¿Hay razones para dejar de confiar en los antidepresivos?

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¿Hay razones para dejar de confiar en los antidepresivos?
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sobre la depresión
¿Hay razones para dejar de confiar
en los antidepresivos?
Manuel Bousoño*
*Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo.
1. Introducción
Con las distintas generaciones de los fármacos
antidepresivos hemos pasado por esas tres etapas,
con una primera fase de euforia desencadenada por
el descubrimiento de la imipramina (Kuhn, 1958) y
el IMAO iproniazida (Kline, 1956), una segunda etapa en la que las críticas respecto a su toxicidad y
secundarismos han llevado a los investigadores a
la búsqueda de nuevas moléculas mejor toleradas,
apareciendo entonces los Inhibidores Selectivos de
la Recaptación de Serotonina (ISRS), como antidepresivos de segunda generación, que relegaron casi
al olvido a los heterocíclicos y han hecho desaparecer a los IMAOs, generando una nueva oleada de
optimismo, para poco después aparecer bastantes
críticas respecto sobre todo a su eficacia, y generando a su vez la búsqueda de moléculas más potentes, pero que siguiesen siendo bien toleradas,
apareciendo entonces los fármacos duales de tercera generación, como la venlafaxina o la duloxetina, que inhibiendo selectivamente la recaptación
de serotonina y noradrenalina, parecen ofrecer una
mayor tasa de remisiones que los de segunda generación, manteniendo un perfil de tolerabilidad bastante aceptable.
Las críticas correspondientes a la segunda fase
de estos antidepresivos de tercera generación, han
comenzado a aparecer en torno a tres fuentes fundamentales:
1. Las tasas de remisión de la depresión,
a pesar de que han mejorado con los
antidepresivos de tercera generación,
siguen siendo relativamente bajas (En
torno al 50 %). Las críticas de ciertas
orientaciones psicologizantes, que
cuestionan la eficacia de los fármacos
para resolver cuestiones que tienen que
ver con los problemas de la vida y las
formas de afrontamiento al estrés, para los
que proponen de forma alternativa otros
procedimientos de índole psicológica o
incluso paramédica.
2. Estudios metanalíticos que cuestionan la
eficacia de los antidepresivos basándose
en los estudios controlados (RCT), que se
presentan a las administraciones para la
aprobación de su comercialización.
2. Tasas Insuficientes
de Remisión
Es cierto que las tasas de remisión obtenidas a
las 4-8 semanas en los estudios controlados RCT
(Randomized Controlled Trials), con el empleo aislado de una molécula antidepresiva, son ciertamente bajas y rara vez superan el 50 % de los casos
tratados de esta forma . Pero no es menos cierto
que cuando se estudia la tasa de remisión de los
episodios depresivos al cabo de 6 meses, dichas
tasas alcanzan cifras en torno al 80 % . Los estudios a medio o largo plazo demuestran que el efecto
placebo suele ser efímero y que el efecto de los
antidepresivos suele ser progresivo.
Si bien es cierto que estas mayores tasas tienen
que ver con la propia naturaleza en general limitada
de los episodios depresivos, también tienen que ver
con que en la práctica cotidiana los psiquiatras obtienen mejores tasas que las que aparecen en los
estudios RCT, ya que en ocasiones:
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¿Hay razones para dejar de confiar
en los antidepresivos?
1. Se espera más tiempo, dando lugar a que
remitan algunos episodios que tardan más
en remitir que la media.
2. Combinan o potencian los antidepresivos
con el resultado de una mayor eficacia.
3. Cambian a otras moléculas más eficaces
cuando no se obtienen los resultados
deseados.
4. Asocian técnicas psicoterápicas que
aumentan la eficacia.
5. Promueven conductas de salud, que
favorecen la recuperación, como la
realización de ejercicio físico, el abandono
del alcohol o drogas, una dieta saludable,
promueven la interacción social y el apoyo
familiar etc.
Lo cierto es que la ausencia de una remisión
completa lleva asociado un mayor riesgo de recaídas, recurrencias y cronicidad, una mayor resistencia a los tratamientos en episodios ulteriores y un
mayor riesgo de deterioro cognitivo asociado a una
evolución multirecurrente y/o crónica.
Es por tanto muy importante obtener la remisión
completa del cuadro clínico lo más precozmente
posible, lo que lleva al consejo de utilizar los antidepresivos más potentes al inicio, precisamente
con el objetivo de alcanzar una precoz y completa
remisión. Lejos de haber razones para dejar de
confiar en la eficacia de los antidepresivos, debemos usar nuestro conocimiento, para confiar
precisamente en los más potentes.
Respecto a la insatisfacción de los psiquiatras
respecto a las tasas de remisión, esto resulta natural, dado que nos gustaría tener un éxito completo
en el 100 % de nuestros pacientes. Por otra parte
existe un sesgo de observación, por cuanto los psiquiatras tendemos a ver con mayor frecuencia los
casos que no remiten ya que consultan más que los
que remiten de forma completa, y por tanto tienen
mayor presencia aparente en los grupos de pacientes que atendemos.
2.1. ¿Porqué entonces las tasas de remisión en los estudios controlados (RCT),
oscila en torno a solo un 50 %?.
ción de los pacientes; estos cumplen los criterios
diagnósticos pero no son representativos de los pacientes depresivos en general:
1. No se suelen valorar los problemas
ambientales existentes.
2. No se valora la comorbilidad con
trastornos de personalidad.
3. Algunos pacientes son bipolares y no se
conoce aun su diagnóstico al no haber
presentado todavía episodios maníacos
o hipomaníacos o haber pasado éstos
desapercibidos (los pacientes bipolares
son en general mucho más resistentes a
los tratamientos antidepresivos).
4. Se suelen excluir los pacientes con riesgo
de suicidio (que es una característica
frecuente de los pacientes depresivos)
y a aquellos con consumos de alcohol o
drogas (complicaciones frecuentes).
5. En los estudios no se suele valorar la
cronicidad o la tendencia a la recurrencia
de algunos pacientes, éstos son mucho
más resistentes que los primeros
episodios.
6. La mayoría de estudios controlados son
de corta duración, y hay un porcentaje de
pacientes con respuesta tardía que no se
incluyen como respondedores.
7. Muchos pacientes abandonan el
tratamiento por múltiples razones y los
estudios los incluyen como si siguiesen
tomando el tratamiento (Metodología LOCF
o análisis ITT).
8. Otros pacientes que se pierden en el
seguimiento es porque han mejorado, y en
algunos casos abandonado el tratamiento
y recaído.
9. Las tasas de cambio del antidepresivo
con el paso del tiempo son elevadas, y en
un estudio (de Kroenke), el porcentaje de
cambio al mes era del 13 %, a los
3 meses del 23 % a los 6 meses del 32 %
y a los 9 meses del 40 %. El porcentaje
de pacientes que se mantenía con el
antidepresivo inicial era como máximo de
un 50 %.
Las razones son múltiples. En primer lugar estos
estudios utilizan criterios muy rigurosos en la selec-
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3. Críticas de Orientación
Psicologizante
En un terreno donde parece haber competitividad, es normal que ciertos grupos de psicólogos,
presionen a la opinión pública para arrimando el ascua a su sardina, promover el empleo de técnicas
psicológicas que se han demostrado eficaces en el
tratamiento de ciertas formas de depresión.
Las técnicas cognitivo-conductuales, la terapia
de tipo interpersonal e incluso algunas formas de terapia novedosas como el mindfulness, han demostrado de forma científicamente sólida su eficacia,
especialmente en las formas leves y moderadas de
depresión, con menor eficacia en las más graves o
en las formas melancólicas o endógenas.
Pero lejos de competir con los tratamientos antidepresivos, dichas técnicas complementan la eficacia de los antidepresivos, aumentando sus tasas de
remisión, con un beneficio mutuo de los tratamientos combinados, que se muestran por lo general superiores a las formas aisladas de tratamiento farmacológico o psicoterápico, en particular en las formas
graves de depresión, que son precisamente las que
no suelen responder bien a un tratamiento exclusivamente psicológico. La cuestión por tanto no es
tanto elegir entre una forma u otra de tratamiento,
sino de cómo combinar ambos tipos de tratamiento
de una forma eficaz, económica y sencilla. Las guías
de uso clínico como la NICE, recomiendan de forma
enfática este tratamiento combinado para la mayor
parte de los pacientes.
Un símil en el campo oncológico puede aclarar
mejor el tema, ya que el objetivo último del tratamiento del cáncer y de la depresión es similar: conseguir
la remisión completa, ya que las consecuencias de
no hacerlo son muy negativas a medio o largo plazo.
En este sentido a los pacientes con cáncer no se les
ofrece que escojan entre quimioterapia, radioterapia
o cirugía, sino que en aquellos casos en que todas
las modalidades estén indicadas se emplean de forma conjunta o secuencial. Este es el planteamiento
adecuado en el tratamiento de la depresión: Cuando estén indicados el tratamiento antidepresivo y el
psicoterápico, deben emplearse ambos.
Las críticas recibidas desde algunos grupos de
psicólogos tienen en ocasiones muy poca base,
pero alcanzan a la opinión publica y obligan en mu-
chas ocasiones a los psiquiatras a gastar un tiempo
precioso en convencer a sus pacientes de que:
A. Las depresiones no son simplemente una
manera de reaccionar negativa frente a
los problemas de la vida, que deben ser
abordados mediante cambios en la forma
de pensar.
B. La depresión no es una debilidad del
carácter.
C. La depresión es una enfermedad
sistémica, que afecta a múltiples facetas
del funcionamiento cerebral y orgánico y
no solo al estado de ánimo.
D. La depresión no se supera convenciendo
al paciente para que “ponga de su parte”,
se esfuerce en salir, en relacionarse etc.
E. Los antidepresivos no generan
dependencia.
F. Los antidepresivos no son tan solo una
muleta química para un mal anímico.
G. Los antidepresivos aumentan la
neurogénesis y a través de la plasticidad
cerebral, consiguen remisiones completas
y duraderas de los trastornos depresivos.
H. Los antidepresivos actuales tienen una
buena tolerabilidad y utilizados bajo un
control médico experto, son eficaces y su
efecto es duradero y clínicamente relevante.
4. Los Estudios Metanalíticos
El prototipo de estudio metanalítico que pone en
duda la eficacia de los antidepresivos, es el de Kirsch
et al. El autor principal pertenece al departamento de
psicología de la Universidad de Hull. Este estudio incluyó un total de 35 estudios clínicos controlados seleccionados de un total de 47, con un total de 5.133 pacientes, tratados con placebo versus cuatro moléculas
(fluoxetina, nefazodona, paroxetina y venlafaxina).
A pesar de que se supone que un estudio metanalítico es el sumun del rigor científico, no deja de
tener sus sesgos en la selección de trabajos incluidos/excluidos, en el proceso de manejo de los datos, y en las conclusiones que obtienen de acuerdo
a su orientación (Psicológica) de los autores del mismo. No es el único estudio en destacar las limitaciones de los antidepresivos en cuanto a su eficacia,
o en señalar el sesgo de los estudios publicados;
pero si uno de los más citados.
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en los antidepresivos?
El trabajo mencionado de Kirsch et al. tiene sus
limitaciones, algunas de las cuales son muy evidentes:
• Los propios autores reconocen en la
conclusión del resumen, que el efecto
encontrado de una mayor eficacia en
función de la gravedad, es debido más
a una menor eficacia del placebo en los
cuadros más graves que a una mayor
eficacia de los antidepresivos.
• Los antidepresivos son igualmente
eficaces en todo tipo de cuadros
depresivos, el placebo es más eficaz en
los cuadros más leves.
• Esto implica que no es que los
antidepresivos no tengan un efecto
clínicamente relevante, sino que el efecto
del placebo no es igual a cero.
• Dado que el efecto del placebo es mayor
en las formas más leves de depresión, cabe
preguntarse si algunos de los pacientes
incluidos en estos estudios, a pesar de
cumplir criterios diagnósticos tienen en
realidad una auténtica depresión, y no
simplemente “problemas de la vida cotidiana”
• El efecto placebo obtenido en estos
estudios es especialmente elevado,
debido entre otros factores a que la
inclusión en un grupo de investigación,
implica la revisión y atención por un clínico
de forma periódica, unido a la expectativa
de mejoría por parte del paciente, y esto
per-se opera un cambio significativo desde
el punto de vista psicoterápico.
• Si se quisiera conocer el efecto real
total de los antidepresivos, debieran
compararse sus efectos con los que se
observan en la lista de espera (Remisiones
espontáneas), lo que elevaría la eficacia
aparente de los antidepresivos y la
aproximaría a la que realmente se ve
en clínica. No se debe olvidar que en
la clínica además del antidepresivo, el
psiquiatra aplica con mayor o menor
intensidad algunas técnicas de tipo
psicoterápico, y por supuesto cuenta
también con el efecto placebo positivo en
aquellos paciente susceptibles.
• Se ha observado que dentro del grupo
de los pacientes respondedores a
antidepresivos (Unos 2/3 del total de
pacientes tratados), uno de cada tres
(1/3) responde al placebo. Por tanto si
excluimos ese tercio, sólo uno de cada
tres pacientes respondería al antidepresivo
y no al placebo. Pero habría que tener en
cuenta que un grupo sustancial de los
pacientes diagnosticados de depresión,
tienen otros condicionantes que son
sensibles al placebo, por lo que dicha
cifra no debe exagerarse, y por otra parte
que un tercio de pacientes depresivos
responda a los antidepresivos es
clínicamente relevante (al menos para ese
tercio que responde, si no hubiera sido
tratado su pronóstico sería muy negativo).
• El estudio de Kirsch et al. solo incluyó
los datos remitidos a la administración
americana para la obtención de la licencia
de 4 moléculas (fluoxetina, venlafaxina,
nefazodona, y paroxetina). Todas
ellas tienen un mecanismo de acción
predominantemente serotoninérgico,
y si bien la venlafaxina puede tener un
efecto dual a dosis elevadas, su efecto
es predominantemente serotoninérgico,
a diferencia de otros como la amitriptilina
o la duloxetina que tienen un perfil
más equilibrado y mayor potencia
noradrenérgica como muestra la Tabla I.
Tabla I: Potencia relativa de inhibición de la
recaptación de Noradrenalina y Serotonina
(Modificado de Tran et al , 2003). A
menor cifra, mayor potencia de inhibición
noradrenérgica versus serotoninérgica.
ANTIDEPRESIVO
RATIO NA / 5-HT
Desipramina
0,05
Amitriptilina
8,1
Duloxetina
9,4
Imipramina
26,4
Venlafaxina
30,2
Clomipramina
135,7
Fluoxetina
296,3
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¿Hay razones para dejar de confiar
en los antidepresivos?
• Los antidepresivos duales como
la duloxetina, con mayor potencia
de inhibición de la recaptación de
Noradrenalina, parecen más eficaces
en cuanto a las tasas de remisión en
depresiones al menos moderadas, frente
a los de acción serotoninérgica. No se
incluyó en el metanálisis de Kirsch a
ninguna de estas moléculas, lo cual es
una exclusión significativa.
5.Consideraciones Finales
El estudio de Kirsch et al. ha generado una
abundante polémica y ésta por su naturaleza ha
trascendido a la opinión pública, pero ello ha sido
más que por tener una base sólida, por ir en contra
de la opinión generalizada de los psiquiatras clínicos, que al fin y al cabo son los que indican habitualmente el empleo de los antidepresivos. Llama
más la atención una noticia que diga por ejemplo
que “Los antipsicóticos no son eficaces” que otra
que confirme que su eficacia es adecuada.
Además hay bastantes estudios que contradicen lo encontrado por el trabajo de Kirsch, como
uno realizado expresamente por Papakostas et al.
para dilucidar el efecto real del placebo, que incluyó a 182 estudios RCT con 36.385 pacientes
estudiados, encontró tasas de respuesta del 53,8
% con antidepresivos y del 37,3 %con placebo
(p< 0,05) como muestra el Gráfico 1
Gráfico 1: Diferencia de las tasas de
respuesta (%) entre los antidepresivos
y el placebo (p < 0,05) (Papakostas & Fava,
2009).
Más aun cuando se han analizado por ejemplo todos los estudios publicados o no, con datos
específicos de los pacientes se ha demostrado
claramente la superioridad de los antidepresivos frente al placebo, y además no se encontró
relación alguna entre el nivel de gravedad y la
respuesta del paciente a los antidepresivos.
En el estudio anteriormente citado se analizaron los resultados de la totalidad de estudios publicados o no, sobre dos moléculas (venlafaxina y
fluoxetina), es decir un total de 41 estudios con
9.182 pacientes incluidos, los hallazgos además
de confirmar la superioridad de los antidepresivos
sobre el placebo, contradicen el principal hallazgo
del estudio de Kirsch respecto a que el efecto beneficioso se limite solo a los casos más graves. De
ello se puede concluir que:
1. Cuando se analizan todos los datos
relevantes, no solo los antidepresivos
son claramente más eficaces que el
placebo, sino que además, la respuesta
a los antidepresivos no guarda relación
aparente con la gravedad inicial del
cuadro depresivo.
2. El empleo de los antidepresivos está
consolidado por más de 50 años de uso
clínico, ha sido confirmado de forma
reiterada por múltiples ensayos clínicos
controlados, así como en estudios de
tipo naturalístico de amplia base como
el STAR-D, y por tanto la cuestión no es
tanto si son o no son eficaces, sino si
su eficacia es satisfactoria o al menos
comparable con la de otros grupos
farmacológicos.
3. Si comparamos la eficacia de los
antidepresivos con la de otros
psicofármacos como los antipsicóticos
o los ansiolíticos, la satisfacción de
los clínicos con los antidepresivos
es notoria. Ya quisiéramos obtener el
nivel de remisiones completas en los
cuadros psicóticos que obtenemos con
los antidepresivos y en la práctica el
tratamiento actual de los trastornos de
ansiedad, pasa más por el empleo de
algunos antidepresivos que por el uso
de ansiolíticos de tipo benzodiacepínico.
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¿Hay razones para dejar de confiar
en los antidepresivos?
4. La comparación de la eficacia de los
antidepresivos en relación a la de
otros grupos farmacológicos como los
antihipertensivos o los antidiabéticos,
muestra datos que son igualmente
favorables a los antidepresivos. La tasas
de recurrencia y cronicidad de estos
trastornos supera a la de la depresión, a
pesar de la multiplicidad de tratamientos
que han ido surgiendo en los últimos años
en estos trastornos.
5. En la depresión ocurren una serie de
cambios cerebrales relevantes que son
consecuencia entre otros factores, del
estrés y de sus correlatos neuroquímicos
(Elevación del cortisol, aumento del
glutamato, secreción de catecolaminas
periféricas, disminución del BDNF y otros
factores de crecimiento neuronal, etc.),
que conducen a la atrofia y muerte de las
neuronas sensibles a los efectos tóxicos
del cortisol o del glutamato, o al déficit de
neurotrofinas como el BDNF (Brain derived
Neurotrophic Factor), especialmente en
estructuras sensibles como el hipocampo,
y otras regiones cerebrales implicadas en
la regulación del estado anímico en los
pacientes con depresión.
6. Hay datos sólidos que permiten afirmar
que a mayor duración de la depresión
sin un tratamiento adecuado, hay mayor
riesgo de atrofia neuronal en el hipocampo
y otras estructuras clave y que esta atrofia
correlaciona con una mayor resistencia
a los tratamientos antidepresivos.
Esto confirma lo sugerido hace años
por Robert M. Post, respecto a una
malignizacion o endogenización progresiva
de los procesos depresivos, que acaba
finalmente en un proceso de resistencia
a los tratamientos antidepresivos, lo que
conduce a la cronicidad y alta recurrencia
de los episodios depresivos.
7. En los trastornos del humor ocurre por
tanto un proceso de enfermedad, que en
sus primeros episodios es sensible a los
tratamientos, pero a medida que progresa,
se vuelve más resistente, aparece mayor
tendencia a la recurrencia (50-75 %) y a la
cronicidad (20 %), debido a los cambios
ya mencionados que progresivamente se
vuelven irreversibles.
8. Los avances en el conocimiento de la
neurobiología de la depresión, confirman
que los antidepresivos corrigen algunas
de las alteraciones que se suponen
subyacen a la depresión. Así el déficit de
la Neurotrofina BDNF vinculado al origen
de la depresión, se corrige no solo por el
efecto de los antidepresivos, sino también
por la aplicación de otras técnicas como
el Electroshock, que sabemos que son
eficaces en el tratamiento de la depresión.
Es decir tenemos pruebas científicas de
que los antidepresivos corrigen el déficit
de secreción de BDNF propio de la
depresión y que esto correlaciona con la
eficacia en el tratamiento de la depresión.
9. Uno de los hallazgos más sólidos en
pacientes con depresión es la atrofia del
hipocampo, cuya intensidad correlaciona
además con la duración de la depresión
no tratada, es decir es un marcador del
estado evolutivo del cuadro depresivo, que
explica el porqué aquellos pacientes con
evolución crónica o altamente recurrente,
presentan cuadros depresivos que muchas
veces responden ya mal a los tratamientos
antidepresivos. Se supone que en estos
pacientes el grado de atrofia hipocámpica, y
de otras zonas cerebrales implicadas en la
depresión, hace que sean más resistentes
a los efectos de los antidepresivos, que
se mostrarían poco eficaces en revertir un
grado de atrofia grave.
10. El efecto corrector de la atrofia
hipocámpica, sería por tanto un posible
marcador de la eficacia antidepresiva
de una molécula. Es decir, tenemos
algunas pruebas no solo de que los
antidepresivos son eficaces, sino también
algunos indicios de porqué son eficaces:
los antidepresivos podrían revertir la
atrofia hipocámpica inducida por la
enfermedad y por tanto podrían corregir
algunos de los factores biológicos
implicados en la depresión.
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6. Conclusiones
1. Los antidepresivos han demostrado su
2.
3.
4.
5.
eficacia en numerosos ensayos clínicos
controlados, y mantienen una superioridad
frente al placebo que es clínicamente
relevante, incluso cuando se toman en
cuenta los estudios no publicados.
Las controversias respecto a la
eficacia tienen que ver más con las
críticas que reciben los tratamientos
psicofarmacológicos desde fuentes
alternativas de tratamiento (No siempre
tan consolidadas científicamente),
especialmente desde ciertos grupos
psicologizantes.
Algunos estudios metanalíticos que
muestran resultados contradictorios con lo
anteriormente expuesto, tienen sesgos de
selección, que los hacen inválidos, por lo
que aún deben demostrar científicamente
algunas de sus conclusiones (lo que en
opinión del autor es muy difícil que logren).
La experiencia clínica de miles de
psiquiatras y de millones de pacientes a lo
largo de más de 50 años de experiencia,
no puede ser puesta en duda por un
par de artículos cuyo interés es buscar
notoriedad al desafiar una verdad
ampliamente consistente, demostrada en
cientos de estudios controlados, remitidos
a las autoridades sanitarias de todos los
países avanzados y con mayores controles
sanitarios.
Los avances en el conocimiento
neurocientífico confirman que los
antidepresivos podrían poseer
mecanismos de acción y tendrían
efectos que corrigirían las disfunciones
neuroquímicas y estructurales subyacentes
a la depresión.
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