¿sabe en verdad usted usar penicilinas en

Transcripción

¿SABE EN VERDAD USTED USAR PENICILINAS EN BOVINOS?
Gutiérrez O.L. y Sumano L. H.
Departamento de Fisiología y Farmacología. Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad
nacional Autónoma de México. México DF 04510. MEXICO [email protected] y [email protected].
INTRODUCCION
En Medicina Veterinaria y en particular en medicina aplicada a los bovinos, la penicilina G procaínica (sin
incluir las penicilinas Na y K, ni la penicilina G benzatínica) sigue siendo una excelente opción vs cualquier
estreptococo, muchos cocos Gram-positivos y la mayoría de los anaerobios, incluyendo el género
Clostridium (no el C. Difficile) y los Bacillus sp como el Bacillus anthracis, Fusobacterium y Actinomyces. No
es activa vs. microorganismos Gram negativos, Rickettsia sp., micoplasmas ni microbacterias. Entre las
enfermedades que se tratan con la penicilina se listan en el cuadro 1 las más relevantes.
Cuadro 1.
Algunas de las enfermedades que se pueden tratar la peniclina G procaínica en bovinos
Actinomicosis
Actinomyces bovis
Antrax
Bacillus anthracis
Pierna negra
Colstridium chauvei
Hemoglobinuria bacilar
Cl. hemolyticum
Hepatitis neorótica infecciosa
Cl. novyi
Tétanos
Cl. tetani
Condiciones supurativas
(al inicio)
Como artritis, metritis, mastitis
Corynebacterium pyogenes
Pielonefritis bovina
Corynebacterium renale
Diversas formas de gabarro
Fusobacterium necrophorum
Pasterelosis
Pasteurella spp
Mastitis
Staphylococcus aureus
Mastitis (aún conserva el 90% de eficacia)
Streptococcus sp
Se ha demostrado que la aplicación de penicilina G procaínica sin penicilina G benzatínica ni penicilinas G K
y Na, logra concentraciones adecuadas para muchas de las enfermedades listadas en las grandes
especies; requisito éste para una actividad notable de la penicilina contra los patógenos más comunes
sensibles a ella, pero igualmente importante o quizá más, en términos de la relación
farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD), es el tiempo en el que las concentraciones plasmáticas (y
tisulares) se encuentran a nivel de la concentración mínima inhibitoria (CMI) para el patógeno en particular.
Esto es, la penicilina G es una antibacteriano dependiente del tiempo y no tanto de la concentración. Esto
quiere decir que el intervalo de dosificación es un punto vital para la eficacia clínica de la penicilina G
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procaínica. Se sabe que si el 75% del intervalo de dosificación se logran concentraciones superiores a la
CMI, la eficacia clínica se acerca al máximo posible para ese antibacteriano ante la enfermedad a tratar.
Cumplir este requisito no siempre es tan sencillo dado que se sabe que las denominadas penicilinas
cristalinas (Na y K) no alcanzan concentraciones adecuadas por vía IM y solo durarían 3 – 4 horas si lo
hicieran. La pencilina G benzatínica tampoco logra concentraciones adecuadas en ningún tejido ni en
sangre y sin embargo genera residuos hasta por un mes. Está prohibida en los países del primer mundo
para uso en especies productoras de alimento (véase figura 1). Adicionalmente, es importante señalar que
la penicilina G es my lábil a la luz, el agua o humedad y muy reactiva en presencia de otros fármacos por lo
que se debe usar sola de preferencia y las combinaciones carecen de sentido si se reduce la dosis neta que
s está aplicando por ahorrase una jeringa y una aguja hipodérmica o por usar preparados preconstituidos
(RTU = ready to use) que se ha demostrado que en la mayoría de los casos han perdido actividad
antibacteriana. Al respecto es importante agregar que los vehículos pueden causar reacciones severas en el
ganado, principalmente la carboximetilcelulosa y en ocasiones el cremofor-L. La penicilina G procaínica se
hidroliza en solución, así que muchas veces es mejor y más seguro para el individuo aplicar penicilina que
sea presentada en polvo que en forma RTU. Se recomienda que no se le mezcle con otras sustancias, ya
que reacciona fácilmente, por ejemplo con amikacina, aminofilina, cefalosporina, fenotiazinicos como la
acepromazina y el CDP, oxitetraciclina, vitaminas hidrosolubles y liposolubles, bicarbonato, soluciones de
calcio, etc.
Figura 1. Transcripción de las conclusiones de la EMEA con respecto a penicilina benzatínica y otros
fármacos.
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Otro punto importante a destacar es la dosis de este fármaco. Las compañías tienden a recomendar
dosificaciones tan bajas comio 5000 y 6000 UI de penicilina G procaína, cuando una dosis adecuada
empieza a las 20,000 UI/kg de peso. Esto se agrava cuando usan combinaciones de pencilina procaínica
con penicilinas Na y K, además penicilina benzatínica. En la figura 2 se presentan las concentraciones de
penicilina G procaínica en bovinos dosificada a 68,000 UI/kg de peso, un ejemplo de la tendencia con este
fármaco.
Figura 2. Concentraciones plasmáticas de penicilina G procaína a dosis de 66,000 UI/kg de peso. Nótese
como no se eleva mucho la concentración plasmática, pero se extiende un poco el tiempo de estancia en el
plasma en el que se logran hasta 3 días de un nivel óptimo de 0.1 µg/mL (tomado de Papich et al., 1993).
De tal suerte que una dosis de 7,000 U/kg IM se lograrán cuantificar concentraciones adecuadas de al
menos 0.1 µg/mL por menos de 8 horas. Si se quiere lograr una concentración plasmática superior, se
recomienda elevar la dosis y reducir el intervalo de dosificación a 12, 8 o incluso cada 6 horas. En la figura
3 se presentan los datos derivados de la literatura que correlacionan las concentraciones de penicilina G en
glándula mamaria, con las dosis de este fármaco vía IM.
De tal suerte que las dosis mínimas que se debieran usar de peniclina G procaína en el ganado bovino son
de 20,000 UI/kg de peso cada 8, 12 o 24 horas, sin combinar y por vía IM profunda.
Otro error común cuando se formula penicilina G procaína o cuando se le usa es considerarla sinérgica con
estreptomicina. Se ha informado de esta sinergia solo contra Streptococcus sp. y solo in vitro. En
condiciones clínicas, los preparados de estreptomicina con penicilina G no generan una verdadera si nergia
o complementación. Primero porque no tienen una distribución similar en el organismo (llegan a sitios
distintos) , segundo porque su duración en el organismo difiere notablemente, esto es, la estreptomicina se
elimina muy rápidamente del organismo y en tercero dado que sus mecanismos PK/PD son diametralemnte
opuestos, esto es la estreptomicina es concentración dependiente y la penicilina G es tiempo dependiente.
En la figura 5 se presentan los comentarios de la FDA-CVM de los Estados Unidos de Norteamérica y de
Whitten y Hanlon, 1997 publicados en el New Zeland J of Vet Med para esta combinación.
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Figura 3. Relación entre concentraciones mamarias de penicilina G procaína y dosis administrada a vacas
en producción. (Adaptado de Pascal et al., 2001)
Por razones desconocidas a los autores, ajenas a esta disertación y que solo serían especulativas, se
añaden a menudo otros principios activos no antibacterianos a las formulaciones de penicilina G procaína.
En todo caso no resulta del todo difícil inyectar a un animal varias veces si se quiere hacer una terapia
combinada. En este sentido, destaca por su toxicidad ambiental el diclofenaco. En muchos países está
prohibido, de hecho casi en todo el mundo ya que pequeñas cantidades residuales en animales que mueren
en el campo son capaces de inducir daño renal irreversible a animales como el buitre, el zopilote y otras
aves de rapiña. De hecho se ha descrito a este efecto tóxico como el mejor ejemplo del impacto negativo
que puede tener un farmoquímico en el equilibrio ecológico. No obstante, estas combinaciones abundan en
nuestro medio y llegan a ser líderes en ventas de penicilina G. Es factible predecir que se presentarán otras
reacciones de toxicidad generadas por residuos de antiinflamatorios cuya tasa de eliminación de residuos
no está bien determinada.
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………….Food and Drug Administration (FDA) in response to a National Research
Council Drug Efficacy Study Implementation Group-National Academy of Sciences
report which indicated that the combination of penicillin with dihydrotreptomycin or
streptornycin did not provide greater efficacy than either drug administered
alone…………….
……..Penicillin-dihydrostreptomycin and penicillin-streptomycin combination
formulations are no longer available for use by practitioners in the United States
of America and, despite so me anecdotal comments to the contrary, there is no
evidence of a decrease in the standard of bovine patient care consequent to the
withdrawal of penicillin-dihydrostreptomycin combination formulations……….
….Arguments that penicillin-dihydrostreptomycin combination formulations (and
other β-lactam-aminoglycoside cornbinations) provide synergistic efficacy in
treatment of bovine infections are not well supported by evidence from the Iiterature.
Proof of clinically important antimicrobial synergy requires the conduct of blinded
clinical trials with positive controls. Reports of such trials for penicillindihydrostreptomycin combination formulations have not been published………..
Tomado FDA-CVO. Fredom of information, Estado Unidos de Norteamérica, 1995
Recently, an understanding of the correlation between
pharmacokinetics and efficacy has lent further credibility to the
arguments against the use of penicillin-dihydrostreptomycin
combination formulations……………..
In addition, an hypothesis was also proposed that penicillindihydrostreptomycin combination for formulations may frequently
result in violative drug residues in tissues derived from treated animals
slaughtered after the licensed withholding time………….
Penicillin-dihydrostreptornycin combination formulations
The only diseases of cattle for which major textbooks recommend
penicillin-dihydrostreptomycin combination formulations are
actinobacillosís and dermatophilosis (caused by Dermatophilus
congolensis)…………
Dihydrostreptomycin or streptomycin is documented as the drug of
choice for only two diseases of dairy cattle: leptospirosis and
actinobacillosis (woody tongue)…………………..
Tomado de Whittem y Hanlon, 1997
Figura 5. Comentarios y directrices de la FDA-CVM de los Estados Unidos de Norteamérica (parte inferior) y
de Whitten y Hanlon, 1997 para las combinaciones de pencilina G con estreptomicina, pero que aplican a la
mayoría de los aminoglicósidos.
Por los argumentos presentados, se listan aquí algunas recomendaciones para lograr la mejor respuesta
clínica cuando se use penicilina G procaína responsablemente:

No se deben usar con otros productos – fármacos por su gran reactividad química e
inestabilidad
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
Es preferible usar pencilina G procaína en polvo para diluir que en reconstituido previo (RTU).
Debe manejarse con línea fría – protegido de la luz y humedad

Se recomiendan dosis de 20,000 UI7Kg de peso o mayores cada 8, 12 o 24 horas pero se
deben instituir investigaciones para definir el tiempo de retiro.

Si se aumenta la dosis a + de 25,000 UI x 5 días  retiro de rastro pasa a 21 días.

Dosis de 28,000 UI/kg en vacas productoras de leche  5 días o 10 ordeños

No se deben inyectar + de 10 – 15 mL por sitio de inyección

En el mundo está prohibido el uso de Pen G benzatínica, Penicilina G Na o K dado que no
logran concentraciones plasmáticas adecuadas y en el primer caso generan residuos peligrosos
hasta por un mes

No tiene racionalidad el uso de combinaciones de penicilina G con aminoglicósidos.

Se debe prohibir el uso de diclofenacio como AINE en medicina para animales productores de
alimentos, incluyendo carne y/o leche de bovinos. Y se deben definir en detalle los tiempos de
eliminación de los AINEs que pudieran estar en combinaciones de penicilina G procaína.
Referencias:
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 Ensink, J.M., Klein, W.R. Bameveld A. Vulto A.G, Miert, A.S.J.P.A.M. van., Tukker, J.J. Distribution of penicillins into subcutaneous tissue chambers in
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 Papich, M.G, Korsrud, GO. Boison, J.O. Yates, W.D.G MacNeil , J.D., Janzen, E.D., McKinnon, J.J. Landry, D.A. Disposition of penicillin G after
administration of benzathine penicillin G, or combination of benzathine penicillin G and procaine penicillin G in cattle. American journal of veterinary
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 Sumano, L.H., Ocampo, C.L. Lopez, P.G Serum and synovial concentrations of penicillin G in horses after two differents dose schemes. Equine
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 Firth, E.C., Nouws, J.F.M. Klein W.R., Driessens, F. The effect of phenybutazone on the plasma disposition of penicillin G in the horse, Journal of
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 Pascal D, Josee Daigneault, Yvon Couture, Patrick Guay, D. Landry. Penicillin concentrations in serum, milk, and urine following intramuscular and
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 Cuthbert R., Deborah J Pain, Rhys E Green, Gerry Swan, Devendra Swarup. Comparative toxicity studies of NSAIDs in birds: A criticism of Reddy et
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 Mahmood K T, M. Ashraf , M. U. Ahmad. Eco-Friendly Meloxicam Replaces Eco-Demaging Diclofenac Sodium in Veterinary Practice in South Asia - A
Review J. Pharm. Sci. & Res. 2 (10):672-685 (2010).
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