Normativas Relevantes No Regulatorias

Cuestiones metodológicas,
estadísticas y prácticas en
los ensayos clínicos (EC).
Posturas y opiniones de las
agencias reguladoras
JunJun-2005
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1
Introducción
“The aim of any Clinical Trial should be to obtain
a truthful answer to a relevant medical issue.
This requires that the conclusions be based on
an unbiased assessment of objective evidence
rather than on a subjective compilation of
clinical opinion.”
(Stuart J. Pocock:
Pocock: “Clinical Trials. A practical approach”
approach”. Wiley,
1983)
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1
Bases donde se fundamenta la
estadística aplicada a los EC
‹ Organismos
y normativas reguladores en
la investigación con EC: ICH, EMEA,
FDA
‹ Normativas
en la publicación de EC:
Consort y Quorum
‹ Buenas
prácticas en la investigación:
– Good Clinical Practice (GCP) y Good
Statistical Practice (GSP)
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International Conferences of
Harmonization (ICH)
‹ www.ich.org
‹ Efficacy,
Safety, Quality,
Multidisciplinary…
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2
ICHE_
Clinical Study Reports
E3 Structure and Content of Clinical Study Reports
‹
DoseDose-Response Studies
E4 DoseDose-Response Information to Support Drug Registration
‹
Good Clinical Practice
E6 Good Clinical Practice : Consolidated Guideline
‹
Clinical Trials E7
E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics
‹ E8 General Considerations for Clinical Trials
‹ E9 Statistical Principles for Clinical Trials
‹ E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials
‹ E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric
Population
‹
‹
…
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5
The CHMP Working Group
for Efficacy
(EWP)
Role and Process
http://www.emea.eu.int
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Safety
Working Party
Biotechnology
Working Party
CHMP
Pharmacovigilance
Working Party
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Working Parties
Joint
CPMP/CVMP
Quality
Working Party
Efficacy
Working Party
Ad-hoc Blood and
Plasma Group
Specific ad-hoc
working groups
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6
CPMP
Scientific Advice
CPMP
Request
Quality
Working Party
Ad-Hoc Questions
(emerging disciplines)
Efficacy
Working Party
CPMP/ICH
Guidelines
Pharmacovigilance
Working Party
Biotech.
Working Party
Safety
Working Party
National expertise
available from the EWP
Members
EU Scientific/
Academic societies
and EFPIA
Specific ad-hoc working groups or
subgroup meetings when needed
European List of Experts
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Actions
Efficacy Working Party
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Concept Papers
Points to Consider
Guidelines
Scientific Advice
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Initiation of the Concept Papers,
Points to consider and Notes for Guidance
Scientific
Advice
Referrals
Centralised
Applications
CPMP
Working
Parties
Input
Concept Papers, Points to Consider and Notes for Guidance
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STEPS FOR DRAFTING EFFICACY GUIDELINES/‘POINT TO CONSIDER’ PAPERS
Ad-Hoc Experts Group
recommendation
Other Working Parties Input
Scientific Advice
CPMP
CPMP
Mandate
Mandate
EWP suggestion
EWP
“ Draft Concept paper ”
(Rapporteur/Co-Rapporteur appointment, Liaison with
EMEA responsible for Sc. advice)
EWP member’s comments and discussion
(Timetable adoption)
Concept paper
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8
STEPS FOR DRAFTING EFFICACY GUIDELINES/‘POINT TO CONSIDER’ PAPERS
Concept paper
•Transmission to CPMP for consultation
•CPMP comments/recommendations
Transmission to Interested Parties
Revision of concept paper
Expert Group and/or EWP
Need to go for a
“Full” guideline
• Agreement by EWP
• Discussion by the CPMP
•Release
•Releasefor
forconsultation
consultation
•Transmission to CPMP for adoption
and to come into effect
Final ‘point to consider’ paper
⇐ Checking consistency to existing guidelines.
⇐ Format/heading checking
⇐Terminology compliance
•Release for 6-month public consultation
•Compilation of comments by EWP
•Discussion by EWP
Guideline as endorsed by EWP
•Submission to the CPMP for adoption
Final guideline
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6 months to come into effect
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EMEA: Methodological
/ Statistical guidances
http://ferran.torres.name/docencia/guias.htm
http://www.emea.eu.int … Human …Guidances …Efficacy
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‹
‹
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CPMP/EWP/2863/99 PtC on Adjustment for baseline
Covariates
CPMP/2330/99 PtC on Application with 1.) MetaMetaanalyses and 2.) One Pivotal study
‹
CPMP/EWP/2158/99 PtC on NonNon-Inferiority Margin
‹
CPMP/EWP/1776/99 PtC on Missing Data
‹
‹
‹
‹
19
CPMP/EWP/908/99 PtC on Multiplicity issues in Clinical
Trials
CPMP/EWP/2459/02 CP Confirmatory Clinical Trials
with Flexible Design and Analysis Plan
CPMP/EWP/482/99 PtC Switching between Superiority
and NonNon-inferiority
CHMP/EWP/83561/05 Guideline on Clinical Trials in Small
Populations
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FDA guidances
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FDA
‹ Centre
for Drug (Biological) Evaluation
and Research
– CDER:
‹ http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
– CBER:
‹ http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm
http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm
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Normativas Relevantes No
Regulatorias
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Normativas Relevantes No Regulatorias
‹
Clínical Trials: Consort
– http://www.consorthttp://www.consort-statement.org
‹
Observational Studies
– MOOSE; MetaMeta-analysis of obervational studies.
– http://www.consorthttp://www.consort-statement.org/statement/moose.pdf
& JAMA; 2000:283:20082000:283:2008-2012
‹
Meta-analisis of CCT
– QUORUM. Statement. Lancet 1999; 354:
18961896-1900.
‹
Data Monitoring Committees
– Damocles Study Group. Lancet 2005; 365:711365:711722
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Normativas Relevantes No Regulatorias
‹ Registros
de ensayos clínicos
– Regulatorios
– International Committee of Medical
Journal Editors (ICMJE)
‹ WHO,
‹
NEJM, Lancet, etc…
etc…
De Angelis, CD et al. N Engl J Med 2005;352:24362005;352:2436-2438
– Otawa statement (BMJ)
‹ http://ottawagroup.ohri.ca/
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Normativas Relevantes No Regulatorias
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Intervención del
estadístico en los EC.
Posición reguladora
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Introducción
El método científico aplicado a un EC:
OBJETIVO DEL EC (hipó
(hipótesis especí
específicas)
DISEÑ
DISEÑO DEL EC (protocolo)
DESARROLLO DEL EC (organizació
(organización rigurosa)
ANÁ
ANÁLISIS DE LOS DATOS (té
(técnicas estadí
estadísticas)
CONCLUSIONES DEL EC (publicidad de los
resultados)
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Personal que participa en un EC
‹
‹
‹
Biometrí
Biometría, Gestió
Gestión de Datos ==> adaptació
adaptación de
software para la informatizació
informatización de los datos
(Clinical Software Developpers),
Developpers), codificació
codificación
(Coordinador) y gestió
ó
n
de
las
base
de datos,
gesti
filtros y ‘queries’
queries’.
Biometrí
Biometría, Estadí
Estadística ==> Plan del aná
análisis de
datos en el protocolo, interpretació
interpretación estadí
estadística
de resultados.
Programació
Programación estadí
estadística ==> Elaboració
Elaboración y
documentació
documentación de la programació
programación para el aná
análisis.
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Apartados del protocolo
‹ Apartados
con implicaciones
estadísticas
‹ Apartados puramente estadísticos
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Apartados del protocolo (I)
Apartados con implicaciones estadísticas:
‹ Objetivos
‹ Características
‹ Diseño
‹ Variables
(pto. de vista clínico)
‹ Aleatorización (randomización)
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Características del EC
Fase del estudio: I, II, III, IV
‹ Unicéntrico / Multicéntrico
‹ Randomizado / No randomizado
‹ Abierto / Sinple ciego / Doble ciego /
Evaluador ciego
‹ Tiempo de duración del tratamiento
‹ Diseño
‹
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Apartados del protocolo (II)
Apartados puramente estadísticos:
‹ Predeterminación
del tamaño muestral
‹ Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis
‹ Tratamiento de los missing data
‹ Definición de las variables (pto. de
vista estadístico)
‹ Métodos / modelos estadísticos
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Métodos / Modelos
La variable EGDP será
será analizada mediante el
siguiente modelo de aná
análisis de la covarianza (ANCOVA)
(refs.):
refs.):
Δyij = μ + αj + β Xij0 + eij
donde,
Δyij
es el cambio respecto al valor basal (Y BASAL - Y 6 SEMANAS)
en la variable de eficacia (EGDP) del paciente i
tratado con el fá
fármaco j
μ
es la media global
αj
es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2)
β
es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP
Xij0
es el valor basal de la variable EGDP del paciente i
tratado con el fá
fármaco j
eij
es el té
término del error [N(0, σ2e)]
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Protocolo: gestión de datos
‹ En
el apartado de gestión de datos del
protocolo, se especifican:
– Archivo de la base de datos del ensayo clí
clínico
– Procedimiento que se va a seguir para la entrada de
los datos
– Gestió
Gestión de las queries
– Diccionarios que se van a utilizar para la
codificació
codificación
– Trazabilidad de los cambios en la base de datos
– Control de calidad de la base de datos
– Exportació
Exportación de la base de datos a estadí
estadística
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Fase experimental
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Fase experimental
Durante y/o una vez terminada la
monitorización:
‹ Control de los cuadernos de recogida de datos
(CRF Tracking)
‹ Entrada de los datos
‹ Validación de los datos
‹ Queries y listados
‹ Codificación
‹ Data Blind Review
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Flujo de trabajo: Papel
CRF en
papel
Entrada de
datos
Doble entrada
Investigador
Queries
Validación de
los datos
Corrección de
los errores
Cierre de la base
de datos
Papel
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Análisis
estadístico
Sistema informá
informático
[email protected]
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Cierre de la base de datos
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[email protected]
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20
Control de calidad
‹
‹
‹
Se debe realizar antes del cierre de la base de
datos
Comparació
Comparación de la base de datos versus los
cuadernos de recogida de datos originales en papel
Se verifica:
– 100% de las variables crí
críticas: Acontecimientos adversos,
Evaluació
Evaluación final, Administració
Administración de la medicació
medicación del
estudio, Variable(s) Principal(es), etc.
– 10% de los cuadernos de recogida de datos
‹
La tasa de error que se debe alcanzar antes del
cierre de la base de datos es:
– 0% para los datos crí
críticos
– 0.1% o menor para los datos no crí
críticos
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Cierre de la base de datos
Flujo de las bases de datos
Biometría
Estadística
Área de Estasística
Gestión de Datos
Área de Programación
Estadística
Data
Base
Administrator
Clinical
Data
Manager
(CDM
(DBA))
Clinical Data
Coordinator (CDC)
Bases de datos estadísticas: SAS datasets
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Blind Review
‹ The
checking and assessment of data
during the period of time between trial
completion (the last observation on the
last subject) and the breaking of the
blind, for the purpose of finalising the
planned analysis.
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Blind Review (II)
Clave para asegurar fiabilidad de los
resultados (15 veces en ICHE9)
‹ Calidad de los datos
‹ Desviaciones del protocolo
‹ Definición de las poblaciones
‹ “Validación” de modelos estadísticos
‹
– Patró
Patrón de Missings
– Interacció
Interacción lugar*tratamiento:
‹ Evaluació
Evaluación
de incluir efecto centro, paí
país o regió
región…
– Asunciones estadí
estadísticas
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‹ DATA
Blind Review
(IV)
BLIND REVIEW REPORT (cont)
– 5. BLIND DATA REVIEW MEETING
ASSESSMENTS
‹ 5.1
SAFETY POPULATION EXCLUSIONS:
EXCLUSIONS:
‹ 5.2 ITT EXCLUSIONS:
EXCLUSIONS:
‹ 5.3 PP POPULATION EXCLUSIONS:
EXCLUSIONS:
‹ 5.4 PROTOCOL VIOLATIONS / DEVIATIONS:
DEVIATIONS:
– 6. CONCLUSIONS: PATIENTS’
ASSIGNMENT TO ANALYSIS
POPULATIONS
– Appendix I: Analysis Sets
– Appendix II:
‹ Patients’
Patients’
exclusion from analysis sets.
sets.
‹ Protocol violations / deviations.
deviations.
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Plan de análisis estadístico (PAE)
Se empieza a elaborar durante la
preparación de la fase experimental
‹ Descripción detallada de los modelos y/o
métodos descritos en el protocolo
‹ Especificación de las asunciones de los
modelos y/o métodos estadísticos
‹ Formato de las tablas, gráficos y listados
‹ Se debe aprobar antes del cierre de la
base de datos y/o apertura del código de
randomización
‹
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Programación estadística
‹ Plan
de programación estadística (PPE)
– Elaboración durante la preparación de la
fase experimental
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Programas
‹
Ejecución de prueba de los programas:
– Pacientes ficticios y/o datos reales (sin abrir el
ciego)
‹
Documentación
– Descripció
Descripción de la funció
función que realiza cada mó
módulo
del programa
– Punto del PAE a que corresponde cada
módulo
‹
Validación
– Asegurar que los programas hacen lo que deben de
hacer
– Trazabilidad de los programas
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Resultados preliminares / definitivos
Estadística / Programación
‹
‹
‹
‹
‹
Apertura del ciego
Revisió
Revisión de resultados preliminares y definitivos
Modificaciones requeridas por estadí
estadístico y
responsable del ensayo clí
í
nico
cl
Ejecutar de nuevo los programas (resultados
definitivos)
Validar los programas
Resultados
– Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer
definitivos
– Trazabilidad de los programas
‹
Elaboració
Elaboración y aprobació
aprobación del informe estadí
estadístico
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Resultados preliminares /
definitivos
Ejecución de los programas
Programación
- Tablas y gráficos
- Listados
Biometría
Estadística
Área de Estasística
Gestión de Datos
Área de Programación
Estadística
Data
Base
Administrator
Clinical
Data
Manager
(DBA))
(CDM
Clinical Data
Coordinator (CDC)
Bases de datos estadísticas
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