Longevidad - International Longevity Alliance

Transcripción

GRAN PROGRAMA DE PRUEBA EN RATONES:
Longevidad
Longévité Santé
07/02/2015
Mapeo de efectos en la salud a largo plazo :
Prueba a larga escala en ratones viejos de las
terapias más prometedoras contra el
envejecimiento y enfermedades relacionadas
1
Le dedicamos esta presentación a L. Stephen Coles,
M.D., Ph.D., 19 de enero de 1941 – 3 de diciembre
de 2014, pionero en el campo de investigación
sobre gerontología y longevidad.
Stephen Coles contactó expertos en ratones de
EEUU con algunos voluntarios básicos de este
proyecto para entablar discusión técnica y ver qué
se podía alcanzar.
Por muchos años el Dr. Coles gestionó la lista de
correo del Grupo de Investigación en Gerontología,
que ha sido una inmensa fuente de inspiración para
este proyecto.
07/02/2015
GRAN PROGRAMA DE PRUEBA EN RATONES
2
Longevidad: la revolución
Revolución en
nemátodos
( C. elegans )
Gusanos y
ratones
envejecen en
diferentes formas
La revolución de
longevidad es
prometedora y
alcanzará a los
humanos
•
•
•
•
PASADO
Descubrimiento revolucionario en 1980: 8 formas de extender su vida. [1]
En 1993 una mutación dobló su esperanza de vida en gran vitalidad. [2]
En 2003 de las miles de pruebas desarrolladas; cerca de un 10% extendía la vida.[3]
En 2008, una mutación multiplicó por 10 su vida.
• Los gusanos tienen un número de células limitado: prolongar la vida celular es la
clave.
• Los ratones son mamíferos y la clave es regenerar los tejidos
• La revolución alcanza a los ratones, pero pocas pruebas son hechas.
• Los tratamientos de extensión de vida en ratones conocidos hasta ahora tienen
efectos en el envejecimiento humano (aspirina, metformina, metoprolol,
rapamicina)
• Patrones genéticos que extienden la vida en ratones fueron encontrados en
familias humanas con envejecimiento protegido. (Larron-dwarfs, Foxo-3A, akt-1)
Permítenos desarrollar muchas pruebas paralelas de longevidad en ratones,
de formas que pueden usarse en humanos.
AHORA
07/02/2015
3
Revisión del programa de prueba
Línea de tiempo
Personas para
el trabajo
• Un conjunto de pruebas de vida útil
empezará en animales con vidas
limitadas y durará 18 meses.
• Otro conjunto necesita la creación de líneas
germinales de ratones y durará 38 meses.
•Los resultados serán revisados 3 veces y se
volverán aplicables para humanos. La mayor
cantidad de resultados vendrá 5 años después de
que empiecen las pruebas.
Nos hemos comunicado con un
número de investigadores e
identificamos
un
grupo
de
laboratorios
con
condiciones
adecuadas para
animales
y
experiencia en pruebas de duración
de vida y medicina regenerativa.
Presupuesto
El costo estimado de
ejecutar 1000 pruebas
diferentes es de 20
millones de euros.
Hay una correlación entre el
financiamiento, el número de
pruebas y el cronograma.
RESULTADOS ESPERADOS
-Esperamos que 100 de cada 1000 pruebas sean positivas:
-En nemátodos, 10% de las pruebas fueron positivas (muchas
pruebas realizadas).
-En ratones, cerca del 10% (es difícil estimar cuántas pruebas fueron hechas).
Beneficios esperados:
1. Provocar un cambio de mentalidad en todos los niveles de la sociedad.
2. Los resultados deben proveer un visión general sobre lo que puede extender la vida.
3. Esperamos obtener una gran extensión de vida.
4. Esperamos que algunas pruebas sean aplicables a humanos.
07/02/2015
Aplicación en estudios
de longevidad humana
Si empezamos el programa de
pruebas este año, esperamos
ver impactos concretos en
menos de 10 años.
4
Qué examinar: Intervenciones según la fuente
Resultados parciales actuales
Numerosas ideas
Longevity DB: Más de 1000 intervenciones
Grupo en Facebook:
La base de datos enlista genes humanos que están
estadísticamente relacionados a la longevidad.
 Para muchos de ellos una causa puede ser probada
en animales.
http://longevitydb.org/browse
PotentialGerontodrugs
Base de datos de observación de vida útil
Otras fuentes
3359 extensiones de vida reportadas: en roedores (114;
resultados, no muy claros pero prometedores), nemátodos (2400),
otras especies.
 El resto de confirmaciones debe ser hechas en ratones.
Se encontraron muchas bases de datos similares.
Numerosos foros relevantes y listas de correo son
analizados. También hemos empezado a circular
un document para proponer ideas en congresos
sobre investigación de envejecimiento.
.
http://lifespandb.sageweb.org
Más de 300 publicaciones actualmente
 Cada publicación es una intervención potencial
de extensión de vida a ser probada en ratones.
https://www.facebook.com/groups/gerontodrugs
El total de intervenciones es grande. Hay análisis en marcha para priorizar.
07/02/2015
5
Qué examinar: Intervenciones según tipo
Tratamiento de drogas en
humanos
Resultados fundamentales
de investigación
Para tratamientos tomados por
poblaciones humanas, pensados
para favorecer una vida larga y sana.
Concepto: si los ratones viven más y
son más sanos, es un argumento
fuerte que las drogas causan buena
salud en las personas.
Típicamente resultados in vivo e in
vitro de ratas, ratones, nemátodos o
moscas de la fruta, necesitando una
confirmación de vida larga y sana–
de una manera applicable en
humanos.
Terapias de ratones
variadas
Variantes genéticas
humanas
Para variantes encontradas en
poblaciones humanas que ya son
diseñadas para favorecer vidas
largas y sanas en humanas, y que
pueden ser aplicadas en una terapia
genética a ratones envejecidos.
Concepto: si los ratones viven más y
son más saludables, es un
argumento fuerte que la variante
mejora la salud de las personas y
que una terapia genética así sería
efectiva en humanos también.
07/02/2015
Terapia genética
en ratones
Base de datos
de intervenciones
6
Calendario general
PRUEBAS QUE EMPIEZAN CON RATONES YA ENVEJECIDOS
Fase I
1 año
Fase II
2 meses
Preparación
del equipo
Formación de
equipos, recaudación
de fondos,
investigación de
técnicas
Fase III
14 meses
Prueba de 40 a
400 terapias
Fase IV
18 meses
Confirmación y
optimización de
los resultados
Fase V
18 meses
Inicio de
protocolo en
humanos
PRUEBAS QUE EMPIEZAN CON RATONES RECIÉN NACIDOS
2 meses
Preparación
del equipo
38 meses
Prueba de 60 a
600 terapias
18 meses
Confirmación y
optimización de
los resultados
18 meses
Inicio de
protocolo en
humanos
El programa de la Fase III está detallado en la
siguiente diapositiva.
El número de
intervenciones depende
de la financiación
07/02/2015
2 m€  ≈100 terapias probadas  ≈10 resultados positivos
20 m€  ≈1000 terapias probadas  ≈100 resultados positivos
La estimación financiera es calculada en la página 17. Además de la estimación,
el número de pruebas realizadas será el permitido por la financiación.
7
Fase III disposición
6 meses
preparación
30 machos
30 hembras
18 meses
14 meses
18 meses de
edad:
Comienzo del
tratamiento
Birth
Fase III a: cuando se comienza estableciendo una línea
germinal de ratones.
Para la mayoría y muchas ‘otras’ terapias.
07/02/2015
?
Los resultados positivos de
la Fase III llevan a una Fase
IV, que es similar a la Fase
III b : validación y afinación
en ratones viejos y ratas
en otros laboratorios, más
estudio de varios efectos
en la salud.
32 meses de edad:
Entonces, ¿extendió el tiempo
de vida en comparación con el
gran grupo de control que
vivió en paralelo?
 Decisión de los pasos
siguientes
Fase III b: prueba real
Drogas, genética, otros
8
Organización general
Donantes
Financiamiento
Resultados
Equipo
Longévité Santé, ILA
Productores
de ratones
07/02/2015
Ratones
Facilidades
9
Lista de “cosas por hacer”
HOY
Identificar y ordenar
intervenciones potenciales
Identificar recursos de
financiación
Trabajo en progreso…
Refinar la metodología de
pruebas con los
laboratorios
Localizar laboratorios
implementados para la
investigación. Discutir
términos y condiciones.
Contactar inversores
potenciales
Hacer acuerdos generales
Calcular costos de
experimentos (equipamiento
y personal)
Recibir el monto necesario
para empezar el proyecto
07/02/2015
Negociación de
financiación
detallada
FUTURO
10
Equipos y laboratorios
Laboratorios equipados con las facilidades para trabajar con animales de más
alta calidad (jaulas con filtros individuales y ventilación), especializados en
medicina regenerativa e investigación contra el envejecimiento.
•
Arlan Richardson
– 40 años de experiencia en pruebas a largo plazo en roedores
(Compuestos y terapia genética)
– Laboratorio en EEUU (Oklahoma)
•
Alexandra Stolzing
– Medicina Regenerativa y envejecimiento de células madre
– Centro Translacional para Medicina Regenerativa
Leipzig University (Leipzig)
• Jean-Marc Lemaitre
– Medicina Regenerativa en ratones y células humanas (células
madre y terapia genética)
– Inserm en France (Montpellier)
07/02/2015
11
Equipo de voluntarios
Agradecimientos especiales a los equipos de voluntarios:
Equipo principal:
Edouard Debonneuil, Rached Messaoudi,
Valentin Socolov, Martin Dinov, Daniel
Krochmal, Maciej Michalak, Nicoleta Reinald
Con ayuda de:
Steve Coles (deceased), Johnny Adams, Daria Khaltourina,
Matthew Scholz, Didier Coeurnelle, Anton Kulaga, Paul
Spiegel, Liz Parrish, Alexandru Chircu, Alexandre Blanc,
Dmitri Borisoglebsky, Victor Björk,… y muchos otros
investigadores y voluntarios virtuales.
▲Longévité & Santé, se reúne una tarde a
la semana para organizar el proyecto en La
Paillasse, Paris.
◄ayudantes de varios países y para diferentes ocasiones
07/02/2015
12
Gracias por su atención
Por favor, tener en cuenta las diapositivas actualizadas en
http://longevityalliance.org/Projects/MajorMouseTestingProgram
Si te gustaría ayudar,
• Dona vía paypal en [email protected]
–
O de otra forma usando la cuenta IBAN: FR7630003040400003726544034
• Contacta a [email protected] para proponer ayuda específica.
 Ayuda voluntaria específica que tenemos en mente:
–
–
–
–
Si tienes experiencia en duración de vida de ratones y pruebas de salud, o técnicas de terapia genética in vivo,
incorporación de droga en comida, o cualquier tema que haga el diseño del proyecto más preciso.
Si conoces recursos de financiamiento potenciales que se pueden aceptar, o estás interesado en invertir
tiempo escribiendo recompensas por favor no dudes en sugerirlo.
Presentar el proyecto en una conferencia o traducir las diapositivas a otro idioma.
Contactos para organizaciones (no lucrativas y registradas )de extensión de vida que tienen beneficios fiscales
para donantes en su país, que podrían financiar el Proyecto.
Nota: Somos conscientes de que links y correos electrónicos en esta presentación no son homogéneos, y estamos
trabajando para mejorar en versiones futuras. Para aclarar, SLS es Sceaux Longévité Santé, y ALA es la American
Longevity Alliance, afiliados de la International Longevity Alliance ubicada en Francia y EEUU, respectivamente.
2/7/2015
13
Apéndice
•
•
•
•
Recapitulación en 3 diapositivas
Lista de terapias a probar en ratones
Técnicas de terapia genética
Otros
07/02/2015
14
Hoy hay menos de 10 estudios de longevidad en ratones por
año. Nuestro objetivo: 1000 pruebas en menos de 5 años.
•
•
En nemátodos, 10% de mil pruebas fueron positivas.
En ratones, también cerca al 10% [5/67 por Spindler.S y 5/15 pruebas por el ITP, 1-2 en común] :
• Programa de prueba de intervenciones, EEUU:
-
- NDGA (machos, +10% duración de vida)
Rapamicina (machos, & hembras, +10-25%)
Acarbose (males, +22%)
- Aspirin (males, +10%) α-Estradiol (males, +10%)
Aspirina: menor mortalidad
confirmada en humanos
(80 mg/día, ≥5 años)
Everolimus: bajo prueba
en ancianos (fortalece la
vacuna contra la gripe)
Metformina: disminuye
mortalidad, confirmado
en humanos
•
Otros resultados siendo revisados en roedores (fullerenos)
07/02/2015
15
Resultados esperados
Descubrimientos en ratones tienen un gran
potencial de lograr avances en la salud humana
Provocar un cambio de mentalidad en la mente de todos los niveles de la sociedad
1
“Biología de longevidad aplicada está próxima” en vista de numerosas terapias que previenen o
revierten/silencian procesos de envejecimiento, ¿Podemos obtener varias extensiones de vida en ratones?
Una ruptura en la ciencia de extension de vida
2
Investigación guiada de longevidad a través de lo que realmente extiende la vida. Remarcando mecanismos
subyacentes.
Junto con estadísticas humanas, esperamos que algunos resultados puedan aplicarse en menos de 5 años.
Extensión fuerte de vida
3
Entre los muchos resultados esperados, la esperanza es que se
encuentre algunos que nos lleven a una fuerte extensión de vida.
Una nueva área en Farmacia: “farmacéuticos en salud a largo plazo”
4
Descubrir nuevos usos de drogas existentes en envejecimiento y salud a largo plazo.
07/02/2015
16
Financiación y presupuesto
•
Nota:
Los costos están siendo refinados. En cualquier caso el número de pruebas realizadas será el que permita el presupuesto.
Fase III
•
•
•
•
Consideremos que 400 terapias son probadas en ratones viejos y 600 terapias requieren una nueva
línea de ratones, que cada terapia necesita 60 ratones (30 machos y 30 hembras) y que cada uno de
los dos sistemas (ratones viejos/líneas germinales de ratones) requieren un grupo control de 1000
ratones (diseño asimétrico; 50% machos-hembras).
Considerando que el costo sea 1.5€ por ratón a la semana (dependiendo de las condiciones de
vivienda) y que los ratones viven 27 meses en promedio. Un cálculo rápido nos dice que el costo total
de ratones es 1.5*(27*(600*60+1000)+9*(400*60+1000))*(30.5/7) = 8 M€
Considerando que el costo total de los ratones viejos es 100€ y que producir cada ratón transgénico
joven cuesta 30€. El costo inicial por ratón es (600*60+1000)*100+(400*60+1000)*30 = 4.5 M€
El total para la Fase III es 12.5 M€
Fase IV
•
Considerando que el 10% de las terapias probadas en la Fase III nos llevan a la Fase IV, y que en
promedio para una terapia dada de Fase IV cuesta 6 veces más que la Fase III (porque la extensión de
vida necesita ser confirmada y personalizada). El costo de la Fase IV es 12.5*10%*6 = 7.5 M€
Total
El total para probar 1000 terapias sería entonces 12.5+7.5 = 20 M€, con la hipótesis funcional de
arriba. Los costos principales están detallados arriba.
07/02/2015
17
Terapias a probar en ratones
•
Ejemplos de terapias extraídas del grupo de Facebook
– Extensiones de vida bajo control: aspirina, metformina, rapamicina, estatinas.
P – Caracoles, Ames, IGF-1 mutaciones a edad avanzada.
R – TA-65, otros activadores de telomerasa, y variaciones de telomerasa en humanos.
I – TM5441 (cuadruplica la vida sana de un ratón; disminuye niveles de marcadores de senectud PAI-1)
O – Centrophenoxin/Meclofenoxate: reducidos niveles de lipofuscina & extensión de vida de ratas sin publicar.
R – Fármacoperones (invierte la mutación de GNRHR)
I – Suplementación de Neuraminidase 1 (reportado como reductor parcial de Alzheimer)
D – Inyecciones de GDF11 (reportado por reducir parcialmente el envejecimiento cerebral y coronario
A
ratones)
D – D-Glucosamina (mimetiza la restricción calórica, ha sido reportado porque extiende la vida de ratones
viejos)
A – Dimethylaminoethanol (extensión de vida reportada; dosis menores serán probadas)
L
– Trehalose (enhances autophagy; alters the IGF-1 axis; limpia proteínas relacionadas con
T
neurodegeneradores.)
A
– Destrucción de LysoSENS del 7-ketoCholesterol (pronto estará listo para ser probado)
– Estabilización genética de estructuras de transtirretina
M – ... [MUCHOS OTROS]
E
D –
Bifosfonatos (se usa contra la osteoroporosis pero parece reducir la mortalidad de otras formas)
– Suplementación de fullerenos en ratas (+90% de duración de vida reportada)
I – Tafamidis (tratamiento de la enfermedad familiar transtirretina)
A – Suplementación de NAD+... [MUCHOS OTROS]
2/7/2015
18
Algunas intervenciones prometedoras
INTERVENCIONES
•
•
•
NOMBRE
TIPO
BIOLOGÍA
INTERVENCIÓN ESPECÍFICA A PROBAR
INVESTIGADORES
1. Variantes genéticas humanas terapias genéticas en ratones. Para variantes encontradas en poblaciones
humanas que ya son diseñadas para favorecer vidas largas y sanas en humanas, y que pueden ser aplicadas en
una terapia genética a ratones envejecidos Concepto: si los ratones viven más y son más saludables, es un
argumento fuerte que la variante mejora la salud de las personas y que una terapia genética así sería efectiva en
humanos también.
2. Tratamiento de drogas en humanos tratamiento de drogas en ratones. Para tratamientos tomados por
poblaciones humanas, pensados para favorecer una vida larga y sana. Concepto: si los ratones viven más y son
más sanos, es un argumento fuerte que las drogas causan buena salud en las personas.
3. Resultados fundamentales de investigación terapias en ratones . Típicamente resultados in vivo e in vitro de
ratas, ratones, nemátodos o moscas de la fruta, necesitando una confirmación de vida larga y sana– de una
manera applicable en humanos.
07/02/2015
19
Ejemplo:
transponer rs9330200 a un ratón
rs9330200 es la variación en humanos de un gen que codifica la proteína tubulin beta4b. La variación corresponde con
tener una "T" en algún lugar. Fue encontrado en el Estudio de Corazón de Framingham, que aquellos americanos
con dos copias del gen T tienen menos riesgo cardiovascular, menos riesgo de cáncer y menos muerte prematura
que otros, de una forma estadística muy significativa (p_value = 6e-53).
Referencia: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3592948/
Los laboratorios de ratones tienen ese mismo gen ("ortholog") indicando que tiene la misma función que en ratones.
Naturalmente ellos tienen una "C", no una "T". Por ello, queremos darles la misma variación: muy
concretamente, una parte del gen es
"GCCGCATGTCTATGAAGGAGGTGGACGAACAGATGCTTAATGTCCAAAACA« , el objetivo es convertirlo en
"GCCGCATGTCTATGAAGGAGGTGGATGAACAGATGCTTAATGTCCAAAACA" usando tecnologías CRISPR, si los hace
vivir más… (mejora su salud, etc) entonces es una confirmación posible que funciona en humanos…
El objetivo es probar rs933020200 tanto como otros candidatos (¡tenemos más de 1400!). Lo que originalmente
vendrá de estadísticas humanas y es confirmado en vidas de ratones debe tener una buena oportunidad para
funcionar en humanos, si el proyecto no es detenido prematuramente,
en 5 años algunas personas (inicialmente pacientes y ancianos enfermizos) empezarán a usar la terapia genética y
serán monitoreados para revisar si es bueno para su salud,
Y potencialmente en 10 años se volverá frecuente tomar esas terapias genéticas para vivir más y de forma sana.
07/02/2015
20
Terapia genética a edad avanzada: Técnicas
1. Generación de ratones fármacosensible
¿Por qué crear líneas germinales de ratones? ¿Por qué no tratar ‘normales’ y viejos?
Los expertos nos dicen que las terapias genéticas actuales afectan una porción menor del cuerpo: incluso si un
‘gen de longevidad’ es introducido, no es seguro que alcance un efecto notable; con dichas técnicas, hay un riesgo
de ‘perder’ el gran programa de prueba  Más bien sugieren crear ratones transgénicos fármaco-sensibles.
(http://www.clontech.com/US/Products/Inducible_Systems/Protein)
Técnica
Paso 1 (6 meses): para cada variante genética a ser probada, una línea
germinal de ratones es creada:
a los embriones se les incorpora la variante genética con un promotor
fármaco-sensible usando la técnica CRISPR y son implantados en hembras. La
progenia que contiene la mutación es probada; si es correcta, es cruzada para
producer 30 machos y 30 hembras para un análisis de sobrevivencia:
Paso 2 (18 meses): los ratones son criados y alimentados normalmente.
Deben comportarse como los de control porque la variación genética no está
expresada.
Paso 3 (14 meses): a los 18 meses, se les da una droga que active el gen. Su curva de
sobrevivencia es comparada a la del grupo control.
30 machos
30 hembras
?
0
18
32
Nota: no abandonamos el tratamiento de individuos normales y viejos:
a) Después de esos 38 meses, fase IV: para los casos (¿10%?) que muestren una extension de vida estadística, la
variación genética es probada en ratones y ratas viejas usando diferentes técnicas de terapia genética
(siguientes diapositivas).
b) En paralelo en esos 38 meses, las técnicas de terapia genética (siguientes diapositivas) ya son probadas con
los genes de longevidad más probables, para hacerlos susceptibles a humanos, y también practicar para a)
2/7/2015
21
Contexto
2. Terapia genética real a los 18 meses:
cambio de ADN por un virus
Existen muchos métodos para cambiar genes in vivo. Los expertos nos sugieron usar un “Virus
Adeno-Asociado” (AAV). Dichos virus incorporan un poco de su ADN en el ADN del recipiente que
infectan. En las últimas décadas, algunos de ellos fueron elegidos por científicos para aplicarlos en
diferentes órganos: AAV1,AAV2..AAV9. Por ejemplo, por defecto elegiremos AAV9, porque es
trópico para tejido neural.
Técnica
test
Paso 1 (2 meses): Para cada variante genética a ser probada, el AAV se
AAV
incorpora al gen con la técnica CRISPR y es inyectado, en animales jóvenes
30 males
para asegurar que se propaga, y en 30 machos y 30 hembras de 18 meses.
30 females
Paso 2 (14 meses): La sobrevivencia de los ratones viejos es comparada
con la del grupo control.
Eficiencia baja: Una pequeña fracción de células recibe AAVs y en una
?
pequeña fracción de ellas el constructo entra al núcleo: la oportunidad para
18
32
actuar suficientemente y alcanzar extensión de vida notable parece baja. Aún
así, dicha terapia genética en ratones con telomerasa fue reportada. (*)
Traducción a lo clínico: Frecuentemente, los adultos han sido infectados con AAVs durante el curso
de sus vidas. Para ellos, la terapia puede llevar a una respuesta immune que haría ineficiente la
terapia genética. Personas sanas podrían naturalmente dudar en usar esta terapia.
(*) Bernardes de Jesus B. et al. (2002) http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/emmm.201200245/full
2/7/2015
22
Contexto
3. Expresión genética transitoria a ≥ 18 meses:
Minicírculos transportados por vectores liposómicos
Los minicírculos son círculos de ADN. En los ratones, no necesariamente impactan un mayor número de
células que AAVs pero no generan respuestas inmunas que hace la traducción humana más eficiente.
Una desventaja es que en células en división la terapia es transitoria y se requieren tratamientos
regulares.
Técnica
Paso 1 (2 meses): Por cada variante genética a ser probada, los minicírculos que
contienen al gen son producidos en cantidad suficiente al modificar una bacteria
(un plásmido es creado en E. coli, sus partes procariotas son removidas =
minicírculo: no hay respuesta inmune); entonces son incorporadas en vectores
liposómicos(para que los minicírculos entren a las células) y se inyecten en
animales jóvenes para asegurar que se propague.
Paso 2 (14 meses): Los minicírculos son inyectados en 30 machos y 30 hembras,
semanalmente, comenzando a una edad de 18 meses. Su sobrevivencia es
comparada con la del grupo control.
E. coli
test
30 males
30 females
?
18
32
Notar que:
Evoluciones: El campo evoluciona rápidamente. Por lo tanto estas diapositivas son indicativas: podemos
optar por técnicas mejores si surgen y se vuelven fuertes (microcírculos, elementos S/MAR…).
2/7/2015
23
4. Otras
Un asunto de especificidad de tejidos
Para la mayoría de variantes genéticas que nos gustaría probar, no sabremos a priori si centrarnos en
un órgano específico tendrá sentido. Por ejemplo, una mutación familiar puede estar asociada a la
longevidad de diferentes poblaciones sin saber si será por alguna acción o un tejido específico.
Por ello las diapositivas previas son de terapias genéticas generales que son expresadas, tanto como
es posible, a través del cuerpo. Y en tales casos, a menos que ya haya sido demostrado que una
terapia genética extiende el tiempo de vida, empezaremos con la larga técnica #1: generar una línea
germinal de ratones y esperar a ver cuánto vive.
Para los casos en que un órgano específico deba ser objetivo, la terapia genética puede ser mucho
más eficiente. Este es el caso típico para células sanguíneas y del hígado.
Un campo de rápido crecimiento
Como fue indicado en la última diapositiva, las técnicas en el campo de terapia genética están
mejorando rápidamente
 Posiblemente 6 meses después de que empiece el experimento, algunas técnicas mucho mejores
aparezcan. Pero sería peor esperar décadas a que esto suceda.
 Bien podría ser que la larga técnica #1 sea también una forma artificial de modelar una futura
técnica de terapia genética que estaría disponible para personas viejas en los próximos 5 o 10 años.
Desde esa perspectiva, esa técnica sería mucho major que otras (AAVs, minicírculos u otras terapias
poco efectivas).
2/7/2015
24
Referencias
Las siguientes referencias corresponden a la página 3
C elegans “revolución de longevidad”
[1] Klass MR (1983). "A method
for the isolation of longevity
mutants in the nematode
Caenorhabditis elegans and
initial results". MECHANISMS
OF AGEING AND
DEVELOPMENT 22 (3-4): 279–
286. PMID 6632998
[2] Kenyon C, Chang J, Gensch E,
Rudner A, Tabtiang R (1993). "A
C. elegans mutant that lives twice
as long as wild type". Nature
(journal) 366 (6454): 461–
464. PMID 8247153
Próxima “revolución de longevidad ” de ratones
Bartke A, BrownBorg H (2004). Life
extension in the dwarf
mouse. CURR TOP
DEV BIOL. 63:189225. PMID 15536017
07/02/2015
Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z.
D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey,
K., Nadon, N. L., Wilkinson, J. E.,
Frenkel, K., Carter, C. S., Pahor, M.,
Javors, M. A., Fernandez, E. and Miller,
R. A. (2009) Rapamycin fed late in life
extends lifespan in genetically
heterogeneous mice. NATURE
460:392-395. PMID 19587680
[3] Lee SS, Lee RY,
Fraser AG, Kamath
RS, Ahringer J,
Ruvkun G (2003). A
systematic RNAi
screen identifies a
critical role for
mitochondria in C.
elegans longevity.
NAT GENET. PMID
12447374
Spindler SR, Mote PL, Li R,
Dhahbi JM, Yamakawa A, Flegal
JM, Jeske DR, Li R, Lublin AL
(2013). β1-Adrenergic receptor
blockade extends the life span of
Drosophila and long-lived mice.
AGE. PMID 23314750
[4] Ayyadevara S, Alla R, Thaden
JJ, Shmookler Reis RJ (2008).
"Remarkable longevity and stress
resistance of nematode PI3K-null
mutants". AGING CELL 7 (1): 13–
22. PMID 17996009
Martin-Montalvo A, Mercken EM,
Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL,
Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward
TM, Minor RK, Blouin MJ, Schwab M,
Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker KG,
Bohr VA, Ingram DK, Sinclair DA, Wolf
NS, Spindler SR, Bernier M, de Cabo R
(2013). Metformin improves healthspan
and lifespan in mice. NAT COMMUN.
4:2192. PMID 23900241
25

Longevidad - International Longevity Alliance

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