Marcadores tumorales en cáncer de vejiga

Transcripción

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REVISTA PERUANA DE UROLOGÍA
2004;XIV:160-165 julio-diciembre
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TEMA DE REVISIÓN
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LUIS SUSANÍBAR NAPURÍ
Unidad de Litotricia María Auxiliadora.
Servicio de Urología Hospital de Apoyo María Auxiliadora.
RESUMEN
El cáncer de vejiga es uno de los tumores que representa para el especialista un reto diagnóstico y terapéutico. Por muchos
años la citología y la cistoscopia fueron piedras diagnósticas fundamentales en estos tipos de tumores. Desde hace dos
décadas se vienen estudiando una serie de substancias con el fin de utilizarlas como marcadores tumorales de cáncer vesical. En el presente artículo haremos una revisión de los marcadores más representativos y su influencia en la urología actual.
Palabras clave: Cáncer de vejiga; Marcador tumoral
ABSTRACT
Bladder cancer represents a diagnostic and therapeutic problem for the specialist. Cystoscopy and cytology were important diagnostics tools for a long time. Since two decades ago
have been studied different kinds of substances in order to use
them as a tumoral markers for bladder cancer. In this article we
will make a review of the most important bladder markers and
their influence in Urology.
Key words: Bladder cancer; Tumor marker
INTRODUCCION
En la actualidad, el 4% de los cánceres son diagnosticados como carcinomas de células transicionales. Se estima que en EE UU anualmente son evaluados 500 000
casos de los cuales 11 200 son fatales. La cistoscopia y la
citología urinaria aún son las piedras fundamentales para
el diagnóstico.
A finales del siglo pasado fue desarrollado una serie de marcadores tumorales potenciales que puede facilitar el descarte, diagnóstico y vigilancia del cáncer de vejiga.
Correspondencia: Luis Susaníbar Napurí
Av. Brasil 935 B, Jesús María. Tel: 332-4009/ 9-985-9859
e-mail: [email protected]
URL: www.urologiaperuana.cjb.net
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Existen una gran variedad de marcadores siendo probados actualmente. De esta gran variedad escogeremos los
que ofrecen una mejor aplicación clínica a mediano plazo y los agruparemos para fines didácticos.
MARCADORES ANTIGÉNICOS
Diversas proteínas son expresadas en la superficie celular de los tejidos, muchas de ellas en la actualidad son
utilizadas como marcadores tumorales. En líneas generales lo que se hace es generar un anticuerpo específico
para dicha proteína. La formación del complejo antígeno-anticuerpo es detectada de diferentes maneras como
inmunoensayo cuantitativo y cualitativo, o por medio de
tiras reactivas; el resultado al ser positivo indica la presencia de la proteína en cuestión.
Las substancias encargadas de detectar las proteínas de
superficie son denominadas marcadores antigénicos. Existen diferentes tipos de marcadores antigénicos y han sido
agrupados en: 1) marcadores antigénicos de grupo sanguíneo, históricamente los primeros estudiados; 2) marcadores antigénicos de superficie nuclear, cuya medición nos
da una idea del potencial de crecimiento tumoral; 3) marcadores antigénicos tumorales específicos de cáncer vesical.
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L. Susaníbar-Napurí
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Antígenos de grupo sanguíneo
Marcadores específicos
Los grupos antigénicos sanguíneos ABH y de Lewis se
expresan en la superficie de los epitelios sanos, incluyendo
el tejido de células transicionales. La pérdida de estos
antígenos superficiales ha sido vista en células en vías de
indiferenciación, aquellas que sufren una transformación
neoplásica.
En 1993, Fradet y colaboradores generaron una serie diversa de anticuerpos monoclonales para cáncer de vejiga, de ellos 4 antígenos han sido mejor evaluados.
Los primeros en estudiar estos marcadores fueron Descenzo
y col., en 1975, quienes indicaron que la pérdida del grupo
ABH en la superficie celular era un indicador de recurrencia y progresión de la enfermedad. Lamentablemente las
pequeñas muestras de pacientes en los estudios y la metodología inadecuada aplicada en los tests iniciales, no pudieron ser reproducidas en estudios posteriores.
Después se prestó atención a los antígenos de Lewis:
Lea,b,x,y. Con excepción del Lex, los demás han demostrado ser de poca utilidad.
Uno de los problemas de los antígenos ABH y Leb,y; fue
que el 25% de ellos está ausentes en el epitelio vesical
normal, epitelio calificado como no secretor de antígeno.
Además en grandes estudios realizados utilizando nuevos métodos de detección y el uso de anticuerpos
monoclonales, la pérdida de antígenos de superficie ABH
no pudo ser relacionada con recurrencia o progresión de
enfermedad.
Actualmente el único antígeno de grupo sanguíneo utilizado es el Lex, pues además de expresarse en todos los
tejidos, tiene la característica de manifestarse solamente
en las células sombrilla del tejido de transición normal. Es
80 a 90% sensible para diagnóstico de cáncer vesical. Estudios recientes indican una sensibilidad cercana al 100%
cuando se realiza conjuntamente con citología urinaria.
La presencia de Lex en tejido resecado correlaciona con
recurrencia tumoral y respuesta a quimioterapia. Lamentablemente se necesitan estudios a gran escala para poder utilizar este método en la práctica diaria.
Marcadores de actividad proliferativa
Existen dos marcadores promisorios en esta categoría: el
Ki67 y el PCNA (proliferating cell nuclear antigen). El
aumento de expresión tisular de estos antígenos indica
mayor proliferación celular, asociada a tumores de mayor agresividad y capacidad metastásica. Además de
objetivar la actividad proliferativa, permite también una
excelente evaluación cuantitativa de la expresión
antigénica que se podría reflejar en la sensibilidad tumoral a la quimioterapia o radioterapia.
El antígeno M344 se encuentra en moléculas de mucina
intracitoplasmáticas, siendo expresado en el 70% de los
tumores de bajo grado y tan solo en 15% de tumores
invasivos. Este antígeno no se expresa en el urotelio normal. Su presencia indica pronóstico favorable y poca probabilidad de progresión tumoral.
El antígeno 19A211 está dirigido contra una sialoglicoproteína de superficie, al igual que el anterior, se encuentra
elevado en tumores da bajo grado, y se encuentra en el
50% de tumores invasivos y en 60% de carcinoma in situ.
Ambos marcadores pueden ser encontrados en la orina
de pacientes que tienen negatividad al examen citológico
y cistoscópico, lo que indicaría una gran posibilidad de
recurrencia tumoral.
Un tercer marcador, el antígeno T138, está dirigido contra una glicoproteína de superficie, usualmente se le encuentra expresado en el endotelio y en los tumores
metastásicos.
Fradet encontró que el 56% de los pacientes con
positividad para este marcador desarrolló metástasis en
menos de dos años de seguimiento mientras que un 5%
de pacientes negativos para T138 no tuvieron el mismo
progreso de enfermedad.
El último marcador estudiado es el BTA, cuyo nombre
proviene de las siglas en inglés bladder tumor antigen
(antígeno de tumor vesical). El test original fue diseñado
para detectar las proteínas de membrana basal degradadas por las enzimas tumorales en el proceso de invasión
tumoral. Los estudios iniciales mostraron una mejor sensibilidad comparada con la citología para enfermedad de
leve y moderado grado.
Se realiza mezclando una muestra de orina con una solución que contiene partículas de látex donde ha sido fijado el anticuerpo. Un test positivo se demuestra por
medio de la aglutinación del látex, lo que se demuestra
con el cambio de coloración de una tira especial que
identifica dicho cambio molecular.
El BTA puede detectar un 38% de tumores de grado 1,
52% de tumores de grado 2 y un 70% de los de grado 3.
Además, un 26% de tumores de estadio Ta y 76% de estadio T1. Al inicio se reportó una especificidad de 70%
siendo actualmente superior a 90%.
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La especificidad del BTA se ve afectada por la inflamación y la instrumentación urológica.
Actualmente existen test diagnósticos instantáneos mejorados como el BTA stat y el BTA TRAK, los cuales mediante
inmunoensayo miden el factor humano H de complemento liberado por la membrana basal y el estroma en el tumor de células transicionales. En un estudio multicéntrico realizado por Ellis WJ y colaboradores, se encontró
sensibilidad de 59% para tumores Ta y de 92% para tumores T1. La sensibilidad para tumores de grados 1,2 y 3
fue de 53%, 68% y 85%, respectivamente. Un estudio
realizado en Europa por Thomas L y colaboradores, en
1999, corroboró estos resultados. Estos nuevos tipos de
ensayos BTA muestran una mejor sensibilidad para tumores de bajo grado que el BTA inicial.
En la actualidad los ensayos de BTA son utilizados para
descarte y seguimientos de tumores de bajo y moderado
grados, su utilidad en monitoreo de tumores de alto grado aún está siendo evaluada.
ANÁLISIS DE PLOIDÍA
El análisis del contenido celular de ADN en las células
tumorales ha sido utilizado desde hace mucho tiempo con
el fin de predecir el comportamiento de los tumores
urológicos. Este análisis puede ser realizado de dos maneras: mediante citometría o mediante análisis espectrográfico. Los tumores aneuploides tienen peor pronóstico, seguidos de los tumores tetraploides y diploides. En
los tumores de vejiga se ha encontrado que la aneuploidía
tiene el mismo pobre pronóstico que los tumores de alto
grado. Más de un tercio de los pacientes con tumores aploide
desarrollan enfermedad progresiva en menos de 3 años. Los
tumores de grado 1 y 2 con aneuploidía tienen mayor chance
de recurrir y progresar que aquellos tetraploides y diploides,
es más, los tumores de alto grado tienden a ser aneuploides
en comparación de los tumores superficiales de bajo grado. La mortalidad es mayor en los tumores aneuploides que
en los tumores diploides, según Nakapouluo y colaboradores dicha tasa puede llegar a 63%.
MARCADORES GENÉTICOS
Luego de que se comprobó la eficacia del análisis de
ploidía en el seguimiento y pronóstico de los tumores
vesicales, los investigadores centraron sus trabajos en la
exploración de las anormalidades cromosómicas específicas para estos tipos de tumores; se estudiaron los diferentes cariotipos, aberraciones cromosómicas y alteraciones genéticas específicas.
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Se encontraron alteraciones en los cromosomas 1, 3, 5,
7, 9, 11 y 17. Muchas de las alteraciones encontradas
incluyen adición o deleción cromosomial. Existe relación
directa entre la presencia de estas alteraciones genéticas
y la recurrencia y progresión de enfermedad tumoral.
El riesgo de recurrencia en tumores superficiales es de
86% para aquellos con aberraciones genéticas cuando
comparados con aquellos que las carecen quienes recurren tan solo en un 50%. El riesgo de muerte aumenta de
9% para tumores gene-negativos a un 33% para aquellos
con algún tipo de anomalía genética.
Muchos de estos genes están envueltos en procesos de
replicación celular, apoptosis y proliferación; inclusive
existen algunos relacionados con la regulación del ciclo
celular, como es el caso del gen del retinoblastoma (Rb).
Este gen está involucrado en los procesos de división y
diferenciación celular.
Así mismo, el gen p53 se encuentra relacionado a procesos de regulación, muerte y apoptosis. Se ha visto que un
daño a nivel celular produce aumento de la proteína p53,
lo que causa que la célula entre en fase de arresto celular
para así reparar el daño producido en el ADN.
Las mutaciones producen alteraciones a nivel del Rb y
p53, lo que se manifiesta en células anómalas, proliferantes e inmortales, lo que se manifiesta como cáncer.
Existe un tipo de genes inductores de cáncer conocidos
como oncogenes. El H-ras (oncogén Harvey) y el erb B-2
(oncogén de la eritroblastosis) son ejemplos de ellos. La
presencia de alguno de estos indicaría una mayor tasa de
recurrencia y progresión de la enfermedad.
Los genes supresores tumorales, otro tipo de marcadores
genéticos, han demostrado ser de mayor utilidad que los
oncogenes. Estudios de genes supresores para Rb y p53
han demostrado gran eficacia en predecir la invasividad
tumoral y la sobreviva a 5 años. La pérdida de los alelos
de genes supresores conlleva a una proliferación celular
descontrolada, encontrada generalmente en tumores de
alto grado.
Para fines de diagnóstico por marcadores genéticos fue
desarrollado el test FISH (fluorescente in situ hibridization)
el cual facilita el análisis proveyendo un método eficaz y
de bajo costo.
Actualmente se encuentran evaluando los resultados de
diferentes marcadores genéticos como el CD44, C-myc,
mdm-2, aunque su aplicación clínica se mantiene aún
controversial.
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Son utilizados para evaluar el efecto del tratamiento instaurado y la posibilidad de recurrencia y progresión tumoral.
Uno de ellos es el factor beta de la gonadotrofina coriónica humana. Se sabe que un 76% de pacientes en estadio
T3 y T4 tiene aumento de expresión de esta gonadotropina.
Su presencia suele predecir una buena sensibilidad al tratamiento quimioterápico y gran resistencia a radioterapia.
La fibronectina también es utilizada como marcador de
respuesta terapéutica. Se ha observado que muchos pacientes con cáncer de vejiga tienen elevados niveles urinarios de esta sustancia. La fibronectina impide una correcta unión de la vacuna BCG al urotelio, lo que limita
su utilidad en los pacientes fibronectina-secretores, como
es el caso de tumores transicionales de alto grado. Niveles bajos de esta proteína son encontrados en tumores
benignos y en cáncer vesical de grado 1.
Se han realizados denodados esfuerzos para encontrar un
marcador que prediga cuales pacientes serán resistentes
a la quimioterapia. El MDR-1 (multiple drug resistance
gene) actualmente en evaluación, ha sido relacionado a
una glicoproteína específica capaz de mediar la resistencia a los agentes quimioterápicos, “bombeando” los
fármacos al exterior de las células. Aún se encuentran
evaluando su utilidad como predictores de respuesta terapéutica para cisplatino, metotrexato y vinblastina.
MISCELÁNEA
Existen diferentes marcadores que no pueden ser ubicados en la clasificación anterior pero que son de gran relevancia en la evaluación del cáncer de vejiga.
Proteínas de matriz nuclear
Conocidas como NMP (nuclear matriz protein), son proteínas que forman parte estructural del núcleo celular y
que proveen la infraestructura necesaria para la replicación y transcripción del DNA así como también el procesamiento del ARN y la expresión genética.
Existe una proteína relacionada al proceso de replicación
celular encargada de la distribución de las cromátides a las
células hijas conocida como NMP22 y que es actualmente
utilizada para la evaluación de tumores vesicales por ser
tejido específica. Puede ser encontrada en la orina de pacientes sin enfermedad, pero sus niveles aumentan considerablemente a medida que encontramos tumores más
agresivos. Este test es mejor que la citología para detectar el
cáncer vesical pero aún no está 100% optimizado.
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MARCADORES DE RESPUESTATERAPÉUTICA
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En la actualidad se está evaluando un nuevo NMP llamado BLCA-4, que es más específico que el NMP22 y
está en niveles muy bajos en la orina de pacientes sanos.
Factor de motilidad autocrina
Conocido como AMF (autocrine motility factor), es una
citoquina que estimula la motilidad de las células
tumorales y que se detecta en la orina. En un estudio realizado por Giuguis y colaboradores se encontró que los
pacientes con cáncer de vejiga tienen altos niveles de AMF
cuando comparados con el grupo control, y están asociados a mayor potencial de invasión tumoral.
Factor de crecimiento epidérmico
Este grupo está elevado en la orina de pacientes con cáncer de vejiga y actualmente se están ensayando como marcadores de recurrencia e invasividad tumoral.
LOS MÁS UTILIZADOS
En la actualidad la citología aún se mantiene como método para el diagnóstico precoz de la enfermedad, con
una sensibilidad de 50% a 60% y una especificidad superior al 90%. El inconveniente de esta técnica supone gran
experiencia en el análisis por parte del anatomopatólogo,
además de contar con una buena infraestructura
laboratorial. Igualmente, la cistoscopia sigue en vigencia.
El BTA cuenta con un 68% de sensibilidad siendo su especificidad de 71%, tiene como inconveniente el de ser
alterado por la presencia de sangre o infección en la orina. Es útil para evaluar la recurrencia tumoral.
El NMP es útil para evaluar la progresión de la enfermedad, cuenta con un 68% de sensibilidad y un 68% de
especificidad, al igual que el anterior se ve afectado por
la presencia de sangre e infección en la muestra de orina
El FISH utilizado para detectar algunos marcadores genéticos en la progresión de la enfermedad, se encuentra
actualmente en fase de perfeccionamiento, cuenta con
una sensibilidad de 68% y una especificidad de 79%, no
viéndose afectado por la presencia de sangre o infección
en la orina.
EL FUTURO
Se encuentran en fase II y III de investigación diversos
métodos diagnósticos entre los que se encuentran la
telomerasa, los microsatélites, los receptores de transferrina, el ácido hialurónico, el plasminógeno tisular y el
antígeno carcinoembrionario
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CONCLUSIONES
Los marcadores tumorales son actualmente utilizados con
fines de descarte de enfermedad, de seguimiento y pronóstico, y pueden ser muy útiles en la decisión sobre el
tipo de tratamiento a realizar. Si bien la sensibilidad y
especificidad alcanzada hasta la fecha supone un gran
número de falsos positivos y negativos, los diversos trabajos publicados son promisorios en cuanto a estos marcadores. Sería conveniente realizar estudios caso control,
multicéntricos para mejorar dichos resultados.
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Marcadores tumorales en cáncer de vejiga

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