Riesgo de melanoma sobre nevos melanocíticos congénitos

Transcripción

Trabajos originales
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Riesgo de melanoma sobre nevos
melanocíticos congénitos
Alejandro D. Olivera
► INTRODUCCIÓN
Los nevos melanocíticos congénitos (NMC) se han considerado tradicionalmente un factor de riesgo para la aparición de melanoma, pero se desconoce la verdadera incidencia de malignización. Aunque numerosos trabajos han
tratado de cuantificarla, los resultados son muy dispares
y resulta difícil decidir qué actitud terapéutica es la más
adecuada. Estas variaciones se explican por las diferentes
definiciones empleadas para clasificar a los NMC, el tamaño reducido de las poblaciones estudiadas y la brevedad
de los seguimientos clínicos de los pacientes.
Por este motivo, durante mucho tiempo el manejo de
los NMC ha dependido más de la experiencia personal que
de una auténtica evidencia científica.
Los últimos estudios realizados en series amplias de
pacientes reflejan que el riesgo de malignización de los
NMC es mucho más bajo de lo que se creía, y afecta principalmente a lesiones de gran tamaño localizadas sobre el
axis. Además, parece que un considerable número de melanomas se desarrolla sobre lesiones parcial o totalmente
extirpadas, e incluso fuera del propio NMC, por lo que la
necesidad de la cirugía profiláctica es cada vez más controvertida.
► NEVOS MELANOCÍTICOS
Los nevos melanocíticos están constituidos por células
provenientes de la cresta neural, por tal motivo se los denominan nevos crestoneurales1. Patogenéticamente, se
consideran defectos en la migración y/o diferenciación
provocada por mutaciones post-cigóticas. El melanoblasto primitivo comienza su migración desde la cresta neural
a la piel en el embrión de 21 semanas. En su progresión,
algunos melanoblastos quedarían detenidos en la dermis,
conformando nevocitos; en tanto que el resto llegaría a la
epidermis, completando su maduración en melanocitos2.
Los nevos pueden hacerse visibles desde el nacimiento, o bien, aparecer más tardíamente. Los nevos con un
diámetro mayor o igual a 1,5 cm, que aparecen después
del nacimiento pero dentro del primer año de vida, constituyen una pequeña proporción pero pueden ser considerados congénitos para los fines de manejo3. A estos nevos
se los denomina: nevos melanocíticos congénitos (NMC).
Existen también criterios histológicos para definir los
nevos congénitos, que son constantes en los nevos medianos y gigantes, pero inconstantes, en los pequeños.
Estos parámetros son: las células névicas que se ubican
profundamente en la dermis, llegando a hipodermis, músculo, y a veces hueso; hay infiltración de anexos, estructuras vasculares y nervios de la piel; hiperplasia melanocítica
intraepidérmica y de la unión dermo-epidérmica, con caracteres displásicos y anomalías nucleares; y, coexistencia
de diferentes patrones celulares: fusiforme, epitelioide y
neuroide4.
La incidencia de NMC en recién nacidos se estima entre 0,2% y 2,1%5-6.
►NEVO MELANOCITICO CONGENITO
GIGANTE (NMCG)
Los NMCG presentan implicancias variables de importancia tanto médicas, cosméticas, psicológicas y terapéuticas dependiendo del paciente y de las características del
nevo. Probablemente, el tamaño ha sido siempre el factor
más importante a tener en cuenta en el seguimiento y sus
implicancias7.
Originalmente, los NMC fueron separados de acuerdo
a su tamaño en pequeños (menos de 10 cm.) y grandes
(mayor de 10 cm.) por razones quirúrgicas8. También se
propuso considerar nevos grandes a aquellos que son mayores que la palma si están localizados en cabeza y cuello,
o bien, del doble de esa medida para otras localizaciones
anatómicas9.
El método más sencillo y utilizado de clasificación,
considera nevos pequeños cuando miden menos de 1,5
cm. en su diámetro mayor; grandes, cuando su diámetro
mayor supera los 20 cm.; y medianos, cuando no se los
Servicio de Dermatología. Hospital Nacional de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan
Recibido: 08-03-2012
Aceptado: 10-05-2012
Arch. Argent. Dermatol. 62: 211-218, 2012
212
Trabajos originales
► Riesgo de melanoma sobre nevos melanocíticos congénitos
puede incluir en ninguno de los dos grupos anteriores10
(Figura 1).
Una variante de esta clasificación considera nombrar
gigantes a aquellos superiores a 20 cm, y a su vez dividir
en tres sucesivas categorías hasta alcanzar más de 40 cm.
de diámetro11.
Existen discusiones sobre la edad en que debe tomarse la medida de los nevos para su consideración como
gigantes, ya que es sabido que los NMC crecen al unísono
con la superficie corporal. En este sentido se ha propuesto
que el tamaño de los nevos sea relacionado con la superficie corporal12. De este modo, cuando mayor sea el niño
más probable es que alcance el diámetro exigido.
Existe una definición más amplia de NMCG incluyendo
aquellos que son mayores que la palma si están localizados en cabeza y cuello u ocupan más del 5% cuando están en tronco y miembros, o son múltiples nevos de tamaño entre 5 a 10 cm. de diámetro y distribuidos sobre toda
la superficie corporal13 (Figura 2, 3 y 4).
La frecuencia del NMCG sigue siendo difícil de determinar. Castilla y col. examinaron 500.000 niños y encontraron un nevo de más de 10 cm. de diámetro cada 20.445
sujetos, con un leve predominio en el sexo femenino3.
► MELANOMA EN LA INFANCIA
La verdadera incidencia de melanoma cutáneo en niños es
incierta dado que existen escasas series en la literatura14-19.
Figura 1. Nevo melanocítico congénito mediano a nivel de cuello.
Figura 3. Nevo melanocítico congénito gigante en tronco.
Figura 2. Nevo melanocítico congénito gigante en cara.
Figura 4. Nevo melanocítico congénito gigante en tronco.
El melanoma cutáneo en niños y adolescentes es raro
y se estima que comprendería el 1% a 3% de las neoplasias pediátricas20. Solo 2% de los melanomas ocurren en
pacientes jóvenes menores de 20 años y 0,3% a 0,4% en
prepúberes21. Así como la incidencia total de melanoma se
encuentra en aumento en todo el mundo, es esperable que
la incidencia de melanoma en niños y adolescentes continúe esta tendencia. Se considera con mayor prevalencia
aquellos pacientes con ciertos factores predisponentes
como el nevo melanocítico congénito gigante7, el xeroderma pigmentoso22, los inmunodeprimidos23 y el síndrome
del nevo displásico24.
En EE.UU., la incidencia de melanoma entre las edades
de 10 y 14 años es de 0,5/100.000/año21. La incidencia
es superior en Australia donde la incidencia anual es de
0,1/100.000 alrededor de los 0 a 4 años y de 3/100.000
entre los 10 y 14 años de edad25.
► NMCG Y MELANOMA
El potencial maligno del NMCG se documentó por primera
vez en 1879 por Jablokoff y Klein, y hacia 1959 habían reportados al menos 53 casos26. La evolución natural y el potencial maligno del NMCG se evidenciaron aún más en un
estudio de seguimiento en Dinamarca realizado por Pers
en 19639. En esta serie, Pers encontró tres casos de melanoma en 23 años de seguimiento. Desde aquí, algunos
trabajos prospectivos y retrospectivos fueron realizados.
Actualmente, es común encontrar referido en los libros
de textos la presencia de un NMCG como factor de riesgo
para adquirir melanoma. Sin embargo, continúa en debate
la real magnitud de dicho riesgo y si éste se aplica para
cualquier tipo de NMC o solamente para los NMCG. Numerosos trabajos han tratado de cuantificar este peligro,
pero los resultados son muy dispares. Como ocurre con
todas las patologías infrecuentes es difícil conseguir datos
homogéneos de un gran número de pacientes afectados,
analizarlos prospectivamente a largo plazo y sacar conclusiones estadísticamente significativas sobre su comportamiento biológico.
En los últimos años se han publicado estudios sobre
los NMC de creciente validez científica, algunos de los
cuales han sido facilitados por la recogida de datos a través de registros on-line. Parte de estos trabajos se engloba en una extensa revisión sistemática publicada en el
año 2006, en la cual se han analizado las características
clínicas y el riesgo de malignización de los NMC en un grupo de población muy amplio y con un relativamente largo
período de seguimiento27.
Los autores analizaron, en esta revisión sistemática, todos los trabajos indexados en Medline entre los años 1966
y 2005 con los términos: nevus, congénito, melanoma
maligno, malignidad, riesgo. Solamente incluyeron las
colecciones sistemáticas de pacientes con más de 20 casos y con un período de seguimiento mayor de tres años.
Para completar los datos analizados por Kengler y col.,
se continuó la búsqueda en Medline hasta el año 2008
con el fin de compilar los datos presentes hasta la fecha y
además incorporar poblaciones de Asia y América Latina,
complentando la búsqueda a través de Bireme.
En total se compilaron los datos de 22 publicaciones5,7,9,28-46. Si consideramos que algunas de las series fueron incluidas en otros artículos, utilizamos para el estudio
las últimas publicadas. Por ejemplo, los datos de Pers9
fueron incluidos por Lorentzen y col.29; los datos de Gari
y col.32, Marghoob y col.35, De David y col.37 y Bittencourt
y col.7 fueron incluidos por Hale y col.30. A estas publicaciones ya analizadas se agregaron las series de Pierini44,
Yuin-Chew y col.45 y Kinsler y col.46.
Entre las 17 series acumularon un total de 6.941 pacientes, de entre los cuales se detectaron 54 melanomas
en 51 pacientes (0,73 % de los casos). El tamaño de las
muestras, que oscilaba entre 39 y 3.922 casos, influía poderosamente en el riesgo detectado, variando entre el 0,05
% de los grupos más grandes y el 10,7 % de las series
más pequeñas. Curiosamente, la incidencia de melanoma
no aumentaba al hacerlo el período de seguimiento, y las
series en las que el seguimiento era más prolongado no
arrojaban un mayor índice de malignización (Tabla 1).
La media de edad en el momento del diagnóstico fue
de 14,1 años y la mediana de 7 años (Tabla 2). Esto permite
suponer que el riesgo máximo de melanoma se presenta
en niños y adolescentes.
En el trabajo de Krengel y col.27, considerando la incidencia de melanoma en la población general en edades
comprendidas entre 10 y 14 años es de 0,5/100.000/año21,
estimaron que el riesgo relativo de aparición de un melanoma en la infancia y la adolescencia fue 465 veces mayor en
los pacientes con un NMC que en el resto de la población.
En cuanto al tamaño de los NMC, sólo 12 de las 17 series
especificaron el número de NMC grandes; de los 1.874
pacientes incluidos en estos 12 trabajos, 44 presentaron
un melanoma sobre un NMC grande, lo cual supone una
incidencia concreta en este subgrupo del 2,34%. Paralelamente, las cinco únicas series que especificaban el número de NMCG detectaron una frecuencia de malignización del 2,9%. Es decir, que la incidencia de melanoma es
mayor en los NMC de mayor tamaño que en la del grupo
general, cifrada en el 0,73%.
Es interesante el análisis del tamaño del NMC sobre
el que asentaba el melanoma. Teniendo información suficiente en 42 de los 51 pacientes con melanoma, solo en 32
(76%), la lesión malignizada era de tamaño gigante (> 40
cm) o vestimentario, mientras que en otros 5 casos (12 %)
se trataba de NMC grandes.
La recomendación de la escisión quirúrgica profiláctica
depende en asumir que el melanoma asienta directamente
sobre el NMC. Treinta y seis casos (66,6%) de los melanomas asentaban sobre el propio NMC, mientras que 5
(9,3%) se desarrollaron fuera del NMC, otros 5 pacientes
(9,3%) en un sitio extracutáneo y otros 8 (14,8%) tuvieron
su origen en un lugar desconocido (Tabla 3). Hubo casos
en los que el melanoma apareció en la zona donde el NMC
había sido extirpado total o parcialmente41.
En relación con el pronóstico, fallecieron 24 de los 51
pacientes con diagnóstico de melanoma, es decir que la
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Trabajos originales
Tabla 1. Estudios seleccionados sobre riesgo de melanoma en NMC.
Autor
Greeley (1965)
Lorentzen (1977)
Arons (1983)
Quaba (1986)
Ruiz-Maldonado (1992)
Swerdlow (1995)
Dawson (1996)
Egan (1998)
Sahin (1998)
Foster (2001)
Berg (2003)
Pierini (2003)
Ka (2005)
Bett (2005)
Hale (2005)
Yuin-Chew (2006)
Kinsler (2008)
TOTAL
Tipo de estudio
Total de
pacientes
Proporción melanoma/
total (%)
Edad media
al ingreso
Media de
seguimiento
Retrospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
Prospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
Prospectivo
n.r.
Prospectivo
Retrospectivo
Retrospectivo
56
151
46
39
80
265
133
46
230
46
3922
176
379
1008
205
39
120
6941
10,7% (6/56)
2% (3/151)
0
5,1% (2/39)
3,75% (3/80)
0,75% (2/265)
1,5% (2/133)
4,3% (3/46)
1,3% (5/230)
0
0,05% (2/3922)
1,7% (3/176)
0
1,7% (17/1008)
2,4% (4/170)
0
1,66% (2/120)
n = 54 (0,05%-10,7%)
9 años
8,2 años
n.r.
<1 año
1,75 años
n.r.
19 años
8,4 años
3,1 años
0,4 años
0 años
n.r.
8 años
n.r.
n.r.
2,2 años
2,46 años
5,29 años
n.r.
23 años
n.r. (1-17 años)
8,6 años
4,7 años
23,7 años
6,7 años
7,3 años
3,4 años
5 años
10 años
n.r. (0-23 años)
n.r. (2-6 años)
5,6 años
5,3 años
16,9 años
7,86 años
3,4-23,7 años
n.r.: no registrado
Adaptado de: Krengel S, Hauschild A, Schäfer T. Melanoma risk in congenital melanocytic naevi: a systematic review. Br J Dermatol 2006; 155: 1-8.
Tabla 2. Edad al diagnóstico de melanoma en pacientes con NMC.
Autor
Edad al diagnóstico de melanoma
Casos no fatales (edad en años)
Greeley (1965)
Lorentzen (1977)
Arons (1983)
Quaba (1986)
Swerdlow (1995)
Dawson (1996)
Egan (1998)
Sahin (1998)
Foster (2001)
Berg (2003)
Pierini (2003)
Ka (2005)
Bett (2005)
Hale (2005)
Yuin-Chew (2006)
Kinsler (2008)
TOTAL
Media Edad
Mediana Edad
2 (1/38)
Casos fatales (edad en años)
4 (1/10/10/30)
3 (28/38/40)
1 (14)
2 (7/10)
2 (<1/2)
2 (18/20)
2 (<1/<1)
1 (2)
3 (26/42/57)
1 (3)
1 (7)
1 (1)
3 (n.r./n.r./2)
13 (<1/<1/<1/<1/<1/1/3/7/8/20/26/34/39)
4 (4/24/39/58)
4 (1/1/1/3)
23
14,1 años
7 años
2 (<1/7)
28
13,8 años (n=26)
7 años
n.r.: no registrado
mortalidad global alcanzó el 47%. De los 36 melanomas
primarios sobre el NMC hubo 14 casos fatales (38,8%).
De estos, la proporción de casos fatales en pacientes con
NMC grandes fue del 20%, sin embargo, de los pacientes
con NMCG el 65% fueron fatales. Esta diferencia indicaría
un peor pronóstico de los pacientes con melanomas que
asientan sobre NMCG (Tabla 4).
Y en comparación con los melanomas desarrollados
en sitios extracutáneo o desconocido, todos estos fallecieron (Tabla 3).
En cuanto a las características clínicas de los NMC sobre los cuales se desarrollaron un melanoma, algunas de
las series publicadas sólo reportaron malignidad en aquellos nevos con afectación axial37,41. Otro de los estudios
observó correlación estadísticamente significativa entre el
número de nevos satélites y el riesgo de desarrollo de melanoma43. En dos de los últimos trabajos, comentan que
los pacientes que presentaron melanoma primario cutáneo tenían manchas café con leche con múltiples nevos
en su superficie (“nevus spilus” gigante) y la lesión maligna
surgió sobre uno de dichos nevos, y se preguntan si estas
lesiones son verdaderos NMC u otro tipo de lesión44,46.
► CONCLUSIÓN
Los NMC poseen un potencial maligno que no ha podido
ser establecido con certeza hasta el día de hoy. No existen elementos clínicos ni de laboratorio que nos permitan
detectar precozmente la transformación. Por este motivo,
mucho es lo que se discute sobre la conducta a adoptar
entre estos pacientes con MMCG.
Creo conveniente destacar como relevante algunos aspectos observados en las distintas publicaciones hasta la
fecha:
• la incidencia de malignización de los NMC,
• la edad de aparición de melanoma en los NMC,
• las características clínicas del NMC malignizado, y
• la localización del melanoma en los NMC.
El riesgo de malignización de los NMC es del 0,7 %,
y confirma la idea ya apuntada por otros autores en los
últimos años que la probabilidad de aparición de un melanoma sobre un NMC es más baja de lo que inicialmente se
creía. El hecho de que las series más pequeñas reflejen un
riesgo mucho mayor se debe, probablemente, a un sesgo
de selección de los grandes centros de referencia y en los
estudios retrospectivos, donde sólo acuden o se consignan los casos más difíciles.
Sin embargo, Krengel y col.27 encontraron que estos
pacientes tienen un riesgo relativo aproximado de malignización durante la infancia y la adolescencia 465 veces
mayor que la población normal, algo lógico si se tiene en
cuenta que cuanto mayor sea el número de células névicas presentes en el individuo, mayor riesgo existirá de que
alguna de ellas degenere. Por otra parte, si bien es cierto
que el período de seguimiento no es demasiado largo en
ninguna de las series y que quizá algunos de estos pacientes hayan podido desarrollar el melanoma en etapas posteriores, no existen diferencias significativas de incidencia
Tabla 3. Localización del melanoma primario en NMC.
Autor
Greeley (1965)
Lorentzen (1977)
Arons (1983)
Quaba (1986)
Swerdlow (1995)
Dawson (1996)
Egan (1998)
Sahin (1998)
Foster (2001)
Berg (2003)
Pierini (2003)
Ka (2005)
Bett (2005)
Hale (2005)
Yuin-Chew (2006)
Kinsler (2008)
TOTAL (%)
OBITO (%)
Melanoma cutáneo
sobre NMC
Melanoma cutáneo
fuera NMC
Melanoma primario
Extracutáneos
2
2†
Melanoma primario
desconocido
4†
1†
2†
3 (2†)
2†
2
3
5
2
2†
1†
15(3†)
1†
36 (66,6%)
14† (38,8%)
5 (9,3%)
0†
1†
3†
1†
1†
5 (9,3%)
5† (100%)
1†
8 (14,8%)
5† (100%)
†: Obito
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Trabajos originales
Tabla 4. Proporción de casos fatales en pacientes con NMCG.
Autor
Casos fatales / casos total de melanomas
NMC > 20 < 40 cm
Greeley (1965)
Lorentzen (1977)
Arons (1983)
Quaba (1986)
Swerdlow (1995)
Dawson (1996)
Egan (1998)
Sahin (1998)
Foster (2001)
Berg (2003)
Pierini (2003)
Ka (2005)
Bett (2005)
Hale (2005)
Yuin-Chew (2006)
Kinsler (2008)
TOTAL (%)
0/2
1/1
n.r.
n.r.
0/1
n.r.
0/1
1/5 (20%)
NMC > 40 cm.
3/3
2/2
2/2
n.r.
2/2
n.r.
1/2
n.r.
5/15
4/4
2/2
21/32 (65%)
n.r.: no registrado
entre las de menor y mayor período de seguimiento. Este
hecho pone de manifiesto que la malignización no dependería únicamente del mero hecho cronológico, sino que
además ha de tener factores condicionantes adicionales,
como por ejemplo el tamaño del NMC y la edad del paciente.
El riesgo máximo de melanoma sobre NMC se presenta en niños de segunda infancia y adolescentes, siendo
la media de edad de 14 años. La mayoría de los estudios
aportan información sobre pacientes en edad pediátrica,
por lo que puede haber un sesgo de selección etaria que
favorezca esta tendencia teórica a la degeneración en etapas tempranas de la vida.
En cuanto a las características clínicas debemos destacar hallazgos relevantes en cuanto al tamaño de los NMC
malignizados, la localización de los mismos y la presencia
de nevos satélites.
El riesgo de melanoma en las series que consideraron
específicamente NMC grandes y gigantes es bastante mayor de lo observado en las que incluyeron lesiones de todos los tamaños, y si se analizan características concretas
de los NMC resulta que la gran mayoría de ellos (85%)
son grandes o gigantes. No se dispone de suficiente información sobre el tamaño del nevus en todos los casos de
degeneración maligna, pero es significativo que el estudio
más amplio, que incluyó 3.922 pacientes, no detectó malignización de ningún NMC pequeño5.
El tamaño del NMC malignizado también es un factor
pronóstico importante, ya que la mortalidad es mucho ma-
yor en los NMCG que en el resto de los NMC (65% vs.
20%), confirmando la importancia del tamaño del nevus
tanto en el riesgo de malignización como en el pronóstico
vital del melanoma desarrollado.
En cuanto a la localización, casi todos los NMC sobre
los que se desarrolla un melanoma afectan la zona axial
del tronco, hecho casi constante en los nevus de patrón
vestimentario. Esta ubicación también es de especial interés en la detección de melanosis neurocutánea7,47 y, para
algunos autores, podría sugerir una cierta correlación fisiopatológica entre ambas complicaciones46.
Aunque la presencia de nevus satélites es así mismo
un conocido marcador de riesgo de melanosis neurocutánea48, e incluso de melanoma43, solamente existe un caso
descrito de malignización de una de estas lesiones periféricas41; por lo que, en la práctica, parece que esta posibilidad es excepcional.
Por último, otra observación importante se refiere al
origen de las células malignizadas, que no necesariamente
surgen en la zona donde existe mayor concentración de
melanocitos. Así, un tercio de los pacientes (33%) desarrollaron un melanoma fuera del NMC, ya sea cutáneo pero
no sobre el NMC, extracutáneo o de sitio desconocido, y
hubo casos en los que el melanoma apareció en la misma
zona donde se había extirpado el NMC total o parcialmente41. Es decir, que los pacientes que nacen con un NMC
no sólo pueden sufrir un melanoma sobre el mismo, sino
también en otras partes del organismo, y la extirpación
radical de la lesión pigmentada, en caso de lograrse, no
elimina el riesgo de malignización ni siquiera localmente.
Más aún, es posible que el control visual periódico de la
lesión pigmentada tampoco sea suficiente para detectar
precozmente la degeneración tumoral en estos pacientes,
ya que la misma puede aparecer en músculos, peritoneo o
sistema nervioso central, e incluso comenzar como metástasis de origen desconocido.
Todavía falta revalidar los resultados hallados hasta el
momento con nuevos estudios que permitan analizar homogéneamente y a largo plazo un gran número de pacientes, objetivo difícil de conseguir si no se involucran múltiples centros y especialidades. La creación de un registro
on-line de NMC se presenta como una excelente alternativa para realizar estudios epidemiológicos y observacionales multicéntricos con verdadera validez científica.
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A.D. Olivera
E-mail: [email protected]

Riesgo de melanoma sobre nevos melanocíticos congénitos

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