Nacimiento prematuro

Nacimiento prematuro
– retos y oportunidades
de la predicción y la prevención
Contenido
¿Qué es un nacimiento prematuro?......................................................................3
Definición..........................................................................................................3
Tasa de nacimientos prematuros.....................................................................5
¿Por qué esta preocupación?............................................................................6
Coste del trastorno............................................................................................7
Conocimiento de la población general sobre el nacimiento prematuro........8
Síntomas............................................................................................................9
Factores de riesgo..............................................................................................9
Etiología................................................................................................................ 10
Infección e inflamación................................................................................. 10
Factores de riesgo genéticos........................................................................... 14
Procesos biológicos que derivan en un nacimiento prematuro................... 16
Evaluación............................................................................................................20
Método tradicional de evaluación................................................................. 21
Evaluación de mujeres sintomáticas.............................................................. 21
Evaluación de mujeres asintomáticas............................................................ 23
Marcadores predictivos.......................................................................................24
Evaluación cervical........................................................................................24
Marcadores bioquímicos................................................................................24
Combinación de marcadores.......................................................................... 27
Posibles biomarcadores futuros.....................................................................29
Prevención............................................................................................................36
Recomendaciones habituales.........................................................................36
Control uterino en el hogar............................................................................36
Cerclaje............................................................................................................36
Antibióticos.....................................................................................................38
Progesterona.................................................................................................... 39
Suplementos nutricionales.............................................................................42
Diagnóstico y tratamiento...................................................................................43
Diagnóstico.....................................................................................................43
Tratamiento.....................................................................................................44
Retos a los que se enfrentan los facultativos......................................................48
Conclusiones........................................................................................................ 49
Iniciativas mundiales para la prevención del nacimiento prematuro..............50
Glosario y abreviaturas........................................................................................ 53
Referencias........................................................................................................... 59
1
2
¿Qué es un nacimiento prematuro?
Definición
Un embarazo humano completo dura 40 semanas. Se considera nacimiento
prematuro o pretérmino todo parto que se produce antes de completarse la
semana 37 de gestación, independientemente del peso al nacer (Organización
Mundial de la Salud). Aunque todos los nacimientos que se producen antes
de completar 37 semanas de gestación son nacimientos prematuros, la mayor
parte de las muertes y los daños neonatales corresponden a los partos que se
producen antes de la semana 34 de gestación [1, 2]. Por lo tanto, con frecuencia
es conveniente considerar que los nacimientos prematuros pueden clasificarse
a su vez en diversas categorías de prematuridad: prematuro muy extremo,
prematuro extremo, prematuro moderado y, en ocasiones, prematuro tardío.
•P
rematuro: nacimiento que se produce entre las 23 y las 37 semanas
de gestación
• Prematuro tardío: nacimiento que se produce entre las semanas
34 y 36 de gestación
• Prematuro moderado: nacimiento que se produce entre las semanas
32 y 34 de gestación
• Prematuro extremo: nacimiento que se produce antes de las
32 semanas de gestación
• Prematuro muy extremo: nacimiento que se produce antes de las
28 semanas de gestación
Los nacimientos prematuros pueden ser espontáneos o yatrogénicos (inducidos
por la intervención médica). Aproximadamente el 20% de todos los nacimientos
prematuros son yatrogénicos. En estos casos, es el facultativo el que decide
que el bebé debe nacer pretérmino debido a complicaciones maternas o fetales
graves, como preeclampsia (PE) grave o retraso del crecimiento intrauterino
(RCI). Entonces, el parto se induce
médicamente o se practica una cesárea.
Nacimiento prematuro espontáneo
Yatrogénico
Según la clasificación tradicional, los
nacimientos prematuros espontáneos
Rotura
se asocian a un parto pretérmino (PPT)
Parto
prematura
o bien a la rotura prematura de las
pretérmino
de las
membranas fetales (RPM) [3,4] (Figura 1).
membranas
Un parto pretérmino se define como todo
fetales
parto (con contracciones regulares y
maduración cervical) que se inicia antes
de 37 semanas completas de gestación,
independientemente de la integridad
de las membranas fetales. RPM se define Figura 1. Distribución de las distintas
como la rotura de las membranas fetales formas de nacimiento prematuro.
antes de las 37 semanas de gestación,
y con frecuencia desemboca en un
nacimiento prematuro. El nacimiento prematuro espontáneo constituye un
problema común y grave de salud pública. En este documento, a menos que
se establezca una distinción expresa, el término nacimiento prematuro
siempre hace referencia al nacimiento prematuro espontáneo.
3
Bajo peso al nacer
Un recién nacido de bajo peso (BP) es todo aquel que pesa menos de 2.500 gramos
al nacer, independientemente de la edad gestacional. Esta afirmación implica que
no todos los recién nacidos de bajo peso invariablemente son bebés prematuros,
aunque existe una relación obvia entre el peso al nacer y la prematuridad
(Figura 2). En los países desarrollados, la mayor parte de los recién nacidos
de bajo peso son prematuros. En los países menos desarrollados, la proporción
de bebés de bajo peso nacidos a término es superior debido al mayor índice de
desnutrición. Los pesos bajos al nacer pueden dividirse a su vez en subcategorías:
bajo peso al nacer, muy bajo peso al nacer y bajo peso extremo al nacer.
• Bajo peso al nacer: menos de 2.500 g
• Muy bajo peso al nacer: menos de 1.500 g
• Bajo peso extremo al nacer: menos de 1.000 g
Los recién nacidos de bajo peso engloban tanto a los bebés nacidos pretérmino
como a los bebés cuyo crecimiento en el útero ha sido deficiente. Todo recién
nacido cuyo peso al nacer es notablemente inferior a la norma de la población
general se denomina recién nacido pequeño para la edad gestacional (PEG).
El nivel de corte normalmente se establece en un peso inferior al percentil
10 correspondiente a la edad gestacional. Por lo tanto, puede deducirse que
un recién nacido PEG es más pequeño que el 90 por ciento de todos los bebés
nacidos con la misma edad gestacional. En algunas publicaciones, PEG se define
con relación a la longitud, en lugar de hacerlo con relación al peso. Asimismo,
también se han aplicado otros niveles de corte, como el percentil 5, e incluso
el 3, correspondiente a la edad gestacional.
La causa de que un recién nacido sea PEG puede ser patológica o no patológica.
El retraso del crecimiento uterino (RCI) es una deficiencia del crecimiento fetal
normal. Lo causan diversos efectos adversos en el feto que impiden que éste
desarrolle su potencial de crecimiento normal. Aunque RCI y PEG son términos
relacionados, no son sinónimos. No todos los recién nacidos con RCI son tan
pequeños como para cumplir los criterios que determinan que efectivamente
son recién nacidos PEG, y no todos los recién nacidos PEG son pequeños como
consecuencia de un proceso restrictivo del crecimiento para el cual el término
RCI sería adecuado.
Nacimiento prematuro
2.500 g
Figura 2. Coincidencia
de nacimiento prematuro
y bajo peso al nacer.
Nacimiento
prematuro/bajo
peso al nacer
22 semanas
4
Bajo peso
al nacer
37 semanas
Edad gestacional.
A término
Tasa de nacimientos prematuros
El nacimiento prematuro se da en uno de cada diez embarazos. Anualmente,
se producen en el mundo en torno a 13 millones de nacimientos prematuros.
Las cifras aproximadas de incidencia son: 11% en América del Norte, 5,6% en
Oceanía y 5,8% en Europa (Tabla 1) [5]. En Estados Unidos, como media, nace
un bebé prematuro cada minuto. Desde 1990, por motivos que no acaban de
comprenderse, la tasa mundial de nacimientos prematuros ha aumentado un
14% aproximadamente. El incremento experimentado durante la última década
puede explicarse, en parte, por el número cada vez mayor de nacimientos
prematuros yatrogénicos, la resucitación cada vez más agresiva de recién nacidos
muy prematuros, el aumento de la edad materna y el incremento de los índices
de aplicación de tecnologías de reproducción asistida (TRA) y de gestaciones
múltiples relacionadas con el uso de estas tecnologías. Además, los embarazos
simples de mujeres que recurren a la fertilización in vitro presentan un mayor
riesgo de nacimiento prematuro [190]. Si tenemos en cuenta el hecho de que el
nacimiento prematuro está asociado a un riesgo considerable de enfermedad
e incluso muerte del recién nacido, este aumento es notablemente alarmante.
Los índices de parto pretérmino no se distribuyen de forma homogénea entre
las mujeres fértiles. En Estados Unidos, se ha observado que la probabilidad
de nacimiento prematuro entre mujeres afroamericanas es el doble que la
probabilidad entre mujeres caucásicas o hispanas. En Estados Unidos y Reino
Unido, la tasa de nacimientos prematuros entre mujeres de raza negra es del
16-18%, en comparación con el 5-9% correspondiente a las mujeres caucásicas.
Además, la probabilidad de nacimiento muy prematuro entre mujeres de raza
negra es entre tres y cuatro veces superior que entre mujeres pertenecientes
a otros grupos étnicos o raciales [193]. Asimismo, las causas del nacimiento
prematuro varían en función del grupo étnico. En el caso de las mujeres
caucásicas, el parto pretérmino es la principal causa de los nacimientos
prematuros; a su vez, en el caso de las mujeres de raza negra, la causa más
frecuente es la rotura prematura de las membranas fetales [189].
Tabla 1. Tasa de nacimientos prematuros correspondiente a diversos países
País
Estados Unidos
Tasa de nacimientos prematuros
Referencia
12,7% [6]
Canadá
7,6%
[7]
Reino Unido
7,6%
[8]
Alemania
7,6%
[9]
Francia
6,2%
[9]
Finlandia
5,2%
[10]
Suecia
5,6%
[11]
Noruega
8,5%
[12]
Dinamarca
6,1%
[207]
7,9%
[206]
15,4%
[13]
Australia
Mozambique
5
¿Por qué esta preocupación?
El nacimiento prematuro constituye un problema grave de salud. Está asociado
a un riesgo considerable de enfermedad e incluso muerte del bebé recién nacido.
En el año 2001, el nacimiento prematuro superó a las anomalías congénitas
al convertirse en la principal causa de muerte neonatal [14]. A pesar de los
avances en materia de cuidados neonatales, que han contribuido a aumentar el
índice de supervivencia de los recién nacidos muy prematuros, el riesgo de los
bebés prematuros de experimentar problemas de salud y del desarrollo todavía
es muy superior al de los bebés nacidos a término. Estos riesgos aumentan a
medida que desciende la edad gestacional (Figura 3). Según un estudio realizado
recientemente, el índice de supervivencia neonatal era notablemente inferior si
la causa del nacimiento prematuro era la rotura prematura de las membranas
fetales, en comparación con el parto pretérmino y yatrogénico [187].
100
90
80
70
60
Vivos
Sanos
% 50
40
30
20
10
0
24
25 26
27 28 29 30 31 32 33 34 35
Edad gestacional al nacer
Figura 3. Porcentaje de bebés nacidos vivos y sanos por edad gestacional. Datos
extraídos de las referencias [19, 20].
El impacto emocional que experimentan las familias que se enfrentan a este
problema es enorme. En mucho casos, el recién nacido es ingresado en un
hospital alejado del domicilio familiar, y padres y hermanos manifiestan
una ansiedad enorme, provocada por la incertidumbre sobre la supervivencia
y la total recuperación del bebé.
Los bebés prematuros presentan mayor riesgo de sufrir complicaciones
neonatales y discapacidades permanentes, como retraso mental, parálisis
cerebral (PC), problemas pulmonares y gastrointestinales y pérdida de visión y
audición (Tabla 2). La probabilidad de morir durante la primera semana de vida
de los bebés nacidos tan sólo unas semanas antes es seis veces superior a la de los
bebés nacidos a término, y la probabilidad de que mueran antes de cumplir el año
es tres veces superior [15]. A largo plazo, los niños que nacieron prematuramente
tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, hipertensión
6
y diabetes en la edad adulta y, posiblemente, también presenten un riesgo
mayor de padecer cáncer [16, 17]. Las complicaciones médicas asociadas a la
prematuridad también presagian discapacidades educacionales y ocupacionales
futuras, incluso más allá de la infancia tardía. Según un estudio sueco, el
nacimiento prematuro guarda relación con la posibilidad menor de completar
estudios universitarios
y salarios más bajos [18].
Tabla 2. Complicaciones y discapacidades relacionadas con la prematuridad [18].
Neonatal
Corto plazo
Largo plazo
Síndrome de distrés
respiratorio (SDR)
Dificultades alimentarias
y del crecimiento
Parálisis cerebral
Hemorragia
intraventricular (HIV)
Infección
Déficit sensorial
Leucomalacia
periventricular (LPV)
Apnea
Necesidad de cuidados
medicos especiales
Enterocolitis
necrosante (ECN)
Trastornos del
neurodesarrollo
Crecimiento incompleto
Conducto arterioso
persistente (CAP)
Retinopatía
Dificultades de aprendizaje
Infección
Distonía transitoria
Problemas de conducta
Anomalías metabólicas
Enfermedad pulmonar crónica
Deficiencias nutricionales
Coste del trastorno
El nacimiento pretérmino supone un uso sustancial de los recursos sanitarios.
El coste económico del nacimiento prematuro no ha podido determinarse
exactamente pero los datos disponibles son alarmantes. Los costes derivados del
nacimiento prematuro no se limitan a los gastos incurridos durante la estancia
del recién nacido en la unidad hospitalaria de cuidados intensivos neonatales.
Algunos de los problemas de salud que surgen en este momento pueden persistir
durante años. Un cálculo reciente estima que, en Estados Unidos, los recién
nacidos prematuros y de bajo peso al nacer suponen la mitad de los costes
de hospitalización neonatal y un cuarto del total de los costes pediátricos;
estas cifras sugieren que la prevención de los nacimientos prematuros
podría traducirse en un enorme ahorro en costes pediátricos [22].
Diversos estudios realizados en Reino Unido e Irlanda revelan que los costes por
ingresos hospitalarios acumulados durante los diez primeros años de vida son
dos veces mayores en el caso de los niños prematuros en comparación con los
niños nacidos a término [208].
7
Los estudios vaticinan que esta diferencia será aún mayor en etapas posteriores
de la vida del niño, especialmente en el grupo de prematuridad muy extrema.
Las cada vez más complejas demandas sociales en los ámbitos educacional
y laboral no hacen sino exacerbar los eternos problemas relacionados con el
nacimiento prematuro [209]. Un estudio realizado en Noruega ha revelado que
el nacimiento muy prematuro está asociado a un mayor riesgo de mortalidad
durante la infancia (especialmente en varones), capacidad reproductora
futura reducida en ambos sexos y, en el caso de las mujeres que nacieron
prematuramente, mayor riesgo de tener hijos igualmente prematuros [210].
En comparación con los nacimientos a término, los nacimientos prematuros
suponen gastos adicionales considerables.
• Costes del parto
• Costes de la intervención temprana
• Costes de educación especial
• Rehabilitación de discapacidades físicas
• Cuidados continuos
• Apoyo a la familia
•C
ostes de la pérdida de productividad familiar asociada a la parálisis
cerebral, el retraso mental y la discapacidad auditiva.
Es previsible que los costes asociados a los recién nacidos prematuros dependan
de la edad gestacional. Los costes individuales más elevados normalmente
corresponden a los grupos de prematuros extremos y muy extremos; sin embargo,
los costes anuales totales correspondientes a la asistencia médica proporcionada al
numeroso grupo de bebés nacidos entre las semanas 28 y 32 de gestación suponen
aproximadamente el 80% del coste total de los bebés nacidos con menos de
28 semanas de gestación. La pérdida de potencial humano no se puede calcular.
Conocimiento de la población general sobre el nacimiento
prematuro
Un estudio realizado en 2002 en Estados Unidos reveló que los adultos tienen
ideas equivocadas respecto a los nacimientos prematuros. A pesar de que casi
uno de cada ocho bebés nace prematuramente, la mayoría de los adultos
estadounidenses no consideran la prematuridad como un problema grave de salud
pública. Aunque la etiología puede determinarse únicamente en la mitad de los
nacimientos prematuros espontáneos, la población general en su mayoría apunta
como causa al comportamiento prenatal de la madre. Estas ideas equivocadas
abundan y, de no corregirlas, pueden obstaculizar la investigación y la prevención
futuras [23]. Es imprescindible que el público general y los profesionales sanitarios
sean conscientes de que todavía se desconoce qué es lo que inicia el parto
espontáneo en las mujeres y que esto es precisamente la causa de que la prevención
y el tratamiento del parto pretérmino sean tan difíciles. Existe la necesidad de
proseguir con la investigación clínica y experimental en lo que respecta al parto
pretérmino, y la presión pública puede desempeñar un papel decisivo a la hora
de persuadir a gobiernos y fundaciones de investigación para que dediquen más
recursos a esta área [211].
8
Síntomas
Algunos síntomas de parto pretérmino son:
• Contracciones uterinas con una frecuencia de 10 minutos o menos
• Cambios en la secreción vaginal (pérdida de líquido o sangre por la
vagina)
• Presión pélvica
• Dolor de espalda leve y sordo
• Calambres similares al dolor menstrual
Factores de riesgo
Si bien es cierto que el parto y nacimiento pretérmino pueden producirse en
cualquier embarazo, también es cierto que algunas mujeres son más propensas
que otras. Se han identificado diversas características demográficas asociadas
a un mayor riesgo de nacimiento prematuro.
• Antecedentes personales de nacimiento prematuro
Se trata del principal factor de riesgo del parto pretérmino espontáneo.
Las mujeres con antecedentes de nacimiento prematuro presentan un
riesgo considerablemente mayor de que esto se repita.
• Gestación multifetal (gemelos, trillizos o más)
• Nivel socioeconómico bajo
• Ascendencia afroamericana
(aunque puede resultar difícil separar los factores étnicos de los
socioeconómicos)
• Peso extremo (bajo peso u obesidad)
• Edad extrema (< 16 o > 35)
• Tabaquismo
• Estrés
• Infección del tracto genital
• Rotura prematura de las membranas (RPM)
• Hemorragia anteparto
• Insuficiencia cervical
• Anormalidades uterinas congénitas
Los mecanismos por los que las características demográficas de la madre están
relacionados con el nacimiento prematuro se desconocen. Los factores de riesgo
de la RPM son los mismos que los del parto pretérmino, aunque en este caso, las
infecciones y la exposición al tabaco desempeñan un papel decisivo [191]. Los
motivos más comunes del parto pretérmino yatrogénico son la preeclampsia
y otros trastornos médicos padecidos durante el embarazo, el retraso del
crecimiento intrauterino, anormalidades congénitas y traumatismos [212].
9
Etiología
La etiología del nacimiento prematuro, al igual que sucede con el mecanismo
del parto a término, no está del todo clara. Se cree que se trata de un complejo
trastorno multifactorial en el que intervienen factores fisiopatológicos,
genéticos y ambientales. El “síndrome de parto pretérmino” sugiere que el
parto pretérmino es el resultado de diversas causas, como infección/inflamación,
distensión uterina y trastornos vasculares [213]. Sin embargo, se desconoce si el
parto pretérmino es el resultado de un proceso fisiológico similar al de un parto
a término, pero que tiene lugar en una etapa más temprana de la gestación, o si
se trata de un proceso patológico resultado de una serie de señales anormales.
Infección e inflamación
Parece que, en algunos casos de nacimiento pretérmino, existe la intervención
de una infección. Se ha señalado la posibilidad de que una infección bacteriana
que se extienda al útero y al líquido amniótico puede provocar una inflamación
y, como consecuencia ulterior, un parto pretérmino o la rotura prematura de las
membranas. Goldenberg et al. determinaron que el 80% de las mujeres que dan
a luz antes de cumplir 30 semanas de gestación presentan pruebas de infección
bacteriana del líquido amniótico y/o de las membranas, frente al 30% de las
mujeres que dan a luz después de 37 semanas de gestación [24].
Infecciones urogenitales maternas
Se cree que determinadas infecciones vaginales, como la vaginosis bacteriana
(VB), intervienen de algún modo en el nacimiento prematuro. La vaginosis
bacteriana, la infección del tracto genital inferior más común en mujeres en
edad fértil, es un síndrome generalmente asintomático en el que los lactobacilos
vaginales normales son reemplazados por una flora variada con altas
concentraciones de las bacterias anaerobias Gardnerella vaginalis y Mycoplasma
hominis. La vaginosis bacteriana puede derivar en una secreción vaginal, que
puede tener un color grisáceo y un olor característico similar al del pescado.
Su aparición durante el embarazo causa que el riesgo de nacimiento prematuro
se duplique. Otras formas de infección relacionadas con el nacimiento prematuro
incluyen infecciones urinarias que evolucionan hasta derivar en pielonefritis
(infección renal) [25], bacteriuria asintomática (presencia de bacterias en la
orina) [26,27] y algunas enfermedades de transmisión sexual como la clamidiasis
[28]. Andrews et al. 2000 determinaron que el riesgo de parto pretérmino
de las mujeres que padecen clamidiasis es hasta tres veces superior [28].
La presencia de las bacterias Ureaplasma urealyticum, Fusobacterium spp. [29],
Trichomonas vaginalis, Klebsiella preumoniae, Escherichia coli y Hemophilus
vaginalis también se ha asociado al nacimiento prematuro. El papel del grupo B.
streptococcus no se ha determinado con claridad [30].
10
Es posible que las infecciones víricas estén asociadas al nacimiento prematuro.
Se ha demostrado que las pérdidas del feto espontáneas en el segundo
trimestre guardan una estrecha relación con cualquier infección vírica del
tejido placentario [231]. Según revela un estudio reciente, la infección del
trofoblasto extravelloso por el papilomavirus humano (PVH) induce la muerte
celular y puede reducir la invasión placentaria de la pared uterina. Por tanto,
una infección por el PVH puede causar disfunción placentaria y contribuir a
resultados de gestación adversos, incluido el parto pretérmino espontáneo [233].
Además, es posible que la exposición al citomegalovirus (CMV) también esté
relacionada con el nacimiento prematuro [232].
La corioamnionitis (infección de las membranas fetales y el líquido amniótico)
está estrechamente vinculada al nacimiento prematuro. Cuanto más prematuro
es el nacimiento, mayor es esta relación [24, 31, 32]. La infiltración inflamatoria
de las membranas fetales y la decidua al comienzo de la labor de parto
pretérmino provoca un gran aumento en la producción de prostaglandina por
parte de estos tejidos, lo que puede desencadenar el parto [214]. Aparentemente,
el mecanismo subyacente es una infección bacteriana del tracto genital inferior
que asciende hasta el espacio coriodecidual y, posteriormente, a la cavidad
amniótica y el feto (Figura 4). Algunos investigadores defienden que el parto
normal está relacionado con un proceso inflamatorio local que deriva en la
liberación de agentes uterotónicos. En el transcurso de una infección ascendente,
es posible que la cascada inflamatoria se active de forma prematura [33].
Dado que las membranas generalmente forman una barrera que impide que
la infección ascienda, una complicación común de la RPM es el desarrollo de
una infección intrauterina y el parto pretérmino [192]. Los microorganismos
producen enzimas, como las proteasas y las mucinasas, que permiten la
penetración por el tapón mucoso cervical y favorecen de este modo ascensión
de las bacterias [34]. Asimismo, las bacterias también liberan fosfolipasas, que
inician la formación de ácido araquidónico, a partir del cual se producen las
prostaglandinas. Las prostaglandinas son mediadoras fundamentales de la
actividad uterina. Desempeñan una función crucial en la contracción del tejido
muscular liso del útero, así como en los cambios biofísicos que intervienen en la
maduración cervical. Las bacterias también liberan endotoxinas, que causan a
su vez la liberación de citocinas proinflamatorias, como la interleucina-1 (IL-1),
la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral (FNT). Las citocinas
proinflamatorias, a su vez, estimulan la manifestación de encimas en el proceso
biosintético de las prostaglandinas [35]. Los microorganismos también estimulan
la producción de metaloproteinasas de la matriz extracelular, lo que desemboca
finalmente en la rotura de las membranas fetales, la maduración del cuello del
útero y las contracciones uterinas [36].
Después de todo esto, la pregunta es la siguiente: ¿por qué algunas mujeres con
una infección bacteriana del tracto genitourinario tienen un parto pretérmino
y otras no? Una explicación plausible es que cabe la posibilidad de que las
variaciones individuales de la respuesta inflamatoria contribuyan a la incidencia
del nacimiento pretérmino. Según algunos estudios, la activación inflamatoria es
sólo moderada durante un parto a término, pero mucho más enérgica si se trata
11
de un parto pretérmino, especialmente en caso de infección intrauterina [33].
La importancia del cuello del útero como barrera para frenar la infección
ascendente está avalada por el aumento en la frecuencia de corioamnionitis en
casos de dilatación cervical prematura con o sin cerclaje. Es posible que el tapón
mucoso cervical, que se engrosa a continuación de la concepción, desempeñe una
función importante como barrera inmunológica local. Esta teoría está respaldada
por el hecho de que la mayoría de los embarazos llegan a término a pesar de
la presencia de microbios potencialmente patógenos en la vagina. La mucosa
cervical también es una fuente rica en proteínas y péptidos antimicrobianos,
como lisocima, lactoferrina, defensina e inmunoglobulinas, de manera que el
tapón mucoso constituye una barrera no sólo mecánica sino también química
contra las infecciones vaginales ascendentes [152].
Líquido amniótico
Amnios
Corion
Decidua
Miometrio
Infección del
Corioamnionitis
líquido amniótico
PG
FNT
IL-1
Infección ascendente
Figura 4. Infección bacteriana ascendente. Modificación de las referencias [24, 29].
12
Infecciones localizadas en otras áreas
Cualquier infección, incluso lejos del útero, puede activar un proceso
inflamatorio que desencadene una respuesta uteroplacentaria que a su vez
desemboque en un parto pretérmino. Algunas infecciones sistémicas que pueden
contribuir a un parto pretérmino son la apendicitis (inflamación del apéndice
normalmente causada por un bloqueo interno de éste), la neumonía (inflamación
de los pulmones) y la enfermedad periodontal (la inflamación de las encías).
En una infección sistémica, los microorganismos invaden el torrente sanguíneo
y se extienden, a través de la sangre en circulación, a diversos órganos.
En los últimos años, se han reunido numerosas pruebas que señalan a una
relación entre la enfermedad periodontal y el nacimiento prematuro. La
enfermedad periodontal o periodontitis es una infección por bacterias anaerobias
gram negativas de la cavidad oral cuyo resultado es la degradación de los huesos
y el tejido conectivo que sirven de soporte a los dientes. La destrucción de estas
estructuras de soporte implica un daño tisular directo, causado por los productos
bacterianos, y un daño indirecto causado por las citocinas que aparecen en
el fluido gingival como parte de la respuesta inmune [37]. Mientras que la
enfermedad periodontal afecta al 50% de la población, la incidencia de esta
enfermedad entre mujeres gestantes es relativamente elevada [38, 39]. También
se ha determinado que la enfermedad periodontal está relacionada con el
nacimiento de bebés PEG [40].
Conflicto maternofetal e infección
Para que un embarazo pueda establecerse y mantenerse, la respuesta inmune
materna, que normalmente destruye los cuerpos extraños, debe hacer una
excepción con el feto. El 50% de los genes fetales se heredan del padre y, como
consecuencia, el feto produce antígenos paternos que el sistema inmune materno
debería tratar de destruir [41]. En presencia de una infección, la presión inmune
materna puede favorecer la expulsión fetal si los intereses reproductivos de la
madre son superiores a los intereses fetales. Tanto las madres como los bebés
expuestos a una infección del líquido amniótico corren riesgo de desarrollar
sepsis (una infección de la sangre) y, como consecuencia ulterior, de morir.
Una infección intrauterina puede asimismo provocar una respuesta inflamatoria
fetal [42, 43, 44]. El síndrome de respuesta inflamatoria fetal (SRIF) es una
afección que se caracteriza por la inflamación sistémica del feto y un aumento
de la concentración de IL-6 plasmática fetal. El SRIF está relacionado con el
inicio inminente del parto pretérmino. Los recién nacidos que sobreviven a un
parto pretérmino con mediación inflamatoria presentan un riesgo elevado de
padecer enfermedades críticas, incluida la parálisis cerebral. Por tanto, existen
pruebas que avalan la idea de que el inicio del parto pretérmino puede ser el
mecanismo del feto para salir de un entorno intrauterino hostil [45, 46].
13
Inflamación sin infección
La respuesta inflamatoria también puede producirse en ausencia de una
infección bacteriana por lo que, en este caso, también se denomina respuesta
inflamatoria estéril. La respuesta inflamatoria en las membranas parece estar
relacionada con el parto normal. Además, se ha determinado que una respuesta
inflamatoria estéril es suficiente para causar RPM y un parto pretérmino [167].
La inflamación derivada de una infección y la inflamación estéril inducen
muchos receptores de citocinas idénticos pero probablemente sigan procesos
distintos. Los estímulos capaces de causar una inflamación estéril son variados y
numerosos. La presencia de relaxina es uno de ellos. La relaxina es una hormona
colagenolítica que favorece un aumento de la producción de metaloproteinasas
de la matriz extracelular. La relaxina causa además un aumento de la secreción
de las citocinas IL-6 e IL-8 por parte de las membranas, con un efecto similar,
aunque menos enérgico, al provocado por una infección [168].
Factores de riesgo genéticos
Desde hace mucho tiempo, diversas teorías defienden la existencia de
una predisposición genética materna o fetal hacia el nacimiento prematuro,
y disponemos de numerosas pruebas que avalan este argumento.
•L
as mujeres que han tenido un parto pretérmino presentan mayor riesgo
de que el parto pretérmino se repita en gestaciones posteriores [47, 48].
•E
xiste una tendencia a que los nacimientos prematuros posteriores
se produzcan con la misma edad gestacional que los anteriores.
•L
as mujeres que nacieron pretérmino tienen más probabilidades de sufrir
un parto pretérmino espontáneo y dar a luz de forma prematura [49].
•E
l riesgo de dar a luz un bebé prematuro de las mujeres que tengan
una hermana mayor que haya dado a luz un bebé prematuro es un
80% superior [48].
•D
esde hace mucho tiempo, se acepta que existe una predisposición
racial al nacimiento prematuro; las madres afroamericanas son más
propensas que las madres hispanas que, a su vez, son más propensas
que las madres caucásicas.
Las diferencias genéticas entre individuos, es decir, los polimorfismos génicos,
pueden causar variaciones en la producción y la actividad de las proteínas.
La comunidad investigadora ha iniciado estudios destinados a determinar los
efectos de los polimorfismos de los genes candidatos en el nacimiento prematuro,
con especial atención a los polimorfismos relacionados con las respuestas
inflamatoria e inmune, debido a que existen pruebas de la intervención de la
inflamación en el embarazo y el parto. El descubrimiento de un gen específico
que predispone a la mujer hacia el nacimiento prematuro supondría un enorme
avance científico que podría inspirar nuevos objetivos terapéuticos y preventivos.
14
Genoma materno
Uno de los principales genes posiblemente relacionados con el nacimiento
prematuro es el código génico del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α),
una citocina proinflamatoria presente en el líquido amniótico de las mujeres
con infección intrauterina que dan a luz pretérmino [50]. Diversos estudios
relacionan el nacimiento prematuro con la homocigocidad del alelo menos
común, el TNF-2 que se correlaciona con una elevación de la producción de
TNF-α [51, 52, 53]. Además, también se ha documentado que las mujeres de raza
negra portadoras del alelo IL-6 que desarrollan vaginosis bacteriana presentan un
riesgo de nacimiento prematuro dos veces superior al de las mujeres caucásicas
[198]. También se ha descrito el efecto en el peso al nacer de la interacción entre
el tabaquismo materno y el polimorfismo génico [199].
Genoma fetal
El feto también tiene capacidad para influir en el resultado de la gestación.
Un estudio realizado recientemente ha revelado la relación entre las gestaciones
multifetales y la rotura prematura de membranas en los casos en los que el
feto nacido en primer lugar tiene un genotipo TNF-2. Los investigadores han
concluido que el hecho de que el feto que se encuentra más cercano al cuello
uterino tenga el alelo TNF-2 deriva en una elevación de la concentración de
TNF-α en la superficie de la membrana adyacente al cuello del útero, lo que
favorece la rotura de las membranas [54].
Genoma paterno
Los efectos genéticos del genoma paterno no están del todo claros. Existen
pruebas que demuestran que cambiar de compañero entre el primer y el segundo
embarazo aumenta el riesgo de mortalidad neonatal, nacimiento prematuro
y bajo peso al nacer del segundo bebé con respecto a este riesgo en caso de
conservar el mismo compañero. Anteriormente, se consideraba más probable
que el riesgo elevado de nacimiento prematuro fuera el reflejo de cambios en
el estilo de vida y no de variaciones genéticas o genes paternos diferentes [56].
Las conclusiones de otro estudio sugieren que el efecto del cambio de paternidad
depende del resultado de la gestación con el compañero anterior, y respaldan
la hipótesis que defiende que compartir el antígeno leucocitario humano
(ALH) puede estar relacionado con el parto pretérmino [55]. Esta conclusión
es coherente con la certeza de que la endogamia está asociada a resultados
reproductivos perjudiciales. En la actualidad, se acepta de forma generalizada
que para mantener un embarazo sin que se produzca rechazo del feto portador
de aloantígenos, es preciso que la madre desarrolle tolerancia inmunológica.
Aunque este mecanismo todavía no se entiende del todo bien, probablemente
esta tolerancia se inicia mediante la estimulación inmunológica fetal (a través
de la estimulación inmunológica paterna). El hecho de que madre y padre
compartan el ALH provoca la ausencia de una estimulación antigénica adecuada
y la incapacidad para establecer la tolerancia inmune materna, lo que podría
derivar en una serie de resultados adversos de la gestación [235].
15
Interacción genética y ambiental
Existen estudios que apuntan la idea de que diversos factores genéticos y
ambientales pueden afectar al riesgo de nacimiento prematuro, ya sea de forma
independiente o combinada. La contribución de los genes continúa siendo
polémica. Aunque se sabe que determinadas mutaciones génicas aumentan el
riesgo de nacimiento prematuro, muchas mujeres que presentan estas mutaciones
tienen, sin embargo, un parto normal. Este hecho ha conducido a algunos
investigadores a plantear la hipótesis de que estas mutaciones requieren la
presencia de determinados estímulos ambientales para tener un efecto clínico.
Por ejemplo, la probabilidad de nacimiento prematuro es mayor en las mujeres
gestantes o los fetos genéticamente programados para producir niveles elevados
de mediadores proinflamatorios que en las mujeres o los fetos que producen
niveles reducidos que no superan el umbral necesario para iniciar un parto
pretérmino como respuesta a factores ambientales [57]. Existe una necesidad
imperiosa de ampliar las investigaciones en el área de los factores de riesgo
genéticos del nacimiento prematuro puesto que la mayor parte de los estudios
realizados hasta ahora no son exhaustivos ni concluyentes.
Procesos biológicos que derivan en un nacimiento prematuro
Los estudios realizados sobre la epidemiología y la fisiopatología del parto
pretérmino sugieren cuatro procesos que pueden conducir al nacimiento
prematuro.
• Infección e inflamación
•A
ctivación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPS)
materno o fetal
• Hemorragia en la decidua (sangrado)
• Distensión uterina
Los factores de riesgo de parto pretérmino con frecuencia inician los procesos
patógenos que desembocan en un nacimiento prematuro. Cada uno de estos cuatro
procesos distintos deriva en el mismo proceso final, que provoca contracciones
uterinas, dilatación cervical, rotura de membranas y, en última instancia, parto
prematuro. En una misma mujer gestante pueden concurrir varios procesos. En
cada uno de los cuatro procesos patógenos que derivan en nacimiento prematuro
interviene un conjunto exclusivo de mediadores bioquímicos (Figura 5). Existe
un posible quinto proceso que es la susceptibilidad a toxinas ambientales [58].
Infección e inflamación
La inflamación, causada por una infección urogenital materna o por una
infección sistémica localizada en otra área, supone aproximadamente el 40% de los
nacimientos prematuros. Es posible que el mecanismo que conduce al nacimiento
prematuro implique la activación de citocinas como la interleucina-1β (IL-1β) y el
TNF-α. Las citocinas estimulan la síntesis de prostaglandinas y favorecen el aumento
en la producción de metaloproteinasas de la matriz extracelular e IL-8, lo que deriva
en la rotura de las membranas fetales y la maduración del cuello del útero.
16
Factores de riesgo socioambientales
1.
Inflamación
Infección: 40%
Factores de riesgo genéticos
2.
3.
4.
Activación
del eje
hipotalámico
-pituitariosuprarrenal
(HPS)
maternofetal
Hemorragia
en la decidua
Distensión
uterina
Desprendimiento:
20%
Distensión: 10%
Estrés: 30%
Factores de riesgo:
• Infecciones de
transmisión sexual
• Vaginosis bacteriana
• Enfermedad
periodontal
• Infecciones
genitourinarias
• Neumonía
Factores de
riesgo:
Factores de
riesgo:
Factores de
riesgo:
• Estrés­‑
psicológico o físico
de la madre
• Tabaquismo
• Embarazo multifetal
• Consumo de
cocaína
• Polihidramnios
Violencia doméstica
Falta de apoyo
Trauma psicológico
• Estrés
psicológico fetal
ificultades en el
D
flujo sanguíneo
uteroplacentario
Patología placentaria
IL-1 TNF
• Hipertensión
• Traumatismo
materno
• Anomalías
estructurales
uterinas
• Rotura
prematura de
membranas
• Coagulopatías
hereditarias
HLC Estradiol
Trombina
Distensión
miometrial
PROCESO FINAL COMÚN DEL NACIMIENTO
PREMATURO
Uterotoninas y proteasas
Contracciones
Cambios cervicales
Rotura de membranas
Nacimiento prematuro
Figura 5. Procesos y mediadores posibles del nacimiento prematuro.
17
Activación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPS)
materno o fetal
Se estima que la activación prematura del eje hipotalámico-pituitariosuprarrenal (HPS) materno o fetal como respuesta a estrés materno o fetal supone
en torno al 30% de los nacimientos prematuros. El estrés materno puede ser
físico y psicológico. El índice de nacimientos prematuros es mayor entre madres
solteras, madres con un nivel de renta bajo y madres que viven experiencias muy
estresantes, como el racismo o la violencia. El estrés (o sufrimiento) fetal puede
deberse a problemas de la función placentaria.
Aparentemente, el estrés aumenta el riesgo de nacimiento prematuro
debido a que causa un aumento en los niveles de la hormona liberadora de
corticotropina (HLC). La HLC actúa como mediadora de la secreción de la
hormona adrenocorticotrópica (HACT) pituitaria en los procesos tanto maternos
como fetales y esto, a su vez, causa una elevación de la secreción de cortisol
suprarrenal materno y fetal. Estos niveles elevados de cortisol provocan un
rápido aumento de la concentración de HLC circulante, que seguidamente causan
la producción de prostaglandinas. Las prostaglandinas provocan contracciones
(efecto uterotónico directo) y la maduración cervical, y sensibilizan el miometrio
con los mismos efectos de la oxitocina, por ejemplo. La HLC también produce
un aumento en la producción de estrógeno placentario al estimular la secreción
de su precursor por parte de la glándula suprarrenal fetal. Los estrógenos
interactúan con el miometrio, lo que desemboca en contracciones y cambios
cervicales.
Hemorragia en la decidua
La hemorragia decidual significa sangrado en la decidua, el tejido de origen
endometrial que recubre el útero y que se encuentra en contacto con las
membranas fetales y la placa basal de la placenta. Se manifiesta en forma de
hemorragia vaginal únicamente en un número reducido de casos. El perfil de
las mujeres con riesgo de hemorragia en la decidua difiere en gran medida del
riesgo de parto pretérmino por infección y estrés. El grupo de mayor riesgo
lo componen mujeres de mayor edad, casadas y educadas. Este proceso está
involucrado aproximadamente en el 20% de los nacimientos prematuros,
especialmente en aquellos precipitados por RPM. El motivo posible de esta
hemorragia es el desprendimiento placentario (la separación prematura de
la placenta de la pared uterina). Los factores de riesgo incluyen tabaquismo y
consumo de cocaína por parte de la madre, hipertensión crónica y preeclampsia,
traumatismo materno, retraso del crecimiento intrauterino y coagulopatías
hereditarias (defectos del mecanismo del organismo para coagular la sangre).
Todos estos trastornos suponen algún daño a las arterias espirales uterinas.
18
El proceso bioquímico que hace que una hemorragia en la decidua derive en un
parto pretérmino está estrechamente relacionado con la producción de trombina.
La trombina interviene en la estimulación de la coagulación y la formación de
coágulos; sin embargo, también estimula la producción de proteasas capaces
de madurar el cuello del útero y dañar las membranas fetales, conduciendo así
a la rotura prematura de las membranas. Asimismo, la trombina puede ejercer
un efecto uterotónico indirecto sobre el miometrio y estimular la aparición de
contracciones.
Distensión uterina
El parto prematuro puede desencadenarse por una distensión mecánica del
miometrio, causada por un aumento del tamaño uterino, superior a la capacidad
de compensación del útero. Los factores de riesgo son la gestación multifetal
(gemelos, trillizos o más) y el polihidramnios (demasiado líquido amniótico).
Este mecanismo consiste en la transmisión de una señal, iniciada por la
distensión mecánica del útero, a través de las estructuras celulares que,
a su vez, activa la producción de citocinas y prostaglandinas.
19
Evaluación
El nacimiento prematuro satisface algunos de los criterios de la OMS para la
evaluación [59]. Se trata de un problema de salud importante tanto para el
individuo como para la comunidad y, probablemente, la evaluación supondría
un coste económico equilibrado con respecto a la totalidad del posible gasto en
cuidados médicos; además, existen pruebas de que los beneficios del tratamiento
iniciado en una fase temprana son superiores a los del tratamiento administrado
en fases más tardías. En cuanto a los criterios no determinados, la historia
natural del trastorno no ha llegado a comprenderse a la perfección, no existe una
intervención ni un tratamiento para las pacientes afectadas que se haya aceptado
universalmente y todavía no se ha establecido ninguna prueba de evaluación ni
exploración adecuada y aceptable.
Modelo
Factores de riesgo
Sistema de puntuación de
factores de riesgo
Puntos asignados
62
1 • 1 aborto espontáneo
2 • 2 abortos espontáneos
2 • hemorragia vaginal > 10 semanas
2 • infección del tracto urinario
durante el embarazo
2 • tabaquismo
2 • edad materna > 40 años
3 • > 2 abortos espontáneos
3 • > 3 abortos inducidos
4 • edad materna < 18 años
10 • parto prematuro anterior
10 • sutura cervical
10 • gestación múltiple
10 • anomalía uterina
Sistema de puntuación del riesgo de Papiernik-Berkhauer-Creasy
Factores sociales
Historia médica
Problemas del embarazo actual
60, 61
Puntuación CLEOPATRA I
Longitud cervical (≤ 2,5 cm) Parto prematuro anterior
65
Puntuación CLEOPATRA II
Fibronectina fetal
Longitud cervical (≤ 2,5 cm)
65
Parto prematuro anterior
Perfil de probabilidad
de parto (curvas PPP)
Combinaciones de:
Longitud cervical (≤ 2,5 cm)
Parto prematuro anterior
Fibronectina fetal
Tabla 3. Sistemas de puntuación del riesgo
20
Referencia
64
Método tradicional de evaluación
El método tradicional de evaluación de la probabilidad de nacimiento prematuro
se basa en la valoración de la historia obstétrica, los síntomas o los factores de
riesgo epidemiológicos, como nacimiento prematuro previo, y la edad, la raza y el tabaquismo de la madre. A partir de estos factores de riesgo, se han desarrollado
diversos sistemas de puntuación del riesgo (Tabla 3). El sistema de puntuación más
comúnmente utilizado es el sistema de Creasy [60], que es una modificación del
sistema de Papiernik-Berkhauer [61]. Estos sistemas se desarrollan asignando un valor
número a cada factor de riesgo y ponderando los factores de riesgo de forma diferente
en función de su importancia o mediante métodos estadísticos (análisis de regresión).
En cualquier caso, estos métodos predictivos no son sensibles ni específicos. Los
sistemas de puntuación del riesgo no identifican a la mayor parte de las mujeres
que dan a luz de forma prematura, y la mayor parte de las mujeres identificadas
como de alto riesgo no tienen finalmente un parto pretérmino. Aproximadamente la
mitad de las mujeres que tienen un parto prematuro no presentan factores de riesgo
obvios. Además, debido a que los sistemas de puntuación del riesgo tradicionales
se basan en gran medida en la historia obstétrica previa, el grado de precisión es
especialmente reducido en el caso de las mujeres que esperan su primer hijo; este
grupo de mujeres constituye en torno al 50% del total de mujeres que dan a luz de
forma prematura [62]. Por todo esto, es preciso desarrollar nuevos marcadores para la
predicción del nacimiento prematuro. Es posible que el nuevo sistema de perfiles de
probabilidad [63, 64], que aparte de los factores de riesgo tradicionales también toma
en consideración marcadores sonográficos y bioquímicos, sea más eficaz que los
sistemas de puntuación del riesgo convencionales.
Evaluación de mujeres sintomáticas
Es importante saber distinguir entre un dolor abdominal o la actividad uterina
intrascendente y un verdadero trabajo de parto prematuro. Esto permite a los médicos
evitar el ingreso hospitalario innecesario de pacientes que en realidad no presentan
amenaza de parto pretérmino, así como las complicaciones y los numerosos efectos
secundarios no deseados derivados de un tratamiento tocolítico potencialmente
perjudicial. El problema principal es que cabe la posibilidad de que una mujer que
haya iniciado el trabajo de parto pretérmino ya haya experimentado cambios uterinos
irreversibles al llegar al hospital y, como consecuencia, cualquier intento de invertir
o frenar el proceso será inútil. Existen pruebas invasivas y no invasivas de predicción
del parto pretérmino disponibles en el mercado. Las pruebas no invasivas emplean
muestras de fácil obtención, como secreciones cervicovaginales, suero, plasma, orina
o saliva. El riesgo que este tipo de pruebas supone para la madre o el feto es muy
pequeño o nulo. Las pruebas no invasivas comercializadas miden la concentración
de una serie de marcadores bioquímicos, como la fibronectina fetal (FNf) y la proteína
de enlace del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFBP-1) fosforilada en
secreción cervicovaginal o el estriol en saliva. Aunque estas pruebas pueden resultar
de utilidad para identificar a aquellas mujeres que no darán a luz en los próximos
días, no son pruebas óptimas debido a las limitaciones del valor predictivo positivo
(Tabla 4). Las pruebas invasivas, como el análisis clínico de MMP-8, requieren la
extracción de una muestra de líquido amniótico mediante la inserción de una jeringa.
Normalmente, la jeringa se introduce a través de la pared abdominal de la madre, por
lo que el procedimiento implica un ligero aumento del riesgo de pérdida del feto.
21
Tabla 4. Capacidad de marcadores no invasivos seleccionados para predecir el parto
prematuro en mujeres sintomáticas (preferiblemente, antes de 37 semanas; si estos datos
no están disponibles, se han aceptado otras valores de punto final).
Marcador
Combinación de
IL-6, IL-8 y LC
S
IP+
IP-
FP
VPP
VPN
Ref.
30
10
0,7
3
-
-
PCR
38
6,3
0,7
6
-
-
[171]
HLC
39
3,9
0,7
10
-
-
[172]
IGFBP-1f
60
-
-
-
55
90
[173]
FNf
-
1,83
0,62
-
-
-
[174]
Estriol
71
3,1
-
23
-
-
[182]
IL-6
100
3
-
33
-
-
[175]
Combinación
de FNf y LC
55
3,1
0,5
18
52,4
-
[176]
Relaxina
58
2,6
0,5
22
-
-
[177]
LC
79
2,3
0,3
33
-
-
[178]
Vaginosis
bacteriana
-
1,3
0,9
-
-
-
[179]
[170]
S = sensibilidad, IP+/- = índice de probabilidad, FP = índice de falsos positivos,
VPP = valor predictivo positivo, VPN = valor predictivo negativo, LC = longitud cervical,
FNf = fibronectina fetal, IL-6 (-8) = interleucina-6 (-8), PCR = proteína C reactiva,
HLC = hormona liberadora de corticotropina.
Tabla 5. Capacidad de biomarcadores no invasivos seleccionados para predecir el parto
prematuro en mujeres asintomáticas (preferiblemente, antes de 37 semanas; si estos datos
no están disponibles, se han aceptado otras valores de punto final).
Marcador
S
IP+
FP
Ref.
Combinación (2 de 5)*
59
24
2
[164]
Relaxina
27
6,8
4
[180]
Índice de Bishop ≥ (4)
23,4 -
-
[181]
FNf
23,4 -
-
[181]
LC
31,9 -
-
[181]
Índice de Bishop + LC
14,1 -
-
[181]
FNf + LC
15,5 -
-
[181]
HLC
39
3
13
[183]
FECG
49
3,3
15
[184]
IL-6
20
3,3
6
[185]
AFP
35
2,6
13
[164]
PCR
26
1,8
15
[186]
Estriol
92
-
26
[182]
Vaginosis bacteriana
-
1,6
-
[179]
* marcadores probados: FNf, LC, defensina, α-fetoproteína (AFP), factor estimulador de
colonias de granulocitos (FECG)
S = sensibilidad, IP+/- = índice de probabilidad, FP = índice de falsos positivos,
LC = longitud cervical, FNf = fibronectina fetal, FECG = factor estimulador de colonias de
granulocitos, IL-6 = interleucina-6, AFP = alfa fetoproteína, HLC = hormona liberadora de
corticotropina, PCR = proteína C reactiva.
22
Evaluación de mujeres asintomáticas
En ausencia de factores de riesgo prenatales o antecedentes maternos de
importancia, la identificación de las mujeres que tendrán un parto pretérmino
es una tarea difícil. La mayor parte de las mujeres que tienen un parto
pretérmino no presentan factores de riesgo elevado; de hecho, más de la mitad
de todos los nacimientos prematuros corresponden a gestaciones aparentemente
de bajo riesgo. Existe, por tanto, la necesidad de disponer de una prueba
de evaluación fiable capaz de identificar, antes de la manifestación de los
síntomas, a las mujeres con riesgo elevado de parto pretérmino. De este modo,
será posible iniciar intervenciones tempranas y precisas cuando éstas estén
disponibles. En la actualidad, no se comercializa ninguna prueba que cubra
esta necesidad. Todos los intentos de evaluación de mujeres con riesgo bajo que
emplean sistemas de puntuación tradicionales o exploración digital han arrojado
valores de sensibilidad y predicción bajos. Se puede realizar una sonografía
(o ecografía) transvaginal para medir la longitud cervical con el fin de identificar
a parte de las mujeres asintomáticas que presenten un riesgo elevado de parto
prematuro [66]. Aunque los marcadores bioquímicos han demostrado ser eficaces
en alguna medida, su rendimiento es clínicamente limitado (Tabla 5). La prueba
bioquímica de predicción ideal tendría que ser capaz de identificar a mujeres con
diversos subtipos de la misma afección (parto pretérmino atribuible a diversas
etiologías).
23
Marcadores predictivos
Evaluación cervical
Tradicionalmente, la evaluación de pacientes con síntomas de parto pretérmino
incluye la exploración digital (del latín digitus, “dedo”) del cuello del útero y
la monitorización de las contracciones. Mediante la exploración digital clásica
se evalúa la posición, el borrado, la consistencia y la dilatación del cuello
uterino. Todos estos parámetros son subjetivos ya que los criterios aplicados
varían enormemente de un observador a otro e incluso entre los casos de un
mismo observador. El índice de Bishop es un sistema de exploración digital.
La puntuación total se obtiene tras la evaluación de los cinco elementos de toda
exploración vaginal: la dilatación cervical, el borrado cervical, la consistencia
cervical, la posición cervical y la presentación del feto. Este índice se utiliza
normalmente para determinar el resultado de la inducción al parto, aunque
en algunos países también se utiliza para predecir nacimientos prematuros.
Sonografía cervical
El método de evaluación cervical más preciso y reproducible es la ultrasonografía
transvaginal (UTV) (Figura 6). La determinación sonográfica de la longitud del
cuello uterino es un indicador aceptado de nacimiento prematuro. Cuanto más
corta sea la longitud cervical determinada mediante sonografía, mayor será el
riesgo de trabajo de parto/parto pretérmino espontáneo (Figura 7). Sin embargo,
no hay consenso en cuanto a qué longitud cervical debe considerarse corta.
Algunos estudios de investigación proponen un valor de corte de 25 mm y
otros se inclinan por un valor de corte de 15 mm. Utilizando un valor de corte
de 15 mm en la semana 22 de gestación, se identificó un subgrupo de mujeres
que suponía aproximadamente el 1.5% de la población femenina con un riesgo
especialmente alto de tener un parto pretérmino [66]. Aunque la determinación
de la longitud cervical es una herramienta útil, requiere un giro en la práctica
ecográfica actual. La medición de la longitud del cuello uterino supone
cinco minutos y bien podría realizarse durante la exploración del segundo
trimestre [67]. La determinación sonográfica de la longitud cervical no es un
método absoluto de evaluación de la probabilidad de parto pretérmino prematuro
debido a las limitaciones de sensibilidad del método. La sensibilidad es superior
al 50%, normalmente entre el 60 y el 80% [68]; de esto puede deducirse que no
todas las mujeres que tendrán en última instancia un parto pretérmino prematuro
presentan un cuello uterino corto en el segundo trimestre de gestación.
Marcadores bioquímicos
La definición del término “marcador bioquímico” no se ha establecido
con claridad. Se ha sugerido la definición siguiente: “parámetro que puede
determinarse en una muestra biológica y que proporciona información sobre
una exposición, o sobre los efectos reales o posibles de dicha exposición en
un individuo o en un grupo”.
La utilidad clínica de los marcadores bioquímicos es que pueden ofrecer
resultados objetivos siempre que se midan mediante una prueba precisa.
24
Útero
Cuello del útero
Vagina
Transductor ultrasonográfico
Figura 6. Determinación ultrasonográfica transvaginal de la longitud cervical.
Evaluación de probabilidad de parto pretérmino < 33 semanas
Medición de la longitud cervical en la semana 23
70
60
50
Riesgo
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
Longitud cervical (mm)
60
Figura 7. Relación entre la longitud cervical determinada ultrasonográficamente a la edad
gestacional de 23 semanas y el nacimiento prematuro (> 32 semanas) [69].
25
Fibronectina fetal
La fibronectina fetal (FNf) es una glucoproteína extracelular cuya función parece
que consiste en actuar como sustancia adhesiva, algo así como un “pegamento
tisular”, entre las membranas y la pared uterina. A pesar de que su presencia en
las secreciones cervicovaginales es normal, no suele aparecer entre las semanas
26 y 34. Por tanto, si esta sustancia se filtra a la vagina, es probable que se
produzca un parto pretérmino. Su concentración puede determinarse mediante
una prueba de diagnóstico inmunocromatográfica (Full Term, Hologic, Inc.). La
muestra debe tomarse durante la exploración con espéculo vaginal con la ayuda
de un hisopo o bastoncillo de algodón. La prueba de fibronectina fetal no puede
confirmar que una mujer ha iniciado el trabajo de parto, pero sí puede determinar
que no lo ha hecho. Un resultado negativo de la prueba de FNf significa que
es muy improbable que la paciente dé a luz durante la siguiente semana o dos
semanas. A su vez, un resultado positivo no es tan esclarecedor. Indica que la
paciente presenta mayor riesgo de dar a luz prematuramente, pero no ofrece
garantía alguna de que el parto sea inminente, de manera que el resultado no
ayuda al médico a decidir las medidas óptimas que requiere la situación. Esta
limitación del valor predictivo positivo de la prueba es el motivo por el cual
el Colegio estadounidense de obstetras y ginecólogos (American College of
Obstetricians and Gynecologists, ACOG) recomienda no utilizarla en evaluaciones
rutinarias, sino únicamente en la evaluación de mujeres sintomáticas [70]. El
resultado de la prueba de FNf puede variar si existe contaminación por orina,
plasma seminal o sangre y su uso no es indicado si se ha producido la rotura
de las membranas.
IGFBP-1 fosforilada
La proteína de enlace del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFBP-1)
fosforilada es una proteína segregada por las células deciduales. A medida que
se acerca el trabajo de parto, las membranas fetales comienzan a despegarse
de la decidua y la IGFBP-1 fosforilada se filtra a las secreciones cervicales.
Por tanto, la detección de IGFBP-1 fosforilada en las secreciones cervicales de
pacientes sintomáticas constituye un buen marcador para la predicción del parto
pretérmino. La IGFBP-1 fosforilada puede determinarse mediante una prueba
inmunocromatográfica rápida disponible en el mercado (Actim Partus, Medix
Biochemica). El resultado de la prueba no se ve afectado por la presencia de
orina ni plasma seminal, pero la sangre materna sí puede interferir en el análisis.
La eficacia de la prueba reside en su alto valor predictivo negativo. Un resultado
negativo de IGFBP-1 fosforilada indica un riesgo bajo de parto pretérmino y, por
tanto, descarta la necesidad de cuidados adicionales aparte de los contemplados
en el programa de atención antenatal.
Estriol
El estriol (E3) es un derivado natural del estrógeno hormonal. Varias semanas
antes de que se inicie el parto pretérmino espontáneo, se produce un rápido
aumento de la concentración de estriol en la saliva. Por tanto, la determinación
del estriol en la saliva se ha estudiado como indicador de riesgo de parto
pretérmino. SalEST™ es una técnica de laboratorio para la determinación
26
de los niveles de estriol en la saliva. Sin embargo, el método no es satisfactorio.
Por ejemplo, el ACOG no recomienda el análisis de estriol en saliva como prueba
de evaluación de la probabilidad de parto prematuro porque ofrece un porcentaje
elevado de resultados falsos positivos, que podrían traducirse en costes añadidos
considerables e intervenciones innecesarias en los cuidados prenatales [71]. El
valor predictivo positivo de una prueba de estriol en saliva es en torno al 20%
únicamente (el valor predictivo negativo es del orden del 98%) [72]. Además, el
estriol en saliva es capaz de predecir con eficacia el nacimiento prematuro tardío,
pero no es especialmente útil para la predicción de nacimientos prematuros en
etapas más tempranas [197].
Combinación de marcadores
El número de marcadores asociados con el nacimiento prematuro es elevado.
Sin embargo, sólo algunos de estos marcadores han demostrado tener un
valor predictivo aceptable utilizados de forma individual. Los datos de los que
disponemos hoy en día ponen de manifiesto que encontrar un único marcador
capaz de predecir de forma eficaz una gran proporción de partos pretérmino
es muy improbable y la razón es simple: la propia etiología multifactorial del
nacimiento prematuro. Por esto, es posible que la combinación de marcadores
bioquímicos no coincidentes mejore considerablemente el índice de éxito de
cualquier marcador individual como método de predicción de nacimiento
prematuro.
Asimismo, una combinación que conste de marcadores bioquímicos, longitud
cervical e historial obstétrico puede constituir una herramienta de evaluación
útil [163, 164] (Figura 8). Diversos estudios han examinado el efecto de una
combinación de posibles marcadores para la predicción del nacimiento prematuro
y algunos de ellos han manifestado un rendimiento mejorado (Tabla 6.).
Multíparas
Todos
negativos
Nulíparas
fFN+
70
60
70
60
LC < 25 mm
Todos
negativos
50
Historial
de parto
pretérmino
40
30
fFN+ y
LC < 25 mm
20
fFN+ e Historial
de parto
pretérmino
10
0
31 32 33 34 35 36 37 38
semanas
LC < 25 mm
e Historial de
parto pretérmino
Los tres
Riesgo %
Riesgo %
50
fFN +
40
LC < 25 mm
30
fFN + y
LC < 25 mm
20
10
0
31 32 33 34 35 36 37 38
semanas
Figura 8. Riesgo de parto pretérmino espontáneo a diversas edades gestacionales y con
diversas combinaciones de factores de riesgo en mujeres nulíparas y multíparas [164].
27
Tabla 6. Ejemplos de combinaciones de marcadores para la predicción del nacimiento
prematuro.
Mujeres Resultado
(n)
inicial
102
Prueba
PS
VPP
VPN
IGFBP-1f
67,0%
83,0%
27,0%
100,0%
45,0%
15,0%
100,0%
IGFBP-1f +
LC 20-30 mm
75,0%
74,0%
23,0%
97,0%
IGFBP-1f +
LC < 20 mm
60,0%
77,0%
50,0%
83,0%
LC ≤ 30 mm
NP
en 7 días
96,0%
IGFBP-1f
83,3%
84,4%
41,7%
97,4%
FNf
83,3%
80,0%
35,7%
97,3%
LC < 20 mm
66,7%
95,6%
66,7%
95,6%
LC < 25 mm
66,7%
88,9%
44,4%
95,2%
IGFBP-1f +
LC < 20mm
80,0%
97,3%
80,0%
97,3%
FNf +
LC < 20mm
80,0%
97,2%
80.0%
97,2%
IGFBP-1f +
LC < 25mm
80,0%
97.1%
80,0%
97,1%
FNf +
LC < 25 mm
80,0%
97,0%
80,0%
97,0%
45
NP < 32 s
1 de 5
92,7%
65,9%
-
marcadores* + ve
2 de 5
marcadores + ve
3 de 5
marcadores + ve
Suero únicamente**
HLC
97,6%
-
-
19,5%
100%
-
-
80,5%
78,1%
-
-
24%
-
-
-
AFP
25%
-
-
-
AFP + HLC + puntuación
de factores de riesgo
37%
-
-
LC ≤ 26 mm
-
-
50
FNf
-
-
45,2
86,6
LC + FNf
-
-
52,4
94,4
IL-6
73%
61%
-
-
IL-8
64%
55%
-
-
IGFBP-1f
48%
68%
-
-
LC < 29,3 mm
82%
48%
-
-
37
76
77
Ref.
NP
< 35 s
51
S
NP < 37 s
NP < 37 s
NP < 37 s
58,5%
[165]
[166]
[164]
[169]
89,1
IL-6 + IL-8 + índice cervical 0,36
30%
97%
-
-
IL-6 + IL-8 + índice cervical 0,36
+ IGFBP-1f
10%
98%
-
-
[176]
[170]
* marcadores probados: FNf, LC, defensina, α-fetoproteína (AFP), factor estimulador de
colonias de granulocitos (FECG)
28
** Suero únicamente = el resultado se considera positivo si cualquier marcador sérico
(defensina,
α-fetoproteína o factor estimulador de colonias de granulocitos) es positivo.
Posibles biomarcadores futuros
Citocinas
Las citocinas han sido sujeto de estudio como biomarcadores proteínicos del
parto pretérmino inminente. Las citocinas son glucoproteínas de bajo peso
molecular que intervienen en la activación de las células inmunes y coordinan
la producción y secreción de anticuerpos y otras citocinas. Además, estimulan
las contracciones uterinas a través de la producción de prostaglandinas y es
posible que causen la maduración cervical prematura y la rotura prematura de las
membranas mediante la estimulación de las metaloproteinasas [73]. El aumento
de los niveles de citocinas proinflamatorias en el suero y las secreciones
cervicovaginales maternas durante un proceso infeccioso y antes del parto se
ha descrito de forma exhaustiva. Las citocinas proinflamatorias, como IL-1β,
IL-6, IL-8 y TNF-α, protegen al huésped de microorganismos invasores [74].
Sin embargo, aparte de los efectos de protección, esta repuesta también puede ser
perjudicial para el huésped. Por este motivo, la cascada inmune proinflamatoria
está rigurosamente regulada. La conclusión del proceso inflamatorio y la
curación se producen gracias a la actividad de citocinas antiinflamatorias como
el antagonista del receptor de interleucina. Precisamente un desequilibrio de
las respuestas proinflamatoria y antiinflamatoria interviene en la patogénesis
de los nacimientos prematuros relacionados con una infección [75]. Además, el
nacimiento prematuro se ha asociado a niveles elevados de las citocinas IL-1,
IL-6 e IL-8 incluso en ausencia de indicios de infección intrauterina [51].
Metaloproteinasas de la matriz extracelular
Las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP) son responsables de
la renovación y la degradación de las proteínas del tejido conectivo. Las MMP
afectan a la actividad de diversas citocinas, lo que señala a una doble función
de las MMP en la activación y desactivación del sistema inflamatorio. Las
MMP participan como enzimas proteolíticas en el parto pretérmino y la rotura
prematura de membranas, así como en la preeclampsia, el retraso del crecimiento
intrauterino, la enfermedad pulmonar crónica, la enterocolitis necrosante,
la hemorragia intraventricular, la leucomalacia periventricular quística y la
retinopatía del prematuro [188]. La MMP-9 interviene en la degradación de la
membrana basal y otros componentes de la matriz extracelular extracelulares;
además, el nivel de MMP-9 aumenta en el humano en el momento del parto [76].
La concentración de MMP-9 sérica materna experimenta una elevación 24 horas
antes del inicio del trabajo de parto. Una predicción así de tardía resulta
de poca ayuda para tomar medidas preventivas, pero sí puede contribuir a
comprender mejor los mecanismos del nacimiento prematuro [77]. Diversos
estudios realizados recientemente apuntan a que existe una relación entre el
aumento de los niveles de MMP-9 fetal y la rotura prematura de membranas, y
establecen una diferencia entre fetos con rotura prematura de membranas y fetos
de partos prematuros con membranas intactas [46]. Esto plantea la duda de si la
rotura prematura de membranas es un simple accidente o si es el feto enfermo
el que inicia el parto pretérmino mediante la activación de los mecanismos
responsables de la rotura de membranas. La ventaja teleológica de esta segunda
29
opción es que supondría una salida más rápida de un entorno hostil. Las
variaciones en las concentraciones de otras MMP (MMP-1, -2, -3, -7, -8, -12, -13
y -14) también se han asociado al nacimiento prematuro. Las MMP intervienen
en las complicaciones perinatales propias de la prematuridad y, precisamente
por este motivo, constituyen posibles objetivos de intervención terapéutica [188].
Relaxina
La relaxina es una hormona colagenolítica que favorece un aumento de la
producción de metaloproteinasas de la matriz extracelular. La presencia de
relaxina en la decidua aumenta en el caso de pacientes con rotura prematura
de membranas. La relaxina causa un aumento de la concentración de MMP-1,
MMP-3 y MMP-9. Por tanto, la relaxina local podría provocar la activación
de una cascada enzimática específica que derivaría en la degradación de las
membranas [168].
Biomarcadores relacionados con el estrés
Existen pruebas empíricas, basadas en estudios prospectivos de la población,
que avalan con solidez la premisa de que los recién nacidos de madres sometidas
a un alto grado de estrés psicológico o social durante el embarazo presentan un
riesgo considerablemente elevado de nacer de forma prematura y con bajo peso.
Es sabido que el estrés suscita una amplia variedad de respuestas adaptativas,
incluida la estimulación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPS).
Diversos estudios han revelado la presencia de niveles elevados de hormona
liberadora de corticotropina (HLC) placentaria en el nacimiento prematuro
espontáneo. De esto se deduce la posibilidad de que las respuestas psicológicas
relacionadas con el estrés contribuyan a un resultado de la gestación adverso.
Existen pruebas que sugieren que el estrés crónico está relacionado con la
inmunosupresión. La infección y el estrés materno son factores de riesgo de
nacimiento prematuro. Sin embargo, la naturaleza de la relación entre el estrés y
el sistema inmune no se ha estudiado con exhaustividad en el embarazo humano.
Por tanto, la identificación de mujeres con riesgo de parto pretérmino espontáneo
únicamente puede realizarse mediante la evaluación de los marcadores
biológicos asociados, por ejemplo, la HLC, el cortisol y la urocortina, obtenidos
de la sangre materna en las fases tempranas del embarazo. La urocortina
pertenece a la familia de la HLC y, según han revelado estudios recientes,
su determinación en el plasma materno apunta a que puede resultar eficaz
como nuevo marcador bioquímico del parto pretérmino [78].
Endocannabinoides
Los endocannabinoides son sustancias producidas en el organismo que activan
los receptores cannabinoides. La anandamida (N-araquidonoiletanolamina)
es el endocannabinoide descubierto en primer lugar. En los últimos años,
se ha demostrado que un nivel elevado de este cannabinoide endógeno en
la circulación, resultado de una concentración baja de su enzima metabolizante,
el ácido graso amida hidrolasa (FAAH), puede contribuir a la pérdida espontánea
del feto [79]. Se ha observado que los endocannabinoides y el ácido graso
amida hidrolasa pueden desempeñar alguna función en la inducción de la
30
anidación y el mantenimiento del embarazo. Los cambios anormales de la
secreción endometrial pueden afectar negativamente al resultado de gestaciones
tempranas [80]. La función de los endocannabinoides y de los agentes
moduladores de los receptores de éstos constituye un área de investigación muy
interesante.
PAPP-A
La proteína A del plasma asociada al embarazo (PAPP-A) es una glucoproteína
secretada por los tejidos trofoblásticos de la placenta. Se pueden observar niveles
más bajos de PAPP-A en el primer trimestre de gestación de los embarazos
afectados por el síndrome de Down. Se ha demostrado la relación, en ausencia de
un cariotipo anormal, entre los niveles bajos de PAPP-A en suero materno y un
mayor riesgo de parto prematuro o muy prematuro [200]. Niveles bajos de PAPP-A
en el suero materno durante el primer trimestre de gestación pueden indicar
que existe un defecto de invasión del trofoblasto en la conexión anatómica
maternofetal. La consecuencia ulterior es un parto pretérmino, especialmente
en caso de rotura prematura de membranas [201].
sFlt1, sEng y PlGF
La preeclampsia va acompañada de concentraciones elevadas séricas maternas de
factores angiogénicos, como la tirosina quinasa 1 similar a fms soluble (sFlt1) y la
endoglina soluble (sEng), y niveles reducidos de factor de crecimiento placentario
(PlGF) libre. Se ha demostrado que el aumento modesto de los niveles maternos
de sFlt1 y sEng y la reducción de la concentración de PlGF libre guardan relación
con el nacimiento pretérmino [204].
Células fetales y ADN fetal acelular
Durante cualquier embarazo se produce transfusión fetomaterna en una
medida u otra. La transferencia celular entre el feto y la medre se ha asociado
durante mucho tiempo a la preeclampsia. Estudios más modernos han revelado
posteriormente que los cambios en las células fetales (y más recientemente, los
cambios en los ácidos nucleicos fetales acelulares) también pueden darse en otros
trastornos relacionados con el embarazo, como el parto pretérmino, el retraso
del crecimiento intrauterino, la hiperemesis gravídica e incluso embarazos a
altitudes elevadas. En la teoría, cualquier trastorno nuevo o heredado de los
padres que presente un defecto génico conocido puede detectarse en el plasma
materno. Diversos estudios de pequeña escala han descrito concentraciones
elevadas de ADN fetal libre en el plasma materno en casos de amenaza de parto
pretérmino, preeclampsia y aneuploidía. Ahora, es preciso realizar estudios de
mayor envergadura con el fin de demostrar el valor de estos resultados [202].
Según los estudios realizados, el parto pretérmino parece estar relacionado
únicamente con el incremento de la cantidad de ácidos nucleicos fetales
acelulares liberados, y no con un incremento de la transferencia celular
fetomaterna [203].
31
Polimorfismo genético
Diversas investigaciones de prestigio avalan la existencia de una influencia
genética en el riesgo de nacimiento prematuro. Numerosos estudios han
detectado polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes de las
citocinas responsables de los procesos inflamatorios en mujeres que habían
dado a luz prematuramente (Tabla 7). No obstante, la mayoría de los estudios
no tienen la fuerza necesaria para establecer asociaciones concluyentes. Se han
observado polimorfismos en los genes del TNF-α, la IL-6 y la IL-4, así como
de otros mediadores inflamatorios. Asimismo, también se han evaluado los
polimorfismos fetales. Los estudios sobre genes candidatos pueden aplicarse al
nacimiento prematuro para tratar de encontrar una explicación a la contribución
del polimorfismo del ADN y la predisposición genética al riesgo de esta afección.
Es posible que los análisis de SNP abran nuevas posibilidades para la predicción
de casos de nacimiento prematuro incluso antes del embarazo. Aparte del
desarrollo de análisis de estos genotipos de SNP, otro de los grandes desafíos
es la continuidad de la investigación en el área de los mecanismos moleculares
detrás de los SNP ya establecidos relacionados con el nacimiento prematuro.
Tabla 7. Estudios sobre polimorfismos genéticos asociados al nacimiento prematuro
Gen candidato NP
Interleucina 1 α
Símbolo
(Ref.)
Annells 2004
[81]
Interleucina 1 b
IL1B
Goepfert 2005
Moore 2004
Annells 2004
Genc 2002
[82]
[83]
[81]
[84]
Antagonista del receptor de
IL-1RN
interleucina 1
Murtha 2006
Kalish 2006
Genc 2004
Perni 2004
Hao 2004
Witkin 2003
Kalish 2003
Batron 2003
Genc 2002
[85]
[86]
[87]
[88]
[89]
[90]
[91]
[92]
[84]
Interleucina 4
IL4
Kalish 2004
Annells 2004
[93]
[81]
Interleucina 6
IL6
Menon 2006
Goepfert 2005
Simhan 2003
[110]
[82]
[112]
32
IL1A
Publicaciones
Gen candidato NP
Símbolo
Publicaciones
(Ref.)
Interleucina 10
IL10
Annells 2005
Annells 2004
Kalish 2004
Factor de necrosis tumoral alfa
TNFA
Menon 2006
[110]
Genc 2006
[111]
Goepfert 2005
[82]
Macones 2004
Kalish 2004
[93]
Moore 2004
[83]
Valdez 2004
[106]
Annells 2004
[81]
Amory 2004
[113]
Chen 2003
[114]
Aidoo 2001
[115]
Roberts 1999
[116]
Dizon-Townson 1997[117]
Wilson 1993
[118]
Receptores del factor de
necrosis tumoral 1 y 2
Menon 2006
[110]
Receptor tipo Toll 4
TLR4
Goepgert 2005
Genc 2004
Härtel 2004
Nguyen 2004
Ferrand 2002
Lorenz 2002
Arbour 2000
[82]
[87]
[119]
[120]
[96]
[121]
[122]
Lectina ligadora de manosa
MBL2
Annells 2005
Annells 2004
[101]
[81]
Proteína de choque térmico 70
Hsp 70
Kalish 2006
Kalish 2004
[86]
[93]
Proteína de choque térmico 47
Hsp 47
Wang 2006
[94]
Metaloproteinasa de la matriz
extracelular 1
MMP1
Fujimoto 2002
[95]
Metaloproteinasa de la matriz
extracelular 9
MMP9
Ferrand 2002
[96]
Sziller 2006
Fuks 2005
[97]
[98]
TNFR1
TNRF2
Fas/ligando de Fas
Fas
(CD95, Fas/APO-1)
[101]
[81]
[93]
33
Gen candidato NP
Símbolo
Publicaciones
(Ref.)
Kalish 2005
Sziller 2005
Annells 2005
[99]
[100]
[101]
CD14
CD14
Kalish 2006
[86]
Receptor adrenérgico beta 2
B2AR
ADRB2
Landau 2002
[102]
Hormona liberadora de corticotropina
HLC
Baerwald 1996
[103]
Proteína de enlace de la hormona
liberadora de corticotropina
CRHBP
Hao 2004
[89]
Metilentetrahidrofolato reductasa
MTHFR
Engel 2006
Nurk 2004
Valdez 2004
Lauszus 2001
[104]
[105]
[106]
[107]
Metionina sintasa
MTR
Engel 2006
[104]
Metionina sintasa reductasa
MTRR
Engel 2006
[104]
Serina hidroximetil
transferasa citosólica
SHMT1
Engel 2006
[104]
Factor de crecimiento endotelial
vascular
VEGF
Papazoglou 2004
[108] Factor V
FV
Hao 2004
[89]
Óxido nítrico sintasa inducible
NOS2A
Hao 2004
[89]
Receptor del opioide mu
OPRM1
Hao 2004
[89]
Enzima conversora de angiotensina ECA
Valdez 2004
[106]
Citocromo P450IA1
CYP1A1
Wang 2001
[109]
Citocromo P450IID6
CYP2D6
Wang 2001
[109]
Citocromo P450IID6
CYP2E1
Wang 2001
[109]
Aldehído deshidrogenasa 2
ALDH2
Wang 2001
[109]
NAD(P)H quinina oxidorreductasa 1
NQO1
Wang 2001
[109]
Glutación S transferasa teta 1
GSTT1
Wang 2001
[109]
Glutatión S transferasa mu 1
GSTM1
Wang 2001
[109]
Epóxido hidrolasa
EPHX
Wang 2001
[109]
34
Marcadores cervicovaginales
Un estudio proteómico de control de casos ha identificado diversas proteínas
en una concentración diferencial superior a la de FNf al comparar un grupo
asintomático con un grupo sintomático. Entre estas proteínas había calgranulinas,
anexinas, proteína de enlace de calcio S100 A7, glicoproteína del ácido α-1 y
precursor de α-1 antitripsina. Una caracterización más exhaustiva de estos
marcadores en una cohorte grande de sujetos puede ofrecer la base de una nueva
prueba para la predicción temprana no invasiva del nacimiento prematuro [205].
35
Prevención
Durante muchos años, las iniciativas para la prevención del nacimiento
prematuro han sido de naturaleza reactiva en lugar de proactiva y han estado
vinculadas a resultados pobres. Con frecuencia, un retraso del parto de unos
cuantos días se ha asociado a un incremento considerable de la probabilidad
de supervivencia. Este retraso puede reducir la tasa de morbilidad a largo
plazo, ya que favorece la maduración de los órganos y sistemas en desarrollo.
Los datos disponibles sobre el tratamiento más eficaz para estas pacientes
son contradictorios, lo que hace necesario seguir investigando este campo.
Recomendaciones habituales
El reposo en cama, la hidratación y el reposo pélvico son las recomendaciones
habituales para las mujeres con amenaza de parto pretérmino o en tratamiento
tocolítico por amenaza de parto pretérmino. Ninguna de estas recomendaciones
ha demostrado su eficacia [123].
Control uterino en el hogar
El control uterino en el hogar se ha estudiado como un método de estrecha
observación de la actividad uterina, que facilitaría intervenir en el momento
oportuno. El método consiste en una unidad de paciente portátil y ligera, que
incluye un sensor (tocodinamómetro) y un dispositivo de grabación, que almacena
y transmite los datos recogidos por el sensor. El médico analiza los datos junto
con los síntomas referidos por la paciente y, a continuación, informa a la paciente
sobre su estado y prescribe las medidas oportunas [234]. Las investigaciones
no han demostrado ventajas evidentes de la monitorización en el hogar [124].
Cerclaje
La medida aplicada tradicionalmente a las mujeres con partos pretérmino
o pérdidas del feto durante el segundo trimestre de gestación recurrentes es
el cerclaje cervical. El cerclaje cervical es un procedimiento quirúrgico que
consiste en reducir el orificio del cuello del útero mediante sutura durante el
embarazo. Esta intervención la introdujo Shirodkar [144] en 1955 y todavía
hoy sigue siendo una de las intervenciones quirúrgicas obstétricas más
controvertidas [145]. El cierre del cuello uterino ayuda a que el feto en desarrollo
permanezca en el interior del útero hasta la semana 37-38 de gestación.
El cuello uterino es la parte más inferior del útero y se prolonga hasta la vagina.
En el transcurso de un embarazo normal, permanece cerrado hasta el tercer
trimestre. En el caso del cerclaje, el punto de sutura se retira llegado el momento
de que el bebé nazca. El cerclaje cervical se ha utilizado comúnmente para evitar
nacimientos muy prematuros en caso de debilidad del cuello uterino materno
(también denominada insuficiencia o incompetencia cervical). Si una mujer tiene
insuficiencia cervical, la probabilidad de que tenga un bebé prematuro es mayor
36
debido a que el cuello del útero se borra o se dilata demasiado pronto. En el caso
de un cuello uterino sano, el borrado y la dilatación se producen al final del
embarazo, una vez iniciado el trabajo de parto. La insuficiencia cervical causa
que el cuello uterino se dilate sin trabajo de parto. En este caso, es posible que la
mujer dé a luz sin sentir contracción alguna. El diagnóstico de la insuficiencia
cervical es extremadamente difícil. No existe ninguna prueba diagnóstica
objetiva y el diagnóstico suele ser retrospectivo.
Existen cinco técnicas diferentes para practicar un cerclaje. Pueden ser vaginales
o abdominales. Las dos técnicas más comunes son las técnicas de McDonald
y Shirodkar.
1.
Técnica de McDonald
2.
Técnica de Shirodkar
3.
Técnica de Wurm (cerclaje de Hefner)
4.
Cerclaje transabdominal
5.
Técnica de Lash
Actualmente, pueden definirse tres categorías de pacientes con insuficiencia
cervical. El cerclaje profiláctico o electivo se practica a aquellas mujeres cuya
historia obstétrica incluye características típicas de la insuficiencia cervical;
es decir, a las mujeres que han tenido abortos de repetición durante el segundo
trimestre de gestación sin hemorragia ni signos evidentes de trabajo de parto
previo a la pérdida. La segunda la constituyen los cerclajes urgentes practicados
a mujeres asintomáticas cuya exploración digital o ultrasonográfica determina
que presentan un cuello uterino corto o en embudo. La tercera categoría
contempla a aquellas mujeres con signos evidentes de dilatación cervical
y borrado cervical avanzado pero sin contracciones uterinas. A estas mujeres
les corresponde un cerclaje de emergencia no electivo [146].
El cerclaje cervical siempre comporta algún riesgo. Algunos efectos adversos
manifestados poco después de la inserción de la sutura son el dolor abdominal,
la hemorragia vaginal, la rotura prematura de membranas y lesiones de vejiga.
También puede implicar complicaciones tardías, entre las que se cuentan
diversas infecciones como la corioamnionitis. Desde la perspectiva obstétrica,
el cerclaje cervical está contraindicado en caso de presencia de contracciones
uterinas, rotura prematura de membranas, fallecimiento fetal y malformaciones
congénitas letales.
A pesar de que el cerclaje cervical es una intervención quirúrgica relativamente
habitual, las pruebas de su eficacia todavía son escasas. La probabilidad de que
resulte beneficioso es superior en el caso de las mujeres con riesgo muy alto de
parto pretérmino. Debido a que las complicaciones asociadas al cerclaje son
relativamente pocas, es probable que se siga ofreciendo esta medida a las mujeres
con insuficiencia cervical evidente. Algunos médicos basan la decisión de
insertar un cerclaje cervical en el resultado de la determinación ultrasonográfica
de la longitud del cuello uterino. Realizar exploraciones ecográficas cervicales
consecutivas a mujeres con cerclaje únicamente en los casos indicados es una
práctica razonable, ya que la mayoría de estas mujeres no lo precisan [145, 147].
37
En el caso del grupo de mujeres de riesgo bajo (según la historia obstétrica) con
un cuello uterino corto (< 15 mm), no parece que el cerclaje reduzca el riesgo de
nacimiento prematuro probablemente debido a la visibilidad de las membranas
fetales [148]. Existen pruebas contradictorias acerca de la idoneidad del cerclaje
si el borrado cervical se detecta una vez que el proceso patológico ha comenzado,
así como sobre la longitud cervical óptima para la intervención. La eficacia del
cerclaje puede variar en función de la causa que ha motivado el borrado del
cuello uterino. Sakai et al. observaron que las mujeres con una concentración
elevada de IL-8 en las secreciones vaginales y un cuello uterino corto no obtienen
beneficio alguno del cerclaje. Es posible que estas pacientes estén desarrollando
un proceso inflamatorio o infeccioso; en tal caso, el cerclaje no sólo no ayuda
sino que puede resultar perjudicial [149, 150]. Estos resultados sugieren que
el cerclaje únicamente es beneficioso en caso de que el borrado se produzca
en ausencia de inflamación. Por todo esto, la identificación de las pacientes
a las que puede beneficiar el cerclaje no se puede basar exclusivamente en la
historia obstétrica de la paciente o la exploración ecográfica vaginal. En su lugar,
un método que combine la determinación de la concentración de IL-8 en las
secreciones cervicales, la determinación sonográfica de la longitud cervical y la
historia obstétrica tiene más posibilidades de identificar los casos en los que el
cerclaje podría ayudar a impedir un nacimiento prematuro [151]. Hasta que este
diagnóstico sea posible, el cerclaje cervical debe practicarse exclusivamente a las
pacientes con insuficiencia anatómica [162].
Antibióticos
La infección es una causa importante de nacimiento prematuro. El uso de
antibióticos para la profilaxis prenatal del parto pretérmino y la rotura de
membranas, así como para la prevención del nacimiento prematuro en mujeres en
trabajo de parto pretérmino, se ha debatido durante más de treinta años. Se han
administrado diversos antibióticos (por ejemplo, clindamicina, metronidazol y
eritromicina) en dosis variadas y por vías distintas a mujeres en diversos estadios
de gestación y con distintos grados de riesgo de nacimiento prematuro. Los
resultados obtenidos, como cabía esperar, han sido variados. Aproximadamente
una tercera parte de estos estudios sugieren que el régimen antibiótico es eficaz
para reducir el número de nacimientos prematuros, pero el resto de los estudios
no concluyen que esto sea así. Por el contrario, otros estudios revelan que en el
caso de determinadas poblaciones, el uso de antibióticos contribuye al aumento
del número de nacimientos prematuros [126, 127]. Romero et al. determinan
que el parto pretérmino es un síndrome complejo en el que pueden intervenir
innumerables factores además de la infección. Por tanto, la administración de
antibióticos como estrategia de prevención está condenada al fracaso e incluso
puede ser perjudicial, si se asume que la infección es la única causa del parto
pretérmino [128].
El nacimiento muy prematuro está estrechamente relacionado con la infección.
La detección temprana de una flora anormal (incluso si recupera la normalidad
con posterioridad) implica un mayor riesgo de complicaciones que la detección
tardía. Por tanto, actualmente se cree que, de existir antibióticos eficaces,
éstos deben administrarse en las fases tempranas de la gestación, antes de que
38
se produzca el daño inflamatorio en el tejido fetomaterno. El uso profiláctico
de antibióticos tiene más probabilidades de ser eficaz si los antibióticos se
administran exclusivamente a mujeres con riesgo de parto pretérmino debido
a una infección o a una anormalidad de la flora, o a mujeres con predisposición
a desarrollar una respuesta inflamatoria dañina en caso de infección [129].
¿El tratamiento antibiótico de la vaginosis bacteriana puede evitar
o retrasar el nacimiento prematuro?
Numerosos estudios han asociado la vaginosis bacteriana, tanto sintomática
como asintomática, con un resultado perinatal adverso; en particular, con un
riesgo elevado de nacimiento prematuro. Actualmente, no se recomienda el
tratamiento de la vaginosis bacteriana en el caso de mujeres con riesgo bajo de
parto pretérmino; asimismo, su eficacia en el caso de mujeres con alto riesgo
todavía es objeto de debate.
Progesterona
La hormona femenina progesterona se ha utilizado para evitar el nacimiento
prematuro. El primer ensayo clínico de agentes progestacionales (entre ellos, la
progesterona) para la prevención del nacimiento prematuro en mujeres con riesgo
elevado lo publicó Papiernik en 1970. El mecanismo exacto de la progesterona
en la prevención del nacimiento prematuro todavía no se entiende en su
totalidad aunque sí se sabe, por ejemplo, que la progesterona es responsable de
la quiescencia miometrial in vitro, ya que inhibe las contracciones miometriales
bloqueando los efectos de la oxitocina mediante la inhibición de la formación de
uniones comunicantes [130]. Las pruebas reunidas hasta la década de los 90 están
repletas de resultados variados y basadas en su mayoría en estudios limitados
con distintos criterios de inclusión. Cuando los ensayos clínicos aleatorios
controlados con placebo disponibles se analizaron mediante un metanálisis en
1989, no fue posible confirmar una reducción del riesgo de nacimiento prematuro
[131]. Otro análisis que empleaba los mismos estudios pero distintos criterios
determinó una reducción del número de nacimientos prematuros del 50%, pero
ninguna disminución notable de la tasa de muertes y enfermedades [132].
Dos estudios realizados recientemente en Estados Unidos [133] y Brasil [134]
han reavivado el interés en el suplemento de progesterona. Ambos estudios
revelan una reducción estadísticamente considerable de la incidencia del
nacimiento prematuro: aproximadamente el 50-60% entre las mujeres con
antecedentes personales de nacimiento prematuro. Ambos estudios utilizan
diversos agentes progestacionales y diversas vías de administración. El ensayo
clínico NICHD (National Institute of Child Health and Human Development),
realizado en Estados Unidos, optó por la administración intramuscular semanal
de progesterona sintética (caproato de 17 alfa hidroxiprogesterona, 17P) antes
de la semana 21 de gestación; a su vez, en el estudio brasileño, las mujeres
recibieron un tratamiento profiláctico con supositorios vaginales de progesterona
natural. Ninguno de los dos estudios demostró una reducción de la incidencia
del nacimiento prematuro espontáneo, lo que sugiere que, más que prevenir
el parto pretérmino en sí, la progesterona aumenta la sensibilidad del útero
a los tocolíticos, con la consiguiente prevención del nacimiento prematuro.
39
Actualmente, el tratamiento con progesterona se considera una medida
prometedora y rentable para aquellas mujeres con alto riesgo de nacimiento
prematuro recurrente. Bailit y Votruba (2007) concluyeron que el tratamiento
con 17P administrado a madres gestantes con antecedentes de nacimiento
prematuro espontáneo supondría un ahorro en los costes médicos futuros
considerablemente superior al coste del tratamiento. Según su cálculo, si se
tratara a la población mundial que cumple los criterios, el ahorro en los costes
médicos continuos de los hijos podría suponer más de dos mil millones de
dólares estadounidenses anuales [136].
Recientemente, se han realizado varios estudios con el objetivo de determinar la
formulación de progesterona, la vía de administración, la dosis y la indicación
óptimas (Tabla 8).
Tabla 8. Resumen* de estudios recientes sobre la progesterona
Autor [Ref.]
Tratamiento Resultado
Resultado
Mujeres (n)
inicial
del grupo
Criterios
tratado
Result-
Trascenado del dencia
de grupo estadística
control
Facchinetti (2007) [141]
• 55 mujeres
17P IM
Embarazos simples sin parto tras amenaza
de parto pretérmino
NP
< 37 semanas
5/23
(55%)
12/22
(22%)
P < 0,05
NP
< 35 semanas
135/325
(42%)
123/330
(37%)
I
Fonseca (2003) [134]
• 142 mujeres Progester-
NP
Embarazos simples ona natural < 34 semanas
con antecedentes vaginal
de NP
(100 mg)
2/72
(2,8%)
13/70
(18,6%)
P = 0,02
Meis (2003) [133]
• 463 mujeres
Embarazos simples
con antecedentes
de NP
NP
< 37 semanas
90/306
(29.4%)
69/153
(45%)
P < 0,05
Progester-
NP
ona natural < 34 semanas
vaginal
(200 mg)
24/125
(19,2%)
43/125
(34,4%)
P = 0,007
Rouse (2007) [135]
• 661 mujeres
17P IM
Embarazo gemelar (250 mg)
17P IM
(250 mg)
Fonseca (2007) [66]
• 250 mujeres Embarazos simples/
gemelares
de bajo +
riesgo Sin antecedentes de cerclaje y con RPM
o cuello uterino corto
O’Brien (2007)
• 309 mujeres Progester- Cambios
Embarazos simples ona natural en la LC
con antecedentes vaginal inferior al del durante el
(90 mg)
segundo trimestre
Acortamiento de la LC considerablemente de NP o borrado cervical
grupo de control
P = 0,038
IM = intramuscular, I = intrascendente
+
Aleatorización de progesterona únicamente si LC < 15 mm con > 20 semanas de
gestación.
* Agradecimientos: Dr. Manju Chandiramani y Dra. Rachel Tribe,
King’s College London, (Reino Unido).
40
El efecto de los compuestos de progesterona suplementaria en mujeres con
antecedentes de nacimiento prematuro no es universal, lo que indica que este
tratamiento no surte efecto en determinados procesos que derivan en nacimiento
prematuro. Por ejemplo, en un estudio de mujeres que presentan borrado del
cuello uterino, el tratamiento con progesterona natural resultó eficaz para
reducir el índice de partos muy prematuros espontáneos [66], mientras que la 17P
sintética no tuvo ningún efecto en el caso de mujeres con gestaciones gemelares
[135]. Esto apunta a que el efecto de la progesterona puede estar relacionado
con la modulación de la inflamación o la maduración cervical, y no con la
contractilidad uterina [162]. Todavía no se sabe con certeza si el tratamiento con
agentes progestacionales puede reducir además el riesgo de mortalidad perinatal
y neonatal. Antes de recomendar este tratamiento, es indispensable disponer de
esta información, ya que siempre existe el riesgo potencial de que se produzcan
efectos adversos inesperados derivados de la exposición fetal a tratamientos
médicos hormonales o de otros tipos. El Colegio estadounidense de obstetras
y ginecólogos (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)
recomienda limitar el uso de suplementos de progesterona durante el embarazo
para la prevención del nacimiento prematuro exclusivamente a mujeres con
antecedentes documentados de nacimiento prematuro espontáneo [140].
Seguridad de la 17P sintética y la progesterona natural
Durante las décadas de los 50 y los 60, con frecuencia se recurría a la
administración de progestinas sintéticas a mujeres gestantes para el tratamiento
o la prevención de la pérdida del feto, por ejemplo. En la década de los 60, la
tragedia de la talidomida provocó que todos los laboratorios farmacéuticos
barajaran la posibilidad de que estas sustancias causaran efectos adversos
inesperados en el desarrollo fetal. Algunas progestinas se relacionaron entonces
con la masculinización y la malformación fetal [155, 156] y esto despertó una
inquietud considerable en torno a su uso. En respuesta a esta inquietud, la
agencia estadounidense responsable de la regulación de los medicamentos
(FDA) exigió la inclusión en todos los agentes progestacionales de una etiqueta
de advertencia en la que se informara del riesgo elevado de defectos congénitos
en caso de administración durante los cuatro primeros meses de gestación. Esta
advertencia se eliminó en 1999.
Una revisión reciente de toda la documentación ha reavivado la preocupación en
torno a la seguridad del uso de 17P sintética para la prevención del nacimiento
prematuro. Esta revisión reveló que había indicios de toxicidad embriofetal
asociada al uso de 17P en los dos ensayos clínicos más importantes realizados
hasta la fecha, entre ellos el estudio NICHD [137, 133, 154]. A pesar del interés
positivo de estos resultados, el estudio NICHD advertía de que el uso de la
progesterona sintética 17P puede implicar un aumento del índice de pérdidas
fetales y nacidos muertos. A petición de la FDA, a este primer estudio le siguió
un estudio de seguimiento durante cuatro años de los niños expuestos a 17P
en el útero materno pero, en esta ocasión, los investigadores no encontraron
diferencia alguna entre los niños expuestos a 17P y los niños a los que se
administró placebo [153]. Recientemente, un análisis retrospectivo (Rebarber
et al. 2007) puso de relieve la importancia de la continuidad del tratamiento
con 17P, ya que se observó que la interrupción temprana de este tratamiento
41
está relacionada con un aumento del riesgo de parto pretérmino [138]. Además,
el análisis de Rebarber también revela una relación entre el uso de 17P para la
prevención del parto pretérmino recurrente y un riesgo elevado de desarrollar
diabetes mellitus gestacional [139]. Otro problema que plantea el uso de 17P es su
preparación, que precisa aceite de ricino (un aceite vegetal extraído de la semilla
del ricino). La FDA retiró la autorización para la fabricación de aceite de ricino
a los laboratorios farmacéuticos, pero las farmacias formulistas siguen estando
autorizadas a preparar 17P con aceite de ricino. Algunos apuntan a la posibilidad
de que el aceite de ricino de la fórmula no sea beneficioso para el embarazo [155].
La progesterona natural parece ser una opción segura, según el estudio realizado
por el grupo de estudio Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening
Group en 2007. Este estudio concluyó que no existen efectos adversos graves
asociados al uso de progesterona natural administrada por vía vaginal [66].
Interrogantes relativos al tratamiento con progesterona que aún no tienen
respuesta:
•
•
•
•
¿Cuál es la formulación de progesterona óptima (sintética o natural)?
¿
Cuál es la vía de administración óptima (inyección o administración vaginal)?
¿Se ha establecido la seguridad a largo plazo de estos fármacos?
La FDA no ha aprobado el uso de ningún fármaco para el nacimiento
prematuro.
Suplementos nutricionales
El estado nutricional de la madre afecta sin duda al resultado del embarazo. Por
ejemplo, un nivel sérico bajo de folato, hierro o zinc durante el embarazo parece
estar relacionado con un aumento del riesgo de nacimiento prematuro [142, 194,
195]. Malone et al (2007) relacionan el suplemento de folato preconceptivo con
una reducción del 50-70% de la incidencia del nacimiento muy prematuro [158].
Asimismo, un consumo bajo de marisco durante el embarazo también se ha
asociado al nacimiento prematuro [143]. Según un estudio francés, los diferentes
tipos de pescado y marisco tienen efectos distintos en el embarazo. Se observó
que el consumo de pescado aumenta la duración de la gestación y el consumo
de marisco de concha reduce el crecimiento fetal [159]. Aunque existen pruebas
sólidas que respaldan el consumo de aceites de pescado para la prevención del
nacimiento prematuro, especialmente en el caso de mujeres con una dieta pobre
en aceites de pescado y con riesgo de parto prematuro, es preciso proseguir
investigando para determinar la dosis óptima y el momento de administración
del aceite omega 3 adecuado, así como el perfil de las mujeres a las que debe
administrarse. La función de los suplementos nutricionales es aportar a la madre
las sustancias que faltan en su dieta. Por tanto, la función de los suplementos
nutricionales administrados a mujeres con una dieta bien equilibrada que aporta
todos los nutrientes, vitaminas y minerales necesarios no está tan clara. Los
mecanismos a través de los cuales el estado nutricional materno puede afectar al
nacimiento prematuro son numerosos. Es posible que las mujeres delgadas tengan
un menor volumen sanguíneo y, por tanto, un flujo sanguíneo uterino reducido.
A su vez, las mujeres obesas tienen más probabilidades de presentar anomalías
congénitas y sus hijos tienen más probabilidades de nacer prematuramente [196].
Además, estas mujeres son más propensas a desarrollar preeclampsia y diabetes,
lo que hace que el parto pretérmino yatrogénico sea indicado en estos casos.
42
Diagnóstico y tratamiento
El mecanismo del parto humano se desconoce y, en la actualidad, no existen
métodos para predecir el parto a término de una mujer y mucho menos el
parto pretérmino. Una vez que se determina que existe amenaza de parto
prematuro, los médicos pueden tratar de detenerlo o de atenuar las contracciones
uterinas mediante la administración de fármacos tocolíticos. No obstante, en
torno a la mitad de las mujeres a las que se administra una sustancia placebo
no dan a luz durante la semana posterior al inicio del tratamiento. En otras
palabras, o el diagnóstico de parto prematuro era erróneo o bien la amenaza
de parto pretérmino se neutraliza de forma natural y el útero recupera un
estado quiescente. Es posible que estas cuestiones no se resuelvan hasta que el
mecanismo fisiológico del parto se entienda en su totalidad.
No existen pruebas científicas que demuestren que los tocolíticos pueden
prolongar la gestación durante un tiempo suficiente para mejorar el resultado
perinatal; sin embargo, muchos facultativos emplean los tocolíticos para obtener
beneficios a corto plazo, como ganar tiempo para trasladar a la madre a un centro
hospitalario con servicios obstétrico y neonatal adecuados o para administrarle
glucocorticoides con el fin de acelerar la maduración pulmonar del feto. Sin
embargo, es preciso destacar el hecho de que muchos episodios de amenaza
de parto pretérmino son falsas alarmas y que algunas mujeres reciben un
tratamiento innecesario.
Diagnóstico
El diagnóstico de la amenaza de parto pretérmino se emite cuando una mujer
entre 22 y 37 semanas de gestación presenta actividad uterina persistente
(contracciones con una frecuencia mínima de una cada diez minutos) y cambios
cervicales progresivos (> 2 cm de dilatación; > 80% de borrado), con o sin rotura
prematura de membranas o leve hemorragia vaginal. El examen inicial incluye
una evaluación de la frecuencia cardíaca del feto (cardiotocografía), una
evaluación cervical mediante exploración con espéculo o tacto vaginal (en función
del estado de las membranas) y un frotis vaginal alto para análisis microbiológico.
Además, es conveniente evaluar los factores de propensión, por ejemplo,
anormalidades fetales, desprendimiento de placenta o infección intrauterina.
La sola presencia de contracciones uterinas no puede utilizarse para
diagnosticar la amenaza de parto pretérmino puesto que muchas veces resulta
difícil distinguir la actividad uterina verdadera que desembocará en un parto
pretérmino de las contracciones de Braxton Hicks que se producen en numerosas
gestaciones y que finalmente derivan en un parto a término. El diagnóstico debe
estar respaldado por evidencias de cambios progresivos en el cuello uterino. Es
posible que algunas pacientes no experimenten contracciones pero presenten
dilatación del cuello del útero (dilatación cervical silenciosa). En un caso así, si
la longitud cervical es ≥ 30 mm, no es probable que la paciente presente amenaza
de parto pretérmino, especialmente si la prueba de fibronectina es negativa. Por
otra parte, la presencia de cambios cervicales progresivos y avanzados es un
claro indicador de una situación real de parto pretérmino, y el riesgo de parto
43
aumenta a medida que disminuye la longitud cervical (< 25 mm), especialmente
si el cuello uterino va adquiriendo forma de embudo a medida que las
membranas fetales penetran en el canal cervical [215] [216].
El diagnóstico correcto de la rotura prematura de membranas es importante ya
que afecta al tratamiento del parto pretérmino, incluso aunque en ocasiones no
estén relacionados. En un alto porcentaje de casos, la pérdida vaginal persistente
de líquido transparente es un claro indicador diagnóstico de rotura prematura de
membranas aunque, en ocasiones, la pérdida de orina o la producción excesiva
de flujo vaginal puede confundirse con una pérdida de líquido amniótico.
Asimismo, puede suceder que se produzca una pérdida de líquido transparente
como consecuencia de una insuficiencia cervical, sin que esto implique la rotura
de las membranas. Las variaciones del pH vaginal pueden ayudar a establecer
el diagnóstico de rotura de membranas; durante la gestación, el pH vaginal
es ácido (4.5 o inferior); sin embargo, en presencia de líquido amniótico se
alcaliniza. No obstante, es preciso tener en cuenta que la presencia de líquido
seminal y ciertas infecciones vaginales que aumentan el pH pueden causar
resultados falsos positivos. La pérdida persistente de líquido amniótico puede
derivar en oligohidramnios (líquido insuficiente en la cavidad uterina). Algunos
facultativos abogan por la amnioinfusión en casos de rotura muy prematura
de membranas para tratar de evitar que el feto desarrolle hipoplasia pulmonar
consecuencia del oligohidramnios. Todos los casos de rotura prematura
de membranas requieren estrecha monitorización, independientemente de
la actividad uterina, debido al riesgo de desarrollar una infección vaginal
ascendente. Algunos indicios de infección (corioamnionitis clínica) son:
temperatura elevada (≥ 38.5 °C), taquicardia materna, recuento leucocitario
elevado, dolor uterino a la palpación y secreción vaginal hedionda. No obstante,
la detección de una infección subclínica puede resultar difícil [217].
Tratamiento
El diagnóstico de parto pretérmino es muy difícil de determinar antes de que
se haya producido dilatación cervical avanzada; por tanto, es posible que sea
preciso realizar exploraciones vaginales consecutivas para corroborar que
efectivamente se están produciendo cambios cervicales progresivos. Esto es
de suma importancia para reducir al mínimo el tratamiento innecesario de
mujeres que en realidad no presentan amenaza de parto pretérmino. Una vez
que el diagnóstico de parto pretérmino se ha establecido de forma inequívoca,
es preciso ponderar las ventajas de tratar de prolongar el embarazo con el riesgo
de causar efectos secundarios fetales o maternos. El factor más importante
en el tratamiento del parto pretérmino es la edad gestacional. Después de
34 semanas de gestación, el beneficio para el feto no es apreciable y la mayoría
de los facultativos se inclinan por no tratar de frenar el parto. Entre las semanas
28 y 34 de gestación, prolongar el embarazo reduce en una medida considerable
la morbilidad perinatal. A su vez, con menos de 28 semanas de gestación,
prolongar el embarazo durante unas semanas o incluso unos días supone una
reducción notable de la morbimortalidad perinatal. Por último, el tratamiento
de la amenaza de parto pretérmino con menos de 24 semanas de gestación es
extremadamente complicado y requiere considerar detenidamente el riesgo de
discapacidad grave permanente de los bebés supervivientes.
44
En caso de que la amenaza de parto pretérmino se confirme (contracciones
uterinas persistentes, borrado cervical superior al 80% y dilatación cervical
progresiva entre 3 y 5 cm), el tratamiento implica reposo en cama y seguridad
psicológica de la paciente. Es preciso informar a los familiares de la situación
y de los riesgos. Cabe la posibilidad de administrar tocolíticos para inhibir las
contracciones uterinas y corticosteroides para inducir la maduración pulmonar
del feto (consulte a continuación). En este punto, convendría ponerse en contacto
con el pediatra para preparar la asistencia neonatal correspondiente o, si esto
no fuera posible, habría que determinar el traslado de la paciente a un centro
hospitalario con un buen servicio de asistencia neonatal. Si no se ha producido
la rotura prematura de las membranas, se desaconseja el uso de antibióticos
[218]. Por el contrario, si el episodio de parto pretérmino está relacionado
con la rotura prematura de las membranas o existen indicios de colonización
bacteriana (por ejemplo, por un estreptococo del grupo B), sí se recomienda el
uso de antibióticos. Sin embargo, la elección del antibiótico idóneo no está clara
y algunos estudios desaconsejan el uso de co-amoxiclav (amoxicilina + ácido
clavulánico) en mujeres con amenaza de parto pretérmino, debido a una posible
relación de este antibiótico con complicaciones neonatales como la enterocolitis
necrosante [219].
Si transcurridas 48 horas de tratamiento tocolítico se ha conseguido inhibir
la actividad uterina y no se han producido cambios cervicales adicionales, el
tratamiento se puede detener; la paciente proseguirá con el embarazo y dará a
luz a término o volverá con otro episodio de parto pretérmino que, de nuevo,
precisará tratamiento.
Por el contrario, si las contracciones persisten a pesar del tratamiento (3 o
más cada 10 minutos) y el cuello del útero llega a borrarse completamente y a
dilatarse ≥ 5 cm, las posibilidades de frenar el parto son mínimas, por lo que los
esfuerzos deberán centrarse en que el parto sea lo más seguro posible, teniendo
en cuenta que, en caso de trabajo de parto pretérmino avanzado, el parto en sí
puede producirse muy rápidamente. Aunque sería preferible el traslado de la
paciente a un centro hospitalario adecuado, no se recomienda el traslado en caso
de riesgo de parto inminente [220].
La capacidad de un feto prematuro para hacer frente a la posibilidad de asfixia
o un parto traumático es menor que la de un feto nacido a término, de manera
que es necesario tomar las medidas específicas adecuadas para minimizar estos
riesgos, especialmente en presentaciones de nalgas, mucho más habituales en
partos pretérmino que en partos a término. En caso de presentación cefálica, el
parto vaginal es el método preferido. En el caso de la presentación de nalgas, la
controversia gira en torno al método idóneo: parto vaginal o por cesárea [221].
La monitorización fetal durante la fase de dilatación incluye el registro
electrónico de la frecuencia cardiaca fetal y, en los casos indicados, la toma
de una muestra sanguínea del feto para el análisis de gases y de pH destinado
a determinar si el feto presenta hipoxia. La analgesia epidural es el método
óptimo para el alivio del dolor durante el trabajo de parto y el parto, ya que evita
el riesgo de depresión sistémica de origen farmacológico en el recién nacido.
45
Las directrices generales aplicables a los partos vaginales a término se aplican
igualmente a los partos pretérmino, aunque con especial atención a minimizar
el sufrimiento fetal. Los partos con ventosa deben evitarse, especialmente en el
caso de recién nacidos muy prematuros, para evitar así el riesgo de hemorragia
intracraneal.
Aunque las indicaciones para practicar una sección de cesárea son idénticas
para los partos a término y pretérmino, el segmento uterino inferior de una
mujer de parto pretérmino es más estrecho, con lo que la técnica quirúrgica es
más complicada. El importante que el sufrimiento fetal de un bebé prematuro
sea el mínimo posible y, para conseguirlo, en ocasiones es preciso practicar una
incisión longitudinal en lugar de transversal con el objetivo de que haya especio
suficiente para que el parto sea seguro. Las complicaciones quirúrgicas (daños en
la vejiga urinaria o desgarros del ligamento ancho del útero) son más frecuentes
en las cesáreas pretérmino que en las cesáreas a término.
Antes del parto, lo ideal sería avisar a un neonatólogo e informar e involucrar
a los padres en los planes en caso de necesidad de resucitación del bebé. Tanto
si el parto es vaginal como si es por cesárea, la presencia de un neonatólogo
experimentado que pueda prestar asistencia inmediata en las mejores
condiciones posibles es esencial para garantizar el mejor estado posible del
recién nacido [222].
Cerclaje de emergencia
La decisión de practicar un cerclaje de emergencia como parte del tratamiento de
una amenaza de parto pretérmino en mujeres con borrado y dilatación cervical
avanzados pero sin contracciones (insuficiencia cervical) debe considerarse
detenidamente de forma individual. La intervención quirúrgica puede ser
complicada desde la perspectiva técnica y puede causar la rotura de las
membranas [223, 224].
Corticosteroides
Los bebés muy prematuros tienen riesgo de presentar dificultades respiratorias
(síndrome de distrés respiratorio). La administración de un único ciclo de
corticosteroides a una mujer con amenaza de parto pretérmino contribuye a la
maduración de los pulmones del feto. Sin embargo, este efecto beneficioso no se
prolonga durante más de siete días. No está del todo claro que la repetición de la
dosis prenatal de corticosteroides sea beneficiosa para mujeres que, tras la dosis
inicial, continúan presentando amenaza de parto pretérmino. Según Crowther
y Harding, la repetición de la dosis prenatal inicial de corticosteroides reduce la
incidencia y la gravedad de la enfermedad pulmonar neonatal, así como el riesgo
de desarrollar problemas de salud graves durante las primeras semanas de vida
[160]. Sin embargo, estos beneficios están vinculados también a una reducción
del peso y del perímetro craneal al nacer, y las pruebas científicas de los
beneficios y los riesgos en un plazo más largo todavía son insuficientes [160, 161].
46
Tocolíticos
Los tocolíticos son fármacos que se emplean para el trabajo de parto pretérmino.
El objetivo de la administración de estos fármacos es ganar tiempo para la
posterior administración de corticosteroides, que aceleran enormemente la
madurez pulmonar fetal pero que tardan uno o dos días en hacer efecto. Otro
objetivo del tratamiento tocolítico es permitir el traslado de la madre a un centro
hospitalario adecuado. El retraso del parto puede reducir la tasa de morbilidad a
largo plazo ya que facilita la maduración de los órganos y sistemas en desarrollo.
Sin embargo, los tocolíticos también comportan riesgos para la medre y para el
feto. Los efectos secundarios característicos son náuseas y cefalea.
Los agonistas beta y los bloqueantes de los canales del calcio pueden causar
problemas relacionados con el ritmo cardiaco.
Por estos motivos, los tocolíticos deben administrarse exclusivamente a mujeres
con amenaza real de parto pretérmino, y no administrarse como tratamiento
profiláctico a mujeres asintomáticas o a mujeres cuyas contracciones no sean
auténticas contracciones de trabajo de parto. Actualmente, se utilizan diversos
tipos de agentes tocolíticos, cuyos índices de éxito y efectos secundarios también
son diversos. La elección del agente tocolítico adecuado para el tratamiento del
trabajo de parto pretérmino se basa en la experiencia local y en la disponibilidad.
En todo caso, cualquiera de ellos prolonga el embarazo durante más de 48 horas.
El uso de tratamientos tocolíticos para tratar de reducir el número de partos
pretérmino no ha reducido el índice total de nacimientos prematuros [125].
A pesar de que el tratamiento tocolítico constituye un estándar de asistencia, la
FDA no ha aprobado ningún fármaco terapéutico, y no existe unanimidad de la
comunidad médica en cuanto a los regímenes farmacológicos.
• Agonistas beta: ritodrina, terbutalina, salbutamol e isoxsuprina
• Bloqueantes de los canales del calcio: nifedipina
• Inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas: indometacina
• Donantes de óxido nítrico: gliceriltrinitrato
• Antagonistas de los receptores de oxitocina: atosiban y barusiban
• Sulfato de magnesio
A mediados del siglo XX, el alcohol etílico con frecuencia se prescribía
como agente tocolítico; sin embargo, más tarde, diversos estudios doble ciego
demostraron su ineficacia.
47
Retos a los que se enfrentan los
facultativos
El nacimiento prematuro continúa siendo una de las principales causas de
mortalidad neonatal y discapacidades permanentes. El mayor reto al que se
enfrentan los facultativos es la identificación de las mujeres con amenaza real
de parto pretérmino, que permitirá evitar la administración de tratamientos
innecesarios a las mujeres que realmente no los precisan. Por otra parte, poder
identificar a las mujeres con un riesgo elevado de parto pretérmino favorecerá
el diseño de estudios clínicos destinados a determinar qué mujeres tienen más
probabilidad de beneficiarse de cualquier intervención. El principal obstáculo
que frena el avance científico en materia de tratamiento del parto pretérmino es
el desconocimiento del mecanismo del parto. Es preciso identificar los procesos
endocrinos y bioquímicos que explican por qué las mujeres inician el trabajo de
parto. Sólo entonces será posible saber si el parto pretérmino es una aceleración
del mecanismo que interviene en el parto a término o si son otros procesos
fisiopatológicos los que lo precipitan. Además, este conocimiento también ayudará
en el tratamiento del parto disfuncional y contribuirá a mejorar el índice de éxito de
la inducción del parto. Con todo, el nacimiento prematuro extremo y muy extremo
seguirá planteando difíciles desafíos a los neonatólogos. Es imprescindible seguir
trabajando para evaluar el impacto a largo plazo del déficit neurosensorial y las
alteraciones de la conducta asociados al nacimiento prematuro.
Las opiniones consensuadas de la comunidad científica especializada en el
nacimiento prematuro pueden resumirse del modo siguiente [225]:
•L
a dilucidación de los procesos fisiológicos del parto a término normal
es un requisito previo esencial para poder comprender el parto pretérmino.
Para dilucidarlo, es necesario incluir estudios adicionales sobre la fisiología del
miometrio humano y de la maduración cervical.
•A
demás, es preciso realizar más investigaciones interdisciplinarias, como
estudios clínicos adecuados de gran calidad, para abordar las consecuencias
neonatales y pediátricas.
• Es preciso realizar estudios clínicos adicionales destinados a:
– Determinar el riesgo y los beneficios de la administración repetida de
corticosteroides.
– Determinar el momento óptimo para la inducción del parto en mujeres con
rotura prematura de membranas.
48
•E
s preciso analizar los beneficios y riesgos de la tocólisis, la progesterona
o cualquier otro tratamiento con ensayos clínicos aleatorios controlados con
placebo.
• Es preciso identificar objetivos farmacológicos específicos para el útero
con el fin de aumentar su eficacia y minimizar los efectos secundarios.
• La importancia de la colonización bacteriana intrauterina anormal en el
trabajo de parto pretérmino también requiere investigación adicional.
• Es necesario definir la función de las células inmunes intrauterinas y de los
mediadores inflamatorios en el trabajo de parto espontáneo.
• El tratamiento de la rotura prematura de membranas puede mejorar si se
comprende mejor el proceso de reparación de las membranas fetales.
Conclusiones
El último trimestre de gestación es imprescindible para la maduración de
los pulmones y otros órganos fetales que se están preparando para la vida
extrauterina. Si este proceso se interrumpe por un parto prematuro, las
posibilidades de supervivencia del recién nacido reducen enormemente [226].
El nacimiento prematuro afecta a países ricos y pobres pero, con frecuencia,
los primeros tienen la ventaja que supone la mejor calidad de los cuidados
neonatales. A pesar de los notables avances realizados en el campo de la
obstetricia y la neonatología, los índices de mortalidad perinatal de numerosos
países se han mantenido relativamente constantes durante décadas. Incluso en
los centros hospitalarios en los que el índice de supervivencia ha aumentado,
los bebés que logran sobrevivir siguen presentando una amplia variedad de
morbilidad y discapacidad tanto a corto como a largo plazo, especialmente en
los grupos de recién nacidos muy prematuros y prematuros extremos. La elevada
tasa de discapacidades neurosensoriales en estos recién nacidos plantea a la
sociedad un reto serio y perdurable [227].
Aunque la calidad de los estudios de investigación sobre el parto humano y el
parto pretérmino es alta, estos estudios son el reflejo de esfuerzos fragmentados
de grupos que trabajan relativamente aislados. Por tanto, existe la necesidad de
que diferentes laboratorios coordinen sus iniciativas de investigación con el fin
de hacer una aportación considerable destinada a resolver el problema del parto
pretérmino. Esto requerirá estudios bioquímicos y fisiológicos tradicionales,
así como enfoque genómicos y proteómicos más modernos y nuevas técnicas
de adquisición de imágenes, electromiografía, bioingeniería y nanotecnología.
Además del desarrollo de nuevos biomarcadores, es preciso validar nuevos
métodos de diagnóstico y fármacos selectivos uterinos mediante ensayos clínicos
debidamente diseñados y con una representación suficiente para poder deducir
de ellos conclusiones sólidas [228, 229, 230].
49
Iniciativas mundiales para la
prevención del nacimiento
prematuro
Ejemplos de iniciativas para abordar el problema cada vez
mayor que plantea el nacimiento prematuro
March of Dimes
(www.marchofdimes.com) Estados Unidos (fundada en 1938)
March of Dimes es una organización cuya misión es mejorar la salud de los bebés mediante la prevención
de las anomalías congénitas, el nacimiento prematuro y la mortalidad neonatal. March of Dimes lleva a
cabo esta misión mediante programas de investigación, servicios a la comunidad, educación y defensa,
todo enfocado a su fin último: salvar vidas de bebés.
La campaña de prematuridad de March of Dimes es una iniciativa multimillonaria de investigación,
concienciación y educación que ayuda a las familias a tener bebés más sanos (la campaña se inició el
30 de enero de 2003).
Objetivos de la campaña:
• Aumentar el grado de conciencia sobre la prematuridad
• Reducir el índice de nacimientos prematuros
March of Dimes ha publicado un sistema de evaluación del parto pretérmino basado en evidencias
científicas. El objetivo de este sistema es estandarizar la evaluación y el diagnóstico del parto pretérmino
entre la comunidad médica.
EAPM, Asociación europea de medicina perinatal
(www.europerinatal.com/new_site) Europa (fundada en 1968)
El propósito de esta asociación es reunir a grupos e individuos en una organización de ámbito europeo
con el fin de promover la ciencia de la medicina perinatal para ofrecer así un nivel alto de salud física
y mental a las mujeres, las madres y los niños europeos.
Grupo de estudio actual:
Grupo de estudio de la Asociación europea de medicina perinatal sobre “Nacimiento prematuro”
Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM, Sociedad de medicina maternofetal)
(www.smfm.org) Estados Unidos (fundada en 1977)
La sociedad estadounidense Society for Maternal-Fetal Medicine es una organización de obstetras
y ginecólogos que además tienen formación académica adicional en la disciplina de medicina
maternofetal. Esta sociedad celebra un congreso científico anual. La sociedad aboga además por una
mejora de las políticas públicas, así como por un aumento de los fondos y las oportunidades destinados
a la investigación en el área de la medicina maternofetal.
En el seno de esta sociedad, expertos con formación especializada en la disciplina de la medicina
maternofetal ofrecen asistencia y consulta tanto a madres como a fetos que sufren un embarazo
complicado. Algunos tipos de pacientes que atienden los especialistas en medicina maternofetal son:
• Gemelos, trillizos y demás embarazos múltiples
• Pacientes con amenaza de parto pretérmino y parto pretérmino
recurrentes
• Pacientes con rotura prematura de membranas
• Pacientes con pérdida del feto recurrente
50
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG, Colegio
estadounidense de obstetras y ginecólogos).
(www.acog.org) Estados Unidos (fundado en 1951)
El American College of Obstetricians and Gynecologists es una asociación profesional de doctores en
medicina especializados en las disciplinas de obstetricia y ginecología en Estados Unidos.
ACOG lleva a cabo su misión relacionada con el nacimiento prematuro mediante:
• La educación
• La investigación
• La práctica
• La publicación de directrices y recomendaciones
NANEA (North Atlantic Neuro-Epidemiology Alliances, Alianza del Atlántico
Norte en neuroepidemiología)
(www.nanea.dk) Dinamarca y Estados Unidos
NANEA es una iniciativa de colaboración científica entre dos organizaciones: La Universidad de Aarhus
(AU) danesa y los Centers for Disease Control and Prevention (CDC, Centros estadounidenses para el
control de enfermedades) con sede en Atlanta (Estados Unidos).
Actualmente, las principales áreas de investigación de NANEA son:
• Parálisis cerebral
• Parto pretérmino
• Estilo de vida durante el embarazo
• Autismo
PREBIC, Preterm Birth International Collaborative (grupo de colaboración
internacional sobre nacimiento prematuro)
(www.prebic.net) Internacional (fundado en 2004)
PREBIC es un proyecto de colaboración que se inició el 7 de junio de 2004 durante el transcurso
de un congreso sobre Biomarcadores y nacimiento prematuro celebrado en Dinamarca.
El objetivo de este proyecto de colaboración es fomentar y consolidar el establecimiento de una
red internacional de investigadores en el área del nacimiento prematuro, así como la creación de
proyectos de investigación sobre el nacimiento prematuro de ámbito multinacional.
PGP, Preterm birth Genome Project (Proyecto Genoma del nacimiento
prematuro)
Internacional (fundado en 2007)
El consorcio PGP incluye investigadores de cuatro continentes. Esta comunidad de investigadores
colabora con el objetivo de identificar los genes de susceptibilidad al nacimiento prematuro. La comisión
de administración del PGP está compuesta por miembros elegidos del PGP y PREBIC. Un representante
de la OMS actúa como presidente de la comisión de administración.
El objetivo de este consorcio es identificar los genes que afectan a la susceptibilidad al nacimiento
prematuro, así como otros resultados adversos del embarazo asociados al nacimiento prematuro.
La consecución de este objetivo se acelerará gracias a la combinación de los recursos de diversos
grupos de investigación de todo el mundo.
51
Red SAFE (red especial de progresos no invasivos en la evaluación fetal
y neonatal)
(www.safenoe.org) Europa (fundada en 2004)
La red SAFE es un consorcio europeo cuyo objetivo es el desarrollo de métodos diagnósticos no
invasivos. La red SAFE investigará durante un periodo establecido en cinco años. Está auspiciada
por el VI Programa Marco de la Unión Europea y cuenta con 49 socios de 19 países.
El Grupo europeo de parto prematuro se creó tras diversos congresos científicos patrocinados por la
red SAFE con el objetivo de consolidar la colaboración y de difundir la necesidad de dedicar fondos
a la investigación destinada a comprender mejor el parto humano y el parto pretérmino.
Action Medical Research
(www.action.org.uk) Reino Unido (fundada en 2003)
Se trata de una organización benéfica independiente británica que se financia con donaciones
voluntarias. En la actualidad, Action Medical Research financia 68 proyectos de investigación
de gran calidad, que suponen un compromiso de financiación de 7 millones de libras esterlinas.
Touching Tiny Lives es la campaña de Action Medical Research que pone de manifiesto la necesidad
urgente de ampliar la investigación para ayudar a los bebés enfermos y vulnerables. El objetivo es
recaudar tres millones de libras esterlinas, que se dedicarán a nuevos proyectos de investigación
cuya finalidad será ayudar a evitar el nacimiento prematuro y las complicaciones gestacionales
potencialmente mortales.
Tommy´s the Baby Charity
(www.tommys.org) Reino Unido (fundada en 1992)
Se trata de la organización benéfica en favor del recién nacido más importante del Reino Unido.
Su compromiso es aportar fondos para la investigación médica así como ofrecer información relativa
al embarazo.
El objetivo de esta organización es salvar vidas de bebés mediante la difusión de información y la
financiación de proyectos de investigación sobre las causas y la prevención del aborto espontáneo,
el nacimiento prematuro y la muerte fetal. La meta es conseguir que para el año 2030 se haya reducido
a la mitad el número de bebés que mueren durante el embarazo o el parto.
CPN, BILBO, Canadian Neonatal Network (Red neonatal canadiense), proyecto
Nacimiento antes de 29 semanas
(www.cpn-rpc.org) Canadá (fundada en 2003)
La CPN está compuesta por investigadores canadienses que colaboran en proyectos de investigación
relacionados con los cuidados perinatales.
BILBO tiene previsto crear una base de datos nacional normalizada que incluya los embarazos de alto
riesgo de nacimiento muy prematuro (entre las semanas 22 y 28+ de gestación). Estas redes brindan
a los investigadores la oportunidad de participar en proyectos de colaboración en el ámbito nacional.
GAPPS, Global Alliance for the Prevention of Prematurity and Stillbirth (Alianza
global para la prevención de la prematuridad y la muerte fetal)
(gappsseattle.org) Estados Unidos
Con sede en Seattle Children’s Hospital (Hospital infantil de Seattle) Director: Craig Rubens, MD, PhD.
GAPPS reúne a un equipo internacional de investigadores en el área de la salud materna y fetal con el
fin de abordar los problemas que el nacimiento prematuro y la muerte fetal plantean en todo el mundo.
52
Glosario y abreviaturas
A
B
Aloantígeno
Bacteriemia
Antígeno que existe en formas alternativas
(alélicas) en una especie y que, por tanto, induce
una respuesta inmune cuando una de estas formas
se transfiere a miembros de la misma especie que
no lo tienen.
Presencia de bacterias en la sangre.
American College of Obstetricians
and Gynecologists (ACOG, Colegio
estadounidense de obstetras
y ginecólogos)
Asociación profesional de doctores en medicina
especializados en las disciplinas médicas de
obstetricia y ginecología en Estados Unidos.
Bacteriuria
Presencia de bacterias en la orina.
Bajo peso al nacer
Peso inferior a 2500 g al nacer,
independientemente de la edad gestacional.
Bajo peso extremo al nacer
Peso inferior a 1000 g al nacer,
independientemente de la edad gestacional.
Amnioinfusión
C
Instilación de líquido en la cavidad uterina
de una mujer gestante antes del parto.
Cerclaje cervical
Cualquier sustancia capaz de provocar que el
sistema inmune produzca anticuerpos contra ella.
Los antígenos pueden ser sustancias ajenas al
organismo presentes en el entorno, por ejemplo,
sustancias químicas, bacterias, virus o pólenes.
Los antígenos también pueden producirse en el
propio organismo, como ocurre con determinadas
toxinas bacterianas o células tisulares.
Procedimiento quirúrgico que consiste en
reducir el orificio del cuello del útero mediante
sutura durante el embarazo. Se emplea para
el tratamiento de la insuficiencia cervical, un
trastorno que causa una leve dilatación del cuello
del útero y que, como consecuencia, aumenta el
riesgo de pérdida del feto o de parto pretérmino
debido a que existe la posibilidad de que el cuello
uterino no permanezca cerrado durante todo el
embarazo.
Apendicitis
Cesárea
Enfermedad que se caracteriza por la inflamación
del apéndice. Aunque los casos leves pueden
remitir sin tratamiento, la mayoría de los casos
requieren la extracción del apéndice inflamado.
Intervención quirúrgica que se practica para
dar a luz un bebé. El bebé se extrae del abdomen
de la madre. La mayor parte de las cesáreas se
practican en caso de problemas inesperados
durante el parto.
Antígeno
Apnea
Término técnico empleado para designar la
suspensión de la respiración externa. Durante
la apnea, no hay movimiento de los músculos
respiratorios y el volumen pulmonar inicial
permanece inalterado.
Arteria espiral
Cada una de las arterias con forma de sacacorchos
del endometrio premenstrual o progestacional.
Citocinas
Grupo de proteínas y péptidos que el organismo
emplea como compuestos señalizadores. Estas
señales químicas son similares a las hormonas
y los neurotransmisores y se emplean para
permitir la comunicación intercelular. Las
citocinas se denominan también linfocinas,
interleucinas o quimocinas, según se haga
referencia a la función que desempeñan, a las
células que las secretan o al objetivo de su acción,
respectivamente.
53
Citocinas proinflamatorias
Citocinas que intervienen en la amplificación de
las reacciones inflamatorias. Algunas de ellas son
IL-1, IL-6, TNF-a y TGF-b.
Clamidiasis
Enfermedad de transmisión sexual (ETS) común
causada por la bacteria Chlamydia trachomatis.
Coagulopatía
Término médico que designa un defecto en el
mecanismo corporal que regula la coagulación
sanguínea.
Conducto arterioso persistente (CAP)
Anomalía cardiaca congénita que se caracteriza
por la incapacidad del conducto arterioso del
bebé de cerrarse tras el nacimiento.
Contracciones de Braxton Hicks
Contracciones uterinas esporádicas, también
conocidas como contracciones de trabajo de
parto falso o de práctica.
Control uterino en el hogar
Dispositivo de uso domiciliario que se utiliza para
monitorizar las contracciones uterinas de la mujer
embarazada con el fin de detectar una amenaza de
parto pretérmino.
Corioamnionitis
Infección de las membranas (tejidos placentarios)
y del líquido amniótico.
Corion
La más externa de las dos membranas fetales
(el amnios es la interna) que envuelven al embrión.
Corticosteroide
Hormona administrada para acelerar la
maduración de los pulmones del feto, así como
para tratar la artritis y otras enfermedades.
Cortisol
Hormona corticosteroidea sintetizada en la corteza
suprarrenal (en la glándula suprarrenal). Se trata
de una hormona vital que con frecuencia recibe el
nombre de “hormona del estrés” por participar en
la respuesta al estrés.
Cuello del útero
Extremo inferior y más estrecho del útero, donde
éste se une al extremo superior de la vagina.
54
D
Datos demográficos
Este término hace referencia a los datos
pertenecientes a una población seleccionada.
Los datos demográficos utilizados comúnmente
son: raza, edad, nivel de renta, discapacidades,
morbilidad, nivel de estudios y empleo.
Decidua
Término empleado para designar el recubrimiento
uterino (endometrio) durante la gestación, que
forma la parte materna de la placenta.
Desprendimiento de placenta
Separación de la placenta de la pared del útero.
Distonía transitoria
Anormalidad del tono muscular que se observa
con frecuencia en bebés de menos de un año de
edad que nacieron prematuramente. Puede imitar
el estado de la parálisis cerebral.
E
Eje hipotalámico-pituitariosuprarrenal (HPS)
Sistema neuroendocrino del organismo en el que
intervienen el hipotálamo, la glándula pituitaria
y las glándulas suprarrenales. Este complejo
sistema de comunicación es el responsable de
producir una respuesta eficaz ante el estrés y
regula diversos procesos corporales, como la
digestión, el sistema inmunitario, el estado de
ánimo y la sexualidad y el consumo de energía.
Todo esto lo hace mediante la regulación de
la producción de cortisol, neurotransmisores
y determinadas hormonas.
Endocannabinoides
Sustancias producidas en el organismo que
activan los receptores cannabinoides.
Endotoxinas
Compuestos naturales tóxicos que se encuentran
en el interior de los patógenos, por ejemplo, de
las bacterias. Las bacterias vivas no segregan
endotoxinas, sino que éstas son un componente
estructural de las bacterias, que se libera
principalmente como resultado de la lisis
bacteriana.
Enfermedad periodontal = “gingivitis”
Fosfolipasa
Infección bacteriana crónica que afecta a las
encías y al tejido óseo que sirve de soporte a los
dientes. Se ha descubierto que guarda relación
con el nacimiento prematuro.
Enzima que cataliza la hidrólisis de un
fosfolípido.
Enterocolitis necrosante (ECN)
H
Trastorno médico que generalmente afecta
a recién nacidos prematuros y que se caracteriza
por la necrosis (muerte tisular) de partes del
intestino grueso.
Hemorragia anteparto
Estriol (E3)
Hemorragia que se produce en el interior
o alrededor de los ventrículos, que son los
espacios cerebrales que contienen el líquido
cefalorraquídeo.
Uno de los tres estrógenos principales producidos
por el organismo humano. El embarazo es la única
situación en la que el organismo produce estriol
en cantidades considerables y se sintetiza en la
placenta.
Etiología
El estudio de las causas de una enfermedad.
Exploración digital
Exploración realizada con los dedos (del latín
digitus, “dedo”). También se denomina tacto
vaginal.
Factor estimulador de colonias de
granulocitos (FECG)
Factor de crecimiento sanguíneo que estimula la
médula ósea para que produzca más neutrófilos,
que son leucocitos cuya función es combatir la
infección.
F
Feto
Hemorragia vaginal durante el embarazo.
Hemorragia intraventricular (HIV)
La hemorragia intraventricular es más habitual
en recién nacidos prematuros, especialmente en
bebés con muy bajo peso al nacer. La hemorragia
cerebral puede ejercer presión sobre las células
nerviosas (neuronas) y dañarlas. Un daño celular
grave puede traducirse en lesiones cerebrales.
Hiperemesis gravídica
Trastorno muy poco frecuente que se caracteriza
por fuertes náuseas y vómitos persistentes durante
el embarazo y que puede requerir hospitalización.
Hormona adrenocorticotrópica
(HACT, ACTH o corticotropina)
Hormona polipeptídica producida y secretada
por la glándula pituitaria. Se trata de un actor
fundamental en el eje hipotalámico-pituitariosuprarrenal.
Hormona liberadora de
corticotropina (HLC)
Bebé desarrollándose en el interior del útero
materno.
Hormona polipeptídica y neurotransmisor que
interviene en la respuesta al estrés.
Fibronectina fetal (FNf)
I
Glucoproteína extracelular cuya función parece
que consiste en actuar como sustancia adhesiva,
algo así como un “pegamento tisular”, entre las
membranas y la pared uterina.
Folato
Forma de vitamina B soluble en agua. El
folato está presente de forma natural en algunos
alimentos (por ejemplo, en hortalizas como
las espinacas, en las alubias y en los guisantes).
El folato es necesario para la producción y el
mantenimiento de nuevas células. Y adquiere una
importancia aún mayor durante los periodos de
división y proliferación celular rápida, como la
infancia o el embarazo. El folato es necesario para
la formación de ADN y ARN. Además, también
contribuye a evitar que se produzcan cambios
en el ADN que puedan derivar en cáncer.
Índice de Bishop
Sistema de puntuación preparto cuya función es
contribuir a determinar si se requerirá inducción
del parto. También se utiliza para calcular el
riesgo de nacimiento prematuro.
Infección sistémica
Invasión del torrente sanguíneo por
microorganismos virulentos (como bacterias,
virus u hongos) a partir de un foco de infección,
acompañada de una enfermedad sistémica aguda.
55
Insuficiencia o incompetencia cervical
Cuello del útero debilitado que aumenta la
probabilidad de pérdida fetal durante el segundo
trimestre o de parto pretérmino (prematuro)
debido a una dilatación temprana.
Metaloproteinasa de la matriz
extracelular (MMP)
L
Miembro de un grupo de enzimas capaz de
descomponer proteínas, como el colágeno,
que normalmente se encuentran en el espacio
intercelular tisular (es decir, proteínas de la matriz
extracelular). Debido a que estas enzimas precisan
zinc o calcio para desempeñar correctamente
su función, se denominan metaloproteinasas.
Las metaloproteinasas de la matriz extracelular
intervienen en la cicatrización de heridas, la
angiogénesis y la metástasis de células tumorales.
Leucomalacia periventricular (LPV)
Miometrio
Enfermedad que se caracteriza por la necrosis
de la materia blanca próxima a los ventrículos
cerebrales debido al reblandecimiento del tejido
cerebral. Puede afectar a fetos y recién nacidos;
los bebés prematuros son los que presentan mayor
riesgo de padecer esta enfermedad.
Capa intermedia de la pared uterina compuesta
por células de tejido muscular liso y tejido
vascular y estromático de soporte.
Interleucinas (IL)
Citocinas que actúan específicamente como
mediadores entre los leucocitos.
Líquido amniótico
Líquido transparente, ligeramente amarillento,
que rodea al bebé no nacido (feto) durante el
embarazo. Este líquido se encuentra dentro del
saco amniótico.
Longitud cervical (LC)
Longitud del cuello del útero; es una medida
relacionada universalmente con el riesgo
de parto prematuro. Se determina mediante
un tacto vaginal o, de una forma más fiable,
mediante ultrasonografía transvaginal.
M
Maduración cervical
Proceso complejo que desemboca en la
ablandamiento y la distensibilidad físicos del
cuello del útero y que, en última instancia, deriva
en el borrado y la dilatación cervical parcial.
Membranas fetales
Delgadas capas de tejido que envuelven
al embrión y que constituyen su vía de
nutrición, respiración, excreción y protección;
las membranas fetales son el saco vitelino,
el alantoides, el amnios y el corion.
56
Mucinasa
Enzima que actúa sobre la mucina (glucoproteína
que se encuentra en las secreciones de las
membranas mucosas).
Muy bajo peso al nacer
Peso inferior a 1.500 g al nacer,
independientemente de la edad gestacional.
N
Nacimiento prematuro (NP)
Nacimiento que se produce antes de completar
37 semanas de gestación.
Neumonía
Inflamación de los pulmones.
O
Oligohidramnios
Volumen de líquido insuficiente en la cavidad
uterina.
Oxitocina
Hormona que también actúa como
neurotransmisor en el cerebro. En las mujeres,
se libera en grandes cantidades tras la distensión
del cuello del útero y la vagina durante el trabajo
de parto y después de la estimulación de los
pezones, facilitando así el parto y la lactancia,
respectivamente.
P
Parálisis cerebral (PC)
Cualquiera de los diversos trastornos neurológicos
que se manifiestan durante el periodo neonatal
o infantil temprano y que afectan de forma
permanente a la motricidad corporal y a la
coordinación muscular pero que no empeoran
con el tiempo.
Parte pretérmino (PPT)
Trabajo de parto (contracciones regulares
y maduración cervical) antes de completar
37 semanas de gestación, con integridad de
las membranas fetales.
Pequeño para la edad gestacional
(PEG)
Recién nacido cuyo peso es inferior a la norma de
la población. Se define como cualquier peso por
debajo del percentil 10 correspondiente a la edad
gestacional.
Pielonefritis
Infección ascendente del tracto urinario que ha
alcanzado el pielum (la pelvis) renal.
Polihidramnios
Estado médico que se caracteriza por que hay
demasiado líquido en el saco amniótico.
Polimorfismo de un solo nucleótido
(SNP)
Variación de la secuencia de ADN que se
produce cuando un solo nucleótido (A, T, C o G)
del genoma difiere de un miembro a otro de la
misma especie o entre cromosomas pareados de
un mismo individuo.
Polimorfismo genético
Diferencia de la secuencia del ADN entre
individuos, grupos o poblaciones.
Preeclampsia (PE)
Trastorno que se produce durante el embarazo.
Este trastorno se caracteriza por una elevación
de la presión arterial y presencia de proteínas
en la orina.
Progesterona
Hormona femenina que se sintetiza en los ovarios
y que constituye el recubrimiento del útero para
el embarazo. Una vez que el nivel de progesterona
disminuye, se produce la menstruación.
Progestina
Sustancia natural o sintética que imita algunos
o todos los efectos biológicos de la progesterona.
Prostaglandina
Una de las diversas sustancias similares a las
hormonas que intervienen en una amplia variedad
de funciones corporales, como la contracción y la
relajación del tejido muscular liso, la dilatación
y la constricción de los vasos sanguíneos, el
control de la presión arterial y la modulación de
la inflamación. Las prostaglandinas se derivan
de una sustancia química denominada ácido
araquidónico.
Proteasa
Enzima que digiere proteínas.
Proteína de enlace del factor de
crecimiento similar a la insulina
1 fosforilada (IGFBP-1f)
Proteína transportadora del factor de crecimiento
similar a la insulina 1. Durante el embarazo, los
factores de crecimiento similares a la insulina
(IGF) y sus proteínas de enlace (IGFBP) son
importantes para el crecimiento de los tejidos
fetales y maternos. La isoforma altamente
fosforilada (IGFBP-1f) la produce la decidua.
En el caso de las mujeres gestantes, es indicador
de daño tisular si está presente en el espacio
coriodecidual, así como marcador de riesgo
elevado de complicaciones infecciosas como la
vaginosis bacteriana.
R
Retinopatía
Término general que hace referencia a
determinadas formas de daño no inflamatorio
en la retina ocular. La prematuridad es una de
las principales causas de retinopatía.
Retraso del crecimiento intrauterino
(RCI)
Deficiencia del crecimiento fetal normal.
Lo causan diversos efectos adversos en el feto
que impiden que éste desarrolle su potencial
de crecimiento normal.
Rotura prematura de membranas
(RPM)
Rotura de las membranas fetales antes de
37 semanas de gestación. Con mucha frecuencia
deriva en un nacimiento prematuro.
57
S
Ultrasonografía transvaginal (UTV)
Sepsis
Ultrasonografía en la que una sonda se inserta en
la vagina.
Infección de la sangre.
Unión comunicante
Síndrome de distrés respiratorio (SDR)
Canales intercelulares que permiten el intercambio
celular libre de iones y moléculas de pequeño
tamaño. A medida que se acerca el momento del
nacimiento, las uniones comunicantes entre las
células del tejido muscular liso del útero permiten
el inicio de fuertes contracciones coordinadas.
Síndrome causado en recién nacidos prematuros
por una insuficiencia en el desarrollo de la
producción de surfactante e inmadurez
estructural de los pulmones.
Síndrome de respuesta inflamatoria
fetal (SRIF)
Enfermedad que se caracteriza por la inflamación
sistémica del feto y por un aumento de la
concentración plasmática fetal de interleucina 6.
El SRIF está relacionado con el inicio inminente
del parto pretérmino.
T
Tecnologías de reproducción
asistida (TRA)
Todos los tratamientos de fertilidad que implican
la manipulación tanto de espermatozoides como
de óvulos.
Urocortina
Junto a la urocortina 2, compone un grupo de la
familia de neuropéptidos hormonales liberadores
de corticotropina (HLC) cuya función es regular
las respuestas al estrés.
Uterotoninas
Causan las contracciones uterinas (por ejemplo,
oxitocina y prostaglandinas).
V
Vaginosis bacteriana (VB)
Tocolítico
Síndrome mayoritariamente asintomático en
el que los lactobacilos vaginales normales son
reemplazados por una flora variada con altas
concentraciones de bacterias anaerobias.
Fármaco empleado para inhibir o frenar el trabajo
de parto pretérmino.
Valor predictivo negativo (VPN)
Trastorno complejo
Trastorno causado por la interacción de diversos
genes o por una combinación de factores de riesgo
genéticos y ambientales.
Trombina
Enzima responsable de la conversión del
fibrinógeno a fibrina. Por tanto, la trombina
es un promotor esencial de la coagulación.
Probabilidad de que un sujeto no presente el
trastorno evaluado cuando se obtiene un resultado
negativo de la prueba correspondiente.
Valor predictivo positivo (VPP)
Probabilidad de que un sujeto presente el trastorno
evaluado cuando se obtiene un resultado positivo
de la prueba correspondiente.
Ventosa
U
Dispositivo de vacío que se utiliza para ayudar en
el parto de un bebé cuando el trabajo de parto no
se ha desarrollado de forma adecuada.
Ultrasonografía (o sonografía)
Yatrogénico = “intencionado”
Método de prueba que emplea ondas de
sonido para examinar las estructuras internas
del organismo. Durante el embarazo, puede
utilizarse para examinar el feto. La ultrasonografía
transvaginal se utiliza para medir la longitud
cervical.
En el contexto del nacimiento prematuro, significa
que el médico decide que el bebé necesita nacer
pretérmino debido a complicaciones maternas
o fetales graves.
58
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1244-9856-02, enero de 2009, impreso en Finlandia