principios de producción de vacunas veterinarias

Transcripción

CAPÍTULO 1.1.8.
PRINCIPIOS DE PRODUCCIÓN DE VACUNAS
VETERINARIAS
RESUMEN
Para el mantenimiento de la salud de los animales y el funcionamiento satisfactorio de los
programas de Sanidad animal es imprescindible la administración fiable de vacunas puras,
inocuas, potentes y eficaces. La inmunización de los animales con vacunas de gran calidad es el
principal medio de control de muchas enfermedades animales. En otros casos, las vacunas se
emplean conjuntamente con el control nacional de las enfermedades o de los programas de
erradicación.
Se pretende que los requisitos y los procedimientos que se describen en este capítulo sean de
carácter general y consistentes con los estándares publicados de los que se dispone normalmente
como guía en la producción de las vacunas veterinarias. El planteamiento para garantizar la
calidad, inocuidad, potencia y eficacia de las vacunas veterinarias puede variar de un país a otro
dependiendo de las necesidades locales. Sin embargo, son imprescindibles unos estándares y
controles de producción adecuados para asegurar la disponibilidad de productos uniformes de gran
calidad para el uso en los programas de Sanidad animal.
Como la patogénesis y la epidemiología de cada enfermedad varía, el papel y la eficacia de la
vacunación como medio de control varía también de una enfermedad a otra. Algunas vacunas
pueden ser de gran eficacia, induciendo una inmunidad que no solo previene los síntomas de la
enfermedad sino que también puede prevenir la infección y reducir la multiplicación y diseminación
del agente causal de la enfermedad. Otras vacunas pueden prevenir la enfermedad clínica, pero
no la infección y/o el estado de desarrollo del portador. En otros casos, la inmunización puede
resultar completamente ineficaz o solo reducir la severidad de la enfermedad. De esta forma, la
decisión de recomendar la vacunación como parte de la estrategia de control de las enfermedades
animales, requiere un conocimiento profundo de las características del agente infeccioso y de su
epidemiología, así como de las características y posibilidades de las diferentes vacunas
disponibles. Además, hay una preocupación pública creciente por las implicaciones beneficiosas
del uso de las vacunas veterinarias para el bienestar animal. En cualquier caso, si se utilizan las
vacunas, un rendimiento satisfactorio requiere que estas se fabriquen de forma que se garantice
un producto uniforme y consistente de gran calidad.
NOMENCLATURA
La nomenclatura de los productos biológicos veterinarios varía de un país a otro. Por ejemplo, en EE.UU. el
término “vacuna” se utiliza para los productos que contienen virus vivos o inactivados o protozoos, bacterias
vivas o ácidos nucleicos. Dependiendo del tipo de antígeno que contienen, los productos con bacterias muertas y
otros microorganismos se identifican como bacterinas, extractos bacterianos, subunidades convencionales o
recombinantes, toxoides bacterianos o toxoides. Por ejemplo, a los productos que contienen componentes
antigénicos o inmunizantes de los microorganismos se les puede denominar “subunidades” o “extractos
bacterianos”, y a los obtenidos a partir de la inactivación de toxinas se les denomina “toxoides”. En la Unión
Europea (UE), los productos médicos veterinarios inmunológicos se definen como “productos administrados a los
animales para producir una inmunidad activa o pasiva o para diagnosticar el estado de inmunidad”; véase la
Directiva 2001/82/EC, modificada por la Directiva 2004/28/EC. Sin embargo, en este capítulo el término “vacuna”
incluirá todos los productos diseñados para estimular la inmunización activa de los animales contra las
enfermedades, con independencia del tipo de microorganismo o toxina microbiana que contengan o de los que
estos puedan derivarse. Este uso es más coherente con la nomenclatura internacional. En esta revisión no se
Manual de la OIE sobre animales terrestres 2008
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Capítulo 1.1.8. — Principios de producción de vacunas veterinarias
utilizará “vacuna” con referencia a los productos biológicos recomendados para la inmunización pasiva,
inmunoestimulación, inmunomodulación, tratamiento de alergias o diagnóstico.
TIPOS O FORMAS DE VACUNAS
Las vacunas se pueden preparar como productos vivos o inactivados (muertos). Algunas vacunas vivas se
preparan a partir de los aislamientos de campo de baja virulencia, atenuados, de un agente causal de una
enfermedad, que cuando se administran por una vía no natural o bajo otras condiciones, en las que la exposición
a los microorganismos inmuniza en vez de causar la enfermedad, se ha descubierto que son inocuos y eficaces.
Otras vacunas vivas se preparan a partir de los aislamientos de los agentes causales de enfermedades que han
sido modificados mediante pases por animales de laboratorio, medios de cultivo, cultivos celulares o embriones
de pollo, con la finalidad de seleccionar una variante de virulencia reducida. El desarrollo de las técnicas de ADN
recombinante (ADNr) ha proporcionado algunas oportunidades únicas para la producción de vacunas. En la
actualidad, las vacunas vivas modificadas se pueden producir de forma específica mediante la eliminación de los
genes relacionados con la virulencia en un microorganismo. Otras vacunas se producen por la introducción de
genes que codifican antígenos inmunizantes específicos, en un microorganismo vector no virulento, a partir de un
microorganismo causante de una enfermedad. Se están desarrollando vacunas mediadas por ácido nucleico que
contienen ADN plásmido. Normalmente, el ADN se encuentra en forma de plásmido y codifica los antígenos
inmunizantes a partir de los microorganismos que causan las enfermedades.
Los productos inactivados pueden contener: 1) cultivos de microorganismos que han sido inactivados por medios
químicos u otros medios; 2) toxinas inactivadas; o 3) subunidades (partes antigénicas de los microorganismos)
que se han extraído de los cultivos o que se han producido mediante procedimientos de ADN.r
Tanto las vacunas vivas como las inactivadas se pueden formular con adyuvantes diseñados para aumentar su
eficacia. Los adyuvantes típicos son las emulsiones de aceite en agua (simples o dobles), hechas con aceite
mineral o vegetal y un agente emulsionante. También se utilizan otros adyuvantes como el gel de hidróxido de
aluminio o la saponina. Además de estos adyuvantes tradicionales, se están elaborando vacunas que incluyen
ingredientes adicionales que producen efectos inmunomodulatorios en los animales hospedadores y sirven para
aumentar la eficacia del producto. Estos ingredientes pueden incluir componentes inmunogénicos de los
microorganismos, como las bacterias muertas, que estimulan la respuesta inmune a otras fracciones presentes
en la vacuna, o las citoquinas, que se pueden utilizar para regular aspectos específicos del sistema inmune y
están incluidas en constructos de ADNr utilizados en los productos que se elaboran mediante la biotecnología.
GARANTÍA DE CALIDAD
La producción uniforme de vacunas de gran calidad, inocuas, potentes y eficaces requiere procedimientos de
garantía de calidad para asegurar la uniformidad y la consistencia del proceso de producción. Puesto que los
procesos de producción de las vacunas proporcionan una gran oportunidad para la variabilidad, se debe tener
cuidado en controlar esta en la medida de lo posible, utilizando, preferiblemente, procedimientos validados, y
proteger el producto de la contaminación a lo largo de todas las etapas de la producción.
Deben garantizarse la calidad, inocuidad, potencia y eficacia de las vacunas mediante la consistencia durante el
proceso de producción. En cada etapa debe desarrollarse una calidad constante del producto (uniformidad entre
lotes). El análisis del producto final se utiliza como comprobación para verificar que los controles en los
procedimientos de producción se han mantenido intactos, y que el producto fabricado reúne la especificación
previamente acordada con la autoridad que otorga la licencia.
Las autoridades reguladoras de los diferentes países han elaborado planteamientos diferentes para asegurar la
calidad de las vacunas. Aunque parecidos en su objetivo final, estos sistemas pueden variar en la importancia
que se da al control del proceso de producción (estándares del proceso) en comparación con el control mediante
el análisis del producto final (estándares de eficacia). Los procedimientos de control seleccionados deben ser los
que mejor se ajusten a las condiciones bajo las que se estén produciendo las vacunas y deben, en la medida de
lo posible, cumplir con las prácticas de fabricación correctas.
Los estándares y procedimientos de control establecidos para un producto determinan el riesgo o la posibilidad
de producir y poner en el mercado un producto inútil, contaminado, peligroso o nocivo. El grado de riesgo
aceptable puede depender de los beneficios que se obtengan teniendo un producto disponible que evite las
muertes por enfermedad. De esta forma, los estándares pueden variar, de forma justificada, de un país a otro, o
de un producto a otro, dependiendo de las condiciones de la sanidad animal existentes en una determinada
localidad. Sin embargo, las autoridades controladoras deben esforzarse por establecer las normas y los
procedimientos de control que garanticen un producto acabado de la mejor calidad, inocuidad, potencia y eficacia
posibles.
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El sistema de garantía de calidad óptimo deberá abordar por igual los procedimientos de la producción y el
análisis del producto final. Un sistema de seguridad absolutamente eficaz que no tenga el riesgo de elaborar un
producto insatisfactorio, sería, probablemente, demasiado caro con relación al coste de la producción y del
control. Las autoridades reguladoras y los fabricantes de vacunas deben seleccionar los procedimientos de
control que puedan garantizar un nivel de riesgo bajo y aceptable con relación a ese peligro. Tales
procedimientos, sin embargo, no deben ser tan onerosos que impidan el desarrollo y la disponibilidad de los
productos necesarios para proporcionar un cuidado médico preventivo a un coste que sea aceptable para el
consumidor.
INSTALACIONES DE PRODUCCIÓN
Las instalaciones que se usan para la producción de las vacunas deberán estar diseñadas para proteger la
pureza del producto durante todo el proceso de producción y garantizar la salud del personal. Se deben construir
de forma que: 1) puedan limpiarse fácil y totalmente; 2) proporcionen una separación adecuada de los cubículos
de elaboración; 3) tengan ventilación adecuada; 4) tengan abundante agua limpia fría y caliente, y un drenaje y
fontanería eficaces; y 5) tengan vestidores y otras instalaciones para el personal, a las que se acceda sin pasar
por las zonas de elaboración del producto biológico. Las instalaciones deben ser adecuadas para facilitar todas
las funciones de producción, tales como el almacenamiento de los inóculos primarios, los ingredientes y otros
materiales de producción; la preparación de los medios de cultivo y los cultivos celulares; la preparación del
material de vidrio y de producción; la inoculación; la incubación; la recolección de los cultivos; el almacenamiento
de los materiales en proceso; la inactivación; la centrifugación; la adición del adyuvante y la formulación del
producto; el envasado, la desecación, el sellado de recipientes, el etiquetado y el almacenamiento del producto
final; la comprobación del control de calidad de los materiales en proceso y del producto final; e investigación y
desarrollo.
Por lo general, se requieren zonas separadas para actividades diferentes. Todas los cubículos y los sistemas de
manipulación de aire deben construirse de forma que se evite la contaminación cruzada por otros productos y por
las personas o el equipo. Los microorganismos virulentos o peligrosos se deben preparar y almacenar en
habitaciones separadas del resto del establecimiento. En concreto, los microorganismos en estudio deben estar
completamente separados de las cepas de las vacunas. Todo el equipo que entre en contacto con el producto
debe esterilizarse mediante procedimientos validados.
Las instalaciones de producción tienen que diseñarse de tal forma que se evite la contaminación del medio
ambiente externo. Cualquier material utilizado durante la producción tiene que ser transformado en material
seguro antes de salir de la instalación. Si se propagan microorganismos muy contagiosos, la salida del aire debe
ser tratada para impedir la fuga de los agentes infecciosos. El personal debe seguir los protocolos de seguridad
tales como la ducha, y evitar ponerse en contacto con animales sensibles después de abandonar las
instalaciones de producción.
Aunque la calidad y el diseño de las instalaciones de producción pueden variar significativamente, deben cumplir
siempre con los estándares que se consideran apropiados para las vacunas que se van a producir. Por ejemplo,
los requisitos con respecto a las instalaciones para la producción de vacunas de embriones de pollo
administradas por vía oral, intranasal o intraocular en pollos pueden no ser tan exigentes como los que se
estipulan para la producción de vacunas de cultivos celulares administradas de forma subcutánea o
intramuscular.
PLAN DE LAS INSTALACIONES
Para cada vacuna producida en una instalación debe haber un plan de producción detallado que describa donde
tendrá lugar cada etapa del proceso de producción. Este plan debe documentarse en un procedimiento operativo
estándar detallado (POE) o por un plano general del edificio y la leyenda del plano. Cada habitación del
establecimiento debe identificarse de forma individualizada, y deben especificarse, para cada una, todas las
funciones realizadas y los microorganismos implicados También deben documentarse los procedimientos de
desinfección, de comprobación del equipo y otros procedimientos usados en el funcionamiento de las
instalaciones para evitar la contaminación o los errores durante la producción. Este plan debe actualizarse
cuando se añadan nuevos productos o microorganismos a la instalación, o cuando se realicen cambios o
mejoras en los procedimientos.
DOCUMENTACIÓN DEL PROCESO DE FABRICACIÓN
También debe prepararse un perfil de producción detallado, una serie de procedimientos operativos estándares,
y otros documentos que describan el protocolo para la producción y el control de cada producto fabricado en un
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establecimiento. Los criterios y estándares para los materiales de origen deben estar documentados de forma
clara y precisa. La documentación debe también abordar asuntos tales como el historial del origen, aislamiento y
pases (subcultivos) de cada cepa; el origen y secuencia de los elementos del ácido nucleico, o los péptidos
incluidos en los productos derivados de la biotecnología, incluyendo los plásmidos u otros vectores utilizados en
la obtención de los microorganismos genéticamente modificados para ser usados como inóculos primarios; los
métodos para la identificación y determinación de la virulencia y la pureza; el medio o el sistema de cultivo celular
usado para los cultivos de siembra y de producción, incluyendo los métodos utilizados para demostrar que los
medios están libres de contaminación; el origen de los ingredientes de procedencia animal; los métodos de
esterilización de medios; las condiciones de almacenamiento de líneas celulares y de cultivos de siembra; el
tamaño y los tipos de recipientes utilizados para el crecimiento de los cultivos; los métodos para la preparación
de los cultivos de siembra y la inoculación de cultivos de producción; el tiempo y las condiciones de incubación;
las observaciones durante el crecimiento; los criterios y las especificaciones para la recolección exitosa del
material; y las técnicas de recolección. También debe de haber documentación sobre las medidas tomadas por la
empresa con objeto de minimizar el riesgo de contaminación de los ingredientes de origen animal por los agentes
etiológicos de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET; priones), y sobre los procedimientos para
garantizar que el suero bovino esté libre de pestivirus. Asimismo, la documentación debe incluir: una descripción
de todas las pruebas realizadas para evaluar la pureza y la calidad del producto a lo largo del proceso de
producción; cada etapa de la formulación del producto final; las pruebas utilizadas para la evaluación de la
calidad, inocuidad, potencia, y otros requisitos de cada lote y serie de productos acabados; las especificaciones
para el acabado, incluyendo el empaquetado y etiquetado con las indicaciones completas y las recomendaciones
de uso, y la fecha de caducidad establecida para el producto.
Las directrices para la preparación de dichos documentos con respecto a las vacunas veterinarias son
publicadas por las autoridades controladoras competentes. Esta documentación tiene por finalidad definir el
producto y establecer sus especificaciones y estándares. Dicha documentación deberá servir, junto con los
planes generales y las leyendas de los planes (plan de producción y los POE), del método uniforme y constante
de elaboración del producto que deberá seguirse en la preparación de cada lote/serie.
MANTENIMIENTO DE REGISTROS
El productor debe establecer un sistema de mantenimiento de registros detallado capaz de rastrear la ejecución
de las sucesivas etapas de la preparación de cada producto biológico. Los registros deberán indicar la fecha en
la que se han dado cada uno de los pasos cruciales, el nombre de la persona que llevó a cabo la tarea, la
identidad y la cantidad de los ingredientes añadidos o retirados en cada etapa, y cualquier ganancia o pérdida de
cantidad durante el curso de la preparación. Se deben mantener registros de todas las pruebas realizadas a cada
lote o serie. Todos los registros relacionados con un lote o serie de productos deberán guardarse al menos
durante dos años, después de la fecha de caducidad de la etiqueta; o conformes con los requisitos de la
autoridad de control competente. Además, deberá mantenerse un registro de todas las etiquetas utilizadas en
todos los productos, identificando en cada etiqueta el nombre, número de producto, número de licencia del
producto, tamaño del paquete, y número de identificación de la etiqueta. Se debe dar cuenta de todas las
etiquetas impresas. Se deben guardar los registros relacionados con los procedimientos de esterilización y
pasteurización. Normalmente, estos se llevan a cabo por medio de dispositivos automáticos de registro. El
fabricante también debe conservar registros completos de todos los animales del establecimiento, incluyendo los
datos sobre la salud del animal antes de su utilización en cualquier prueba, los resultados de las pruebas
realizadas, el tratamiento administrado, el mantenimiento, la necropsia y la eliminación.
INÓCULO PRIMARIO
El objetivo del ensayo del inóculo primario es garantizar la inocuidad, calidad y eficacia de la vacuna. La
inocuidad debe ensayarse en una fase temprana. Para cada microorganismo utilizado en la fabricación de un
producto, debe establecerse un inóculo primario que sirva de fuente de siembra para la inoculación de todos los
cultivos de producción. Los cultivos de trabajo y los de producción se pueden preparar a partir del inóculo
primario haciendo subcultivos; los cultivos de producción finales no deben tener más de cinco pases (a veces
diez) a partir del inóculo primario. En cada caso, se debe determinar y diseñar el número de pases según los
datos. La utilización de un inóculo primario y la limitación del número de pases del microorganismo que se usa de
siembra en la forma indicada, ayuda a mantener la uniformidad y la consistencia en la producción. Se debe
mantener un registro del inóculo primario. Para los microorganismos modificados genéticamente, debe
identificarse la fuente del gen o genes para los antígenos inmunogénicos y el microorganismo vector. Es más,
deben proporcionarse las secuencias de genes introducidas en el genoma del microorganismo del inóculo
durante la elaboración del inóculo modificado. El inóculo primario debe componerse de un único lote homogéneo
de inóculo que se ha mezclado y envasado en recipientes como un solo lote/serie. El inóculo primario se debe
congelar o desecar y almacenar a bajas temperaturas tales como –40°C o –70°C, o bajo otras condiciones que
se consideren óptimas para el mantenimiento de la viabilidad. Cada inóculo primario se deberá analizar para
garantizar su identidad, inocuidad y eficacia. Por lo general, también se deberán ensayar los inóculos
modificados para garantizar la estabilidad y la inocuidad de las secuencias de genes insertadas. También se
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debe determinar la pureza mediante el correspondiente análisis para garantizar que están libres de bacterias,
hongos, micoplasma y virus extraños.
STOCKS DE CÉLULAS PRIMARIAS
Cuando se utilicen cultivos celulares para preparar un producto, debe establecerse un stocks de células
primarias (MCS) para cada tipo de célula que se utilice. Debe mantenerse un registro del origen del stocks de
células primarias. En el Perfil de Producción o en el POE, se deben determinar y especificar los números más
altos y bajos de pases de células para cada producto. Algunas autoridades controladoras no permiten más de
20 a 40 subcultivos. Cada MCS debe caracterizarse para garantizar su identidad, y su estabilidad genética debe
demostrarse al hacer subcultivos a partir del pase más alto y más bajo utilizado para la producción. Hay que
comprobar que es estable con un nivel bajo de de poliploides. Debe demostrarse la ausencia de oncogenicidad
mediante estudios in-vivo en especies adecuadas utilizando el mayor número de pases de células que pueda
utilizarse en la producción. La pureza de los MCS debe establecerse mediante un análisis para asegurar que
está libre de bacterias, hongos, micoplasma y virus extraños.

Células primarias
Las células primarias se definen como un conjunto de células originales obtenidas de tejido normal, que incluye
hasta el décimo subcultivo, utilizadas en la producción de productos biológicos. En el caso de productos para uso
avícola, estas células se obtienen, normalmente, a partir de huevos embrionados de pollo libres de patógenos,
que tienen su origen en una parvada sin vacunar, sujeta a un control microbiológico minucioso. Otras células
primarias se derivan de los tejidos normales de animales sanos y se analizan con relación a la contaminación por
una variedad de microorganismos tan amplia como sea pertinente, incluyendo bacterias, hongos, micoplasmas, y
agentes citopáticos y/o inductores de hemoadsorción y otros virus extraños. El uso de células primarias conlleva
un mayor riesgo inherente de introducir agentes extraños, en comparación con el uso de las líneas celulares y
debería evitarse cuando existan métodos alternativos de producción de vacunas eficaces. Además, algunas
autoridades controladoras solo permiten el uso de células primarias en casos excepcionales.

Huevos embrionados
Los huevos embrionados se utilizan con frecuencia en la producción de productos biológicos. En casi todos los
casos, deben derivarse de parvadas de pollos libres de patógenos específicos, que hayan sido controladas de
forma exhaustiva con relación a los agentes infecciosos y que no hayan sido vacunadas. La vía de inoculación
del huevo y la elección del material del huevo que se va a recolectar dependen del microorganismo concreto que
se esté propagado.
INGREDIENTES
Las especificaciones y el origen de todos los ingredientes de los productos deben estar definidos en el perfil de
producción, en el POE, y en otros documentos apropiados. El perfil de producción debe ser aprobado por una
agencia nacional expendedora de licencias. Todos los ingredientes de origen animal que no están sujetos a un
procedimiento de esterilización validado se deben analizar para garantizar que están libres de bacterias, hongos,
micoplasma y virus extraños. Se debe conocer el país de origen. La empresa adoptará medidas para minimizar
el riesgo de contaminación de ingredientes de origen animal por el agente de la TSE (prión). Algunas autoridades
controladoras desaconsejan el uso de conservantes o (más importante) el uso de antibióticos como medio de
controlar la contaminación accidental durante la producción, y prefieren el uso de técnicas asépticas estrictas
para asegurar la pureza. Sin embargo, a veces, permiten el uso de conservantes en recipientes multidosis para
proteger el producto durante el uso. Normalmente, estas autoridades controladoras limitan cualquier adición de
antibióticos al líquido del cultivo celular y a otros medios, a los inóculos de huevos, y al material recogido de piel
o posiblemente de otros tejidos, durante la elaboración del producto. Normalmente, no permiten el uso de más de
tres antibióticos en el mismo producto. Algunas autoridades controladoras también prohíben el uso de penicilina
o estreptomicina en vacunas administradas mediante aerosol o de forma parenteral. Si los antibióticos utilizados
no están recomendados para el uso en las especies a las que se destinan, deberá demostrarse que aquéllos no
tienen efectos dañinos en los animales vacunados y que no tienen repercusión en la contaminación de alimentos
derivados de los animales vacunados.
Debe demostrarse y documentarse la inocuidad intrínseca de las vacunas al inicio de la fase de elaboración
como parte del expediente de autorización. Los estudios sobre la inocuidad de todos los productos durante el
proceso de elaboración y de autorización deben incluir la inocuidad de una dosis individual, de una sobredosis y
de una secuencia de dosis. Se pueden obtener otros datos adicionales aumentando el número de pruebas de
virulencia y evaluando el riego para el medio ambiente y los animales que están en contacto, tal como se
argumenta más adelante. Se debe demostrar la inocuidad para cada especie a la que se destina el producto.
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Como norma general, son necesarios los estudios de sobredosis con todas las vacunas: ×10 para las vacunas
vivas y ×2 para las inactivadas (si eso no es factible, se puede conseguir una indicación de inocuidad a partir de
los resultados de las pruebas de potencia). Para los virus inactivados o los productos bacteriológicos, en los
casos en que se utilicen animales hospedadores para las pruebas de potencia, la inocuidad puede determinarse
por la medición de las respuestas locales y sistémicas después de la vacunación y antes de la inyección de
recuerdo en las pruebas de potencia. Pueden obtenerse pruebas adicionales de inocuidad a partir de las pruebas
de inocuidad de campo (que se discutirán más adelante). Se deben evaluar las vacunas obtenidas mediante
biotecnología, tal como se argumenta más adelante a propósito de la clasificación de las vacunas obtenidas por
biotecnología y la aprobación de las vacunas de rARN vivas.
PRUEBAS SOBRE EL INCREMENTO DE LA VIRULENCIA
Con las vacunas vivas existe la preocupación de que el microorganismo pueda ser excretado por el hospedador
y transmitirse a los animales en contacto con él, causando enfermedades, si el microorganismo conserva una
virulencia residual o revierte a su virulencia inicial. Por lo tanto, la reversión a la virulencia debe examinarse en
todas las vacunas vivas mediante estudios en los pases. En principio, los microorganismos vacunales se
propagan in vivo por inoculación de un grupo de animales a los que va destinado con el inóculo primario. Esta
inoculación utiliza la vía natural de la infección para ese microorganismo, que suele desembocar en la infección y
la reversión y, si es posible, representa una vía recomendable para la administración de la vacuna elaborada a
partir de ese inóculo primario. El microorganismo vacunal se recupera a partir de los tejidos o excreciones y se
utiliza directamente para inocular a un nuevo grupo de animales, y así sucesivamente. Después de no menos de
cuatro pases, i.e. utilizando un total de cinco grupos de animales, (más si se trata de productos avícolas), el
aislamiento debe completarse utilizando los mismos procedimientos que para caracterizar el inóculo primario.
Suele variar la opinión de las autoridades reguladoras sobre la cuestión de si es o no aceptable la propagación in
vitro entre pases de microorganismos que de otra forma no podrían someterse a cinco pases debido a su grado
de atenuación. El microorganismo vacunal debe conservar un nivel aceptable de atenuación tras la propagación
de esta forma.
EVALUACIÓN DEL RIESGO PARA EL MEDIO AMBIENTE
Debe estimarse la capacidad de cada vacuna viva para diseminarse, para propagarse, para entrar en contacto
con animales objetivo de vacunación y los que no lo son, y para persistir en el medio ambiente, con el fin de
facilitar información para evaluar el riesgo que tiene la vacuna para el medio ambiente, teniendo en cuenta la
Salud pública. En algunos casos esto se puede llevar a cabo junto con los ensayos de reversión a la virulencia.
Estas y otras consideraciones son especialmente importantes en el caso de los productos basados en la
biotecnología o en técnicas a ADN recombinante; en las secciones finales del presente capítulo se proporciona
más información sobre dichos productos.
PRUEBAS DE EFICACIA
La eficacia de las vacunas veterinarias deberá demostrarse mediante estudios estadísticos válidos de la
vacunación en prueba en el animal hospedador utilizando los animales más sensibles, normalmente los más
jóvenes, para los que ha de recomendarse el producto. En cada especie animal, los datos deben apoyar la
eficacia de la vacuna en cada régimen de vacunación que se describe en la etiqueta de recomendaciones del
producto, incluyendo los estudios sobre el inicio de la protección cuando en la etiqueta del producto se haga
referencia a dicho inicio y a la duración de la inmunidad. Las pruebas se realizarán bajo condiciones controladas,
comenzando, siempre que sea posible, con los animales seronegativos. En lugares en los que se disponga de
las pruebas de potencia validadas, pueden ser innecesarios los estudios de la vacunación que se prueba en las
especies a las que va destinada, si se dispone de los resultados de predicción de las pruebas serológicas. En la
medida de lo posible, debe fomentarse la aplicación de procedimientos para reemplazar, reducir y refinar los
ensayos con animales (la regla de las tres R).
Los estudios de eficacia deben realizarse con el producto final de la vacuna, elaborada a partir del inóculo
primario con el número de pases más alto permitido en el perfil de producción, o en otra documentación del
proceso de fabricación. En dicha documentación, se habrá especificado la cantidad mínima de antígeno por
dosis que debe haber en el producto final durante todo el tiempo de validez autorizado. Donde se permita un
rango de niveles de antígeno por dosis, el nivel de antígeno por dosis en la vacuna ensayada para averiguar su
eficacia debe estar en esta cantidad mínima o por debajo. El método de estudio exacto y los criterios para
determinar la protección varían con el agente inmunizante y deben estandarizarse siempre que sea posible.
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Los estudios de campo sobre la eficacia se pueden utilizar para confirmar los resultados de los estudios de
laboratorio o para determinar la eficacia cuando no sean posibles los estudios significativos de la vacunación en
la prueba. Sin embargo, normalmente, es más difícil obtener datos estadísticos significativos para demostrar la
eficacia bajo las condiciones de campo. Los protocolos para los estudios de campo son más complejos, y se
debe poner cuidado en establecer los controles adecuados con el fin de garantizar la validez de los datos.
Incluso cuando se diseñan adecuadamente, los estudios de la eficacia de campo pueden no resultar
concluyentes debido a condiciones externas incontrolables. Algunos problemas implican: niveles de desafío
variables, una incidencia baja de la enfermedad en los controles sin vacunar y la exposición a otros
microorganismos causantes de enfermedades similares. Por lo tanto, para establecer la eficacia de algunos
productos, pueden necesitarse los datos de la eficacia de los estudios de campo y de los de laboratorio, al igual
que los experimentos de campo que se realicen con posterioridad en relación con la vigilancia de la vacuna.
PRUEBAS DE INTERFERENCIA
Para los productos con más de dos componentes antigénicos, las pruebas deben confirmar que no hay
interferencia entre los componentes individuales, es decir, que un componente no cause una disminución en la
respuesta inmunológica protectora de otro componente. La comprobación de la interferencia debe realizarse para
cada combinación de productos antes de su aprobación.
Se puede producir también una pérdida de potencia cuando el agente residual de la inactivación de un producto
líquido inerte, utilizado como diluyente para una fracción viva disecada, reduce la viabilidad de los
microorganismos vivos debido a la actividad viricida y bactericida. Por lo tanto, en cada lote/serie de vacuna
inactivada líquida que vaya a utilizarse como diluyente para vacunas vivas debe comprobarse su actividad
viricida y bactericida antes de su puesta en el mercado.
También hay que prestar atención a la posible interferencia entre dos vacunas diferentes del mismo fabricante,
que se recomienda que sean suministradas al mismo animal en un período de dos semanas.
CONSISTENCIA EN LA PRODUCCIÓN
Antes de la aprobación de cualquier producto nuevo, cada establecimiento deberá producir en sus instalaciones
tres lotes/series de producto completo con la finalidad de evaluar la consistencia en la producción. Estos
lotes/series deberán prepararse según los procedimientos descritos en el perfil de producción y en los planos
generales y leyendas, en los procedimientos operativos estandarizados y en otra documentación del proceso de
fabricación y deberán ser “típicos de la producción”. Algunas autoridades exigen que el tamaño de cada uno de
los tres lotes debe ser, al menos, un tercio del tamaño medio del lote que se producirá una vez que el producto
esté en producción.
El fabricante debe comprobar la calidad, inocuidad y potencia de cada uno de estos tres lotes/series , conforme
se estipula en el perfil de la producción o en otra documentación del proceso de fabricación. Se pueden utilizar
los requisitos normalizados aplicables y los procedimientos de ensayo, por ejemplo, los descritos en el CFR
(Código federal de regulaciones) Título 9 parte 113, en el anexo a la Directiva 2001/82/CEE (revisada) de la
Unión Europea, en la Farmacopea europea, o como se describe en este Manual. Antes de la aprobación de la
fabricación del producto en las instalaciones y de la aprobación para su comercialización, los tres lotes/series
deben mostrar resultados satisfactorios en los ensayos. Todos los lotes/series sucesivos deben proporcionar
resultados.
PRUEBAS DE ESTABILIDAD
Para establecer la validez de la fecha de caducidad que aparece en el paquete del producto, son necesarios los
estudios de estabilidad (basados en una prueba aceptable de potencia). Algunas autoridades permiten el uso de
pruebas rápidas de estabilidad para determinar una fecha provisional de caducidad de los productos, por
ejemplo, incubándolos a 37°C durante 1 semana por cada año de validez. Dichas estimaciones deben
confirmarse en tres lotes/series diferentes al menos, mediante pruebas de potencia periódicas en tiempo real,
durante el período de tiempo indicado por la fecha de caducidad, y entre 3 y 6 meses después. Para los
productos que contengan microorganismos viables, las pruebas deberán hacerse en la fecha de aprobación de la
comercialización y en la fecha de caducidad aproximada, hasta que se fije un valor estadísticamente válido. Para
los productos con microorganismos no viables, cada lote/serie que se presente para su autorización se probará
en la fecha de aprobación de comercialización, y en/después de la fecha de caducidad exigida. Si al final del
período establecido (período de validez), se prueba el producto y se encuentra que aún está por encima de la
calidad de aprobación, se puede considerar la ampliación del período de validez indicado, mediante la solicitud a
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la autoridad controladora. El análisis de la estabilidad, también proporciona la oportunidad para comprobar la
humedad residual y otros parámetros importantes, tales como la estabilidad de las emulsiones adyuvantes.
DISTRIBUCIÓN DE LOTES/SERIES
Antes de la aprobación, los fabricantes deben comprobar la pureza, inocuidad y potencia de cada lote/serie, así
como realizar cualquier otra prueba de las descritas en el Esquema de Producción de la empresa o en cualquier
otro documento relativo al proceso de fabricación del producto. En los países con programas reguladores
nacionales que incluyen pruebas de comprobación del producto final por las autoridades a cargo del control
oficial, las muestras de cada lote/serie también deben entregarse a los laboratorios del gobierno por las
autoridades pertinentes para ser sometidas a pruebas de comprobación. Si los resultados de las pruebas
realizadas por el fabricante o por las autoridades pertinentes no son satisfactorios, no deben comercializarse los
lotes/series subsiguientes. En tales casos, los lotes/series subsiguientes del producto deben tener prioridad para
ser sometidos a pruebas de comprobación por las autoridades competentes.
1.
Prueba pureza del lote/serie
La pureza se determina mediante el análisis de una variedad de contaminantes. Las pruebas para detectar los
contaminantes se realizan en los inóculos primarios, en las células primarias, en los bancos de MCS, en los
ingredientes de origen animal si no se someten a esterilización (por ejemplo, suero fetal bovino, albúmina bovina
o tripsina), y en cada lote/serie del producto final antes de su aprobación.
En el CFR Título 9 parte 113, en la Directiva 2001/82/EC (revisada) de la Unión Europea, en la Farmacopea
europea o en este Manual se han publicado los procedimientos de las pruebas de pureza para la detección de
virus, bacterias, micoplasma y hongos extraños, incluyendo, por ejemplo, Salmonella, Brucella, los agentes
clamidiales, los virus hemoaglutinantes, la leucosis linfoide aviar, los patógenos detectados mediante pruebas de
inoculación en embriones de pollo, la coriomeningitis linfocítica, los agentes citopáticos y hemoadsorbentes, y los
patógenos detectados mediante enzimoinmunoensayo, la reacción en cadena de la polimerasa o la técnica de
los anticuerpos fluorescentes. Debería prestarse mucha atención, y acompañar con la documentación pertinente,
a los procedimientos utilizados para asegurarse de que el suero fetal bovino y otros ingredientes de origen
bovino están libres de pestivirus. Las pruebas que se van a utilizar para asegurar la pureza varían según la
naturaleza del producto y deben especificarse en el perfil de producción o en otra documentación del proceso de
fabricación. Puesto que no se han desarrollado pruebas para la detección del agente de la encefalopatía
espongiforme bovina en los ingredientes de origen animal, los fabricantes de vacunas deberían documentar en el
perfil de producción o SOPs las medidas tomadas para minimizar el riesgo de dicha contaminación en los
ingredientes de origen animal. Eso se basa en tres principios: primero, verificación de que todos los ingredientes
de origen animal del establecimiento de producción provienen de países de los que se sabe que tienen el más
bajo riesgo posible de que se presente la encefalopatía espongiforme bovina; segundo, que se sabe que los
tejidos u otras sustancias usadas tienen un riesgo bajo o nulo de contener agentes de la encefalopatía
espongiforme bovina; que, en los lugares en que proceda, los procedimientos aplicados al material han sido
validados para la inactivación del agente de la encefalopatía espongiforme bovina. En los métodos de producción
deben documentarse las medidas tomadas para prevenir la contaminación cruzada de materiales de bajo riesgo
por materiales de alto riesgo durante la fabricación.
2.
Prueba de inocuidad de los lotes/series
Las pruebas de inocuidad son necesarias para la puesta en circulación de cada lote/serie y las típicas pruebas se
describen en el CFR Título 9 parte 113, en la Farmacopea europea, en este Manual y en otros sitios. Los
procedimientos estandarizados se aplican a las pruebas de inocuidad con ratones, cobayas, gatos, perros,
caballos, cerdos y ovejas y, por lo general, se realizan utilizando menos animales que en las pruebas de
inocuidad requeridas para la autorización. Los lotes/series se consideran satisfactorios si las reacciones locales y
sistémicas a la vacuna son conformes con los descritos en el expediente del registro y la literatura sobre el
producto. Algunas autoridades no permiten las pruebas de inocuidad en animales de laboratorio, exigiendo una
prueba con una las especies a las que será destinado ese producto.
3.
Prueba de potencia de los lotes/series
Las pruebas de potencia, exigidas para cada lote/serie antes de su aprobación, se diseñan para que guarden
relación con los estudios de eficacia de la vacunación ensayada en el animal hospedador. Para los productos
víricos o bacterianos inactivados, se pueden realizar pruebas de potencia en el laboratorio o en animales
hospedadores, o por métodos cuantitativos in vitro que se hayan validado de forma fiable para establecer una
correlación entre la cuantificación in vitro del antígeno o antígenos importantes con la eficacia in vivo.
Normalmente, la potencia de las vacunas vivas se estima mediante recuentos bacterianos o titulación de virus.
8
También se deben ensayar el ADN recombinante o las vacunas basadas en la biotecnología. Los
microorganismos vivos modificados genéticamente pueden cuantificarse como cualquier otra vacuna viva
mediante titulación, y los productos mencionados de tecnología recombinante se cuantifican mediante pruebas,
que pueden resultar más fáciles de realizar en comparación con las pruebas de los antígenos desarrollados de
forma natural debido a la purificación del producto deseado durante el proceso.
Cuando se ensaya una vacuna bacteriana viva para su aprobación con vistas a su comercialización, el recuento
de bacterias debe ser bastante mayor que el recuento que se demuestra que es realmente protector en la prueba
de inmunogenicidad (eficacia) del inóculo primario, con el fin de garantizar que, en cualquier momento antes de
la fecha de caducidad, el recuento será, al menos, igual al manejado en la prueba de inmunogenicidad. Cuando
se comprueba una vacuna vírica viva para su aprobación, la titulación del virus tiene que ser, como norma
general, bastante mayor que la que se demuestra que es protectora en la prueba de inmunogenicidad del inóculo
primario para garantizar que, en cualquier momento antes de la fecha de caducidad, el título será, al menos,
igual al establecido en la prueba de inmunogenicidad. Algunas autoridades controladoras especifican que se
hagan recuentos bacterianos o víricos mayores que los referidos anteriormente. Es evidente que el título
adecuado para la aprobación depende, en primer lugar, de la potencia requerida y, en segundo lugar, de la
velocidad de desaparición de las bacterias o los virus en la vacuna, como se indica mediante las pruebas de
estabilidad.
Las autoridades competentes han elaborado y publicado los requisitos estandarizados para las pruebas de
potencia de diversas vacunas. Estas pruebas se pueden encontrar en el CFR Título 9 parte 113, en la
Farmacopea europea y en este Manual.
OTRAS PRUEBAS
Dependiendo de la forma en la que se fabrique la vacuna, se puede sugerir la realización de ciertas pruebas que
deberán especificarse como pertinentes en el perfil de producción o en otra documentación del proceso de
fabricación. Estas pruebas pueden relacionarse con el nivel de humedad que hay en los productos desecados, el
nivel residual de inactivación de los productos muertos, la inactivación completa de los productos muertos, el pH,
el nivel de conservantes y antibióticos permitido, la estabilidad física de los adyuvantes, la retención del vacío en
los productos desecados y un examen físico general de la vacuna final. Las pruebas para estos objetivos se
pueden también encontrar en el CFR Título 9 parte 113, en la Directiva 2001/82/EC (revisada), de la Unión
Europea, en la Farmacopea europea o en este Manual.
MUESTREO
Las muestras deben seleccionarse a partir de cada lote/serie del producto. Quien lleve a cabo la selección
elegirá envases finales representativos de cada lote/serie y los almacenará a la temperatura recomendada en la
etiqueta a tal efecto. El fabricante guardará estas muestras de reserva a la temperatura de almacenamiento
recomendada durante un mínimo de 6 meses después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta, de
forma que estén disponibles para facilitar la evaluación de la causa de cualquier problema de campo que se
presente por el uso de la vacuna. Las muestras deberían guardarse en una zona de almacenaje segura.
ETIQUETADO
Los estándares para el etiquetado de los productos variarán de un país a otro; sin embargo, las indicaciones de
la etiqueta y todas las afirmaciones que se hacen en esta deberán estar respaldadas por datos relevantes que
hayan sido revisados y aprobados por las autoridades competentes. Se recomienda que todas las etiquetas para
las vacunas veterinarias contengan la siguiente información, aunque en el caso de los envases muy pequeños,
sus etiquetas remitan a la etiqueta del envase o a un prospecto adjunto para la información menos importante:
1.
Denominación exacta del producto, con letras visibles y con igual énfasis en cada letra.
2.
Nombre y dirección del fabricante (y también del importador en el caso de los productos importados).
3.
Temperatura de almacenamiento recomendada.
4.
Una declaración de que el producto es “para uso exclusivo veterinario (o animal)”. Instrucciones de uso
completas, incluyendo todas las advertencias requeridas.
5.
En el caso de los animales de abasto, una declaración indicando que los animales no deberán ser
vacunados dentro de un número específico de días antes del sacrificio. Esto dependerá de las vacunas (por
ejemplo, el tipo de adyuvante) y no se requiere para todos los productos.
6.
Fecha de caducidad.
9
7.
Número de lote/serie por el que se identifica el producto en el registro de fabricación del productor.
8.
Número de autorización del producto. En algunos países se sustituye por el número de licencia del
establecimiento o del fabricante.
9.
Cantidad recuperable y número de dosis.
10. Declaración de que el contenido total de un vial multidosis se usará cuando se abra este por primera vez (o
con un tiempo de almacenamiento temporal adecuado para ciertos productos, cuando esté respaldado por
los datos) y que las porciones no utilizadas deberán eliminarse de forma adecuada.
11. Una advertencia de inocuidad para el operador, si se considera oportuno, en caso, por ejemplo, de una
auto-inyección accidental con la emulsión de aceite de una vacuna.
12. Cuando se permite añadir un antibiótico a una vacuna durante el proceso de producción, en el cartón o
embalaje utilizados debe figurar la expresión “Contiene (nombre del antibiótico) como conservante” u otra
similar. Si no se utiliza cartón, esa información debe aparecer en la etiqueta del recipiente final.
Las etiquetas pueden incluir también otras declaraciones objetivas que no sean falsas o engañosas. También
deben indicar, siempre que sea procedente, las restricciones especiales con relación al empleo o manejo del
producto.
También se facilitará información similar en una hoja de datos del producto que se proporciona como un
prospecto. Esta contendrá también muchos más detalles sobre el método de empleo y las posibles reacciones
adversas.
PRUEBAS DE CAMPO (INOCUIDAD Y EFICACIA)
Los estudios de campo están diseñados para demostrar la eficacia en las condiciones de trabajo, y para detectar
reacciones inesperadas, incluida la mortalidad, que pueden no haber sido observadas durante el desarrollo del
producto. En las condiciones de campo, hay muchas variables incontroladas que hacen difícil obtener buenos
datos de eficacia, pero la demostración de inocuidad es más fiable. Las pruebas se deben hacer en el organismo
hospedador y en diferentes zonas geográficas, utilizando todos los productos biológicos veterinarios
administrados a los animales. Debe ensayarse en el campo su inocuidad y, si es posible, su eficacia con el
número adecuado de animales susceptibles. Los animales en estudio deben representar todas las edades y las
prácticas de cría para los que está indicado el producto. Deben incluirse controles sin vacunar. Se deben analizar
uno o más lotes de producción. Se debe desarrollar un protocolo que indique los métodos de observación y de
registro.
Los establecimientos autorizados para producir productos biológicos veterinarios deben estar sometidos a
inspecciones minuciosas de todo el local por parte de las autoridades competentes nacionales que garanticen la
conformidad con el perfil de producción y los planos generales y las leyendas, los POE u otra documentación del
proceso de fabricación. Estas inspecciones pueden incluir asuntos como las cualificaciones del personal; el
mantenimiento de un registro; las condiciones de salubridad general y estándares de laboratorio; las actividades
de investigación sobre los productos que se están desarrollando; los procedimientos de producción; el
funcionamiento de los esterilizadores, pasteurizadores, incubadoras y refrigeradores; el envasado; la desecación;
y los procedimientos de acabado; el cuidado y control de los animales; los procedimientos de análisis; la
distribución y la comercialización; y la destrucción del producto. Es deseable que tengan prácticas correctas de
fabricación (para la fabricación) y prácticas correctas de laboratorio (para el análisis de la garantía de calidad).
(Véase el capítulo 1.1.2 para las directrices).
Los inspectores prepararán un informe detallado documentando los hallazgos de la inspección y planteando las
medidas que el establecimiento debe adoptar para mejorar los procesos de producción. El establecimiento debe
recibir una copia del informe. Se deberá realizar una inspección complementaria cuando sea necesario, con el fin
de determinar si se han tomado las medidas apropiadas para corregir las deficiencias. Se necesita una
evaluación continuada para garantizar que las instalaciones de producción continúan operativas de una forma
aceptable.
ACTUALIZACIÓN DEL PERFIL DE PRODUCCIÓN
Antes de cambiar los procedimientos de producción, debe cambiarse el correspondiente perfil de producción u
otra documentación del proceso de producción. Los establecimientos deberán tener procedimientos internos de
revisión para evaluar todos los cambios en la producción antes de que se inicien tales cambios. Los cambios
deberán ser también revisados y aprobados por las autoridades competentes antes de su ejecución. En los
casos en los que se altere una etapa significativa de la producción, las revisiones pueden requerir datos
10
adicionales que respalden la pureza, inocuidad, potencia, y/o eficacia del producto. En los países con programas
reguladores que incluyen la comprobación de los análisis del producto final en los laboratorios nacionales, las
revisiones deberán implicar el análisis del nuevo producto por parte de las autoridades competentes.
SEGUIMIENTO DE LA EFICACIA
Debe pedirse a los fabricantes que mantengan un sistema de notificación de reacciones adversas y un
mecanismo eficaz para la pronta retirada del producto, que se someterá a la auditoria. En muchos países el
fabricante debe notificar inmediatamente todas las reacciones adversas a la autoridad reguladora, junto con la
medida correctiva tomada. Una alternativa utilizada en muchos países es que si en algún momento surgen
indicaciones o interrogantes sobre la pureza, inocuidad, potencia o eficacia del producto, o parece que puede
haber algún problema relativo a la preparación, ensayo o distribución del producto, el fabricante debe comunicar
de inmediato a la autoridad reguladora tales circunstancias y las medidas que se han adoptado.
Después de la aprobación de la comercialización de un producto, las autoridades competentes deben hacer un
seguimiento de su eficacia bajo las condiciones de campo. Las quejas del consumidor pueden servir como fuente
de información; sin embargo, dicha información tiene que ser investigada para determinar si las observaciones
de las que se informa se relacionan con el uso del producto. Se debe informar a los usuarios de las vacunas
veterinarias de los procedimientos adecuados para hacer las reclamaciones. Las autoridades competentes
deben informar al fabricante del producto de todas las reclamaciones recibidas. Deben confirmar también si han
recibido otras reclamaciones relacionadas con dicho producto y, de ser así, si el fabricante ha tomado las
mediadas oportunas. Si es necesario, los laboratorios de control pueden analizar muestras del lote/serie del
producto implicado.
Cuando la investigación esté completa, debe prepararse un informe final y debe enviarse un resumen de los
hallazgos al reclamante y al fabricante. Cuando se determine que un producto está causando graves problemas,
deben adoptarse medidas urgentes para retirar el producto del mercado y notificarlo a las autoridades de
Sanidad animal.
CUMPLIMIENTO
Los programas nacionales establecidos para garantizar la calidad, la inocuidad, la potencia y la eficacia de las
vacunas veterinarias deben tener la autoridad legal suficiente para garantizar el cumplimiento de las condiciones
de registro del producto y de otros requisitos del programa. El objetivo debe ser conseguir un cumplimiento
voluntario de los requisitos reguladores establecidos. Sin embargo, cuando aquéllos se incumplen, las
autoridades competentes deben tener la autoridad legal suficiente para proteger la Salud pública y la Sanidad
animal. Puede resultar inestimable para este propósito el que haya una autoridad para la retención, incautación y
expropiación de los productos que se consideren inútiles, contaminados, peligrosos o dañinos. Al amparo de
dicha autoridad, el producto puede ser retenido por un tiempo, y si durante ese tiermpo no se logra el
cumplimiento de los requisitos, las autoridades competentes pueden solicitar un mandato judicial o un auto de
incautación y expropiación.
También tendrá que haber una autoridad que pueda retirar o suspender la licencia del establecimiento y/o la
licencia del producto y que pueda obtener un requerimiento judicial para detener la venta del producto. También
pueden ser necesarias las multas administrativas o el enjuiciamiento penal en caso de incumplimientos graves y
deliberados.
AUTORIZACIÓN DE LOS PRODUCTOS OBTENIDOS MEDIANTE BIOTECNOLOGÍA
Los recientes avances en biotecnología han hecho posible el desarrollo y la comercialización de nuevos
productos biológicos con propiedades antigénicas y diagnósticas. Muchos de tales productos han sido
autorizados y aprobados, y muchos están siendo elaborados. Los productos de la tecnología del ADN
recombinante no se diferencian básicamente de los productos convencionales. Por lo tanto, las leyes y
regulaciones existentes son aplicables en su totalidad a estos nuevos productos.
CLASIFICACIÓN DE LAS VACUNAS OBTENIDAS MEDIANTE BIOTECNOLOGÍA
Cada autoridad competente con capacidad para regular los microorganismos y los productos obtenidos por las
técnicas recombinantes debe garantizar que la Salud pública y el medio ambiente están protegidos ante
11
cualquier efecto potencialmente perjudicial. Con el propósito de evaluar las solicitudes de licencia, las vacunas
veterinarias obtenidas mediante la tecnología de ADNr pueden dividirse en tres grandes categorías. La división
se basa en las propiedades biológicas de los productos y en los problemas de seguridad que presentan.
La Categoría I está formada por los productos no viables o muertos que no representan un riesgo para el medio
ambiente y no presentan problemas de seguridad nuevos o inusuales. Dichos productos incluyen
microorganismos inactivados, ya sean completos o como subunidades, creados mediante la utilización de
técnicas de ADNr.
Los productos de la Categoría II contienen microorganismos vivos modificados mediante la inserción o
eliminación de uno o más genes. Los genes añadidos pueden codificar antígenos marcadores, enzimas u otros
subproductos bioquímicos. Los genes eliminados pueden codificar la virulencia, la oncogenicidad, los
marcadores antigénicos, las enzimas u otros subproductos bioquímicos. La solicitud de autorización debe incluir
una caracterización de los segmentos de ADN añadidos o eliminados, así como una caracterización fenotípica
del microorganismo alterado. Las modificaciones genéticas no deben repercutir en un aumento de la virulencia,
patogenicidad o supervivencia del microorganismo alterado en comparación con la forma de tipo silvestre. Es
importante que la modificación genética no produzca el deterioro de las características de inocuidad del
microorganismo.
Los productos de la Categoría III hacen uso de vectores vivos para transportar los genes foráneos, obtenidos por
la tecnología recombinante, que codifican antígenos inmunizantes. Los vectores vivos pueden llevar uno o más
genes foráneos que se ha demostrado que son eficaces para la inmunización de animales hospedadores a los
que van destinados. El uso de vacunas de ADN que contienen genes foráneos, obtenidos por las técnicas
recombinantes, que codifican agentes inmunizantes (vacunas de ADN plasmídico) constituye un nuevo enfoque
para el desarrollo de vacunas. La clasificación adecuada de este tipo de producto de ADNr se establecerá
conforme se determinen las propiedades biológicas y sus características inocuas. Estas nuevas vacunas pueden
tener aplicación en una variedad de situaciones mucho más amplia que los productos convencionales. Las
directrices para el desarrollo, producción, caracterización, y control de estos nuevos productos todavía son
preliminares y están sujetas a cambios a medida que se adquieren nuevos datos y conocimientos. La
información relacionada con las ideas actuales sobre las directrices reguladoras se pueden encontrar en Internet
en las siguientes direcciones: http://www.cba.unige.it/VL/bio-info.html; http://www.aphis.usda.gov/vs/cvb;
http://www.orcbs.msu.edu/biological/biolsaf.htm; http://www.pestlaw.com/index.html;
http://www.emea.europa.eu/pdfs/vet/iwp/000798en.pdf
AUTORIZACIÓN DE PRODUCTOS DE ADNr VIVOS
La aprobación de microorganismos vivos de ADNr (Categorías II y III) para las pruebas de campo o para la
distribución general como un producto aprobado o autorizado puede tener un efecto importante en la calidad del
medio ambiente humano. Antes de que se autorice la producción, los fabricantes de la vacuna deben realizar una
evaluación de los riesgos para evaluar el impacto sobre el medio ambiente humano. En EE.UU., por ejemplo, se
ha adoptado un procedimiento que podría utilizarse como un sistema modelo en otros países. La Unión Europea
ha adoptado un sistema similar. El procedimiento en cuestión se realiza de la siguiente forma:
La evaluación de riesgos que se lleve a cabo debe contener la siguiente información: el objetivo y la necesidad
de la acción propuesta, las alternativas consideradas, una lista de las agencias gubernamentales, las
organizaciones y personas consultadas, y las consecuencias para el medio ambiente afectado y para el medio
ambiente potencial. Deben incluirse los siguientes temas: las características del microorganismo vacunal, los
riesgos para la salud humana, los riesgos para la salud de los animales a los que va destinada y de los que no lo
son, la persistencia en el medio ambiente y el aumento de la virulencia.
Si la evaluación de los riesgos por parte de las autoridades competentes demostrase que la referida liberación al
medio ambiente de la vacuna recombinante destinada a ensayos de campo o a su distribución general, no tiene
un impacto significativo sobre el medio ambiente, deberá publicarse un anuncio y distribuirse al público dando a
conocer wstas circunstancias y que la evaluación de riesgos y los hallazgos están a disposición del público para
su revisión y comentario. Si no se reciben comentarios de peso que refuten los hallazgos, las autoridades
competentes pueden autorizar las pruebas de campo o conceder la licencia o la aprobación para su distribución
general.
La preparación de una evaluación de riesgos y los hallazgos hechos a partir de la misma pueden incluir también
la organización de una o más reuniones públicas, si una acción propuesta tiene trascendencia ecológica o
pública. Tales reuniones deben comunicarse a través de un anuncio público. Se invitará a las personas
interesadas junto con el fabricante del producto y el personal del gobierno para que hagan propuestas. Las
transcripciones de dichas reuniones deben formar parte del archivo público.
12
Si en el desarrollo de una evaluación de riesgos, las autoridades competentes llegan a la conclusión de que la
acción propuesta puede tener un efecto importante en el medio ambiente humano, debe prepararse una
Declaración de Impacto Ambiental, DIA (Environmental Impact Statement, EIS). Dicha Declaración ofrece un
debate detallado e imparcial de los impactos medioambientales significativos e informa a las personas que toman
las decisiones y al público de las alternativas razonables que evitarían o minimizarían los impactos adversos.
(Los documentos medioambientales se consideran en el CFR Título 40 parte 1508). Véanse también las
Directivas de la Unión Europea 2001/18/EC y http://www.emea.europa.eu/pdfs/vet/iwp/000404en.pdf
LECTURAS ADICIONALES
Se sugieren los siguientes textos por contener directrices sobre distintos aspectos de la producción de vacunas
A.
COUNCIL OF EUROPE (2005). European Pharmacopoeia, Fifth Edition. Editions of the Council of Europe,
Strasbourg, France.
B.
ESPESETH D.A. (1993). Licensing Veterinary Biologics in the United States. The First Steps Towards an
International Harmonization of Veterinary Biologicals; and Free circulation of vaccines within the EEC. Dev.
Biol. Stand., 79, 17–25.
C.
ESPESETH D.A. & GOODMAN J.B. (1993). Chapter 13. In: Licensing and Regulation in the USA. Vaccines for
Veterinary Application. Butterworth Heinemann, London, UK, 321–342.
D.
EUROPEAN COMMISSION (2006). The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Eudralex.
Volumes 1–9. European Commission Enterprise and Industry DG; Directorate F – Consumer goods. Latest
versions only available at http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm.
E.
GAY C.G. & ROTH H.J. (1994). Confirming the safety characteristics of recombinant vectors used in veterinary
medicine: a regulatory perspective. Recombinant vectors in vaccine development. Dev. Biol. Stand., 82, 93–
105.
F.
ROTH H.J. & GAY C.G. (1996). Specific safety requirements for products derived from biotechnology. In:
Veterinary Vaccinology, Pastoret P.-P., Blancou J., Vannier P. & Verschueren C., eds. Elseviers Science
Publishers B.V. Amsterdam, The Netherlands.
G.
PASTORET P.P., BLANCOU J., VANNIER P. & VERSCHUEREN C.,
Science, Amsterdam, The Netherlands.
H.
UNITED STATES DEPARTMENT OF AGRICULTURE (USDA) (2000). Code of Federal Regulations, Title 9, Parts 1–
199. US Government Printing Office, Washington DC, USA.
I.
1
USDA-APHIS -VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1999). Categories of Inspection for
Licensed Veterinary Biologics Establishments. Veterinary Services Memorandum No. 800.91. Center for
th
Veterinary Biologics, 510 S. 17 Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA.
J.
USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1999). Veterinary Biological Product
Samples. Veterinary Services Memorandum No. 800.59. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17th Street,
Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA.
K.
USDA-APHIS- VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1995). Guidelines for Submission
of Materials in Support of Licensure. Veterinary Biologics Memorandum No. 800.84. Center for Veterinary
Biologics, 510 S. 17th Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA.
L.
USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1995). Veterinary Biologics General
Licensing Considerations No. 800.200, Efficacy Studies. USDA-APHIS-Veterinary Biologics, 4700 River
Road, Riverdale, Maryland 20737, USA.
M.
USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1995). Veterinary Biologics General
th
Licensing Considerations No. 800.201, Back Passage Studies. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17
Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA.
1
United States Department of Agriculture (USDA), Animal and Plant Health Inspection Services (APHIS). USDA-APHISCENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS HOME PAGE: http://www.aphis.usda.gov/vs/cvb/index.html
EDS
(1997). Veterinary Vaccinology. Elsevier
13
N.
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Veterinary Services Laboratories, Ames, Iowa 50010, USA.
O.
USDA-APHIS- VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1984). Basic License Requirements
th
for Applicants. Veterinary Biologics Memorandum No. 800.50. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17
Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA
P.
USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1988). Guidelines for the
Preparation and Review of Labeling Materials. Veterinary Services Memorandum No. 800.54. Center for
Veterinary Biologics, 510 S. 17th Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA.
*
* *
14
APPENDIX 1.1.8.1.
ANÁLISIS DEL RIESGO ASOCIADO A LOS
PRODUCTOS BIOLÓGICOS DE USO VETERINARIO
QUE NO SON VACUNAS
CONSIDERACIONES GENERALES
Todos los productos, incluyendo productos biológicos de uso veterinario, derivados de animales tienen una cierta
capacidad de transmitir enfermedades de los animales. El nivel de esta capacidad depende de la naturaleza
inherente de los productos, su origen, el tratamiento que podría haber sido sometidos, y los fines para los que
estén destinados. Productos Biológicos para uso in vivo, en particular, tendrán la mayor probabilidad de
exposición a los animales y, como tal, los más peligrosos. Los productos utilizados para fines in vitro pueden
introducir enfermedades en las poblaciones de animales mediante el uso deliberado o inadvertido in vivo, la
contaminación de otros productos biológicos, o la propagación por otros medios. Incluso los productos para el
diagnóstico y la investigación tienen el potencial de un contacto estrecho con los animales. Exótico
microorganismos, algunos de alta patogenicidad, que se pueden tener fines de investigación y diagnóstico en
países libres de la infección o las enfermedades que causan, podría contaminar otros productos biológicos.
Las Autoridades Veterinarias de los países importadores deberán poner a disposición de las necesidades
específicas de procedimiento para su aprobación o concesión de licencias de productos biológicos para uso
veterinario. Pueden limitar la oferta a las instituciones registradas o en uso in vitro o con fines no-veterinaria
cuando dicha garantía no se puede proporcionar.
*
* *
15
APPENDIX 1.1.8.2.
ANÁLISIS DEL RIESGO ASOCIADO A LAS
VACUNAS VETERINARIAS
INTRODUCCIÓN
El análisis del riesgo asociado a las vacunas veterinarias debe basarse en los principios de garantía de la
calidad, que incluye el control de la calidad durante la producción de las mismas. Las presentes
recomendaciones tienen por principal objeto el riesgo asociado a la contaminación de las vacunas por agentes
infecciosos y en particular el riesgo de importación de enfermedades exóticas. El mayor riesgo de introducción de
una enfermedad en un país lo constituyen las importaciones de animales vivos o productos de origen animal y
raramente las vacunas de uso veterinario. Esas vacunas, no obstante, pueden ser contaminadas por agentes
patógenos si los lotes de siembra, las cepas, los cultivos celulares, los animales o los ingredientes de origen
animal utilizados en la producción, como por ejemplo el suero de feto de ternero, están contaminados o si se
produce una contaminación cruzada durante el proceso de producción.
PRINCIPIOS
Los países exportadores y los países importadores deben adoptar un sistema de clasificación de los riesgos
asociados a las vacunas veterinarias que tenga en cuenta factores como, por ejemplo, los procedimientos de
purificación aplicados.
Los países exportadores y los países importadores deben adoptar modelos de análisis de riesgos para
considerar asuntos y productos concretos. Dichos modelos deben comprender una evaluación científica del
riesgo y procedimientos formalizados para hacer recomendaciones en materia de gestión del riesgo y para
informar sobre el riesgo. La reglamentación de las vacunas veterinarias debe exigir la utilización de modelos
cualitativos o cuantitativos.
El análisis del riesgo debe ser lo más objetivo y transparente posible. Para evaluar el riesgo se utilizarán, siempre
que sea oportuno, métodos de análisis por etapas y árboles de situaciones hipotéticas, puesto que permiten
identificar las etapas críticas de fabricación y de utilización de los productos en que aparecen los riesgos y
ayudan a caracterizarlos.
Se puede llegar a las mismas conclusiones del análisis del riesgo con métodos distintos. En caso de diferencia
de métodos entre países se aplicará, siempre que sea posible, el concepto de equivalencia y se validarán los
métodos para asegurarse que son de sensibilidad comparable.
PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN
La fabricación de vacunas veterinarias tiene características particulares que deben tomarse en consideración al
aplicar y evaluar el sistema de garantía de la calidad. Dado el número considerable de especies animales
existentes y de agentes patógenos asociados a ellas, la variedad de productos fabricados es muy amplia,
mientras que el volumen de fabricación suele ser reducido; de ahí que se trabaje generalmente por grupo de
productos. Además, debido a la naturaleza misma de la fabricación (fases de cultivo, ausencia de esterilización
final, etc.), los productos deben ser particularmente bien protegidos contra la contaminación y la contaminación
cruzada. El medio ambiente también debe ser protegido, especialmente cuando la fabricación requiere la
utilización de agentes patógenos o de agentes biológicos exóticos, y el personal debe ser particularmente bien
protegido cuando la fabricación requiere la utilización de agentes biológicos patógenos para las personas.
Habida cuenta de todos estos factores y de la variabilidad inherente a los productos inmunológicos, el sistema de
garantía de la calidad desempeña un papel sumamente importante. Es imprescindible que las vacunas sean
fabricadas con arreglo a un sistema codificado y reconocido que comprenda especificaciones en cuanto al
16
OIE Terrestrial Manual 2008
material, los locales y la calificación del personal, así como en cuanto a la garantía de la calidad y la periodicidad
de las inspecciones.
Debe instaurarse un sistema unánimemente aceptado de inspección de las instalaciones, llevada a cabo por
inspectores cualificados y especializados, para garantizar la confianza.
INFORMACIÓN EXIGIDA AL SOLICITAR LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN EN EL PAÍS IMPORTADOR
El fabricante o la Autoridad Veterinaria del país exportador debe comunicar al país importador la farmacopea que
utiliza. El país importador necesita disponer de documentos sobre los métodos de control de la calidad
empleados y sobre el origen de cada lote de materia prima. Para facilitar el análisis del riesgo se describirán
detalladamente las principales etapas del proceso de fabricación de las vacunas veterinarias. El análisis del
riesgo se concentrará en las partes de la solicitud de comercialización relacionadas con la calidad y la inocuidad.
Las pruebas de inocuidad en laboratorio deberán aplicarse a las especies a la que se destina la vacuna y a las
que no se destina, para obtener suficientes datos biológicos. Todos los procedimientos de control utilizados
deberán corresponder al nivel científico alcanzado en el momento en que se emplearon y estar validados.
La descripción del método de elaboración del producto acabado debe comprender una caracterización de las
sustancias necesarias para preparar los lotes de siembra de trabajo, la descripción de los tratamientos aplicados
a las materias primas para evitar cualquier contaminación y una lista detallada de las etapas de la fabricación en
que se toman muestras para realizar pruebas de control del proceso de fabricación.
El análisis del riesgo tendrá en cuenta los resultados de los controles efectuados durante la producción y del
producto acabado, así como de su sensibilidad. También tendrá en cuenta todas y cada una de las etapas del
procedimiento de control
CLASIFICACIÓN DE LAS VACUNAS VETERINARIAS
A efectos del análisis del riesgo, los países deben establecer un sistema de clasificación de las vacunas
veterinarias basado en diversos criterios como, por ejemplo, los agentes patógenos utilizados como principio
activo, sus características y el riesgo que representan.
Si se trata de vacunas que contienen vectores vivos, se debe evaluar la inocuidad del vector para las especies a
las que se destina y a las que no se destina la vacuna, así como para las personas. Se debe vigilar atentamente
cualquier modificación eventual del tropismo de los tejidos o de la gama de organismos huéspedes del
recombinante.
VIGILANCIA DE LAS VACUNAS
Los países exportadores y los países importadores deben cerciorarse de que funcione un sistema seguro de
vigilancia de las vacunas (control posterior a la autorización de comercialización) que permita la identificación
precoz de cualquier problema grave que plantee la utilización de vacunas veterinarias. La vigilancia de las
vacunas debe ser continua y estar incluida en todas las reglamentaciones de las vacunas veterinarias, en
particular de las vacunas a base de vectores vivos.
INFORMACIÓN SOBRE EL RIESGO
El fabricante o la Autoridad Veterinaria del país exportador facilitará datos fidedignos en apoyo de sus solicitudes
de comercialización en los países importadores. Las Autoridades Veterinarias intercambiarán continuamente
datos pertinentes sobre el análisis del riesgo, los cambios de la situación zoosanitaria y la vigilancia de las
vacunas.
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principios de producción de vacunas veterinarias

Transcripción

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