1]
5
Para que la información que contiene el ADN pueda ser utilizada por la maquinaria celular, debe copiarse en primer
lugar en unos trenes de nucleótidos, más cortos y con unas unidades diferentes, llamados ARN. Las moléculas de
ARN se copian exactamente del ADN mediante un proceso denominado transcripción. Una vez procesadas en el
núcleo celular, las moléculas de ARN pueden salir al citoplasma para su utilización posterior. La información
contenida en el ARN se interpreta usando el código genético, que especifica la secuencia de los aminoácidos de las
proteínas, según una correspondencia de un triplete de nucleótidos (codón) para cada aminoácido. Esto es, la
información genética (esencialmente: qué proteínas se van a producir en cada momento del ciclo de vida de una
célula) se halla codificada en las secuencias de nucleótidos del ADN y debe traducirse para poder funcionar. Tal
traducción se realiza usando el código genético a modo de diccionario. El diccionario "secuencia de
nucleótido-secuencia de aminoácidos" permite el ensamblado de largas cadenas de aminoácidos (las proteínas) en el
citoplasma de la célula. Por ejemplo, en el caso de la secuencia de ADN indicada antes (ATGCTAGATCGC...), la
ARN polimerasa utilizaría como molde la cadena complementaria de dicha secuencia de ADN (que sería
TAC-GAT-CTA-GCG-...) para transcribir una molécula de ARNm que se leería AUG-CUA-GAU-CGC-... ; el ARNm
resultante, utilizando el código genético, se traduciría como la secuencia de aminoácidos metionina-leucina-ácido
aspártico-arginina-...
Las secuencias de ADN que constituyen la unidad fundamental, física y funcional de la herencia se denominan
genes. Cada gen contiene una parte que se transcribe a ARN y otra que se encarga de definir cuándo y dónde deben
expresarse. La información contenida en los genes (genética) se emplea para generar ARN y proteínas, que son los
componentes básicos de las células, los "ladrillos" que se utilizan para la construcción de los orgánulos u organelos
celulares, entre otras funciones.
Dentro de las células, el ADN está organizado en estructuras llamadas cromosomas que, durante el ciclo celular, se
duplican antes de que la célula se divida. Los organismos eucariotas (por ejemplo, animales, plantas, y hongos)
almacenan la mayor parte de su ADN dentro del núcleo celular y una mínima parte en elementos celulares llamados
mitocondrias, y en los plastos y los centros organizadores de microtúbulos o centríolos, en caso de tenerlos; los
organismos procariotas (bacterias y arqueas) lo almacenan en el citoplasma de la célula, y, por último, los virus ADN
lo hacen en el interior de la cápsida de naturaleza proteica. Existen multitud de proteínas, como por ejemplo las
histonas y los factores de transcripción, que se unen al ADN dotándolo de una estructura tridimensional determinada
y regulando su expresión. Los factores de transcripción reconocen secuencias reguladoras del ADN y especifican la
pauta de transcripción de los genes. El material genético completo de una dotación cromosómica se denomina
genoma y, con pequeñas variaciones, es característico de cada especie.
6
Historia de la genética
El ADN lo aisló por primera vez, durante el invierno de 1869, el
médico suizo Friedrich Miescher mientras trabajaba en la Universidad
de Tubinga. Miescher realizaba experimentos acerca de la composición
química del pus de vendas quirúrgicas desechadas cuando notó un
precipitado de una sustancia desconocida que caracterizó
químicamente más tarde.[2] Lo llamó nucleína, debido a que lo había
extraído a partir de núcleos celulares. Se necesitaron casi 70 años de
investigación para poder identificar los componentes y la estructura de
los ácidos nucleicos.
En 1919 Phoebus Levene identificó que un nucleótido está formado
por una base nitrogenada, un azúcar y un fosfato. Levene sugirió que el
ADN generaba una estructura con forma de solenoide (muelle) con
unidades de nucleótidos unidos a través de los grupos fosfato. En 1930
Levene y su maestro Albrecht Kossel probaron que la nucleína de
Miescher es un ácido desoxirribonucleico (ADN) formado por cuatro
Friedrich Miescher, biólogo y médico suizo
bases nitrogenadas (citosina (C), timina (T), adenina (A) y guanina
(1844-1895).
(G)), el azúcar desoxirribosa y un grupo fosfato, y que, en su estructura
básica, el nucleótido está compuesto por un azúcar unido a la base y al
fosfato.[3] Sin embargo, Levene pensaba que la cadena era corta y que las bases se repetían en un orden fijo. En 1937
William Astbury produjo el primer patrón de difracción de rayos X que mostraba que el ADN tenía una estructura
regular.
La función biológica del ADN comenzó a dilucidarse en 1928, con una
serie básica de experimentos de la genética moderna realizados por
Frederick Griffith, quien estaba trabajando con cepas "lisas" (S) o
"rugosas" (R) de la bacteria Pneumococcus (causante de la neumonía),
según la presencia (S) o no (R) de una cápsula azucarada, que es la que
confiere virulencia (véase también experimento de Griffith). La
inyección de neumococos S vivos en ratones produce la muerte de
éstos, y Griffith observó que, si inyectaba ratones con neumococos R
vivos o con neumococos S muertos por calor, los ratones no morían.
Sin embargo, si inyectaba a la vez neumococos R vivos y neumococos
Maclyn McCarty con Francis Crick y James D
Watson.
S muertos, los ratones morían, y en su sangre se podían aislar
neumococos S vivos. Como las bacterias muertas no pudieron haberse
multiplicado dentro del ratón, Griffith razonó que debía producirse algún tipo de cambio o transformación de un tipo
bacteriano a otro por medio de una transferencia de alguna sustancia activa, que denominó principio transformante.
Esta sustancia proporcionaba la capacidad a los neumococos R de producir una cápsula azucarada y transformarse
así en virulentas. En los siguientes 15 años, estos experimentos iniciales se replicaron mezclando distintos tipos de
cepas bacterianas muertas por el calor con otras vivas, tanto en ratones (in vivo) como en tubos de ensayo (in vitro).
La búsqueda del «factor transformante» que era capaz de hacer virulentas a cepas que inicialmente no lo eran
continuó hasta 1944, año en el cual Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn McCarty realizaron un experimento
hoy clásico. Estos investigadores extrajeron la fracción activa (el factor transformante) y, mediante análisis
químicos, enzimáticos y serológicos, observaron que no contenía proteínas, ni lípidos no ligados, ni polisacáridos
activos, sino que estaba constituido principalmente por "una forma viscosa de ácido desoxirribonucleico altamente
7
polimerizado", es decir, ADN. El ADN extraído de las cepas bacterianas S muertas por el calor lo mezclaron "in
vitro" con cepas R vivas: el resultado fue que se formaron colonias bacterianas S, por lo que se concluyó
inequívocamente que el factor o principio transformante era el ADN.
A pesar de que la identificación del ADN como principio transformante aún tardó varios años en ser universalmente
aceptada, este descubrimiento fue decisivo en el conocimiento de la base molecular de la herencia, y constituye el
nacimiento de la genética molecular. Finalmente, el papel exclusivo del ADN en la heredabilidad fue confirmado en
1952 mediante los experimentos de Alfred Hershey y Martha Chase, en los cuales comprobaron que el fago T2
transmitía su información genética en su ADN, pero no en su proteína (véase también experimento de Hershey y
Chase).
En cuanto a la caracterización química de la molécula, en 1940 Chargaff realizó algunos experimentos que le
sirvieron para establecer las proporciones de las bases nitrogenadas en el ADN. Descubrió que las proporciones de
purinas eran idénticas a las de pirimidinas, la "equimolecularidad" de las bases ([A]=[T], [G]=[C]) y el hecho de que
la cantidad de G+C en una determinada molécula de ADN no siempre es igual a la cantidad de A+T y puede variar
desde el 36 hasta el 70 por ciento del contenido total. Con toda esta información y junto con los datos de difracción
de rayos X proporcionados por Rosalind Franklin, James Watson y Francis Crick propusieron en 1953 el modelo de
la doble hélice de ADN para representar la estructura tridimensional del polímero. En una serie de cinco artículos en
el mismo número de Nature se publicó la evidencia experimental que apoyaba el modelo de Watson y Crick.[4] De
éstos, el artículo de Franklin y Raymond Gosling fue la primera publicación con datos de difracción de rayos X que
apoyaba el modelo de Watson y Crick,[5] y en ese mismo número de Nature también aparecía un artículo sobre la
estructura del ADN de Maurice Wilkins y sus colaboradores.
Watson, Crick y Wilkins recibieron conjuntamente, en 1962, después de la muerte de Rosalind Franklin, el Premio
Nobel en Fisiología o Medicina.[6] Sin embargo, el debate continúa sobre quién debería recibir crédito por el
descubrimiento.
8
Propiedades físicas y químicas
El ADN es un largo polímero formado
por
unidades
repetitivas,
los
[7]
nucleótidos.
Una doble cadena de
ADN mide de 22 a 26 angstroms (2,2 a
2,6 nanómetros) de ancho, y una unidad
(un nucleótido) mide 3,3 Å (0,33 nm) de
largo. Aunque cada unidad individual
que se repite es muy pequeña, los
polímeros de ADN pueden ser moléculas
enormes que contienen millones de
nucleótidos. Por ejemplo, el cromosoma
humano más largo, el cromosoma
número 1, tiene aproximadamente 220
millones de pares de bases.
En los organismos vivos, el ADN no
suele existir como una molécula
individual, sino como una pareja de
moléculas estrechamente asociadas. Las
dos cadenas de ADN se enroscan sobre
sí mismas formando una especie de
escalera de caracol, denominada doble
hélice. El modelo de estructura en doble
Estructura química del ADN: dos cadenas de nucleótidos conectadas mediante puentes
hélice fue propuesto en 1953 por James
de hidrógeno, que aparecen como líneas punteadas.
Watson y Francis Crick (el artículo
Molecular Structure of Nucleic Acids: A
Structure for Deoxyribose Nucleic Acid fue publicado el 25 de abril de 1953 en Nature), después de obtener una
imagen de la estructura de doble hélice gracias a la refracción por rayos X hecha por Rosalind Franklin.[8] El éxito de
este modelo radicaba en su consistencia con las propiedades físicas y químicas del ADN. El estudio mostraba
además que la complementariedad de bases podía ser relevante en su replicación, y también la importancia de la
secuencia de bases como portadora de información genética.[9] Cada unidad que se repite, el nucleótido, contiene un
segmento de la estructura de soporte (azúcar + fosfato), que mantiene la cadena unida, y una base, que interacciona
con la otra cadena de ADN en la hélice. En general, una base ligada a un azúcar se denomina nucleósido y una base
ligada a un azúcar y a uno o más grupos fosfatos recibe el nombre de nucleótido.
Cuando muchos nucleótidos se encuentran unidos, como ocurre en el ADN, el polímero resultante se denomina
polinucleótido.[10]
9
Componentes
Estructura de soporte: La estructura de soporte de una hebra de ADN está formada por unidades alternas de grupos
fosfato y azúcar (desoxirribosa). El azúcar en el ADN es una pentosa, concretamente, la desoxirribosa.
• Ácido fosfórico:
Su fórmula química es H3PO4. Cada nucleótido puede
contener uno (monofosfato: AMP), dos (difosfato: ADP)
o tres (trifosfato: ATP) grupos de ácido fosfórico,
aunque como monómeros constituyentes de los ácidos
nucleicos sólo aparecen en forma de nucleósidos
monofosfato.
• Desoxirribosa:
Es un monosacárido de 5 átomos de carbono (una
pentosa) derivado de la ribosa, que forma parte de la
estructura de nucleótidos del ADN. Su fórmula es
C5H10O4. Una de las principales diferencias entre el
ADN y el ARN es el azúcar, pues en el ARN la
2-desoxirribosa del ADN es reemplazada por una
pentosa alternativa, la ribosa.
Las moléculas de azúcar se unen entre sí a través de
grupos fosfato, que forman enlaces fosfodiéster entre los
átomos de carbono tercero (3′, «tres prima») y quinto (5′,
«cinco prima») de dos anillos adyacentes de azúcar. La
formación de enlaces asimétricos implica que cada hebra
de ADN tiene una dirección. En una doble hélice, la
dirección de los nucleótidos en una hebra (3′ → 5′) es
opuesta a la dirección en la otra hebra (5′ → 3′). Esta
Enlace fosfodiéster. El grupo fosfato (PO43-) une el carbono
organización de las hebras de ADN se denomina
5' del azúcar de un nucleósido con el carbono 3' del
antiparalela; son cadenas paralelas, pero con direcciones
siguiente.
opuestas. De la misma manera, los extremos asimétricos
de las hebras de ADN se denominan extremo 5′ («cinco prima») y extremo 3′ («tres prima»), respectivamente.
• Bases nitrogenadas:
Las cuatro bases nitrogenadas mayoritarias que se encuentran en el ADN son la adenina (A), la citosina (C), la
guanina (G) y la timina (T). Cada una de estas cuatro bases está unida al armazón de azúcar-fosfato a través
del azúcar para formar el nucleótido completo (base-azúcar-fosfato). Las bases son compuestos heterocíclicos
y aromáticos con dos o más átomos de nitrógeno, y, dentro de las bases mayoritarias, se clasifican en dos
grupos: las bases púricas o purinas (adenina y guanina), derivadas de la purina y formadas por dos anillos
unidos entre sí, y las bases pirimidínicas o bases pirimídicas o pirimidinas (citosina y timina), derivadas de la
pirimidina y con un solo anillo. En los ácidos nucleicos existe una quinta base pirimidínica, denominada
uracilo (U), que normalmente ocupa el lugar de la timina en el ARN y difiere de ésta en que carece de un
grupo metilo en su anillo. El uracilo no se encuentra habitualmente en el ADN, sólo aparece raramente como
un producto residual de la degradación de la citosina por procesos de desaminación oxidativa.
10
11
• Timina:
En el código genético se representa con la letra T. Es un derivado
pirimidínico con un grupo oxo en las posiciones 2 y 4, y un grupo
metil en la posición 5. Forma el nucleósido timidina (siempre
desoxitimidina, ya que sólo aparece en el ADN) y el nucleótido
timidilato o timidina monofosfato (dTMP). En el ADN, la timina
siempre se empareja con la adenina de la cadena complementaria
mediante 2 puentes de hidrógeno, T=A. Su fórmula química es
C5H6N2O2 y su nomenclatura 2, 4-dioxo, 5-metilpirimidina.
Timina: 2, 4-dioxo, 5-metilpirimidina.
• Citosina:
En el código genético se representa con la letra C. Es un derivado
pirimidínico, con un grupo amino en posición 4 y un grupo oxo
en posición 2. Forma el nucleósido citidina (desoxicitidina en el
ADN) y el nucleótido citidilato o (desoxi)citidina monofosfato
(dCMP en el ADN, CMP en el ARN). La citosina siempre se
empareja en el ADN con la guanina de la cadena complementaria
mediante un triple enlace, C≡G. Su fórmula química es C4H5N3O
y su nomenclatura 2-oxo, 4 aminopirimidina. Su masa molecular
es de 111,10 unidades de masa atómica. La citosina se descubrió
en 1894, al aislarla del tejido del timo de carnero.
Citosina: 2-oxo, 4-aminopirimidina.
• Adenina:
En el código genético se representa con la letra A. Es un derivado
de la purina con un grupo amino en la posición 6. Forma el
nucleósido adenosina (desoxiadenosina en el ADN) y el
nucleótido adenilato o (desoxi)adenosina monofosfato (dAMP,
AMP). En el ADN siempre se empareja con la timina de la
cadena complementaria mediante 2 puentes de hidrógeno, A=T.
Su fórmula química es C5H5N5 y su nomenclatura
6-aminopurina. La adenina, junto con la timina, fue descubierta
en 1885 por el médico alemán Albrecht Kossel.
Adenina: 6-aminopurina.
12
• Guanina:
Guanina: 6-oxo, 2-aminopurina.
En el código genético se representa con la letra G. Es un
derivado púrico con un grupo oxo en la posición 6 y un grupo
amino en la posición 2. Forma el nucleósido (desoxi)guanosina y
el nucleótido guanilato o (desoxi)guanosina monofosfato (dGMP,
GMP). La guanina siempre se empareja en el ADN con la
citosina de la cadena complementaria mediante tres enlaces de
hidrógeno, G≡C. Su fórmula química es C5H5N5O y su
nomenclatura 6-oxo, 2-aminopurina.
También existen otras bases nitrogenadas (las llamadas bases nitrogenadas minoritarias), derivadas de forma
natural o sintética de alguna otra base mayoritaria. Lo son por ejemplo la hipoxantina, relativamente abundante en el
tRNA, o la cafeína, ambas derivadas de la adenina; otras, como el aciclovir, derivadas de la guanina, son análogos
sintéticos usados en terapia antiviral; otras, como una de las derivadas del uracilo, son antitumorales.
Las bases nitrogenadas tienen una serie de características que les confieren unas propiedades determinadas. Una
característica importante es su carácter aromático, consecuencia de la presencia en el anillo de dobles enlaces en
posición conjugada. Ello les confiere la capacidad de absorber luz en la zona ultravioleta del espectro en torno a los
260 nm, lo cual puede aprovecharse para determinar el coeficiente de extinción del ADN y hallar la concentración
existente de los ácidos nucleicos. Otra de sus características es que presentan tautomería o isomería de grupos
funcionales, debido a que un átomo de hidrógeno unido a otro átomo puede migrar a una posición vecina; en las
bases nitrogenadas se dan dos tipos de tautomerías: tautomería lactama-lactima, donde el hidrógeno migra del
nitrógeno al oxígeno del grupo oxo (forma lactama) y viceversa (forma lactima), y tautomería imina-amina primaria,
donde el hidrógeno puede estar formando el grupo amina (forma amina primaria) o migrar al nitrógeno adyacente
(forma imina). La adenina sólo puede presentar tautomería amina-imina, la timina y el uracilo muestran tautomería
doble lactama-lactima, y la guanina y citosina pueden presentar ambas. Por otro lado, y aunque se trate de moléculas
apolares, las bases nitrogenadas presentan suficiente carácter polar como para establecer puentes de hidrógeno, ya
que tienen átomos muy electronegativos (nitrógeno y oxígeno) que presentan carga parcial negativa, y átomos de
hidrógeno con carga parcial positiva, de manera que se forman dipolos que permiten que se formen estos enlaces
débiles.
Se estima que el genoma humano haploide tiene alrededor de 3.000 millones de pares de bases. Para indicar el
tamaño de las moléculas de ADN se indica el número de pares de bases, y como derivados hay dos unidades de
medida muy utilizadas, la kilobase (kb), que equivale a 1.000 pares de bases, y la megabase (Mb), que equivale a un
millón de pares de bases.
Apareamiento de bases
La dóble hélice de ADN se mantiene estable mediante la formación de
puentes de hidrógeno entre las bases asociadas a cada una de las dos
hebras. Para la formación de un enlace de hidrógeno una de las bases
debe presentar un "donador" de hidrógenos con un átomo de hidrógeno
con carga parcial positiva (-NH2 o -NH) y la otra base debe presentar
un grupo "aceptor" de hidrógenos con un átomo cargado
electronegativamente (C=O o N). Los puentes de hidrógeno son
uniones más débiles que los típicos enlaces químicos covalentes, como
los que conectan los átomos en cada hebra de ADN, pero más fuertes
Un par de bases C≡G con tres puentes de
hidrógeno.
que interacciones hidrófobas individuales, enlaces de Van der Waals,
etc. Como los puentes de hidrógeno no son enlaces covalentes, pueden
romperse y formarse de nuevo de forma relativamente sencilla. Por
esta razón, las dos hebras de la doble hélice pueden separarse como
una cremallera, bien por fuerza mecánica o por alta temperatura. La
doble hélice se estabiliza además por el efecto hidrofóbico y el
apilamiento, que no se ven influidos por la secuencia de bases del
ADN.
13
Un par A=T con dos puentes de hidrógeno. Los
puentes de hidrógeno se muestran como líneas
discontinuas.
Cada tipo de base en una hebra forma un enlace únicamente con un
tipo de base en la otra hebra, lo que se denomina complementariedad
de las bases. Así, las purinas forman enlaces con las pirimidinas, de forma que A se enlaza sólo con T, y C sólo con
G. La organización de dos nucleótidos apareados a lo largo de la doble hélice se denomina apareamiento de bases.
Este emparejamiento corresponde a la observación ya realizada por Erwin Chargaff (1905-2002),[11] que mostró que
la cantidad de adenina era muy similar a la cantidad de timina, y que la cantidad de citosina era igual a la cantidad de
guanina en el ADN. Como resultado de esta complementariedad, toda la información contenida en la secuencia de
doble hebra de la hélice de ADN está duplicada en cada hebra, lo cual es fundamental durante el proceso de
replicación del ADN. En efecto, esta interacción reversible y específica entre pares de bases complementarias es
crítica para todas las funciones del ADN en los organismos vivos.
Como se ha indicado anteriormente, los dos tipos de pares de bases forman un número diferente de enlaces de
hidrógeno: A=T forman dos puentes de hidrógeno, y C≡G forman tres puentes de hidrógeno (ver imágenes). El par
de bases GC es por tanto más fuerte que el par de bases AT. Como consecuencia, tanto el porcentaje de pares de
bases GC como la longitud total de la doble hélice de ADN determinan la fuerza de la asociación entre las dos hebras
de ADN. Las dobles hélices largas de ADN con alto contenido en GC tienen hebras que interaccionan más
fuertemente que las dobles hélices cortas con alto contenido en AT. Por esta razón, las zonas de la doble hélice de
ADN que necesitan separarse fácilmente tienden a tener un alto contenido en AT, como por ejemplo la secuencia
TATAAT de la caja de Pribnow de algunos promotores. En el laboratorio, la fuerza de esta interacción puede
medirse buscando la temperatura requerida para romper los puentes de hidrógeno, la temperatura de fusión (también
denominado valor Tm, del inglés melting temperature). Cuando todas las pares de bases en una doble hélice se
funden, las hebras se separan en solución en dos hebras completamente independientes. Estas moléculas de ADN de
hebra simple no tienen una única forma común, sino que algunas conformaciones son más estables que otras.
14
Otros tipos de pares de bases
Existen diferentes tipos de pares de bases
que se pueden formar según el modo como
se forman los puentes de hidrógeno. Los que
se observan en la doble hélice de ADN son
los llamados pares de bases Watson-Crick,
pero también existen otros posibles pares de
bases, como los denominados Hoogsteen y
Wobble u oscilante, que pueden aparecer en
circunstancias particulares. Además, para
cada tipo existe a su vez el mismo par
reverso, es decir, el que se da si se gira la
base pirimidínica 180º sobre su eje.
• Watson-Crick (pares de bases de la doble
hélice): los grupos de la base púrica que
intervienen en el enlace de hidrógeno son
los que corresponden a las posiciones 1 y
6 (N aceptor y -NH2 donador si la purina
es una A) y los grupos de la base
pirimidínica, los que se encuentran en las
posiciones 3 y 4 (-NH donador y C=O
aceptor si la pirimidina es una T). En el
par de bases Watson-Crick reverso
participarían los grupos de las posiciones
2 y 3 de la base pirimidínica (ver
imágenes).
• Hoogsteen: en este caso cambian los
grupos de la base púrica, que ofrece una
cara diferente (posiciones 6 y 7) y que
forman enlaces con los grupos de las
pirimidinas de las posiciones 3 y 4 (como
en Watson-Crick). También puede haber
Hoogsteen reversos. Con este tipo de
enlace pueden unirse A=U (Hoogsteen y
Hoogsteen reverso) y A=C (Hoogsteen
reverso).
Par de bases A=T de tipo Watson-Crick. En azul el donador de hidrógenos y en
rojo el aceptor.
Par de bases A=T de tipo Watson-Crick reverso. En azul el donador de
hidrógenos y en rojo el aceptor. Nótese que la pirimidina ha sufrido un giro de 180º
sobre el eje del carbono 6.
• Wobble u oscilante: este tipo de enlace permite que se unan guanina y citosina con un doble enlace (G=T). La
base púrica (G) forma enlace con los grupos de las posiciones 1 y 6 (como en Watson-Crick) y la pirimidina (T)
con los grupos de las posiciones 2 y 3. Este tipo de enlace no funcionaría con A=C, ya que quedarían enfrentados
los 2 aceptores y los 2 donadores, y sólo se podría dar en el caso inverso. Encontramos pares de bases de tipo
oscilante en el ARN, durante el apareamiento de codón y anticodón. Con este tipo de enlace pueden unirse G=U
(oscilante y oscilante reverso) y A=C (oscilante reverso).
En total, en su forma tautomérica mayoritaria, existen 28 posibles pares de bases nitrogenadas: 10 posibles pares de
bases purina-pirimidina (2 pares Watson-Crick y 2 Watson Crick reverso, 1 par Hoogsteen y 2 pares Hoogsteen
reverso, 1 par oscilante y 2 pares oscilante reverso), 7 pares homo purina-purina (A=A, G=G), 4 pares A=G y 7 pares
pirimidina-pirimidina. Esto sin contar con los pares de bases que pueden formarse si también tenemos en cuenta las
otras formas tautoméricas minoritarias de las bases nitrogenadas; éstos, además, pueden ser responsables de
mutaciones puntuales por sustitución de tipo transición.
Estructura
El ADN es una molécula bicatenaria, es decir, está formada por dos cadenas dispuestas de forma antiparalela y con
las bases nitrogenadas enfrentadas. En su estructura tridimensional, se distinguen distintos niveles:[12][13]
1. Estructura primaria:
• Secuencia de nucleótidos encadenados. Es en estas cadenas donde se encuentra la información genética, y dado
que el esqueleto es el mismo para todos, la diferencia de la información radica en la distinta secuencia de bases
nitrogenadas. Esta secuencia presenta un código, que determina una información u otra, según el orden de las
bases.
2. Estructura secundaria:
• Es una estructura en doble hélice. Permite explicar el almacenamiento de la información genética y el
mecanismo de duplicación del ADN. Fue postulada por Watson y Crick, basándose en la difracción de rayos X
que habían realizado Franklin y Wilkins, y en la equivalencia de bases de Chargaff, según la cual la suma de
adeninas más guaninas es igual a la suma de timinas más citosinas.
• Es una cadena doble, dextrógira o levógira, según el tipo de ADN. Ambas cadenas son complementarias, pues
la adenina y la guanina de una cadena se unen, respectivamente, a la timina y la citosina de la otra. Ambas
cadenas son antiparalelas, pues el extremo 3´ de una se enfrenta al extremo 5´ de la homóloga.
• Existen tres modelos de ADN. El ADN de tipo B es el más abundante y es el que tiene la estructura descrita
por Watson y Crick.
3. Estructura terciaria:
• Se refiere a cómo se almacena el ADN en un espacio reducido, para formar los cromosomas. Varía según se
trate de organismos procariotas o eucariotas:
1. En procariotas el ADN se pliega como una súper-hélice, generalmente en forma circular y asociada a una
pequeña cantidad de proteínas. Lo mismo ocurre en orgánulos celulares como las mitocondrias y en los
cloroplastos.
2. En eucariotas, dado que la cantidad de ADN de cada cromosoma es muy grande, el empaquetamiento ha de ser
más complejo y compacto; para ello se necesita la presencia de proteínas, como las histonas y otras proteínas
de naturaleza no histónica (en los espermatozoides estas proteínas son las protaminas).
4. Estructura cuaternaria:
• La cromatina presente en el núcleo tiene un grosor de 300 Å, pues la fibra de cromatina de 100 Å se enrolla
formando una fibra de cromatina de 300 Å. El enrollamiento de los nucleosomas recibe el nombre de
solenoide. Dichos solenoides se enrollan formando la cromatina del núcleo interfásico de la célula
eucariota. Cuando la célula entra en división, el ADN se compacta más, formando así los cromosomas.
15
16
Estructuras en doble hélice
El ADN existe en muchas conformaciones. Sin embargo, en
organismos vivos sólo se han observado las conformaciones ADN-A,
ADN-B y ADN-Z. La conformación que adopta el ADN depende de su
secuencia, la cantidad y dirección de superenrollamiento que presenta,
la presencia de modificaciones químicas en las bases y las condiciones
de la solución, tales como la concentración de iones de metales y
poliaminas. De las tres conformaciones, la forma "B" es la más común
en las condiciones existentes en las células. Las dos dobles hélices
alternativas del ADN difieren en su geometría y dimensiones.
De izquierda a derecha, las estructuras de ADN
A, B y Z.
La forma "A" es una espiral que gira hacia la derecha, más amplia que
la "B", con una hendidura menor superficial y más amplia, y una hendidura mayor más estrecha y profunda. La
forma "A" ocurre en condiciones no fisiológicas en formas deshidratadas de ADN, mientras que en la célula puede
producirse en apareamientos híbridos de hebras ADN-ARN, además de en complejos enzima-ADN.
Los segmentos de ADN en los que las bases han sido modificadas por metilación pueden sufrir cambios
conformacionales mayores y adoptar la forma "Z". En este caso, las hebras giran alrededor del eje de la hélice en una
espiral que gira a mano izquierda, lo opuesto a la forma "B" más frecuente. Estas estructuras poco frecuentes pueden
ser reconocidas por proteínas específicas que se unen a ADN-Z y posiblemente estén implicadas en la regulación de
la transcripción.
Estructuras en cuádruplex
Estructura de un ADN en cuádruplex formada por repeticiones en los telómeros. La
conformación de la estructura de soporte del ADN difiere significativamente de la
[14]
típica estructura en hélice.
En los extremos de los cromosomas lineales
existen regiones especializadas de ADN
denominadas telómeros. La función
principal de estas regiones es permitir a la
célula replicar los extremos cromosómicos
utilizando la enzima telomerasa, puesto que
las enzimas que replican el resto del ADN
no pueden copiar los extremos 3' de los
cromosomas.
Estas
terminaciones
cromosómicas
especializadas
también
protegen los extremos del ADN, y evitan
que los sistemas de reparación del ADN en
la célula los procesen como ADN dañado
que debe ser corregido. En las células
humanas, los telómeros son largas zonas de
ADN de hebra sencilla que contienen
algunos miles de repeticiones de una única
secuencia TTAGGG.
Estas secuencias ricas en guanina pueden
estabilizar los extremos cromosómicos
mediante la formación de estructuras de juegos apilados de unidades de cuatro bases, en lugar de los pares de bases
encontrados normalmente en otras estructuras de ADN. En este caso, cuatro bases guanina forman unidades con
superficie plana que se apilan una sobre otra, para formar una estructura cuádruple-G estable. Estas estructuras se
estabilizan formando puentes de hidrógeno entre los extremos de las bases y la quelatación de un metal iónico en el
17
centro de cada unidad de cuatro bases. También se pueden formar otras estructuras, con el juego central de cuatro
bases procedente, o bien de una hebra sencilla plegada alrededor de las bases, o bien de varias hebras paralelas
diferentes, de forma que cada una contribuye con una base a la estructura central.
Además de estas estructuras apiladas, los telómeros también forman largas estructuras en lazo, denominadas lazos
teloméricos o lazos-T (T-loops en inglés). En este caso, las hebras simples de ADN se enroscan sobre sí mismas en
un amplio círculo estabilizado por proteínas que se unen a telómeros. En el extremo del lazo T, el ADN telomérico
de hebra sencilla se sujeta a una región de ADN de doble hebra porque la hebra de ADN telomérico altera la doble
hélice y se aparea a una de las dos hebras. Esta estructura de triple hebra se denomina lazo de desplazamiento o lazo
D (D-loop).
Hendiduras mayor y menor
La doble hélice es una espiral dextrógira, esto es, cada una de las
cadenas de nucleótidos gira a derechas; esto puede verificarse si nos
fijamos, yendo de abajo a arriba, en la dirección que siguen los
segmentos de las hebras que quedan en primer plano. Si las dos hebras
giran a derechas se dice que la doble hélice es dextrógira, y si giran a
izquierdas, levógira (esta forma puede aparecer en hélices alternativas
debido a cambios conformacionales en el ADN). Pero en la
conformación más común que adopta el ADN, la doble hélice es
dextrógira, girando cada par de bases respecto al anterior unos 36º.
Cuando las dos hebras de ADN se enrollan una sobre la otra (sea a
derechas o a izquierdas), se forman huecos o hendiduras entre una
hebra y la otra, dejando expuestos los laterales de las bases
nitrogenadas del interior (ver la animación). En la conformación más
común que adopta el ADN aparecen, como consecuencia de los
ángulos formados entre los azúcares de ambas cadenas de cada par de
bases nitrogenadas, dos tipos de hendiduras alrededor de la superficie
de la doble hélice: una de ellas, la hendidura o surco mayor, que mide
22 Å (2,2 nm) de ancho, y la otra, la hendidura o surco menor, que
mide 12 Å (1,2 nm) de ancho. Cada vuelta de hélice, que es cuando
ésta ha realizado un giro de 360º o lo que es lo mismo, de principio de
hendidura mayor a final de hendidura menor, medirá por tanto 34 Å, y
en cada una de esas vueltas hay unos 10,5 pb.
Animación de la estructura de una sección de
ADN. Las bases se encuentran horizontalmente
entre las dos hebras en espiral. Versión
[15]
ampliada
Doble hélice: a) Dextrógira, b) Levógira.
La anchura de la hendidura mayor implica
que los extremos de las bases son más
accesibles en ésta, de forma que la cantidad
de grupos químicos expuestos también es
mayor lo cual facilita la diferenciación entre
los pares de bases A-T, T-A, C-G, G-C.
Como consecuencia de ello, también se verá
facilitado el reconocimiento de secuencias
de ADN por parte de diferentes proteínas sin
la necesidad de abrir la doble hélice. Así,
proteínas como los factores de transcripción
Hendiduras mayor y menor de la doble hélice.
que pueden unirse a secuencias específicas,
frecuentemente contactan con los laterales
de las bases expuestos en la hendidura mayor. Por el contrario, los grupos químicos que quedan expuestos en la
hendidura menor son similares, de forma que el reconocimiento de los pares de bases es más difícil; por ello se dice
que la hendidura mayor contiene más información que la hendidura menor.
Sentido y antisentido
Una secuencia de ADN se denomina "sentido" (en inglés, sense) si su secuencia es la misma que la secuencia de un
ARN mensajero que se traduce en una proteína. La secuencia de la hebra de ADN complementaria se denomina
"antisentido" (antisense). En ambas hebras de ADN de la doble hélice pueden existir tanto secuencias sentido, que
codifican ARNm, como antisentido, que no lo codifican. Es decir, las secuencias que codifican ARNm no están
todas presentes en una sola de las hebras, sino repartidas entre las dos hebras. Tanto en procariotas como en
eucariotas se producen ARNs con secuencias antisentido, pero la función de esos ARNs no está completamente
clara. Se ha propuesto que los ARNs antisentido están implicados en la regulación de la expresión génica mediante
apareamiento ARN-ARN: los ARNs antisentido se aparearían con los ARNm complementarios, bloqueando de esta
forma su traducción.
En unas pocas secuencias de ADN en procariotas y eucariotas (este hecho es más frecuente en plásmidos y virus), la
distinción entre hebras sentido y antisentido es más difusa, debido a que presentan genes superpuestos. En estos
casos, algunas secuencias de ADN tienen una función doble, codificando una proteína cuando se lee a lo largo de
una hebra, y una segunda proteína cuando se lee en la dirección contraria a lo largo de la otra hebra. En bacterias,
esta superposición puede estar involucrada en la regulación de la transcripción del gen, mientras que en virus los
genes superpuestos aumentan la cantidad de información que puede codificarse en sus diminutos genomas.
18
19
Superenrollamiento
El ADN puede retorcerse como una
cuerda en un proceso que se denomina
superenrollamiento
del
ADN
(«supercoiling», en inglés). Cuando el
ADN está en un estado "relajado", una
hebra normalmente gira alrededor del
eje de la doble hélice una vez cada
10,4 pares de bases, pero si el ADN
está retorcido las hebras pueden estar
unidas más estrechamente o más
relajadamente. Si el ADN está
Estructura de moléculas de ADN lineales con los extremos fijos y superenrolladas. Por
retorcido en la dirección de la hélice,
claridad, se ha omitido la estructura en hélice del ADN.
se dice que el superenrollamiento es
positivo, y las bases se mantienen juntas de forma más estrecha. Si el ADN se retuerce en la dirección opuesta, el
superenrollamiento se llama negativo, y las bases se alejan. En la naturaleza, la mayor parte del ADN tiene un ligero
superenrollamiento negativo que es producido por enzimas denominadas topoisomerasas. Estas enzimas también son
necesarias para liberar las fuerzas de torsión introducidas en las hebras de ADN durante procesos como la
transcripción y la replicación.
Modificaciones químicas
citosina
5-metil-citosina
timina
Estructura de la citosina con y sin el grupo metilo. Tras la desaminación, la 5-metil-citosina tiene la misma estructura que la timina.
Modificaciones de bases del ADN
La expresión de los genes está influenciada por la forma en la que el ADN está empaquetado en cromosomas, en una
estructura denominada cromatina. Las modificaciones de bases pueden estar implicadas en el empaquetamiento del
ADN: las regiones que presentan una expresión génica baja o nula normalmente contienen niveles altos de
metilación de las bases citosina. Por ejemplo, la metilación de citosina produce 5-metil-citosina, que es importante
para la inactivación del cromosoma X. El nivel medio de metilación varía entre organismos: el gusano
Caenorhabditis elegans carece de metilación de citosina, mientras que los vertebrados presentan un nivel alto - hasta
1% de su ADN contiene 5-metil-citosina. A pesar de la importancia de la 5-metil-citosina, ésta puede desaminarse
para generar una base timina. Las citosinas metiladas son por tanto particularmente sensibles a mutaciones. Otras
modificaciones de bases incluyen la metilación de adenina en bacterias y la glicosilación de uracilo para producir la
"base-J" en kinetoplastos.
Daño del ADN
El ADN puede resultar dañado por muchos tipos de mutágenos, que
cambian la secuencia del ADN: agentes alquilantes, además de
radiación electromagnética de alta energía, como luz ultravioleta y
rayos X. El tipo de daño producido en el ADN depende del tipo de
mutágeno. Por ejemplo, la luz UV puede dañar al ADN produciendo
dímeros de timina, que se forman por ligamiento cruzado entre bases
pirimidínicas. Por otro lado, oxidantes tales como radicales libres o el
peróxido de hidrógeno producen múltiples daños, incluyendo
modificaciones de bases, sobre todo guanina, y roturas de doble hebra
(double-strand breaks). En una célula humana cualquiera, alrededor de
500 bases sufren daño oxidativo cada día. De estas lesiones oxidativas,
las más peligrosas son las roturas de doble hebra, ya que son difíciles
de reparar y pueden producir mutaciones puntuales, inserciones y
deleciones de la secuencia de ADN, así como translocaciones
cromosómicas.
Benzopireno, el mayor mutágeno del tabaco,
Muchos mutágenos se posicionan entre dos pares de bases adyacentes,
[16]
unido al ADN.
por lo que se denominan agentes intercalantes. La mayoría de los
agentes intercalantes son moléculas aromáticas y planas, como el
bromuro de etidio, la daunomicina, la doxorubicina y la talidomida. Para que un agente intercalante pueda integrarse
entre dos pares de bases, éstas deben separarse, distorsionando las hebras de ADN y abriendo la doble hélice. Esto
inhibe la transcripción y la replicación del ADN, causando toxicidad y mutaciones. Por ello, los agentes intercalantes
del ADN son a menudo carcinógenos: el benzopireno, las acridinas, la aflatoxina y el bromuro de etidio son
ejemplos bien conocidos. Sin embargo, debido a su capacidad para inhibir la replicación y la transcripción del ADN,
estas toxinas también se utilizan en quimioterapia para inhibir el rápido crecimiento de las células cancerosas.
El daño en el ADN inicia una respuesta que activa diferentes mecanismos de reparación que reconocen lesiones
específicas en el ADN, que son reparadas en el momento para recuperar la secuencia original del ADN. Asimismo,
el daño en el ADN provoca una parada en el ciclo celular, que conlleva la alteración de numerosos procesos
fisiológicos, que a su vez implica síntesis, transporte y degradación de proteínas (véase también Checkpoint de daños
en el ADN). Alternativamente, si el daño genómico es demasiado grande para que pueda ser reparado, los
mecanismos de control inducirán la activación de una serie de rutas celulares que culminarán en la muerte celular.
Funciones biológicas
Las funciones biológicas del ADN incluyen el almacenamiento de información (genes y genoma), la codificación de
proteínas (transcripción y traducción) y su autoduplicación (replicación del ADN) para asegurar la transmisión de la
información a las células hijas durante la división celular.
Genes y genoma
El ADN se puede considerar como un almacén cuyo contenido es la información (mensaje) necesaria para construir
y sostener el organismo en el que reside, la cual se transmite de generación en generación. El conjunto de
información que cumple esta función en un organismo dado se denomina genoma, y el ADN que lo constituye, ADN
genómico.
El ADN genómico (que se organiza en moléculas de cromatina que a su vez se ensamblan en cromosomas) se
encuentra en el núcleo celular de los eucariotas, además de pequeñas cantidades en las mitocondrias y cloroplastos.
En procariotas, el ADN se encuentra en un cuerpo de forma irregular denominado nucleoide.
20
21
El ADN codificante
ARN polimerasa T7 (azul) produciendo un ARNm (verde) a partir de un molde de
[17]
ADN (naranja).
La información genética de un genoma está
contenida en los genes, y al conjunto de toda
la información que corresponde a un
organismo se le denomina su genotipo. Un
gen es una unidad de herencia y es una
región de ADN que influye en una
característica particular de un organismo
(como el color de los ojos, por ejemplo).
Los genes contienen un "marco de lectura
abierto" (open reading frame) que puede
transcribirse,
además
de
secuencias
reguladoras, tales como promotores y
enhancers, que controlan la transcripción del
marco de lectura abierto.
Desde este punto de vista, las obreras de
este mecanismo son las proteínas. Estas pueden ser estructurales, como las proteínas de los músculos, cartílagos,
pelo, etc., o funcionales, como la hemoglobina o las innumerables enzimas del organismo. La función principal de la
herencia es la especificación de las proteínas, siendo el ADN una especie de plano o receta para producirlas. La
mayor parte de las veces la modificación del ADN provocará una disfunción proteica que dará lugar a la aparición de
alguna enfermedad. Pero en determinadas ocasiones, las modificaciones podrán provocar cambios beneficiosos que
darán lugar a individuos mejor adaptados a su entorno.
Las aproximadamente treinta mil proteínas diferentes en el cuerpo humano están constituidas por veinte aminoácidos
diferentes, y una molécula de ADN debe especificar la secuencia en que se unen dichos aminoácidos.
En el proceso de elaborar una proteína, el ADN de un gen se lee y se transcribe a ARN. Este ARN sirve como
mensajero entre el ADN y la maquinaria que elaborará las proteínas y por eso recibe el nombre de ARN mensajero o
ARNm. El ARN mensajero sirve de molde a la maquinaria que elabora las proteínas, para que ensamble los
aminoácidos en el orden preciso para armar la proteína.
El dogma central de la biología molecular establecía que el flujo de actividad y de información era: ADN → ARN
→ proteína. No obstante, en la actualidad ha quedado demostrado que este "dogma" debe ser ampliado, pues se han
encontrado otros flujos de información: en algunos organismos (virus de ARN) la información fluye de ARN a
ADN; este proceso se conoce como "transcripción inversa o reversa", también llamada "retrotranscripción". Además,
se sabe que existen secuencias de ADN que se transcriben a ARN y son funcionales como tales, sin llegar a
traducirse nunca a proteína: son los ARN no codificantes, como es el caso de los ARN interferentes.
El ADN no codificante
El ADN del genoma de un organismo puede dividirse conceptualmente en dos: el que codifica las proteínas (los
genes) y el que no codifica. En muchas especies, sólo una pequeña fracción del genoma codifica proteínas. Por
ejemplo, sólo alrededor del 1,5% del genoma humano consiste en exones que codifican proteínas (20.000 a 25.000
genes), mientras que más del 90% consiste en ADN no codificante.
El ADN no codificante (también denominado ADN basura o junk DNA) corresponde a secuencias del genoma que
no generan una proteína (procedentes de transposiciones, duplicaciones, translocaciones y recombinaciones de virus,
etc.), incluyendo los intrones. Hasta hace poco tiempo se pensaba que el ADN no codificante no tenía utilidad
alguna, pero estudios recientes indican que eso es inexacto. Entre otras funciones, se postula que el llamado "ADN
basura" regula la expresión diferencial de los genes. Por ejemplo, algunas secuencias tienen afinidad hacia proteínas
especiales que tienen la capacidad de unirse al ADN (como los homeodominios, los complejos receptores de
hormonas esteroides, etc.), con un papel importante en el control de los mecanismos de trascripción y replicación.
Estas secuencias se llaman frecuentemente "secuencias reguladoras", y los investigadores suponen que sólo se ha
identificado una pequeña fracción de las que realmente existen. La presencia de tanto ADN no codificante en
genomas eucarióticos y las diferencias en tamaño del genoma entre especies representan un misterio que es conocido
como el "enigma del valor de C". Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Yale ha
descubierto una secuencia de ADN no codificante que sería la responsable de que los seres humanos hayan
desarrollado la capacidad de agarrar y/o manipular objetos o herramientas.
Por otro lado, algunas secuencias de ADN desempeñan un papel estructural en los cromosomas: los telómeros y
centrómeros contienen pocos o ningún gen codificante de proteínas, pero son importantes para estabilizar la
estructura de los cromosomas. Algunos genes no codifican proteínas, pero sí se transcriben en ARN: ARN
ribosómico, ARN de transferencia y ARN de interferencia (ARNi, que son ARN que bloquean la expresión de genes
específicos). La estructura de intrones y exones de algunos genes (como los de inmunoglobulinas y protocadherinas)
son importantes por permitir los cortes y empalmes alternativos del pre-ARN mensajero que hacen posible la síntesis
de diferentes proteínas a partir de un mismo gen (sin esta capacidad no existiría el sistema inmune, por ejemplo).
Algunas secuencias de ADN no codificante representan pseudogenes que tienen valor evolutivo, ya que permiten la
creación de nuevos genes con nuevas funciones. Otros ADN no codificantes proceden de la duplicación de pequeñas
regiones del ADN; esto tiene mucha utilidad, ya que el rastreo de estas secuencias repetitivas permite estudios de
filogenia.
Transcripción y traducción
En un gen, la secuencia de nucleótidos a lo largo de una hebra de ADN se transcribe a un ARN mensajero (ARNm) y
esta secuencia a su vez se traduce a una proteína que un organismo es capaz de sintetizar o "expresar" en uno o
varios momentos de su vida, usando la información de dicha secuencia.
La relación entre la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos de la proteína viene determinada por el
código genético, que se utiliza durante el proceso de traducción o síntesis de proteínas. La unidad codificadora del
código genético es un grupo de tres nucleótidos (triplete), representado por las tres letras iniciales de las bases
nitrogenadas (por ej., ACT, CAG, TTT). Los tripletes del ADN se transcriben en sus bases complementarias en el
ARN mensajero, y en este caso los tripletes se denominan codones (para el ejemplo anterior, UGA, GUC, AAA). En
el ribosoma cada codón del ARN mensajero interacciona con una molécula de ARN de transferencia (ARNt o tRNA)
que contenga el triplete complementario, denominado anticodón. Cada ARNt porta el aminoácido correspondiente al
codón de acuerdo con el código genético, de modo que el ribosoma va uniendo los aminoácidos para formar una
nueva proteína de acuerdo con las "instrucciones" de la secuencia del ARNm. Existen 64 codones posibles, por lo
cual corresponde más de uno para cada aminoácido (por esta duplicidad de codones se dice que el código genético es
un código degenerado: no es unívoco); algunos codones indican la terminación de la síntesis, el fin de la secuencia
codificante; estos codones de terminación o codones de parada son UAA, UGA y UAG (en inglés, nonsense codons
o stop codons).
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Replicación del ADN
La replicación del ADN es el proceso
por el cual se obtienen copias o
réplicas idénticas de una molécula de
ADN. La replicación es fundamental
para la transferencia de la información
genética de una generación a la
siguiente y, por ende, es la base de la
herencia. El mecanismo consiste
esencialmente en la separación de las
dos hebras de la doble hélice, las
Esquema representativo de la replicación del ADN.
cuales sirven de molde para la
posterior
síntesis
de
cadenas
complementarias a cada una de ellas, que llevará por nombre ADN neosintetizado. El resultado final son dos
moléculas idénticas a la original. Este tipo de replicación se denomina semiconservativa debido a que cada una de las
dos moléculas resultantes de la duplicación presenta una cadena procedente de la molécula "madre" y otra recién
sintetizada.
Hipótesis sobre la duplicación del ADN
En un principio, se propusieron tres hipótesis:
• Semiconservativa: Segun el experimento de Meselson-Stahl, cada hebra sirve de molde para que se forme una
hebra nueva, mediante la complentariedad de bases, quedando al final dos dobles hélices formadas por una hebra
antigua (molde) y una nueva hebra (copia).
• Conservativa: Tras la duplicación quedarían las dos hebras antiguas juntas y, por otro lado, las dos hebras nuevas
formando una doble hélice.
• Dispersiva: Según esta hipótesis, las hebras resultantes estarían formadas por fragmentos en doble hélice ADN
antiguo y ADN recién sintetizado.
Interacciones ADN-proteína
Todas las funciones del ADN dependen de sus interacciones con proteínas. Estas interacciones pueden ser
inespecíficas, o bien la proteína puede unirse de forma específica a una única secuencia de ADN. También pueden
unirse enzimas, entre las cuales son particularmente importantes las polimerasas, que copian las secuencia de bases
del ADN durante la transcripción y la replicación.
Proteínas que unen ADN
Interacciones inespecíficas
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Interacción de ADN con histonas (en blanco, arriba). Los aminoácidos básicos de estas proteínas (abajo a la
izquierda, en azul) se unen a los grupos ácidos de los fosfatos del ADN (abajo a la derecha, en rojo).
Las proteínas estructurales que se unen al ADN son ejemplos bien conocidos de interacciones inespecíficas
ADN-proteínas. En los cromosomas, el ADN se encuentra formando complejos con proteínas estructurales. Estas
proteínas organizan el ADN en una estructura compacta denominada cromatina. En eucariotas esta estructura implica
la unión del ADN a un complejo formado por pequeñas proteínas básicas denominadas histonas, mientras que en
procariotas están involucradas una gran variedad de proteínas. Las histonas forman un complejo de forma cilíndrica
denominado nucleosoma, en torno al cual se enrollan casi dos vueltas de ADN de doble hélice. Estas interacciones
inespecíficas quedan determinadas por la existencia de residuos básicos en las histonas, que forman enlaces iónicos
con el esqueleto de azúcar-fosfato del ADN y, por tanto, son en gran parte independientes de la secuencia de bases.
Estos aminoácidos básicos experimentan modificaciones químicas de metilación, fosforilación y acetilación, que
alteran la fuerza de la interacción entre el ADN y las histonas, haciendo al ADN más o menos accesible a los factores
de transcripción y por tanto modificando la tasa de transcripción.
Otras proteínas que se unen a ADN de manera inespecífica en la cromatina incluyen las proteínas del grupo de alta
movilidad (HMG, High Mobility Group) que se unen a ADN plegado o distorsionado. Estas proteínas son
importantes durante el plegamiento de los nucleosomas, organizándolos en estructuras más complejas para constituir
los cromosomas durante el proceso de condensación cromosómica. Se ha propuesto que en este proceso también
intervendrían otras proteínas, formando una especie de "andamio" sobre el cual se organiza la cromatina; los
principales componentes de esta estructura serían la enzima topoisomerasa II α (topoIIalpha) y la condensina 13S.
Sin embargo, el papel estructural de la topoIIalpha en la organización de los cromosomas aún es discutido, ya que
otros grupos argumentan que esta enzima se intercambia rápidamente tanto en los brazos cromosómicos como en los
cinetocoros durante la mitosis.
Interacciones específicas
Un grupo bien definido de proteínas que unen ADN es el conformado por las proteínas que se unen específicamente
a ADN monocatenario o ADN de hebra sencilla (ssDNA). En humanos, la proteína A de replicación es la mejor
conocida de su familia y actúa en procesos en los que la doble hélice se separa, como la replicación del ADN, la
recombinación o la reparación del ADN. Estas proteínas parecen estabilizar el ADN monocatenario, protegiéndolo
para evitar que forme estructuras de tallo-lazo (stem-loop) o que sea degradado por nucleasas.
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Sin embargo, otras proteínas han evolucionado para unirse
específicamente a secuencias particulares de ADN. La especificidad
de la interacción de las proteínas con el ADN procede de los múltiples
contactos con las bases de ADN, lo que les permite "leer" la secuencia
del ADN. La mayoría de esas interacciones con las bases ocurre en la
hendidura mayor, donde las bases son más accesibles.
Las proteínas específicas estudiadas con mayor detalle son las
encargadas de regular la transcripción, denominadas por ello factores
de transcripción. Cada factor de transcripción se une a una secuencia
concreta de ADN y activa o inhibe la transcripción de los genes que
presentan estas secuencias próximas a sus promotores. Los factores de
transcripción pueden efectuar esto de dos formas:
• En primer lugar, pueden unirse a la polimerasa de ARN
responsable de la transcripción, bien directamente o a través de
otras proteínas mediadoras. De esta forma. se estabiliza la unión
entre la ARN polimerasa y el promotor, lo que permite el inicio de
la transcripción.
• En segundo lugar, los factores de transcripción pueden unirse a
enzimas que modifican las histonas del promotor, lo que altera la
accesibilidad del molde de ADN a la ARN polimerasa.
El factor de transcripción represor del fago lambda
unido a su ADN diana mediante un motivo
[18]
hélice-giro-hélice (helix-turn-helix).
Como los ADN diana pueden encontrarse por todo el genoma del organismo, los cambios en la actividad de un tipo
de factor de transcripción pueden afectar a miles de genes. En consecuencia, estas proteínas son frecuentemente las
dianas de los procesos de transducción de señales que controlan las respuestas a cambios ambientales o
diferenciación y desarrollo celular.
Enzimas que modifican el ADN
Nucleasas y ligasas
Las nucleasas son enzimas que cortan las hebras de
ADN mediante la catálisis de la hidrólisis de los
enlaces fosfodiéster. Las nucleasas que hidrolizan
nucleótidos a partir de los extremos de las hebras de
ADN se denominan exonucleasas, mientras que las
endonucleasas cortan en el interior de las hebras. Las
nucleasas que se utilizan con mayor frecuencia en
biología molecular son las enzimas de restricción,
La enzima de restricción EcoRV (verde) formando un complejo con su
endonucleasas que cortan el ADN por determinadas
[19]
ADN diana.
secuencias específicas. Por ejemplo, la enzima
EcoRV, que se muestra a la izquierda, reconoce la
secuencia de 6 bases 5′-GAT|ATC-3′, y hace un corte en ambas hebras en la línea vertical indicada, generando dos
moléculas de ADN con los extremos romos. Otras enzimas de restricción generan sin embargo extremos cohesivos,
ya que cortan de forma diferente las dos hebras de ADN. En la naturaleza, estas enzimas protegen a las bacterias
contra las infecciones de fagos, al digerir el ADN de dicho fago cuando entra a través de la pared bacteriana,
actuando como un mecanismo de defensa. En biotecnología, estas nucleasas específicas de la secuencias de ADN se
utilizan en ingeniería genética para clonar fragmentos de ADN y en la técnica de huella genética.
Las enzimas denominadas ADN ligasas pueden reunir hebras de ADN cortadas o rotas. Las ligasas son
particularmente importantes en la replicación de la hebra que sufre replicación discontinua en el ADN, ya que unen
los fragmentos cortos de ADN generados en la horquilla de replicación para formar una copia completa del molde de
ADN. También se utilizan en la reparación del ADN y en procesos de recombinación genética.
Topoisomerasas y helicasas
Las topoisomerasas son enzimas que poseen a la vez actividad nucleasa y ligasa. Estas proteínas varían la cantidad
de ADN superenrollado. Algunas de estas enzimas funcionan cortando la hélice de ADN y permitiendo que una
sección rote, de manera que reducen el grado de superenrollamiento. Una vez hecho esto, la enzima vuelve a unir los
fragmentos de ADN. Otros tipos de enzimas son capaces de cortar una hélice de ADN y luego pasar la segunda
hebra de ADN a través de la rotura, antes de reunir las hélices. Las topoisomerasas son necesarias para muchos
procesos en los que interviene el ADN, como la replicación del ADN y la transcripción.
Las helicasas son unas proteínas que pertenecen al grupo de los motores moleculares. Utilizan energía química
almacenada en los nucleósidos trifosfatos, fundamentalmente ATP, para romper puentes de hidrógeno entre bases y
separar la doble hélice de ADN en hebras simples. Estas enzimas son esenciales para la mayoría de los procesos en
los que las enzimas necesitan acceder a las bases del ADN.
Polimerasas
Las polimerasas son enzimas que sintetizan cadenas de nucleótidos a partir de nucleósidos trifosfatos. La secuencia
de sus productos son copias de cadenas de polinucleótidos existentes, que se denominan moldes. Estas enzimas
funcionan añadiendo nucleótidos al grupo hidroxilo en 3' del nucleótido previo en una hebra de ADN. En
consecuencia, todas las polimerasas funcionan en dirección 5′ --> 3′. En los sitios activos de estas enzimas, el
nucleósido trifosfato que se incorpora aparea su base con la correspondiente en el molde: esto permite que la
polimerasa sintentice de forma precisa la hebra complementaria al molde.
Las polimerasas se clasifican de acuerdo al tipo de molde que utilizan:
• En la replicación del ADN, una ADN polimerasa dependiente de ADN realiza una copia de ADN a partir de una
secuencia de ADN. La precisión es vital en este proceso, por lo que muchas de estas polimerasas tienen una
actividad de verificación de la lectura (proofreading). Mediante esta actividad, la polimerasa reconoce errores
ocasionales en la reacción de síntesis, debido a la falta de apareamiente entre el nucleótido erróneo y el molde, lo
que genera un desacoplamiento (mismatch). Si se detecta un desacoplamiento, se activa una actividad exonucleasa
en dirección 3′ --> 5′ y la base incorrecta se elimina. En la mayoría de los organismos las ADN polimerasas
funcionan en un gran complejo denominado replisoma, que contiene múltiples unidades accesorias, como
helicasas.
• Las ADN polimerasas dependientes de ARN son una clase especializada de polimerasas que copian la secuencia
de una hebra de ARN en ADN. Incluyen la transcriptasa inversa, que es una enzima viral implicada en la
infección de células por retrovirus, y la telomerasa, que es necesaria para la replicación de los telómeros. La
telomerasa es una polimerasa inusual, porque contiene su propio molde de ARN como parte de su estructura.
• La transcripción se lleva a cabo por una ARN polimerasa dependiente de ADN que copia la secuencia de una de
las hebras de ADN en ARN. Para empezar a transcribir un gen, la ARN polimerasa se une a una secuencia del
ADN denominada promotor, y separa las hebras del ADN. Entonces copia la secuencia del gen en un transcrito de
ARN mensajero hasta que alcanza una región de ADN denomimada terminador, donde se detiene y se separa del
ADN. Como ocurre con las ADN polimerasas dependientes de ADN en humanos, la ARN polimerasa II (la
enzima que transcribe la mayoría de los genes del genoma humano) funciona como un gran complejo
multiproteico que contiene múltiples subunidades reguladoras y accesorias.
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27
Recombinación genética
Estructura de un intermedio en unión de Holliday en la recombinación genética. Las cuatro hebras de ADN
separadas están coloreadas en rojo, azul, verde y amarillo.[20]
La recombinación implica la rotura y reunión de
dos cromosomas homólogos (M y F) para
producir dos cromosomas nuevos reorganizados
(C1 y C2).
Una hélice de ADN normalmente no interacciona con otros segmentos
de ADN, y en las células humanas los diferentes cromosomas incluso
ocupan áreas separadas en el núcleo celular denominadas “territorios
cromosómicos”. La separación física de los diferentes cromosomas es
importante para que el ADN mantenga su capacidad de funcionar
como un almacén estable de información. Uno de los pocos momentos
en los que los cromosomas interaccionan es durante el
sobrecruzamiento cromosómico (chromosomal crossover), durante el
cual se recombinan. El sobrecruzamiento cromosómico ocurre cuando
dos hélices de ADN se rompen, se intercambian y se unen de nuevo.
La recombinación permite a los cromosomas intercambiar información
genética y produce nuevas combinaciones de genes, lo que aumenta la
eficiencia de la selección natural y puede ser importante en la evolución rápida de nuevas proteínas. Durante la
profase I de la meiosis, una vez que los cromosomas homólogos están perfectamente apareados formando estructuras
llamadas bivalentes, se produce el fenómeno de sobrecruzamiento o entrecruzamiento (crossing-over), en el cual las
cromátidas homólogas no hermanas (procedentes del padre y de la madre) intercambian material genético. La
recombinación genética resultante hace aumentar en gran medida la variación genética entre la descendencia de
progenitores que se reproducen por vía sexual. La recombinación genética también puede estar implicada en la
reparación del ADN, en particular en la respuesta celular a las roturas de doble hebra (double-strand breaks).
La forma más frecuente de sobrecruzamiento cromosómico es la recombinación homóloga, en la que los dos
cromosomas implicados comparten secuencias muy similares. La recombinación no-homóloga puede ser dañina para
las células, ya que puede producir translocaciones cromosómicas y anomalías genéticas. La reacción de
recombinación está catalizada por enzimas conocidas como recombinasas, tales como RAD51. El primer paso en el
proceso de recombinación es una rotura de doble hebra, causada bien por una endonucleasa o por daño en el ADN.
Posteriormente, una serie de pasos catalizados en parte por la recombinasa, conducen a la unión de las dos hélices
formando al menos una unión de Holliday, en la que un segmento de una hebra simple es anillado con la hebra
complementaria en la otra hélice. La unión de Holliday es una estructura de unión tetrahédrica que puede moverse a
lo largo del par de cromosomas, intercambiando una hebra por otra. La reacción de recombinación se detiene por el
corte de la unión y la reunión de los segmentos de ADN liberados.
Evolución del metabolismo de ADN
El ADN contiene la información genética que permite a la mayoría de los organismos vivientes funcionar, crecer y
reproducirse. Sin embargo, no está claro durante cuánto tiempo ha ejercido esta función en los ~3000 millones de
años de la historia de la vida, ya que se ha propuesto que las formas de vida más tempranas podrían haber utilizado
ARN como material genético. El ARN podría haber funcionado como la parte central de un metabolismo primigenio,
ya que puede transmitir información genética y simultáneamente actuar como catalizador formando parte de las
ribozimas. Este antiguo Mundo de ARN donde los ácidos nucleicos funcionarían como catalizadores y como
almacenes de información genética podría haber influido en la evolución del código genético actual, basado en
cuatro nucleótidos. Esto se debería a que el número de bases únicas en un organismo es un compromiso entre un
número pequeño de bases (lo que aumentaría la precisión de la replicación) y un número grande de bases (que a su
vez aumentaría la eficiencia catalítica de las ribozimas).
Desafortunadamente, no se cuenta con evidencia directa de los sistemas genéticos ancestrales porque la recuperación
del ADN a partir de la mayor parte de los fósiles es imposible. Esto se debe a que el ADN es capaz de sobrevivir en
el medio ambiente durante menos de un millón de años, y luego empieza a degradarse lentamente en fragmentos de
menor tamaño en solución. Algunas investigaciones pretenden que se ha obtenido ADN más antiguo, por ejemplo un
informe sobre el aislamiento de una bacteria viable a partir de un cristal salino de 250 millones de años de
antigüedad, pero estos datos son controvertidos.
Sin embargo, pueden utilizarse herramientas de evolución molecular para inferir los genomas de organismos
ancestrales a partir de organismos contemporáneos.[21] En muchos casos, estas inferencias son suficientemente
fiables, de manera que una biomolécula codificada en un genoma ancestral puede resucitarse en el laboratorio para
ser estudiada hoy. Una vez que la biomolécula ancestral se ha resucitado, sus propiedades pueden ofrecer inferencias
sobre ambientes y estilos de vida primigenios. Este proceso se relaciona con el campo emergente de la paleogenética
experimental.
A pesar de todo, el proceso de trabajo hacia atrás desde el presente tiene limitaciones inherentes, razón por la cual
otros investigadores tratan de elucidar el mecanismo evolutivo trabajando desde el origen de la Tierra en adelante.
Dada suficiente información sobre la química en el cosmos, la manera en la que las sustancias cósmicas podrían
haberse depositado en la Tierra, y las transformaciones que podrían haber tenido lugar en la superficie terrestre
primigenia, tal vez podríamos ser capaces de aprender sobre los orígenes para desarrollar modelos de evolución
ulterior de la información genética (véase también el artículo sobre el origen de la vida).
Técnicas comunes
El conocimiento de la estructura del ADN ha permitido el desarrollo de multitud de herramientas tecnológicas que
explotan sus propiedades fisicoquímicas para analizar su implicación en problemas concretos: por ejemplo, desde
análisis filogeńeticos para detectar similitudes entre diferentes taxones, a la caracterización de la variabilidad
individual de un paciente en su respuesta a un determinado fármaco, pasando por un enfoque global, a nivel
genómico, de cualquier característica específica en un grupo de individuos de interés.
Podemos clasificar las metodologías de análisis del ADN en aquellas que buscan su multiplicación, ya in vivo, como
la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ya in vitro, como la clonación, y aquellas que explotan las
propiedades específicas de elementos concretos, o de genomas adecuadamente clonados. Es el caso de la
secuenciación de ADN y de la hibridación con sondas específicas ("southern blot" y chips de ADN).
28
Tecnología del ADN recombinante
La tecnología del ADN recombinante, piedra angular de la ingeniería genética, permite propagar grandes cantidades
de un fragmento de ADN de interés, el cual se dice que ha sido clonado. Para ello, debe introducirse dicho fragmento
en otro elemento de ADN, generalmente un plásmido, que posee en su secuencia los elementos necesarios para que
la maquinaria celular de un hospedador, normalmente Escherichia coli, lo replique. De este modo, una vez
transformada la cepa bacteriana, el fragmento de ADN clonado se reproduce cada vez que aquella se divide.
Para clonar la secuencia de ADN de interés, se emplean enzimas como herramientas de corte y empalme del
fragmento y del vector (el plásmido). Dichas enzimas corresponden a dos grupos: en primer lugar, las enzimas de
restricción, que poseen la capacidad de reconocer y cortar secuencias específicas; en segundo lugar, la ADN ligasa,
que establece un enlace covalente entre extremos de ADN compatibles (ver sección Nucleasas y ligasas).
Secuenciación
La secuenciación del ADN consiste en dilucidar el orden de los nucleótidos de un polímero de ADN de cualquier
longitud, si bien suele dirigirse hacia la determinación de genomas completos, debido a que las técnicas actuales
permiten realizar esta secuenciación a gran velocidad, lo cual ha sido de gran importancia para proyectos de
secuenciación a gran escala como el Proyecto Genoma Humano. Otros proyectos relacionados, en ocasiones fruto de
la colaboración de científicos a escala mundial, han establecido la secuencia completa del ADN de muchos genomas
de animales, plantas y microorganismos.
El método de secuenciación de Sanger ha sido el más empleado durante el siglo XX. Se basa en la síntesis de ADN
en presencia de didesoxinucleósidos, compuestos que, a diferencia de los desoxinucleósidos normales (dNTPs),
carecen de un grupo hidroxilo en su extremo 3'. Aunque los didesoxinucleótidos trifosfatados (ddNTPs) pueden
incorporarse a la cadena en síntesis, la carencia de un extremo 3'-OH imposibilita la generación de un nuevo enlace
fosfodiéster con el nucleósido siguiente; por tanto, provocan la terminación de la síntesis. Por esta razón, el método
de secuenciación también se denomina «de terminación de cadena». La reacción se realiza usualmente preparando un
tubo con el ADN molde, la polimerasa, un cebador, dNTPs convencionales y una pequeña cantidad de ddNTPs
marcados fluorescentemente en su base nitrogenada. De este modo, el ddTTP puede ir marcado en azul, el ddATP en
rojo, etc. Durante la polimerización, se van truncando las cadenas crecientes, al azar, en distintas posiciones. Por
tanto, se produce una serie de productos de distinto tamaño, coincidiendo la posición de la terminación debido a la
incorporación del ddNTP correspondiente. Una vez terminada la reacción, es posible correr la mezcla en una
electroforesis capilar (que resuelve todos los fragmentos según su longitud) en la cual se lee la fluorescencia para
cada posición del polímero. En nuestro ejemplo, la lectura azul-rojo-azul-azul se traduciría como TATT.[22][23]
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
La reacción en cadena de la polimerasa, habitualmente conocida como PCR por sus siglas en inglés, es una técnica
de biología molecular descrita en 1986 por Kary Mullis,[24] cuyo objetivo es obtener un gran número de copias de un
fragmento de ADN dado, partiendo de una escasa cantidad de aquél. Para ello, se emplea una ADN polimerasa
termoestable que, en presencia de una mezcla de los cuatro desoxinucleótidos, un tampón de la fuerza iónica
adecuada y los cationes precisos para la actividad de la enzima, dos oligonucleótidos (denominados cebadores)
complementarios a parte de la secuencia (situados a distancia suficiente y en sentido antiparalelo) y bajo unas
condiciones de temperatura adecuadas, moduladas por un aparato denominado termociclador, genera
exponencialmente nuevos fragmentos de ADN semejantes al original y acotados por los dos cebadores.
La PCR puede efectuarse como una técnica de punto final, esto es, como una herramienta de generación del ADN
deseado, o como un método continuo, en el que se evalúe dicha polimerización a tiempo real. Esta última variante es
común en la PCR cuantitativa.
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Southern blot
El método de «hibridación Southern» o «Southern blot» (el nombre original en el idioma inglés) permite la detección
de una secuencia de ADN en una muestra compleja o no del ácido nucleico. Para ello, combina una separación
mediante masa y carga (efectuada mediante una electroforesis en gel) con una hibridación con una sonda de ácido
nucleico marcada de algún modo (ya sea con radiactividad o con un compuesto químico) que, tras varias reacciones,
dé lugar a la aparición de una señal de color o fluorescencia. Dicha hibridación se realiza tras la transferencia del
ADN separado mediante la electroforesis a una membrana de filtro. Una técnica semejante, pero en la cual no se
produce la mencionada separación electroforética se denomina dot blot.
El método recibe su nombre en honor a su inventor, el biólogo inglés Edwin Southern.[25] Por analogía al método
Southern, se han desarrollado técnicas semejantes que permiten la detección de secuencias dadas de ARN (método
Northern, que emplea sondas de ARN o ADN marcadas) o de proteínas específicas (técnica Western, basada en el
uso de anticuerpos).
Chips de ADN
Los chips de ADN son colecciones de oligonucleótidos de ADN
complementario dispuestos en hileras fijadas sobre un soporte,
frecuentemente de cristal. Se utilizan para el estudio de mutaciones de
genes conocidos o para monitorizar la expresión génica de una
preparación de ARN.
Aplicaciones
Microarray con 37.500 oligonucleótidos
específicos. Arriba a la izquierda se puede
apreciar una región ampliada del chip.
La investigación sobre el ADN tiene un impacto significativo,
especialmente en el ámbito de la medicina, pero también en agricultura y ganadería (donde los objetivos son los
mismos que con las técnicas tradicionales que el hombre lleva utilizando desde hace milenios - la domesticación, la
selección y los cruces dirigidos - para obtener variedades de animales y plantas más productivos). La moderna
biología y bioquímica hacen uso intensivo de la tecnología del ADN recombinante, introduciendo genes de interés en
organismos, con el objetivo de expresar una proteína recombinante concreta, que puede ser:
• aislada para su uso posterior: por ejemplo, se pueden transformar microorganismos para convertirlos en auténticas
fábricas que producen grandes cantidades de sustancias útiles, como insulina o vacunas, que posteriormente se
aíslan y se utilizan terapéuticamente.
• necesaria para reemplazar la expresión de un gen endógeno dañado que ha dado lugar a una patología, lo que
permitiría el restablecimiento de la actividad de la proteína perdida y eventualmente la recuperación del estado
fisiológico normal, no patológico. Este es el objetivo de la terapia génica, uno de los campos en los que se está
trabajando activamente en medicina, analizando ventajas e inconvenientes de diferentes sistemas de
administración del gen (virales y no virales) y los mecanismos de selección del punto de integración de los
elementos genéticos (distintos para los virus y los transposones) en el genoma diana. En este caso, antes de
plantearse la posibilidad de realizar una terapia génica en una determinada patología, es fundamental comprender
el impacto del gen de interés en el desarrollo de dicha patología, para lo cual es necesario el desarrollo de un
modelo animal, eliminando o modificando dicho gen en un animal de laboratorio, mediante la técnica ‘’knockout’’.
Sólo en el caso de que los resultados en el modelo animal sean satisfactorios se procedería a analizar la
posibilidad de restablecer el gen dañado mediante terapia génica.
• utilizada para enriquecer un alimento: por ejemplo, la composición de la leche (una importante fuente de
proteínas para el consumo humano y animal) puede modificarse mediante transgénesis, añadiendo genes
exógenos y desactivando genes endógenos para mejorar su valor nutricional, reducir infecciones en las glándulas
mamarias, proporcionar a los consumidores proteínas antipatógenas y preparar proteínas recombinantes para su
uso farmacéutico.
• útil para mejorar la resistencia del organismo transformado: por ejemplo en plantas se pueden introducir genes
que confieren resistencia a patógenos (virus, insectos, hongos…), así como a agentes estresantes abióticos
(salinidad, sequedad, metales pesados…).
Medicina forense
Los médicos forenses pueden utilizar el ADN presente en la sangre, el semen, la piel, la saliva o el pelo en la escena
de un crimen para identificar al responsable. Esta técnica se denomina huella genética, o también "perfil de ADN".
Al realizar la huella genética, se compara la longitud de secciones altamente variables de ADN repetitivo, como los
microsatélites, entre personas diferentes. Este método es frecuentemente muy fiable para identificar a un criminal.
Sin embargo, la identificación puede complicarse si la escena está contaminada con ADN de personas diferentes. La
técnica de la huella genética fue desarrollada en 1984 por el genetista británico Sir Alec Jeffreys, y fue utilizada por
primera vez en medicina forense para condenar a Colin Pitchfork por los asesinatos de Narborough en 1983 y de
Enderby en 1986.[26] Se puede requerir a las personas acusadas de ciertos tipos de crímenes que proporcionen una
muestra de ADN para introducirlos en una base de datos. Esto ha facilitado la labor de los investigadores en la
resolución de casos antiguos, donde sólo se obtuvo una muestra de ADN de la escena del crimen, en algunos casos
permitiendo exonerar a un convicto. La huella genética también puede utilizarse para identificar víctimas de
accidentes en masa, o para realizar pruebas de consanguinidad.[27]
Bioinformática
La bioinformática implica la manipulación, búsqueda y extracción de información de los datos de la secuencia del
ADN. El desarrollo de las técnicas para almacenar y buscar secuencias de ADN ha generado avances en el desarrollo
de software de los ordenadores, para muchas aplicaciones, especialmente algoritmos de búsqueda de frases,
aprendizaje automático y teorías de bases de datos. La búsqueda de frases o algoritmos de coincidencias, que buscan
la ocurrencia de una secuencia de letras dentro de una secuencia de letras mayor, se desarrolló para buscar
secuencias específicas de nucleótidos.[28] En otras aplicaciones como editores de textos, incluso algoritmos simples
pueden funcionar, pero las secuencias de ADN pueden generar que estos algoritmos presenten un comportamiento de
casi-el-peor-caso, debido al bajo número de caracteres. El problema relacionado del alineamiento de secuencias
persigue identificar secuencias homólogas y localizar mutaciones específicas que las diferencian. Estas técnicas,
fundamentalmente el alineamiento múltiple de secuencias, se utilizan al estudiar las relaciones filogenéticas y la
función de las proteínas. Las colecciones de datos que representan secuencias de ADN del tamaño de un genoma,
tales como las producidas por el Proyecto Genoma Humano, son difíciles de usar sin anotaciones, que marcan la
localización de los genes y los elementos reguladores en cada cromosoma. Las regiones de ADN que tienen patrones
asociados con genes que codifican proteínas – o ARN – pueden identificarse por algoritmos de localización de
genes, lo que permite a los investigadores predecir la presencia de productos génicos específicos en un organismo
incluso antes de que haya sido aislado experimentalmente.
31
32
Nanotecnología de ADN
La nanotecnología de ADN utiliza las
propiedades únicas de reconocimiento
molecular del ADN y otros ácidos
nucleicos para crear complejos
ramificados auto-ensamblados con
propiedades útiles. En este caso, el
ADN se utiliza como un material
estructural, más que como un portador
de información biológica. Esto ha
conducido a la creación de láminas
periódicas de dos dimensiones (ambas
basadas en azulejos, así como usando
el método de ADN origami[29]),
además de estructuras en tres
dimensiones con forma de poliedros.
La estructura de ADN de la izquierda (mostrada de forma esquemática) se auto-ensambla
en la estructura visualizada por microscopía de fuerza atómica a la derecha. La
nanotecnología de ADN es el campo que busca diseñar estructuras a nanoescala
utilizando las propiedades de reconocimiento molecular de las moléculas de ADN.
Imagen de Strong, 2004. Plantilla:Doi-inline
Historia, antropología y
paleontología
A lo largo del tiempo, el ADN almacena mutaciones que se heredan y, por tanto, contiene información histórica, de
manera que comparando secuencias de ADN, los genetistas pueden inferir la historia evolutiva de los organismos, su
filogenia. La investigación filogenética es una herramienta fundamental en biología evolutiva. Si se comparan las
secuencias de ADN dentro de una especie, los genetistas de poblaciones pueden conocer la historia de poblaciones
particulares. Esto se puede utilizar en una amplia variedad de estudios, desde ecología hasta antropología, como
ilustra el análisis de ADN llevado a cabo para identificar las Diez Tribus Perdidas de Israel.[30][31] Por otro lado, el
ADN también se utiliza para estudiar relaciones familiares recientes.
Igualmente en paleontología (en la paleogenética) el ADN en algunos casos también se puede utilizar para estudiar a
especies extintas (ADN fósil).
Referencias
Notas
[1] Sergio Ferrer. El verdadero sentido de la vida (http:/ / feelsynapsis. com/ jof/ 001/ index. html?pageNumber=118) Journal of Feelsynapsis
(JoF). ISSN: 2254-3651. 2011 (1): 119-127
[2] http:/ / www. terradaily. com/ reports/ Building_Life_On_Earth_999. html Dato del descubrimiento del ADN en terradaily.com
[3] (Revisado el 7 de octubre de 2008).
[4] Nature Archives Double Helix of DNA: 50 Years (http:/ / www. nature. com/ nature/ dna50/ archive. html)
[5] Original X-ray diffraction image (http:/ / osulibrary. oregonstate. edu/ specialcollections/ coll/ pauling/ dna/ pictures/ franklin-typeBphoto.
html)
[6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962 (http:/ / nobelprize. org/ nobel_prizes/ medicine/ laureates/ 1962/ ) Nobelprize .org
(Revisado el 22 de diciembre de 06).
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[9] Berg J., Tymoczko J. and Stryer L. (2002) Biochemistry. W. H. Freeman and Company ISBN 0-7167-4955-6
[10] Abbreviations and Symbols for Nucleic Acids, Polynucleotides and their Constituents (http:/ / www. chem. qmul. ac. uk/ iupac/ misc/ naabb.
html) IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN), consultado el 3 ene 2006
[11] Erwin Chargaff Papers (http:/ / www. amphilsoc. org/ library/ mole/ c/ chargaff. htm)
[12] Hib, J. & De Robertis, E. D. P. 1998. Fundamentos de biología celular y molecular. El Ateneo, 3ª edición, 416 páginas. ISBN
950-02-0372-3. ISBN 978-950-02-0372-2
[13] De Robertis, E.D.P. 1998. Biología celular y molecular. El Ateneo, 617 páginas. ISBN 950-02-0364-2. ISBN 978-950-02-0364-7
[14] Created from NDB UD0017 (http:/ / ndbserver. rutgers. edu/ atlas/ xray/ structures/ U/ ud0017/ ud0017. html)
[15] Created from PDB 1D65 (http:/ / www. rcsb. org/ pdb/ cgi/ explore. cgi?pdbId=1D65)
[16] Creado a partir de: PDB 1JDG (http:/ / www. rcsb. org/ pdb/ cgi/ explore. cgi?pdbId=1JDG)
[17] Creado a partir de: PDB 1MSW (http:/ / www. rcsb. org/ pdb/ explore/ explore. do?structureId=1MSW)
[18] Creado a partir de PDB 1LMB (http:/ / www. rcsb. org/ pdb/ explore/ explore. do?structureId=1LMB)
[19] Creado a partir de PDB 1RVA (http:/ / www. rcsb. org/ pdb/ explore/ explore. do?structureId=1RVA)
[20] Creado a partir de PDB 1M6G (http:/ / www. rcsb. org/ pdb/ explore/ explore. do?structureId=1M6G)
[21] Erratum in: Genome Res. 2005 Mar;15(3):451. (http:/ / genome. cshlp. org/ cgi/ content/ full/ 14/ 12/ 2412)
[22] Sanger F, Coulson AR. A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase. J Mol Biol. 1975
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[25] Southern, E.M. (1975): "Detection of specific sequences among DNA fragments separated by gel electrophoresis", J Mol Biol., 98:503-517.
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[29] Modelos de ADN en papiroflexia realizados en el Sanger Center (UK) (http:/ / www. sanger. ac. uk/ Users/ agb/ Origami/ DNA/ )
[30] Lost Tribes of Israel, NOVA, PBS airdate: 22 February 2000. Transcript available from PBS.org, (http:/ / www. pbs. org/ wgbh/ nova/
transcripts/ 2706israel. html) (último acceso el 4 marzo de 2006)
[31] Kleiman, Yaakov. "The Cohanim/DNA Connection: The fascinating story of how DNA studies confirm an ancient biblical tradition". (http:/
/ www. aish. com/ societywork/ sciencenature/ the_cohanim_-_dna_connection. asp) aish.com (13 enero 2000). Consultado el 4 de marzo de
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33
Enlaces externos
•
•
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Wikcionario tiene definiciones para ácido desoxirribonucleico.Wikcionario
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•
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•
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Wikcionario tiene definiciones para ADN ribosomal.Wikcionario
• Modelo en 3 dimensiones de la estructura del ADN (http://biomodel.uah.es/model4/dna/). Interactivo.
Requiere Java.
• Experimento para extraer ADN (http://superciencia.com/2006/09/04/como-extraer-adn)
• «Descifrar la vida»: Gráfico interactivo (http://www.el-mundo.es/especiales/2003/02/salud/genetica/
descifrar_la_vida.html)
• La Replicación de ADN: características, proteínas que participan y proceso (http://www.ucm.es/info/genetica/
grupod/Replicacion/Replicacion.htm)
• Animación en 3D de la Replicación de ADN (http://es.youtube.com/watch?v=49fmm2WoWBs)
• Proceso de extracción de ADN (http://www.explora.cl/otros/biotec/adn.html)
• Uso del ADN en medicina forense (http://www.gobiernodecanarias.org/educacion/usr/ibjoa/lorente.html)
• Creación del primer genoma artificial (http://www.elmundo.es/elmundo/2008/01/24/ciencia/1201194350.
html)
• Construye una molécula de ADN (http://learn.genetics.utah.edu/es/units/basics/builddna)
• El método de secuenciación de Sanger (http://smcg.cifn.unam.mx/enp-unam/03-EstructuraDelGenoma/
animaciones/secuencia.swf)
• El misterioso elfo de Leewenhoek: el recorrido desde el microscopio hasta el ADN en el Museu Virtual
Interactivo de la Genética y el ADN (http://oliba.uoc.edu/adn/index.php?option=com_content&
view=article&id=72&Itemid=175&lang=es)
34
Ácido ribonucleico
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Ácido ribonucleico
El ácido ribonucleico (ARN o RNA) es un ácido
nucleico formado por una cadena de ribonucleótidos.
Está presente tanto en las células procariotas como en
las eucariotas, y es el único material genético de ciertos
virus (virus ARN). El ARN celular es lineal y de hebra
sencilla, pero en el genoma de algunos virus es de
doble hebra.
En los organismos celulares desempeña diversas
funciones. Es la molécula que dirige las etapas
intermedias de la síntesis proteica; el ADN no puede
actuar solo, y se vale del ARN para transferir esta
información vital durante la síntesis de proteínas
(producción de las proteínas que necesita la célula para
sus actividades y su desarrollo). Varios tipos de ARN
regulan la expresión génica, mientras que otros tienen
actividad catalítica. El ARN es, pues, mucho más
versátil que el ADN.
ARN mensajero.
Descubrimiento e historia
Los ácidos nucleicos fueron descubiertos en 1868 por Friedrich
Miescher, que los llamó nucleína ya que los aisló del núcleo celular.
Más tarde, se comprobó que las células procariotas, que carecen de
núcleo, también contenían ácidos nucleicos. El papel del ARN en la
síntesis de proteínas fue sospechado en 1939. Severo Ochoa ganó el
Premio Nobel de Medicina en 1959 tras descubrir cómo se
sintetizaba el ARN.
En 1965 Robert W. Holley halló la secuencia de 77 nucleótidos de
un ARN de transferencia de una levadura, con lo que obtuvo el
Premio Nobel de Medicina en 1968. En 1967, Carl Woese comprobó
las propiedades catalíticas de algunos ARN y sugirió que las
primeras formas de vida usaron ARN como portador de la
Estructura química de un ribonucleótido.
información genética tanto como catalizador de sus reacciones
metabólicas (hipótesis del mundo de ARN). En 1976, Walter Fiers y sus colaboradores determinaron la secuencia
completa del ARN del genoma de un virus ARN (bacteriófago MS2).
En 1990 se descubrió en Petunia que genes introducidos pueden silenciar genes similares de la misma planta, lo que
condujo al descubrimiento del ARN interferente. Aproximadamente al mismo tiempo se hallaron los micro ARN,
pequeñas moléculas de 22 nucleótidos que tenían algún papel en el desarrollo de Caenorhabditis elegans. El
descubrimiento de ARN que regulan la expresión génica ha permitido el desarrollo de medicamentos hechos de
ARN, como los ARN pequeños de interferencia que silencian genes.
Ácido ribonucleico
36
Estructura química
Como el ADN, el ARN está formado
por una cadena de monómeros
repetitivos llamados nucleótidos. Los
nucleótidos se unen uno tras otro
mediante enlaces fosfodiéster cargados
negativamente.
Cada nucleótido está formado por una
molécula de monosacárido de cinco
carbonos (pentosa) llamada ribosa
(desoxirribosa en el ADN), un grupo
fosfato, y uno de cuatro posibles
compuestos nitrogenados llamados
bases: adenina, guanina, uracilo
(timina en el ADN) y citosina.
Comparativa entre ARN y ADN
Comparación entre el ARN y el ADN
Pentosa
Purinas
ARN
ADN
Ribosa
Desoxirribosa
Adenina y Guanina Adenina y Guanina
Pirimidinas Citosina y Uracilo
Citosina y Timina
Los carbonos de la ribosa se numeran de 1' a 5' en sentido horario. La base nitrogenada se une al carbono 1'; el grupo
fosfato se une al carbono 5' y al carbono 3' de la ribosa del siguiente nucleótido. El pico tiene una carga negativa a
pH fisiológico lo que confiere al ARN carácter polianiónico. Las bases púricas (adenina y guanina) pueden formar
puentes de hidrógeno con las pirimidínicas (uracilo y citosina) según el esquema C=G y A=U. Además, son posibles
otras interacciones, como el apilamiento de bases o tetrabucles con apareamientos G=A.
Muchos ARN contienen además de los nucleótidos habituales, nucleótidos modificados, que se originan por
transformación de los nucleótidos típicos; son característicos de los ARN de transferencia (ARNt) y el ARN
ribosómico (ARNr); también se encuentran nucleótidos metilados en el ARN mensajero eucariótico.[1]
Ácido ribonucleico
37
Estructura secundaria
A diferencia del ADN, las moléculas de ARN son de cadena
simple y no suelen formar dobles hélices extensas. No obstante, sí
se pliega como resultado de la presencia de regiones cortas con
apareamiento intramolecular de bases, es decir, pares de bases
formados por secuencias complementarias más o menos distantes
dentro de la misma hebra. El ARNt posee aproximadamente el
60% de bases apareadas en cuatro brazos con estructura de doble
hélice.
Una importante característica estructural del ARN que lo distingue
del ADN es la presencia de un grupo hidroxil en posición 2' de la
ribosa, que causa que las dobles hélices de ARN adopten una
conformación A, en vez de la conformación B que es la más común en el ADN. Esta hélice A tiene un surco mayor
muy profundo y estrecho y un surco menor amplio y superficial. Una segunda consecuencia de la presencia de dicho
hidroxilo es que los enlaces fosfodiéster del ARN de las regiones en que no se forma doble hélice son más
susceptibles de hidrólisis química que los del ADN; los enlaces fosfodiéster del ARN se hidrolizan rápidamente en
disolución alcalina, mientras que los enlaces del ADN son estables. La vida media de las moléculas de ARN es
mucho más corta que las del ADN, de unos minutos en algunos ARN bacterianos o de unos días en los ARNt
humanos.
Apareamiento de bases complementarias en un ARN
de hebra única.
Estructura terciaria
La estructura terciaria del ARN es el resultado del apilamiento de
bases y de los enlaces por puente de hidrógeno entre diferentes
partes de la molécula. Los ARNt son un buen ejemplo; en
disolución, están plegados en forma de "L" compacta estabilizada
por apareamientos de Watson y Crick convencionales (A=U, C=G)
y por interacciones de bases entre dos o más nucleótidos, como
tripletes de bases; las bases pueden donar átomos de hidrógeno
para unirse al esqueleto fosfodiéster; el OH del carbono 2' de la
ribosa es también un importante dador y aceptor de hidrógenos.
Biosíntesis
La biosíntesis de ARN está catalizada normalmente por la enzima
ARN polimerasa que usa una hebra de ADN como molde, proceso
conocido con el nombre de transcripción. Por tanto, todos los
ARN celulares provienen de copias de genes presentes en el ADN.
Estructura terciaria de un ARNt
La transcripción comienza con el reconocimiento por parte de la enzima de un promotor, una secuencia característica
de nucleótidos en el ADN situada antes del segmento que va a transcribirse; la doble hélice del ADN es abierta por la
actividad helicasa de la propia enzima. A continuación, la ARN polimerasa progresa a lo largo de la hebra de ADN
en sentido 3' → 5', sintetizando una molécula complementaria de ARN; este proceso se conoce como elongación, y
el crecimiento de la molécula de ARN se produce en sentido 5' → 3'. La secuencia de nucleótidos del ADN
determina también dónde acaba la síntesis del ARN, gracias a que posee secuencias características que la ARN
polimerasa reconoce como señales de terminación.
Ácido ribonucleico
38
Tras la transcripción, la mayoría de los ARN son modificados por enzimas. Por ejemplo, al pre-ARN mensajero
eucariota recién transcrito se le añade un nucleótido de guanina modificado (7-Metilguanosina) en el extremo 5' por
medio de un puente de trifosfato formando un enlace 5'→ 5' único, también conocido como "capucha" o "caperuza",
y una larga secuencia de nucleótidos de adenina en el extremo 3' (cola poli-A); posteriormente se le eliminan los
intrones (segmentos no codificantes) en un proceso conocido como splicing.
En virus, hay también varias ARN polimerasas ARN-dependientes que usan ARN como molde para la síntesis de
nuevas moléculas de ARN. Por ejemplo, varios virus ARN, como los poliovirus, usan este tipo de enzimas para
replicar su genoma.
Tipos de ARN
El ARN mensajero (ARNm) es el tipo de ARN que lleva la información del ADN a los ribosomas, el lugar de la
síntesis de proteínas. La secuencia de nucleótidos del ARNm determina la secuencia de aminoácidos de la proteína.
Por ello, el ARNm es denominado ARN codificante.
No obstante, muchos ARN no codifican proteínas, y reciben el nombre de ARN no codificantes; se originan a partir
de genes propios (genes ARN), o son los intrones rechazados durante el proceso de splicing. Son ARN no
codificantes el ARN de transferencia (ARNt) y el ARN ribosómico (ARNr), que son elementos fundamentales en el
proceso de traducción, y diversos tipos de ARN reguladores.
Ciertos ARN no codificantes, denominados ribozimas, son capaces de catalizar reacciones químicas como cortar y
unir otras moléculas de ARN, o formar enlaces peptídicos entre aminoácidos en el ribosoma durante la síntesis de
proteínas.
ARN implicados en la síntesis de proteínas
ARN mensajero
El ARN mensajero (ARNm o RNAm) lleva la información sobre
la secuencia de aminoácidos de la proteína desde el ADN, lugar en
que está inscrita, hasta el ribosoma, lugar en que se sintetizan las
proteínas de la célula. Es, por tanto, una molécula intermediaria
entre el ADN y la proteína y apelativo de "mensajero" es del todo
descriptivo. En eucariotas, el ARNm se sintetiza en el
nucleoplasma del núcleo celular y donde es procesado antes de
acceder al citosol, donde se hallan los ribosomas, a través de los
poros de la envoltura nuclear.
ARN de transferencia
Ribosoma 50S mostrando el ARNr (amarillo), las
proteínas (azul) y el centro activo, la adenina 2486
(rojo).
Los ARN de transferencia (ARNt o tRNA) son cortos polímeros
de unos 80 nucleótidos que transfiere un aminoácido específico al
polipéptido en crecimiento; se unen a lugares específicos del
ribosoma durante la traducción. Tienen un sitio específico para la fijación del aminoácido (extremo 3') y un
anticodón formado por un triplete de nucleótidos que se une al codón complementario del ARNm mediante puentes
de hidrógeno.
Ácido ribonucleico
ARN ribosómico o ribosomal
El ARN ribosomico o ribosomal (ARNr o RNAr) se halla combinado con proteínas para formar los ribosomas,
donde representa unas 2/3 partes de los mismos. En procariotas, la subunidad mayor del ribosoma contiene dos
moléculas de ARNr y la subunidad menor, una. En los eucariotas, la subunidad mayor contiene tres moléculas de
ARNr y la menor, una. En ambos casos, sobre el armazón constituido por los ARNr se asocian proteínas específicas.
El ARNr es muy abundante y representa el 80% del ARN hallado en el citoplasma de las células eucariotas. Los
ARN ribosómicos son el componente catalítico de los ribosomas; se encargan de crear los enlaces peptídicos entre
los aminoácidos del polipéptido en formación durante la síntesis de proteínas; actúan, pues, como ribozimas.
ARN reguladores
Muchos tipos de ARN regulan la expresión génica gracias a que son complementarios de regiones específicas del
ARNm o de genes del ADN.
ARN de interferencia
Los ARN interferentes (ARNi o iRNA) son moléculas de ARN que suprimen la expresión de genes específicos
mediante mecanismos conocidos globalmente como ribointerferencia o interferencia por ARN. Los ARN
interferentes son moléculas pequeñas (de 20 a 25 nucléotidos) que se generan por fragmentación de precursores más
largos. Se pueden clasificar en tres grandes grupos:[2]
Micro ARN
Los micro ARN (miARN o RNAmi) son cadenas cortas de 21 ó 22 nucleótidos hallados en células eucariotas que se
generan a partir de precursores específicos codificados en el genoma. Al transcribirse, se pliegan en horquillas
intramoleculares y luego se unen a enzimas formando un complejo efector que puede bloquear la traducción del
ARNm o acelerar su degradación comenzando por la eliminación enzimática de la cola poli A.
ARN interferente pequeño
Los ARN interferentes pequeños (ARNip o siARN), formados por 20-25 nucleótidos, se producen con frecuencia
por rotura de ARN virales, pero pueden ser también de origen endógeno. Tras la transcripción se ensambla en un
complejo proteico denominado RISC (RNA-induced silencing complex) que identifica el ARNm complementario que
es cortado en dos mitades que son degradadas por la maquinaria celular, bloquean así la expresión del gen.
ARN asociados a Piwi
Los ARN asociados a Piwi son cadenas de 29-30 nucleótidos, propias de animales; se generan a partir de precursores
largos monocatenarios (formados por una sola cadena), en un proceso que es independiente de Drosha y Dicer. Estos
ARN pequeños se asocian con una subfamilia de las proteínas "Argonauta" denominada proteínas Piwi. Son activos
las células de la línea germinal; se cree que son un sistema defensivo contra los transposones y que juegan algún
papel en la gametogénesis.
ARN antisentido
Un ARN antisentido es la hebra complementaria (no codificadora) de un hebra ARNm (codificadora). La mayoría
inhiben genes, pero unos pocos activan la transcripción. El ARN antisentido se aparea con su ARNm
complementario formando una molécula de doble hebra que no puede traducirse y es degradada enzimáticamente. La
introducción de un transgen codificante para un ARNm antisentido es una técnica usada para bloquear la expresión
de un gen de interés. Un mARN antisentido marcado radioactivamente puede usarse para mostrar el nivel de
transcripción de genes en varios tipos de células. Algunos tipos estructurales antisentidos son experimentales, ya que
se usan como terapia antisentido.
39
Ácido ribonucleico
ARN largo no codificante
Muchos ARN largos no codificantes (ARNnc largo o long ncARN) regulan la expresión génica en eucariotas; uno de
ellos es el Xist que recubre uno de los dos cromosomas X en las hembras de los mamíferos inactivándolo
(corpúsculo de Barr).
Riboswitch
Un riboswitch es una parte del ARNm (ácido ribonucleico mensajero) al cual pueden unirse pequeñas moléculas que
afectan la actividad del gen. Por tanto, un ARNm que contenga un riboswitch está directamente implicado en la
regulación de su propia actividad que depende de la presencia o ausencia de la molécula señalizadora. Tales
riboswitchs se hallan en la región no traducida 5' (5'-UTR), situada antes del codón de inicio (AUG), y/o en la región
no traducida 3' (3'-UTR), también llamada secuencia de arrastre, situada entre el codón de terminación (UAG, UAA
o UGA) y la cola poli A.
ARN con actividad catalítica
Ribozimas
El ARN puede actuar como biocatalizador. Ciertos ARN se
asocian a proteínas formando ribonucleoproteínas y se ha
comprobado que es la subunidad de ARN la que lleva a
cabo las reacciones catalíticas; estos ARN realizan las
reacciones in vitro en ausencia de proteína. Se conocen
cinco tipos de ribozimas; tres de ellos llevan a cabo
reacciones de automodificación, como eliminación de
Transformación de uridina en pseudouridina, una modificación
intrones o autocorte, mientras que los otros (ribonucleasa P
común del ARN.
y ARN ribosómico) actúan sobre substratos distintos. Así,
la ribonucleasa P corta un ARN precursor en moléculas de ARNt, mientras que el ARN ribosómico realiza el enlace
peptídico durante la síntesis proteica ribosomal.
Espliceosoma
Los intrones son separados del pre-ARNm durante el proceso conocido como splicing por los espliceosomas, que
contienen numerosos ARN pequeños nucleares (ARNpn o snRNA). En otros casos, los propios intrones actúan como
ribozimas y se separan a si mismos de los exones.
ARN pequeño nucleolar
Los ARN pequeños nucleolares (ARNpno o snoRNA), hallados en el nucléolo y en los cuerpos de Cajal, dirigen la
modificación de nucleótidos de otros ARN; el proceso consiste en transformar alguna de las cuatro bases
nitrogenadas típicas (A, C, U, G) en otras. Los ARNpno se asocian con enzimas y los guían apareándose con
secuencias específicas del ARN al que modificarán. Los ARNr y los ARNt contienen muchos nucleótidos
modificados.
40
Ácido ribonucleico
ARN mitocondrial
La mitocondrias tienen su propio aparato de síntesis proteica, que incluye ARNr (en los ribosomas), ARNt y ARNm.
Los ARN mitocondriales (ARNmt o mtARN) representan el 4% del ARN celular total. Son transcritos por una ARN
polimerasa mitocondrial específica.
Genomas de ARN
El ADN es la molécula portadora de la información genética en todos los organismos celulares, pero, al igual que el
ADN, el ARN puede guardar información genética. Los virus ARN carecen por completo de ADN y su genoma está
formado por ARN, el cual codifica las proteínas del virus, como las de la cápside y algunos enzimas. Dichos enzimas
realizan la replicación del genoma vírico. Los viroides son otro tipo de patógenos que consisten exclusivamente en
una molécula de ARN que no codifica ninguna proteína y que es replicado por la maquinaria de la célula
hospedadora.
Hipótesis del mundo de ARN
La hipótesis del mundo de ARN propone que el ARN fue la primera forma de vida en la Tierra, desarrollando
posteriormente una membrana celular a su alrededor y convirtiéndose así en la primera célula. Se basa en la
comprobación de que el ARN puede contener información genética, de un modo análogo a como lo hace el ADN, y
que algunos tipos son capaces de llevar a cabo reacciones metabólicas, como autocorte o formación de enlaces
peptídicos.
Durante años se especuló en qué fue primero, el ADN o las enzimas, ya que las enzimas se sintetizan a partir del
ADN y la síntesis de ADN es llevada a cabo por enzimas. Si se supone que las primeras formas de vida usaron el
ARN tanto para almacenar su información genética como realizar su metabolismo, se supera este escollo.
Experimentos con los ribozimas básicos, como el ARN viral Q-beta, han demostrado que las estructuras de ARN
autorreplicantes sencillas pueden resistir incluso a fuertes presiones selectivas (como los terminadores de cadena de
quiralidad opuesta).[3]
Problemas de nomenclatura
Aunque en todo el mundo hispano ARN significa "Ácido Ribonucleico", internacionalmente esas siglas significan
"Adenosín RiboNucleótido". Se debe tener en cuenta que el mundo de la investigación se mueve en inglés, y en ese
idioma cualquiera que vea ARN entenderá Adenosín Ribonucleótido, siendo el ácido ribonucleico RNA.[cita requerida]
Referencias
[1] Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 84-291-7208-4
[2] Grosshans, H. & Filipowicz, W. 2008. Molecular biology: the expanding world of small RNAs. Nature, 451(7177):414-6 (http:/ / www.
nature. com/ doifinder/ 10. 1038/ 451414a)
[3] Bell, G. 1997. The Basics of Selection. Springer, London, 378 pp. ISBN 412 055317
Enlaces externos
•
•
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Genética humana
Genética humana
La genética humana describe el estudio de la herencia biológica en los
seres humanos. La genética humana abarca una variedad de campos
incluidos: la genética clásica, citogenética, genética molecular,
biología molecular, genómica, genética de poblaciones, genética del
desarrollo, genética médica y el asesoramiento genético. El estudio de
la genética humana puede ser útil ya que puede responder preguntas
acerca de la naturaleza humana, comprender el desarrollo eficaz para el
tratamiento de enfermedades y la genética de la vida humana. Este
artículo describe sólo características básicas de la genética humana;
para la genética de los trastornos ver: genética médica.
Los cromosomas humanos
La herencia de los rasgos para los seres humanos se basan en el modelo
de herencia de Gregor Mendel. Mendel deduce que la herencia
depende de unidades discretas de la herencia, llamado genes.[1]
Herencia autosómica dominante
Los rasgos autosómicos se asocian con un único gen en un autosoma
Una pequeña parte de ADN humano.
(cromosoma no sexual). Se les llama "dominante" porque un solo
ejemplar heredado de cualquiera de los padres es suficiente para causar
la aparición de este rasgo. A menudo, esto significa que uno de los padres también debe tener la misma
característica, a menos que ésta haya aparecido debido a una nueva mutación. Ejemplos de autosómica: rasgo
dominante y los trastornos son la enfermedad de Huntington y la acondroplasia. se pueden heredar desde color de
ojos, cabello, masa muscular hasta patrones de conducta.
Herencia autosómica recesiva
El carácter autosómico recesivo es un patrón de herencia de un rasgo, enfermedad o trastorno que se transmite a
través de las familias. Para que un rasgo o enfermedad recesiva se manifieste, dos copias del gen (o los genes)
responsable de la aparición de ese rasgo o desorden tienen que estar presentes en el genoma del individuo. Es decir,
debe heredarse un cromosoma con el gen portador de esa característica tanto de la madre como del padre, dando
como resultado un genotipo con dos copias del gen responsable de la aparición del rasgo. Se denomina herencia
autosómica porque el gen se encuentra en un cromosoma autosómico: un cromosoma no sexual. Debido al hecho de
que se necesitan dos copias de un gen para expresar la característica, muchas personas pueden, sin saberlo, ser
portadores de una enfermedad. De un aspecto evolutivo, una enfermedad o rasgo recesivo puede permanecer oculto
durante varias generaciones antes de mostrar el fenotipo. Ejemplos de trastornos autosómica recesiva son albinismo,
fibrosis quística, enfermedad de Tay-Sachs
42
Genética humana
Herencia ligada a X y ligada a Y
El mapa genético del ser humano esta conformado por 23 pares de cromosomas, el par número 23 es el que
determina el sexo, por eso se le llama cromosoma sexual y al resto se les llama cromosomas asexuales, el par de
cromosomas número 23 está representado por XY en el varón y XX en la mujer. el cromosoma Y lo aporta el varón
mientras que la mujer aporta cromosomas X, si en la fecundación del óvulo el espermatozoide lleva información Y el
producto de la gestación será un varón (XY), mientras tanto si el espermatozoide tiene información X el producto
será mujer (XX).
Los genes ligados a X se encuentran en el cromosoma sexual X y, tal como los genes autosómicos, tienen tipos
recesivos y dominantes. Los desórdenes recesivos ligados a X raramente son vistos en mujeres y usualmente afectan
únicamente a hombres. Esto es debido a que los hombres heredan su cromosoma X (y todos los genes ligados a X)
de su madre. Los padres únicamente pasan su cromosoma Y a sus hijos varones, así que ningún rasgo ligado a X es
pasado de padre a hijo. Las mujeres expresan desórdenes ligados a X cuando son homocigotas para el mismo y se
convierten en portadoras cuando son heterocigotas.
Un desorden ligado a X es la Hemofilia A. La hemofilia es un desorden en el cual la sangre no coagula
eficientemente debido a una deficiencia en el factor de coagulación VIII. Este desorden ganó reconocimiento a
medida que viajó a través de familias reales, notablemente los descendientes de la Reina Victoria del Reino Unido.
La herencia dominante ligada a X manifiesta el mismo fenotipo tanto en heterocigotas como en homocigotas. Como
se trata de herencia ligada a X, habrá una falta de herencia hombre a hombre, lo que la hace distinguible de la
herencia autosómica. Un ejemplo de un rasgo ligado a X es el síndrome de Coffin-Lowry, que es causado por una
mutación en un gen que codifica para una proteína ribosomal. Esta mutación tiene como resultado anormalidades
óseas y craneofaciales, retraso mental y baja estatura.
Los cromosomas X en las mujeres sufren un proceso conocido como inactivación de X, que es cuando uno de los dos
cromosomas X en una mujer es casi completamente desactivado. Es importante que este proceso tenga lugar, ya que,
de otra manera, las mujeres producirían el doble de las proteínas codificadas por genes en el cromosoma X. El
mecanismo de inactivación de X ocurre durante la etapa embrionaria. En personas con desórdenes como trisomía X,
en la cual el genotipo presenta tres cromosomas X, la inactivación de X desactivará todos los cromosomas X hasta
que sólo quede uno activo. La inactivación de X no sólo se limita a las mujeres: hombres con el síndrome de
Klinefelter, que tienen un cromosoma X extra, también sufrirán inactivación de X para tener sólo un cromosoma X
completamente activo.
La herencia ligada a Y ocurre cuando un gen, rasgo o desorden se transfiere a través del cromosoma Y. Como los
cromosomas Y sólo se encuentran en hombres, los rasgos ligados a Y sólo son transmitidos de padre a hijo. El factor
determinante de testículos, que está localizado en el cromosoma Y, determina la masculinidad de los individuos.
Además de la masculinidad heredada del cromosoma Y, no se conocen otras características ligadas a Y. El análisis
genético poblacional del cromosoma Y permite conocer las líneas de ascendencia patrilineal (véase Adán
cromosómico).
Cariotipo
Un cariotipo es una herramienta muy útil en citogenética. Un cariotipo es la imagen de todos los cromosomas en la
etapa de metafase organizado en función de la longitud y la posición del centrómero. Un cariotipo puede ser útil
también en genética clínica, debido a su capacidad para diagnosticar trastornos genéticos. En un cariotipo normal, la
aneuploidía puede ser detectada con claridad por la posibilidad de observar cualquier cromosoma faltante o
adicional. El g-banding del cariotipo puede ser utilizado para detectar deleciones, inserciones, duplicaciones,
inversiones y translocaciones. EL g-banding manchará los cromosomas con cintas claras y oscuras diferentes para
cada cromosoma. La FISH, fluorescencia de hibridación in situ, se puede utilizar para observar deleciones,
inserciones y translocaciones. La FISH (Hibridación fluorescente in situ, por sus siglas en Inglés:"fluorescent in situ
hybridization") utiliza sondas fluorescentes que se unen a secuencias específicas de los cromosomas que hará que
43
Genética humana
éstos fluorezcan un único color.
Genómica
La genómica se refiere al campo de la genética en cuestión de estudios estructurales y funcionales del genoma.[2] Un
genoma es todo el ADN contenido en un organismo o una célula incluidos el ADN nuclear y mitocondrial. El
genoma humano es la colección total de los genes en un ser humano que figuran en el cromosoma humano,
compuesto por más de tres mil millones de nucleótidos.[3] En abril del 2003, el Proyecto Genoma Humano fue capaz
de secuenciar todo el ADN en el genoma humano, para descubrir que el genoma humano está integrado por
alrededor de 20.000 genes que codifican proteínas.
Genética de poblaciones
La genética de poblaciones es la rama de la biología evolutiva responsable de investigar los procesos que causan
cambios en frecuencias alélicas y genotípicas en poblaciones, basado en la herencia Mendeliana. Cuatro diferentes
fuerzas pueden influir en las frecuencias: la selección natural, mutación, el Flujo genético (migración), y la deriva
genética. Una población puede definirse como un grupo de individuos capaces de reproducirse entre sí y su
descendencia. Para la genética humana, las poblaciones constarán sólo de la especie humana. El equilibrio de
Hardy-Weinberg es un principio ampliamente utilizadaopara determinar frecuencias alélicas y de genotipo.- Y todo
esta en nuestro cuerpo.
El principio Hardy-Weinberg
El principio Hardy-Weinberg establece que la composición genética de una población permanece en equilibrio
mientras no actúe la selección natural ni ningún otro factor y no se produzca ninguna mutación. En el lenguaje de la
genética de poblaciones, la ley de Hardy-Weinberg afirma que, bajo ciertas condiciones, tras una generación de
apareamiento al azar, las frecuencias de los genotipos de un locus individual se fijarán en un valor de equilibro
particular.
ADN mitocondrial
Además de ADN nuclear, los seres humanos (como casi todos los eucariotas) tienen ADN mitocondrial. Las
mitocondrias, "casas de poder" de una célula, tienen su propio ADN, ya que tienen el mismo origen que el
proteobacterium que se fusionó con células eucariotas hace casi 2 mil millones de años. Esta afirmación es conocida
como la Teoría endosimbiótica. Las Mitocondrias son heredadas de la madre, y su ADN se utiliza con frecuencia
para trazar las líneas maternas de descendencia (véase Eva mitocondrial). El ADN mitocondrial mide sólo 16kb de
longitud y codifica para 62 genes.
Los genes y características humanas
Los genes son las unidades fundamentales de la herencia. Los genes se pueden definir como una secuencia de ADN
en el genoma que se requiere para la producción de un producto funcional. Los genes tienen tanto menores y
mayores efectos en características humanas. Los genes humanos han ganado prominencia en el debate de naturaleza
vs. nutrición(Innato o adquirido).
Los genes y el comportamiento
Los genes tienen una fuerte influencia sobre el comportamiento humano. Sin embargo, ha sido cuestionado que la
inteligencia se herede. La teoría de que los seres humanos heredan características sustanciales de comportamiento se
llama nativismo psicológico, en comparación con la postura que sostiene que el comportamiento humano y la cultura
son aprendidos casi totalmente (tabula rasa).
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Genética humana
A principios del siglo XX, la eugenesia fue la política en algunas partes de los Estados Unidos y Europa. El objetivo
era reducir o eliminar los rasgos que se considera indeseables. Una forma de eugenesia es la esterilización obligatoria
de personas que se consideran no aptas mentalmente. Los programas de eugenesia de Hitler pusieron a la conciencia
social en contra de la práctica y el nativismo psicológico, que se asoció con el racismo y el sexismo.
Los genes y el género
La mayor diferencia genética entre seres humanos saludables es el género. Los científicos discuten el grado al cual
los genes y la cultura afectan papeles sexuales. El caso de David Reimer era un ejemplo para el campo de "tabla
rasa", aunque recientemente el mismo caso se ha convertido en evidencia de un fuerte componente genético para la
identidad de género.es el conjunto de todos los genes y alelos que una población portan en un tiempo.
Genes
La mayoría de la diversidad genética ocurre dentro de las razas que entre ellas. Conceptos comunes de las categorías
raciales no coinciden con exactitud con las características genéticas.
Psicología Evolutiva
La psicología evolutiva explica muchos comportamientos humanos como más o menos moderado por genes que se
desarrollaron en los humanos cazadores y recolectores en la etapa de desarrollo cultural. Véase, por ejemplo, el
síndrome de Estocolmo.
Trastornos genéticos
Los seres humanos tienen varias enfermedades genéticas, a menudo causadas por genes recesivos. Algunos ejemplos
de enfermedades genéticas humanas son: el síndrome de Turner, la enfermedad de Huntington, el cáncer, el autismo
y la anemia de células falciformes. Para una lista más completa véase la lista de trastornos genéticos. Los trastornos
genéticos suelen suceder en todas partes y son muy comunes en algunos lugares.
• Síndrome del maullido del gato- Un trastorno causado por una deleción en el brazo corto del cromosoma 5. Esta
supresión se traduce en un fenotipo de retraso mental, problemas de comportamiento, y un llanto parecido al
maullido de un gato. Aproximadamente uno de cada 50.000 nacimientos tendrá el síndrome.[4]
• Enfermedad de Huntington- Un trastorno neurológico causado por una secuencia repetitiva de un trinucleótido.
Huntingtons es un rasgo autosómico dominante. La mayoría de los individuos con la enfermedad muestran el
fenotipo por primera vez alrededor de los 40 años de edad. Los síntomas son movimientos incontrolables, retraso
mental y problemas de comportamiento.[5]
• Síndrome de Turner- Es una enfermedad genética rara caracterizada por presencia de un solo cromosoma X.
Fenotípicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). A las mujeres con síndrome de Turner les falta
parte o todo un cromosoma X. La falta de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos
afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X, la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y
secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de
por vida. Su incidencia es de alrededor de 1 de cada 2.500 niñas.
• Síndrome de Klinefelter- Un trastorno en los hombres provocado por la presencia de un cromosoma X adicional.
Estas personas tienen un genotipo de 47 XXY en vez del normal XY. Los síntomas de este síndrome son los
senos agrandados, testículos pequeños, y la esterilidad.[6]
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Genética humana
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Rasgos humanos con modelo de herencia simple
Varios rasgos humanos con modelo de herencia simple:
Dominante
Recesivo
Referencias
Con hoyuelos faciales
Sin hoyuelos
[7][8]
Pueden degustar el PTC
No pueden degustar el PTC
[9]
Lóbulo de la oreja despegado
Lóbulo pegado a la cara
[10]
Mentón hendido
Sin mentón hendido
[11]
Iris oscuro
Iris claro
Visión de colores
Daltonismo
Con pecas
Sin pecas
[12]
Cerumen húmedo
Cerumen seco
[13]
Pueden enrollar la lengua en U
Incapacidad para enrollarla
Dedo pulgar normal
Pulgar muy flexible (hiperextensibilidad)
Dedo meñique torcido
Meñique no torcido
Dedo índice más corto que el anular (en hombres)
Índice más largo
Dedo índice más largo que el anular (en mujeres)
Índice más corto
Calvicie (en hombres)
Sin calvicie
Sin calvicie (en mujeres)
Calvicie
Rasgos capilares frontales en ángulo, Widow's peak (pico de viuda) Sin Widow's peak
[14]
Referencias
[1] Traducido de: Nussbaum, Robert L., Roderick R. McInnes, and Huntington F. Willard. Genetics in Medicine. 7th ed. Philadelphia: Saunders,
2007.
[2] Nussbaum, Robert L., Roderick R. McInnes, and Huntington F. Willard. Genetics in Medicine. 7th ed. Philadelphia: Saunders, 2007.
[3] Traducido de: Glossary." Genetics Home Reference. 14 Mar. 2008. U.S. National Library of Medicine. < http:/ / ghr. nlm. nih. gov />.
[4] Traducido de: Cri-Du-Chat Syndrome." Online Mendelian Inheritance in Man. 2008. Johns Hopkins University. < http:/ / www. ncbi. nlm.
nih. gov/ entrez/ dispomim. cgi?id=143100>
[5] Traducido de:Huntington Disease." Online Mendelian Inheritance in Man. 2008. Johns Hopkins University. < http:/ / www. ncbi. nlm. nih.
gov/ entrez/ dispomim. cgi?id=143100>.
[6] Traducido de: XX Male Syndrome." Online Mendelian Inheritance in Man. 2008. Johns Hopkins University. < http:/ / www. ncbi. nlm. nih.
gov/ entrez/ dispomim. cgi?id=143100>
[7] Singapore Science Centre: ScienceNet|Life Sciences|Genetics/ Reproduction (http:/ / www. science. edu. sg/ ssc/ detailed. jsp?artid=4862&
type=6& root=4& parent=4& cat=40)
[8] Online Mendelian Inheritance in Man, ID=126100 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ entrez/ dispomim. cgi?id=126100)
[9] Natural selection at work in genetic variation to taste (http:/ / www. medicalnewstoday. com/ articles/ 10009. php)
[12] Xue-Jun Zhang et al. "A Gene for Freckles Maps to Chromosome 4q32–q34" Journal of Investigative Dermatology (2004) 122, 286–290
(http:/ / www. nature. com/ jid/ journal/ v122/ n2/ full/ 5602169a. html)
Genética humana
47
Enlaces externos
• Proyecto del Genoma Humano(En inglés) (http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.
shtml)
• ¿Cuántos Genes tiene el Genoma Humano?(En inglés) (http://www.ornl.gov/sci/techresources/
Human_Genome/faq/genenumber.shtml)
• Human Videos Genéticos(En inglés) (http://www.labaction.com)
La ingeniería genética es la tecnología del control y transferencia de ADN de
un organismo a otro, lo que posibilita la creación de nuevas especies, la
corrección de defectos genéticos y la fabricación de numerosos compuestos.
Manipulación genética.
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Aparición de la Ingeniería Genética
En 1953 se descubrió el fenómeno llamado de
restricción: ciertos fagos (virus bacteriano) que
parasitan a E. coli podían desarrollarse en ciertas cepas
de esta bacteria, pero no podían hacerlo en otras (se
dice que están "restringidos" en determinadas cepas).
A finales de los 60, Werner Arber, en Basilea, descubre
las enzimas de restricción responsables de ese
fenómeno: la cepa de bacteria restrictiva, que produce
unas endonucleasas ("enzimas de restricción, o
restrictasas") que escinden el ADN del fago crecido en
otra cepa diferente.
Esas primeras enzimas de restricción eran inespecíficas
en cuanto al sitio del ADN donde cortaban, pero en
1970 Hamilton O. Smith, en Baltimore, descubre un
nuevo tipo de enzima de restricción totalmente
específica: capaz de reconocer una determinada
secuencia de ADN, de unos pocos pares de bases, y de
cortar en ambas cadenas en lugares concretos.
En 1972, Mertz y Davis añadieron a una mezcla de
ADN de diferentes orígenes una enzima ADN-ligasa,
procurando que se reparasen los enlaces fosfodiéster. Y
esto les hizo darse cuenta de que podían constituir la
base para la producción de moléculas recombinantes in
vitro, con material genético de diferentes especies.
Los granos de trigo modificados genéticamente con bacterias como
las que colonizaron esta placa de Petri son casi inmunes contra una
enfermedad micótica que destruye las raíces. El gel de secuenciación
en el fondo muestra el código genético de las enzimas bacterianas
que sintetizan antibióticos naturales.
Pero este ADN recombinante, generado en el tubo de
ensayo, es inerte, no es más que una macromolécula híbrida que por sí sola no hace nada. Si queremos que el ADN
recombinante haga algo, hay que introducirlo en células vivas que sean capaces de expresar su información genética.
Esto nos lleva ya a la idea de lo que es la Ingeniería Genética: la formación in vitro de nuevas combinaciones de
material genético, por medio de la inserción de un ADN de interés en un vehículo genético (vector), de modo que
tras su introducción en un organismo hospedero el ADN híbrido (recombinante) se pueda multiplicar, propagar, y
eventualmente expresarse.
Experimento de ingeniería genética
Un experimento de ingeniería genética podría ser:
1. Se corta por separado el ADN del organismo a estudiar y el ADN del vector con la misma restrictasa, de modo
que se generan extremos compatibles entre sí (mutuamente cohesivos).
2. Se juntan ambos ADN y se les añade ADN-ligasa: de esta forma, las uniones entre ADN pasajero y ADN del
vector se sellan mediante un enlace covalente, generándose moléculas híbridas (quiméricas o recombinantes).
3. Ahora hay que introducir las moléculas generadas en los organismos huésped. En el caso de bacterias se recurre a
una técnica sencilla denominada transformación, que permite la entrada del ADN a través de las envueltas del
microorganismo.
4. Finalmente, hay que localizar las bacterias que han captado el ADN que ha entrado. A menudo este es el paso
más laborioso, pero el hecho de que el vector posea uno o varios genes de resistencia favorece al menos la
eliminación de las bacterias que no han recibido ADN del vector: basta añadir al medio de cultivo el antibiótico
para el que el vector confiere resistencia. Para localizar los transformantes recombinantes, muchos vectores
incorporan un gen marcador que produce alguna sustancia coloreada. Si insertamos el gen a aislar dentro de ese
marcador, lo rompemos, por lo que las colonias bacterianas no producirán la sustancia coloreada, sino que
permanecen incoloras o blancas.
5. El resultado del experimento es la obtención de al menos una colonia (clon) de bacterias que portan la
combinación buscada de vector con el inserto de ADN pasajero. Se dice entonces que hemos clonado dicho ADN.
En 1973 los investigadores Stanley Cohen y Herbert Boyer producen el primer organismo recombinando partes de su
ADN en lo que se considera el comienzo de la ingeniería genética. En 1997 se clona el primer mamífero, la oveja
Dolly.
Actualmente la Ingeniería Genética está trabajando en la creación de técnicas que permitan solucionar problemas
frecuentes de la humanidad como, por ejemplo, la escasez de donantes para la urgencia de trasplantes. En este campo
se están intentando realizar cerdos transgénicos que posean órganos compatibles con los del hombre.
El ADN es una base fundamental de información que poseen todos los organismos vivos, hasta el más simple y
pequeño. Esta información está a su vez dividida en determinada cantidad espacios llamado loci (plural) o locus
(singular); que es donde se encuentran insertados los genes, que varían dependiendo de la especie. A su vez, cada
gen contiene la información necesaria para que la célula sintetice una proteína, por lo que el genoma y, en
consecuencia, el proteoma, van a ser los responsables de las características del individuo.
Los genes controlan todos los aspectos de la vida de cada organismo, incluyendo metabolismo, forma, desarrollo y
reproducción. Por ejemplo, una proteína X hará que en el individuo se manifieste el rasgo de "pelo oscuro", mientras
que la proteína Y determinará el rasgo de "pelo claro".
Vemos entonces que la carga genética de un determinado organismo no puede ser idéntica a la de otro, aunque se
trate de la misma especie. Sin embargo, debe ser en rasgos generales similar para que la reproducción se pueda
concretar, ya que una de las propiedades más importantes del ADN, y por la cual se ha dicho que fue posible la
evolución, es la de dividirse y fusionarse con el ADN de otro individuo de la misma especie para lograr
descendencia diversificada.
Otra particularidad de esta molécula es su universalidad. A raíz del concepto de gen, surgen algunas incógnitas: ¿Son
compatibles las cargas genéticas de especies distintas? ¿Puede el gen de una especie funcionar y manifestarse en otra
completamente distinta? ¿Se puede aislar y manipular el ADN?
La ingeniería genética tiene un fundamental uso en la actualidad especialmente en la obtención de nuevos alimentos
que favorezcan el diario vivir de las personas, se logra apreciar en diferentes alimentos como quesos, yogurth y
frutos transgénicos aunque sigue en debate y en reiterados cuestionamientos si esta clase de alimentos altera de
alguna manera la salud de las personas al estar recombinadas genéticamente.
Técnicas
La ingeniería genética incluye un conjunto de técnicas biotecnológicas, entre las que destacan:
•
•
•
•
La tecnología del ADN recombinante;
La secuenciación del ADN;
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Plasmotosis
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50
La tecnología del ADN recombinante
Con la que es posible aislar y manipular un fragmento de ADN de un
organismo para introducirlo en otro.
Si se quieren unir dos ADNs, cada uno de los cuales procede de una
especie diferente podemos utilizar dichas enzimas como herramientas.
Cada ADN se trata con una endonucleasa de restricción que origina en
este caso un corte escalonado en las dos hebras dobles de ADN. Los
extremos escalonados del ADN1 y el ADN2 son complementarios, con
lo cual, una condición que tiene que tener los dos ADNs que se quiere
unir es que tengan un pequeño fragmento igual en sus secuencias. Los
dos DNAs así cortados se mezclan, se calientan y sé enfrían
suavemente. Sus extremos cohesivos se aparearán dando lugar a un
nuevo ADN recombinado, con uniones no covalentes. Las uniones
covalentes se consiguen añadiendo ADN ligasa y una fuente energética
para formar los enlaces.
A. tumefaciens adhiriéndose a una célula de
Otra enzima clave para unir ADNs es la transferencia terminal, que
zanahoria.
puede adicionar muchos residuos de desoxirribonucleótidos sucesivos
al extremo 3´de las hebras del ADN. De este modo pueden construirse colas de poli G (nucleótico de guanina) en los
extremos 3´ de las dos hebras de ADN dúplex y colas de poli C (nucleótico de citosina) en los extremos del otro
ADN. Como estas colas son complementarias, permitirán que los dos ADNs se unan por complementariedad.
Posteriormente, se forman los enlaces covalentes por el ADN ligasa.
El ADN vector es el vehículo de clonación, ya que transporta el inserto de ADN a una molécula hospedadora, donde
puede ser replicado. Los vectores o transportadores más utilizados son los plásmidos y el ADN del fago lambda.
Plásmidos: Estos son pequeños ADNs de cadena doble y circular, que se encuentran en el citoplasma de la mayoría
de las bacterias. Cada plásmido contiene varios genes que se replican, transcriben y traducen independientemente de
los genes del cromóforo bacteriano, pero simultáneamente en el tiempo.
Se pueden unir genes extraños a los plásmidos con mucha facilidad, y después ser transportados como pasajeros al
interior de las células de E. coli.
ADN del fago lambda. Es otro vector que puede ser utilizado para introducir genes en bacterias. Cuando el ADN
recombinado del fago lambda, con su gen pasajero, se mezcla con la cubierta del virus lambda, se producen
partículas fágicas infecciosas, si el tamaño del ADN recombinado no es muy distinto del ADN natural del virus
lambda.
Los procesos de clonación y de aislamiento de estos fragmentos se inician con la construcción de una biblioteca de
ADN o un banco de ADN. Éstas están formadas por todas las moléculas de plásmidos o fagos recombinantes
originados al unir un ADN a un vector. Las bibliotecas deben cumplir la característica de poder introducirse en
células donde cada recombinante pueda aplicarse in vivo.
La secuenciación del ADN
Técnica que permite saber el orden o secuencia de los nucleótidos que forman parte de un gen.
Abreviadamente, éste sería el método a seguir:
• Como la técnica se basa en la síntesis de ADN, para hacer la reacción de secuenciación se necesita:
• Como "molde" se utiliza una de las cadenas del fragmento de ADN que se va a secuenciar.
• Como "cebador" para iniciar la síntesis, se necesita un corto oligonucleótido complementario del extremo de la
cadena.
• Desoxinucleótidos de las cuatro bases: dAMP, dTMP, dGMP, dCMP.
• Didesoxinucleótidos de una base en cada una de las cuatro reacciones de secuenciación.
Al añadir la ADN-polimerasa, comienza la polimerización en el cebador, pero cesa al incorporarse un
didesoxinucleótido. Se produce un conjunto de cadenas dobles cuyas longitudes dependen de la situación del
didesoxinucleótido incorporado. Deben prepararse cuatro reacciones de secuenciación, cada una con un didesoxi
distinto. Los fragmentos resultantes se separan por tamaño mediante electroforesis, se autorradiografía, y la sucesión
de bandas de cada una de las cuatro reacciones, comparándolas entre sí, dan la secuencia del ADN.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
Con la que se consigue aumentar el número de copias de un fragmento determinado de ADN, por lo tanto, con una
mínima cantidad de muestra de ADN, se puede conseguir toda la que se necesite para un determinado estudio.
La técnica de la PCR consiste en:
1. En un tubito se mezcla el ADN molde, los dos cebadores (oligonucleótidos), los cuatro dNTPs y el
ADN-polimerasa termorresistente.
2. Se calienta a 94 °C durante 5 min, con lo que se separan las cadenas del ADN molde a amplificar, generándose
las correspondientes cadenas sencillas.
3. Se baja la temperatura en torno a los 60 °C, de modo que cada cebador se empareja con el extremo
correspondiente de una de las cadenas del molde. Se dice que ahora tenemos los moldes cebados.
4. Se sube la temperatura hasta 72 °C (la óptima de funcionamiento de la polimerasa Taq), y se deja durante 5 min,
tiempo durante el que se está produciendo la síntesis in vitro de las cadenas complementarias de cada hebra
molde.
5. Se sube la temperatura a 94 °C durante 20 segundos, suficientes para separar la cadena recién sintetizada respecto
del molde original.
6. Las cadenas sencillas generadas entran ahora en un nuevo ciclo (pasos 1 al 5), y así sucesivamente, de modo que
tras 30-60 ciclos obtenemos una amplificación del ADN original de millones o miles de millones de veces.
Biotecnología genética
En la década de 1970 se abrieron nuevas perspectivas en el campo de las biotecnologías gracias a la elaboración de
nuevas técnicas que permiten llegar directamente al material que está en el origen de todas las características y
procesos vitales, es decir, el ADN. Este conjunto de técnicas moleculares de manipulación genética recibe el nombre
de ingeniería genética.
Su objetivo es la manipulación in Vitro del ADN, la introducción de este ADN así modificado en células vivas y la
incorporación del mismo como parte del material hereditario de dichas células. De este modo, ADN de diversas
procedencias, por ejemplo, la fracción de ADN humano regula la síntesis de insulina, puede introducirse en bacterias
de manera que pasa a formar parte de su genoma y lograr así que la bacteria adquiera la capacidad de elaborar
insulina.
51
52
Terapia genética
La terapia genética consiste en sustituir o añadir, según el caso, una copia normal de la región defectuosa del ADN
para poder solucionar y restablecer la función alterada, evitando el desarrollo de enfermedades de origen genético,
como por ejemplo la facultad defensiva ante las enfermedades infecciosas. Las enfermedades con las que se ha
empezado a trabajar son, entre otras, la deficiencia de la enzima ADA (adenosina desaminasa), conocida como la de
los niños burbuja y la DMD o distrofia muscular de Duchenne.
La posibilidad de curar las enfermedades genéticas con un tratamiento específico justifica lo esfuerzos que se están
realizando en este sentido.
Implicaciones éticas
La ingeniería tiene aplicaciones en campos muy diversos; dos de los más importantes son la medicina y la creación
de nuevas especies o mejora de las existentes. El progreso en estos ámbitos puede aportar resultados capaces de
aliviar algunos problemas de gran importancia, pero no se debe olvidar que la explotación comercial de las
tecnologías requeridas sólo está al alcance de unas pocas empresas multinacionales. Como era de esperar, la
tradicional dependencia económica de los países subdesarrollados tiene en la ingeniería genética un nuevo elemento
de desequilibrio. En otro orden de cosas, la ingeniería genética puede plantear graves problemas éticos. Hay
opiniones muy diversas sobre dónde han de situarse los límites de manipulación del material que está en la base de
todos los procesos vitales.
Al inicio de los experimentos del ADN recombinante, varios investigadores mostraron su preocupación por los
riesgo que se pueden realizar con dichas técnicas, en varios países se crearon comités para discutir el uso y la
aplicación de técnicas de ingeniería genética. Lamentablemente está limitada por fuerzas políticas y por la presión de
las empresas involucradas en el desarrollo y la comercialización de los productos biotecnologías.
Es necesario la participación de cada ciudadano sobre la información para tener un criterio respecto al tema ya que
esto no puede ser resuelto solo por expertos, quien tiene la decisión final es la sociedad en decidir qué se debe hacer.
Ingeniería genética en seres vivos
Ingeniería genética en bacterias
Son los seres vivos más utilizados en Ingeniería Genética. La más utilizada es la Escherichia coli. Se usa
prácticamente en todos los procesos de I.G.
Ingeniería genética en levaduras y hongos
Son junto con las bacterias los sistemas más utilizados. El Saccharomyces cerevisiae fue el primer sistema eucariota
secuenciado completamente. Otra levadura importante es P. pastoris, utilizada para conseguir proinsulina en cultivo
discontinuo y quitinasa en cultivo continuo. En el campo de los hongos destaca por su labor médica el Penicillium.
Ingeniería Genética en animales
La manipulación genética de los animales persigue múltiples objetivos:
aumentar el rendimiento del ganado, producir animales con
enfermedades humanas para la investigación, elaborar fármacos, etc.
Ratones knockout.
Ingeniería Genética en plantas
Actualmente se han desarrollado plantas transgénicas de más de cuarenta especies. Mediante ingeniería genética se
han conseguido plantas resistentes a enfermedades producidas por virus, bacterias o insectos. Estas plantas son
capaces de producir antibióticos, toxinas y otras sustancias que atacan a los microorganismos. También se han
conseguido otro tipo de mejoras, como la producción de distintas sustancias en los alimentos que aumentan su
calidad nutricional, mejorar las cualidades organolépticas de un producto o que ciertas plantas sean más resistentes a
determinados factores ambientales, como el frío.
Las técnicas de ingeniería genética también permiten el desarrollo de plantas que den frutos de maduración muy
lenta. Así, es posible recoger tomates maduros de la tomatera y que lleguen al consumidor conservando intactos su
sabor, olor, color y textura. La mejora de la calidad de las semillas es también un objetivo.
Las aplicaciones farmacéuticas son otro gran punto de interés. La biotecnología permite desarrollar plantas
transgénicas que producen sustancias de interés farmacológico, como anticuerpos, ciertas proteínas y hormonas,
como la hormona del crecimiento.
Aplicaciones de la Ingeniería Genética en medicina e industria farmacéutica
Obtención de proteínas de mamíferos
Una serie de hormonas como la insulina, la hormona del crecimiento, factores de coagulación, etc., tienen un interés
médico y comercial muy grande. Antes, la obtención de estas proteínas se realizaba mediante su extracción directa a
partir de tejidos o fluidos corporales. En la actualidad, gracias a la tecnología del ADN recombinante, se clonan los
genes de ciertas proteínas humanas en microorganismos adecuados para su fabricación comercial. Un ejemplo típico
es la producción de insulina que se obtiene a partir de la levadura Sacharomyces cerevisae, en la cual se clona el gen
de la insulina en humanos.
Obtención de vacunas recombinantes
El sistema tradicional de obtención de vacunas a partir de microorganismos patógenos inactivos, puede comportar un
riesgo potencial. Muchas vacunas, como la de la hepatitis B, se obtienen actualmente por ingeniería genética. Como
la mayoría de los factores antigénicos son proteínas lo que se hace es clonar el gen de la proteína correspondiente.
Diagnóstico de enfermedades de origen genético
Conociendo la secuencia de nucleótidos de un gen responsable de una cierta anomalía, se puede diagnosticar si este
gen anómalo está presente en un determinado individuo.
Obtención de anticuerpos monoclonales
Este proceso abre las puertas para luchar contra enfermedades como el cáncer y diagnosticarlo incluso antes de que
aparezcan los primeros síntomas.
Logros
El 7 de marzo de 2010 fue publicado en línea y rectificado el 25 de marzo del mismo año en la revista Nature, una de
las revistas científicas más prestigiosas del mundo, una investigación del Cinvestav Irapuato en colaboración con
científicos de Estados Unidos y Francia en la cual hallaron una proteína llamada argonauta 9 con la que se podría
llegar a inducir la clonación natural de las plantas, esto tendría un fuerte impacto en la industria de semillas, y
algunos dicen que podría revolucionar la producción agrícola internacional.
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Bibliografía relacionada
•
Portal:Ingeniería. Contenido relacionado con Ingeniería.
• Sandel, Michael J. (2007). Contra la perfección: la ética en la época de la ingeniería genética. Marbot Ediciones
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Referencias
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Enlaces externos
•
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Ingeniería genética. Commons
General
• Si como tomates transgénicos, ¿me saldrán escamas? Los transgénicos en el Museo Virtual Leyendo el Libro de la
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• Las Nuevas Technologías de la Modificación Genética Humana: Un Umbral de Desafío para la Humanidad (http:/
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• La Ingeniería Genética y el Xenotrasplante (http://www.actionbioscience.org/esp/biotecnologia/grey.html)
• Ingeniería genética, clonación y evolución humana (http://www.redcientifica.com/doc/doc200211030300.
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Noticias
• Hallan proteína que induciría la clonación natural de las plantas. (http://www.jornada.unam.mx/2010/03/26/
index.php?section=ciencias&article=a02n1cie)
• Control of female gamete formation by a small RNA pathway in Arabidopsis. (http://www.nature.com/nature/
journal/v464/n7288/full/nature08828.html#cor1)
• IPN reproduce plantas sin semillas. (http://www.eluniversal.com.mx/articulos/57999.html)
54
La ingeniería genética humana es la alteración del genotipo de un individuo con el propósito de elegir el fenotipo
antes de la concepción, o cambiando el fenotipo ya existente en un niño o un adulto. Esta ingenería promete curar
enfermedades genéticas como la fibrosis quística, e incrementar la resistencia de las personas a las enfermedades
infecciosas. Se especula igualmente que la ingeniería genética podría ser además utilizada para cambiar la apariencia
física, el metabolismo, e incluso mejorar las facultades mentales como la memoria y la inteligencia; aunque por
ahora, estos usos se limitan a la ciencia ficción.
Los investigadores están actualmente tratando de mapear y asignar a los genes diferentes funciones biológicas y
enfermedades.
Historia
Los primeros ensayos de terapia génica en seres humanos se iniciaron en 1990 en pacientes con Inmunodeficiencia
Combinada Severa (SCID por sus siglas en inglés). En el 2000, el primer "éxito" de la terapia génica resultó en
pacientes SCID con un sistema inmune funcional. Estos ensayos fueron detenidos cuando se descubrió que dos de
cada diez pacientes en un ensayo habían desarrollado leucemia[1] derivada de la inserción del retrovirus vector cerca
de un oncogén. En 2007, cuatro de los diez pacientes habían desarrollado leucemia. El trabajo se está centrando
ahora en corregir el gen sin activar un oncogén.
Los tratamientos para SCID han sido la única terapia génica exitosa; desde 1999, la terapia génica ha restaurado el
sistema inmunológico de por lo menos 17 niños con dos formas de la enfermedad (ADA-SCID y X-SCID).
La ingeniería genética en humanos se está utilizando ya en pequeña escala para que las mujeres infértiles con
defectos genéticos en sus mitocondrias puedan tener hijos. Se utilizan óvulos humanos saludables de una segunda
madre. El niño concebido de esta manera tiene la información genética de dos madres y un padre. Las
modificaciones hechas son cambios en la línea germinal por lo que probablemente se transmitirán de generación en
generación, y por tanto, son un cambio permanente en el genoma humano.
Otras formas más avanzadas de ingeniería genética humana siguen siendo teóricas. La investigación de ADN
recombinante se realiza generalmente para estudiar la expresión génica y varias enfermedades humanas. Algunas
demostraciones drásticas de modificación genética se han hecho con ratones y otros animales, sin embargo, las
pruebas en seres humanos generalmente se consideran fuera de los límites éticos. En algunos casos los cambios son
causados generalmente por la extracción de material genético de un organismo y su traslado a otras especies.
Métodos
Somático
La ingeniería genética somática implica la adición de genes a células que no sean óvulos o espermatozoides. Por
ejemplo, si una persona tiene una enfermedad causada por un gen defectuoso, un gen sano se podría agregar a las
células afectadas para tratar el trastorno. A partir de entonces, es probable que tome la forma de terapia génica. La
característica distintiva de la ingeniería somática es que no es hereditaria, es decir, el nuevo gen no sería trasladado a
la descendencia del beneficiado.
Hay dos técnicas con la que los investigadores están experimentando:
• Los virus son buenos para inyectar su carga de ADN en las células humanas y reproducirla. Al añadir el ADN
deseado en el ADN del virus no patógeno, una pequeña cantidad de virus reproducen el ADN deseado y lo
extienden por todo el cuerpo.
• La fabricación de grandes cantidades de ADN, y empaquetarlo de alguna manera para inducir a las células diana a
aceptarlo, ya sea como adición a uno de los primeros 23 cromosomas, o como un cromosoma artificial humano 24
55
independiente.
Línea germinal
La ingeniería de línea germinal implica cambiar los genes en óvulos, espermatozoides o embriones muy tempranos.
Este tipo de ingeniería es hereditaria, lo que significa que los genes modificados aparecerían no sólo en cualquier
niño que resulte del procedimiento, sino en todas las generaciones sucesivas. La ingeniería de línea germinal es
controvertida debido a la capacidad de cambiar la naturaleza misma de la humanidad en formas fundamentales de
acuerdo simplemente a los valores personales de los individuos sometidos o realizando el cambio en sus hijos. La
ingeniería genética en seres humanos ha sido mal recibida por toda la comunidad científica debido a la negativa
historia de la eugenesia a principios y mediados del siglo XX. Se utiliza en muchos hospitales actuales.
Usos
Existen dos tipos de ingeniería genética humana, la negativa y la positiva. La primera pretende eliminar los
trastornos genéticos y la segunda tiene por objeto alterar la expresión fenotípica para obtener un individuo mejorado.
Ingeniería genética negativa (curas y tratamientos)
Cuando se tratan problemas que se originan por enfermedades genéticas, una solución es la terapia génica, también
conocida como ingeniería genética negativa. Una enfermedad genética es una condición causada por el código
genético del individuo como la espina bífida y el autismo. Cuando esto sucede, los genes pueden expresarse de
manera desfavorables o no expresarse en absoluto, y esto generalmente conduce a más complicaciones.
La idea de la terapia génica es que un virus no patógeno u otro sistema de entrega pueda ser usado para insertar en el
ADN una copia del gen sano dentro de las células del individuo vivo. La células modificadas se dividirían como las
normales y cada división produciría células con el rasgo deseado. El resultado sería que él o ella tendrían la
capacidad de expresar el rasgo que anteriormente estaba ausente, o al menos parcialmente. Esta forma de ingeniería
genética podría ayudar a aliviar muchos problemas, como la diabetes, la fibrosis quística y otras enfermedades
genéticas.
Ingeniería genética positiva (mejoras)
El potencial de la ingeniería genética de curar afecciones médicas abre la pregunta de qué es exactamente una
afección. Algunos ven el envejecimiento y la muerte como afecciones médicas y por tanto potenciales objetivos a
encontrar solución con la ingeniería. Ellos ven potencialmente a la ingeniería genética humana como una
herramienta clave para esto (ver Prolongación de la vida). La diferencia entre una cura y una mejora desde esta
perspectiva no es mas que una cuestión de grado. Está comprobado que la ingeniería genética puede ser usada para
cambiar drásticamente el genoma de las personas, lo cual podría hacer posible hacer que las personas regeneraran
extremidades, cartílagos y otros órganos que no pueden regenerarse, incluso los extremadamente complejos como la
columna vertebral (como algunos animales).- Puede también ser usada para hacer a las personas más fuertes, rápidas,
inteligentes, o para incrementar la capacidad pulmonar entre otras cosas. Si un gen existe en la naturaleza, podría ser
integrado en una célula humana. Desde este punto de vista, no hay diferencia cualitativa (sólo cuantitativa) entre, por
ejemplo, una intervención genética para curar la atrofia muscular y una intervención genética para mejorar las
funciones musculares, incluso cuando esos músculos están funcionando en o alrededor de la media humana (ya que
también hay una media de función muscular para aquellos con un particular tipo de distrofia, que el tratamiento
podría mejorar).- La tecnología para hacer estos tratamientos posibles y seguros ya están en desarrollo y serán
posibles en pocos años.-
56
En la cultura popular y ciencia ficción
• Maximum Ride (serie de novelas) de James Patterson: Los protagonistas son seis niños humanos que fueron
inyectados con ADN de pájaro mientras estaban en el útero materno.
• Gundam Seed (anime): Situado en un mundo en el que seres humanos modificados genéticamente, llamados
«Coordinadores», han condenado al ostracismo y aislamiento a los seres humanos no modificado, denominados
«Naturales». Debido a las diferencias extremas de las habilidades mentales y físicas entre los dos grupos, han
surgido problemas raciales, económicos y políticos, culminando en guerra. Gundam Seed trata asuntos como la
animosidad provocada por los celos de los Naturales hacia las habilidades de los Coordinadores, ambos grupos
mirando al otro como formas de vida inferior, y el surgimiento de facciones genocida en ambos lados. La serie
explora estas cuestiones sobre todo desde el punto de vista de un Coordinador protagonista que se encuentra
luchando del lado de los Naturales, así como su amigo de la infancia que se ha convertido en un miembro de la
milicia Coordinadora, ofreciendo una perspectiva de ambos lados del conflicto.
• Trigun (anime): Dos hermanos genéticamente mejorados pelean uno contra otro para salvar o destruir una
colonia de humanos en un nuevo planeta. Uno de los hermanos ve a los humanos como inferiores y quiere
eliminarlos, mientras el otro los ve como iguales y quiere salvarlos.
• Gattaca (película): Presenta la visión biopunk de una sociedad conducida por la nueva eugenesia. Los hijos de las
clases media y alta son seleccionados mediante diagnóstico genético preimplantacional para asegurar que posean
las mejores características hereditarias de sus padres.
• Oryx y Crake (novela) de Margaret Atwood: Historia apocalíptica pseudodistópica, en la que uno de los puntos
principales del argumento implica la ingeniería genética de un nuevo tipo de transhumanismo y la destrucción
patológica del Homo sapiens.
• BioShock (videojuego): Los enemigos principales que el jugador encuentra en el transcurso del juego son
conocidos como splicers, llamados así por su manipulación genética (splicing). En el juego, un componente
llamado ADAM es responsable de la manipulación genética. El compuesto es extraído de una especie de babosa
marina, y actúa como una forma de cáncer aparentemente benigna, destruyendo las células locales y
reemplazándolas con células madre inestables. Todos los splicers se han vuelto adictos al ADAM por lo que
matarán a cualquiera para conseguirlo.
• Old Man's War(en) (novela) de John Scalzi: Para crear un ejército de soldados capaces de defender a la raza
humana de hordas interminables de alienígenas, las Fuerzas de Defensa Coloniales toman reclutas de 75 años y
les dan nuevos y jóvenes cuerpos capaces de proezas sobrehumanas.
• Batman del futuro (serie animada): En el episodio llamado Splicers y haciendo apariciones posteriores en la
serie, se presenta una nueva moda de empalme (splicing) de genes de animales con propósitos cosméticos y de
mejoramiento. Cuando las investigaciones revelan que el empalme incrementa la agresividad de los
consumidores, es prohibida en Ciudad Gótica, sólo encontrando lugar después en el submundo criminal. Los
Splicers más notables son Woof de los Jokerz (empalmado con ADN de hiena) y Zander (empalmado con ADN
de T-Rex), líder de KOBRA.
• Deus Ex (videojuego): Los protagonistas de ambos juegos en la serie están genéticamente modificados por
nanoimplantes (Deus Ex) y biomods (modificaciones biológicas en Invisible War). Estas inyecciones nanobóticas
alteran el genoma del huésped mejorándolo con nuevas habilidades que le ayudarán a atravesar diferentes
obstáculos en el juego. Tanto los protagonistas como los antagonistas son biomodificados junto con otros
personajes de apoyo y personajes neutrales.
• Prototype (videojuego): La historia se centra en una compañía de ingeniería genética llamada Gentek. Los
ingenieros de Gentek modificaron un virus-quimera para hacerlo diez veces más letal, al «activar» partes
previamente inactivas de un ADN concreto, y lo hicieron al punto de poder copiar a aquellos infectados hasta el
nivel genético. Los nuevos seres «infectados» tienen después control completo y total sobre su estructura genética,
permitiendo desarrollar la habilidad de cambiaformas instantánea. Sin embargo, el juego revela que el único ser
«infectado» capaz de hacer esto es una persona ya muerta (o agonizante) cuando el virus entra en su sangre. El
57
virus necesita entonces entrar en un estado de emergencia para sobrevivir y no morir.
• El Internado (Serie de televisión) Theodora Raüber es una experta en ingeniería genética, pero los nazis la usan
para clonar e inmunizar contra todas las enfermedades.
• Sanctuary Los Cinco se inyectan sangre de sanguinis vampire para cambiar sus habilidades.
• El espectacular Hombre Araña (comic, serie animada) Peter Parker o mejor conocido como el Hombre araña
fue mordido por una araña genéticamente alterada, el Hombre de Arena fue genéticamente alterado para estar
hecho de arena y controlarla, el Dr. Connors una vez intento utilizar el ADN de lagarto para recuperar su brazo
perdido y un cazador llamado Kraven se alteró genéticamente para convertirse en un híbrido Humano-Leon.
Referencias
[1] Press release (http:/ / www. esgct. org/ downloads/ ESGTStatement. pdf) from the European Society of Gene Therapy
Enlaces externos
• Center for Genetics and Society. Las Nuevas Technologías de la Modificación Genética Humana: Un Umbral de
Desafío para la Humanidad (http://www.geneticsandsociety.org/article.php?id=436)
• Center for Genetics and Society. La Ciencia Básica que Usted Debe Saber (http://www.geneticsandsociety.org/
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58
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