Aspectos inmunológicos en la etiopatogenia de la endometriosis

Aspectos inmunológicos en la etiopatogenia de la endometriosis

ASPECTOS INMUNOLÓGICOS
EN LA ETIOPATOGENIA DE LA
ENDOMETRIOSIS
Lic. María Alicia Soriano
Especialidad Inmunología
Hospital Infantil
ENDOMETRIOSIS
Enfermedad crónica. Presencia y proliferación de
estroma y epitelio endometrial fuera de la cavidad
uterina, cuyo crecimiento es estrógeno dependiente.
Factores predisponentes de origen genético y
ambiental.
Células endometriales pueden atacar la serosa,
establecer un nuevo suministro sanguíneo y continuar
proliferando en forma de lesiones endometrióticas.
ENDOMETRIOSIS
La mayoría de los depósitos endometriales son
encontrados en la cavidad pélvica (saco de Douglas,
ligamento útero-sacro, ovarios, trompas de Falopio,
septo recto-vaginal, vagina, peritoneo, intestino, etc.)
5%-20% mujeres en edad reproductiva y hasta 50% en
mujeres con dolor pelviano crónico e infertilidad
Clasificación en 4 estadíos: estadío 1 (endometriosis
mínima) - estadío 4 (endometriosis severa)
Según número, tamaño, localización y morfología de los
implantes endometriales
ENDOMETRIOSIS
Síntomas clínicos : desde dismenorrea severa hasta
dolor pelviano crónico severo
INFERTILIDAD
foliculogénesis alterada, reducida capacidad
fimbrial para capturar el oocito, fagocitosis de esperma por
macrófagos peritoneales, anticuerpos anti-espermatozoides,
interacción oocito-esperma alterada, toxicidad contra el
desarrollo embriológico temprano e implantación defectiva,
etc.
ENDOMETRIOSIS
Etiopatogenia:
teoría de la implantación retrógrada de Sampson
teoría de la metaplasia celómica
exposición a factores ambientales – dioxina
Diagnóstico definitivo: videolaparoscopía- investigación
de marcadores en sangre y orina
Tratamiento: terapia quirúrgica – GnRHaprogesteronas y progestinas
ENDOMETRIOSIS
Investigación de factores inmunológicos
Alteración
Ambiente de inmunotolerancia
Implantación y desarrollo de focos
endometriales ectópicos
DESEQUILIBRIO NEURO-ENDOCRINO-INMUNE
INMUNIDAD INNATA en
endometriosios
MACRÓFAGOS
85% de
leucocitos
peritoneales
1er línea de
defensa: células
endometriales
ectópicas
Endometriosis:
↑↑ en nro. y
actividad
Human Reproduction, Vol.24, No.2 pp. 325–332, 2009
Macrophage expression in endometrium of women with and without
endometriosis
MACRÓFAGOS
Respuesta fagocítica ineficiente
implantación y propagación de los tejidos
endometriales ectópicamente
Papel fundamental en el inicio, mantenimiento y
progresión de la enfermedad
Citoquinas
producidas por
MΦ
Fluido peritoneal:
↑↑ IL-6, IL-1β y
TNF-α
promueven la
adhesión de
células
endometriales al
peritoneo
Semin Immunopathol (2007) 29:193–210
Neuroendocrine–
Neuroendocrine–immune disequilibrium and
endometriosis: an interdisciplinary approach
MACRÓFAGOS
Administración exógena del antagonista del receptor de
IL-1 bloquea implantación de células procedentes de
menstruación retrógrada
IL-6 rol crítico en la reproducción: foliculogénesis,
producción hormonas esteroideas, implantación y
regulación del crecimiento de células endometriales
TNF-α rol importante tanto en manifestaciones locales y
sistémicas
TNF-α:
↑↑ en líquido
peritoneal
Estimula adhesión
y prolif. células
endometriales y
expresión de MMP
[TNF-α]
correlaciona con
estadío
Tto. uso de
bloqueantes de
TNF-α
PGE2
▶ ↑↑ fluido
peritoneal en
endometriosis
▶ Agravan dolor
▶ Causan
infertilidad
▶ ↓ capacidad
fagocítica de MΦ
restaurada con
drogas que
inhiben PGE2
CÉLULAS CEBADAS
Res. tejido
conectivo laxo
•
• Incremento y
activación
• Migración y
prolifer. por SCF
• Liberan triptasa
estimula PAR-2,
induce prolifer.
células endom. in
vitro y liberación
de IL-6 e IL-8
• Dolor
Células NK
Lisan células
infectadas y tumoral
↓↓ actividad
citotóxica de NK
peritoneales =
inmunotolerancia
↑TGF-β y PGE2
inhibe NK
↑ expresión de KIR
↑ regulación de
MHC-I en quistes
endometriales
INMUNIDAD ADAPTATIVA en
endometriosios
Aumento significativo tanto en el número
absoluto como el porcentaje relativo de
linfocitos en fluido peritoneal de pacientes
con endometriosis
LINFOCITOS T
Lesiones endometriósicas podrían ser consideradas como
un trasplante autólogo. Linfocitos T del fluido peritoneal
población candidata en el rechazo de tejido endometrial.
Incremento de linfocitos T que expresan marcadores como
CD4, CD8 y CD3 en tejidos endometriósicos.
RANTES: se expresa en endometrio ectópico y está elevada
en fluido peritoneal en endometriosis.
Diferenciación funcional hacia linfocitos T citotóxicos
(CD8+) o colaboradores (CD4+) Th1, Th2 o Th17 ? ?
Linfocitos T regulatorios (Treg)
Cruciales para la tolerancia y prevención de
autoinmunidad. Se ha descripto que son esenciales tanto
en la sobrevida de trasplantes alogénicos de órganos
como en la evasión de la vigilancia inmune por células
fetales dentro del útero.
Suprimen linfocitos T autorreactivos capaces de
reaccionar contra complejos MHC-péptido propio
Indeseable la presencia de linfocitos Treg peritoneales
Linfocitos T regulatorios (Treg)
Endometriosis: linfocitos T regulatorios infiltran la
lesión; fenotipo: CD4+CD25+Foxp3+
Trabajo:
-mujeres sanas: disminución significativa en la
población Treg en sangre periférica justo después de la
ovulación
-endometriosis de ovario: no observaron
diferencias en los porcentajes de Treg durante el transcurso
del ciclo menstrual
Li Treg
Tejido de
endometrio
ectópico: el
porcentaje de
Treg es mayor
que en muestras
de mujeres sanas
y en estas mayor
que en las de
embarazo
ectópico
Reproductive Biology and Endocrinology 2010, 8:116
The frequency of CD25+CD4+ and FOXP3+
regulatory T cells in ectopic endometrium and
ectopic decidua
Li Treg
Expresión de
Foxp3 en
lesiones tardías
de endometriosis
humana
incremento en el
mRNA para
Foxp3
Disease Models & Mechanisms 2, 593-603 (2009)
A conditional mouse model for human MUC1-positive
endometriosis shows the presence of anti-MUC1
antibodies and Foxp3+ regulatory T cells
Linfocitos T regulatorios (Treg)
Disturbios en el equilibrio inmunológico observado en
endometrio ectópico, están asociados con la alteración
en la población celular Treg que ocurre en esos
tejidos
Cuando las lesiones endometriósicas son
histológicamente aparentes, el ambiente inmune
muestra una desviación hacia la inmunosupresión
Balance Th1 – Th2
● Relación Th1 pro-inflamatoria / Th2 antiinflamatoria
centro de atención científica en este último tiempo
● La endometriosis es una enfermedad compleja con
coexistencia de ambas respuestas, Th1 y Th2
Balance Th1 – Th2
Fluido peritoneal de pacientes con endometriosis:
● Incremento en la producción de citoquinas pro-
inflamatorias INF-γ e IL-2
● Incremento en la producción de citoquinas anti-
inflamatorias IL-4 e IL-10
Balance Th1 – Th2
Trabajo 1: medición de IL-4, IL-2, IL-10 e INF-γ en sangre
periférica y fluido peritoneal de pacientes con y sin
endometriosis
● Sangre periférica: sin cambios sistemáticos en el patrón de
secreción de citoquinas
● Fluido peritoneal:
↑↑ ambos perfiles de citoquinas en
pacientes con endometriosis
Balance Th1 – Th2
Balance Th1 – Th2
● Relación Th1/Th2: [INF-γ e IL-2. ]< [IL-4 e IL-10 ]
Incremento relativo en citoquinas características del
patrón Th2 en fluido peritoneal
enfermedad inflamatoria
que involucra un posible
desvío hacia el componente
Th2
Trabajo 2:
características
clínicas y patrones
de respuesta
inmune Th1/Th2
Pacientes con
endometriosis
profunda e
infertilidad, mayores
concentraciones de
IL-2 en fluido
peritoneal:
●
Patogénesis de la
infertilidad
Rev Assoc Med Bras 2010; 56(1): 92-8
Th1 and th2 immune responses related to
pelvic endometriosis
Trabajo 2:
características
clínicas y patrones
de respuesta
inmune Th1/Th2
● Pacientes con
dispareunia
profunda
Concentración
incrementada de
TNF-α
Incremento en PG y
enzimas lisosomales
que inducen fibrosis
Rev Assoc Med Bras 2010; 56(1): 92-8
Th1 and th2 immune responses related to
pelvic endometriosis
Trabajo 2:
características
clínicas y patrones
de respuesta
inmune Th1/Th2
● IL-10 en fluido
peritoneal: mayor
en pacientes con
endometriosis de
ovario que en
aquellas con
endometriosis
profunda
Rev Assoc Med Bras 2010; 56(1): 92-8
Th1 and th2 immune responses related to pelvic
endometriosis
Balance Th1 – Th2
● Endometriosis profunda
tendencia hacia una
participación más
fuerte de la respuesta
Th1
Linfocitos Th17
Secretan IL-17 A: citoquina pro-inflamatoria
Niveles incrementados de IL-17A en fluido peritoneal se
correlacionan con la severidad de la endometriosis y la
infertilidad asociada a esta patología
Presencia de
células positivas para IL-17A en tejido
endometriósico
linfocitos Th17 en PFMC
IL-17A estimula la secreción de IL-8 por células del estroma
endometriósico a través de su receptor IL-17RA ( IL-8 rol crucial en
la progresión de la endometriosis)
Linfocitos Th17
Efecto sinérgico
entre IL-17A y
TNF-α
estimula
secreción de IL-8
por células del
estroma
endometriósico
Endocrinology, March 2008, 149(3):1260–1267
Interleukin (IL)-17A Stimulates IL-8 Secretion,
Cyclooxygensase-2 Expression, and Cell
Proliferation of Endometriotic Stromal Cells
Linfocitos Th17
IL-17A
Induce la expresión de ciclooxigenasa-2 por células del
estroma endometriótico (COX2 respuestas inflamatorias y
patogénesis)
Estimula la proliferación de células del estroma
endometrial
Estimula respuestas
inflamatorias y la proliferación de
células del estroma endometrial:
patogénesis
LINFOCITOS B
Linfocitos B2
clásicas células plasmáticas
productoras de distintos isotipos de inmunoglobulinas
(IgG, IgA)
Linfocitos B1
presentes en cavidad peritoneal y
zona marginal del bazo, producen solamente altos
niveles de IgM contra antígenos independientes del
timo
Endometriosis: ↑↑ linfocitos B CD20+ activados en
endometrio ectópico
↑↑ linfocitos B1en células de exudado
peritoneal
LINFOCITOS B
CD23 soluble: deriva de linfocitos B maduros, macrófagos
activados, eosinófilos, células dendríticas foliculares y
plaquetas
Incrementado en suero y fluido peritoneal de pacientes con
endometriosis
Activación exacerbada del linfocito B en esta enfermedad
Condiciones clínicas: dolor de cabeza, artralgias, mialgias,
alergias, eccema, fibromialgias, síndrome de fatiga crónica y
susceptibilidad a infecciones vaginales por cándida
se asemejan síntomas inespecíficos encontrados en
enfermedades autoinmunes
LINFOCITOS B
Estudios no son suficientes para demostrar una asociación
convincente entre endometriosis y enfermedad autoinmune
específica
Presencia de anticuerpos autorreactivos
FP: IgG anti-fosfolípidos y anti- histonas
Suero: anti-nucleares, anti-músculo liso, anti-cardiolipina y
anticoagulante lúpico
Hallazgo más relevante
presencia de anticuerpos
dirigidos contra antígenos
endometriales
LINFOCITOS B
Suero y secreciones cervicales: IgG e IgA específica antiendometrio y anti-ovario
Presencia de anticuerpos anti-ovario en fluido peritoneal
rol del sistema inmune local en la patogénesis de esta
enfermedad
Antígenos de los tejidos endometriósicos reconocidos
por los autoanticuerpos séricos: receptor de gonadotrofina
coriónica, transferrina, glicoproteína α2 Heremans Schmidt y
laminina-1
LINFOCITOS B
Laminina - 1
Desarrollo
embriológico y la
placentación
Elevados títulos
de anticuerpos IgG
anti-laminina
significativamente
asociados con
endometriosis en
pacientes infértiles.
Clinical & Developmental Immunology, Sept/Dec 2004, Vol.
11 (3/4), pp. 261–266
Anti-laminin-1 Autoantibodies, Pregnancy Loss
and Endometriosis
LINFOCITOS B
anti-Laminina-1
Rol en la
modulación
temprana de
procesos
reproductivos
responsables de la
infertilidad
asociada a
endometriosis
Clinical & Developmental Immunology, Sept/Dec 2004, Vol.
11 (3/4), pp. 261–266
Anti-laminin-1 Autoantibodies, Pregnancy Loss
and Endometriosis
CÉLULAS DENDRÍTICAS
Útero humano: CD pueden actuar como mediadores
locales de la transformación endometrial durante el ciclo
menstrual, llevando a la implantación o, en ausencia de
embarazo, a la menstruación
Alteraciones en las poblaciones de CD:
- desregulación de leucocitos
- disrupción del perfil de citoquinas del endometrio normal
- alteración de la respuesta inmune al reflujo retrógrado
endometrial
CÉLULAS DENDRÍTICAS
Rol en la generación de autoanticuerpos en algunas
mujeres con endometriosis, a través de la presentación
alterada de antígenos al linfocito T
Esteroides sexuales femeninos, E2 y P, pueden afectar
directamente la función, diferenciación, sobrevida,
producción de citoquinas y migración de las CD
Influencian el mantenimiento de la inmunidad normal o el
desarrollo de autoinmunidad
CÉLULAS
DENDRÍTICAS
Poblaciones de
CD maduras e
inmaduras:
alteradas en
endometrio
eutópico y en
lesiones
endometriales
ectópicas, así como
en el peritoneo
circundante
ANGIOGÉNESIS EN LA ENDOMETRIOSIS
Células inmunes dentro de las lesiones y en fluido peritoneal
fallan en rechazar lesiones endometriales
sostienen su crecimiento promoviendo la
vascularización
NEOVASCULARIZACIÓN: establecimiento de un nuevo
suministro sanguíneo para la sobrevida del endometrio que
ataca el peritoneo y mantenimiento de la endometriosis
ANGIOGÉNESIS EN LA ENDOMETRIOSIS
Diversos factores derivados de macrófagos y células
cebadas como IL-1, IL-6, TNF-α y TGF-β (elevados en
endometriosis) inducen angiogénesis directa o
indirectamente
Los tejidos endometriósicos tienen una densidad
incrementada de microvasculatura con alta actividad
proliferativa
La densidad de la microvasculatura y el flujo sanguíneo
funcional parecen correlacionarse directamente al dolor
ANGIOGÉNESIS EN LA ENDOMETRIOSIS
VEGF
Mitógeno de cél endoteliales
angiogénesis
Secretado por implantes
endometriales, MΦ y NΦ
Función fisiológ: reparar el
endometrio post menstruación
Estimulado por E2, IL-1β,
PGE2 y dioxina
Clave en neovascularización
↑↑niveles en FP correlaciona
c/estadíos de enfermedad
Estrategias terapéuticas:
anti-VEGF, anti- rsVEGF
MMP
Remodelación de tejidos y
angiogénesis
Etiopatogenia: invasión de la
ME por células endometriales
en sitios ectópicos
Estimuladas por TNF-α, IL-1
Inhibidas por TIMP
↑↑MMP - ↓↓ TIMP
Balance alterado MMP-TIMP
Terapia: inhibidores sintéticos
ANGIOGÉNESIS EN LA ENDOMETRIOSIS
IL-8
Potente factor angiogénico
En células endometriales: expresión cíclica a través de las
diferentes fases del ciclo menstrual
↑↑niveles en FP correlaciona c/severidad de enfermedad
Secreción estimulada por IL-17A y TNF-α
Factor de crecimiento autócrino: crecimiento y
mantenimiento de tejido endometrial ectópico
VIGILANCIA INMUNE Y APOPTOSIS
1.
Falla en las células inmunes para transmitir señales de
muerte a las células endometriales
2.
Capacidad de los fragmentos endometriales para evitar la
muerte celular
Desarrollo de endometriosis
Evitan la vigilancia inmune y se implantan en el
peritoneo
VIGILANCIA INMUNE Y APOPTOSIS
●
●
●
●
●
●
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
Migración de leucocitos dentro de la
cavidad peritoneal
Mecanismos de adhesión celular
alterados
Interacción LFA-1 (Li) – ICAM-1
(c.endometriales)
Células target para NK
sICAM-1: secretadas por células
del FP y lesiones endometriósicas
Une LFA-1 en Li, previene
reconocimiento y citotoxicidad NK
IL-6 secretada por células
endometrióticas junto con INF-γ,
pueden estimular la producción de
sICAM-1 por macrófagos
Inmuno-vigilancia deteriorada
INTERACCIONES GLICANOPROTEINA
● Endo-1: glicoproteína peritoneal
haptoglobina o proteína 1 de la
endometriosis, interactúa con
lectinas
● ↑↑ endo-1 en lesiones
endometriósicas peritoneales
● MΦ peritoneales unen más
Endo-1 :
-aumenta la IL-6
-reduce la capacidad fagocítica
-IL-6 estimula la producción de
Endo-1
● Impide la limpieza de
materiales extraños, restos
celulares y células apoptóticas
VIGILANCIA INMUNE Y APOPTOSIS
Apoptosis en el endometrio cíclico:
mecanismo fisiológico que regula la remodelación de este
tejido
elimina células disfuncionales o indeseadas durante la
implantación o menstruación
importante regulador de la homeostasis celular en el
endometrio humano
VIGILANCIA INMUNE Y APOPTOSIS
Apoptosis en endometriosis:
Reducida ampliamente: >no. células sobrevivientes
Disminución significativa del índice apoptótico en el epitelio
glandular
Aumento Bcl-2 en endometrio, proteína anti-apoptótica
Aumento Fas-L s en suero y FP de mujeres con moderada a
severa endometriosis
apoptosis incrementada de
células inmunes que expresan Fas en la cavidad peritoneal
● Aumento de expresión de Fas-L en células
endometriósicas: escapan a la vigilancia inmune en cavidad
peritoneal
APOPTOSIS en
endometriosis
Terapia con GnRHa
↓↓ reacción
inflamatoria y
respuesta
angiogénica
induce un
marcado grado de
apoptosis en
endometriosis
Human Reproduction, Vol.25, No.3 pp. 642–653, 2010Changes
in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis in
endometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRH
agonist therapy
CONCLUSIÓN
Diversos factores inmunológicos juegan un rol particular en
la génesis y el desarrollo de la endometriosis
Las pacientes con endometriosis presentan alteraciones
tanto a nivel de la inmunidad humoral como de la
inmunidad celular innata y adquirida
Muchas de las respuestas inmunes en la endometriosis
son variables dependiendo de los estadíos de la
enfermedad
Esta disfunción del sistema inmune es la que lejos de
acabar con las células procedentes de menstruaciones
retrógradas, tal y como ocurre en las mujeres sanas,
permitiría no solo su persistencia si no el desarrollo de
focos endometriales ectópicos
CONCLUSIÓN
Creación de un ambiente inmunotolerante y proinflamatorio
que podría explicar la aparición de los síntomas más
importantes: la infertilidad y el dolor crónico
Investigar si todas estas alteraciones inmunológicas son la
causa o la consecuencia de la presencia de focos
endometriales ectópicos
Comprendiendo más en profundidad los aspectos
inmunológicos relacionados con la etiopatogenia de la
endometriosis, se podría acceder a nuevas estrategias
terapéuticas dirigidas específicamente a componentes del
sistema inmune, teniendo como objetivos principales la
desaparición del dolor y el mantenimiento de la fertilidad
CONCLUSIÓN
Objetivos: prevención – diagnóstico precoz de
este síndrome destructor que tiene un alto impacto
en la calidad de vida de mujeres en edad
reproductiva
GRACIAS