docTratamiento Médico de Enfermedad de Parkinson
download 
Demanda Transcripción
Tratamiento Médico de Enfermedad de Parkinson
Sección Parkinson y Movimientos Anormales Instituto de Neurología Hospital de Clínicas Dr. Ricardo Buzó © Ricardo Buzó Estadío Inicial Estadío Avanzado © Ricardo Buzó Factores de Riesgo • Mutaciones genéticas. • Toxinas ambientales. • Síndrome premotor. • Estilo de vida. © Ricardo Buzó © Ricardo Buzó Lifestyle and PD • Diet and excercise represent modifiable risk factors • Lower PD risk has been associated with: – Diets associated with increased urate levels (men only) – “Healthy diet” (vegetables, pulses, mushrooms, fruit, fish) OR = 0.54 for highest versus lowest quartile (95% CI = 0.32-0.92). – “Prudent diet” (fruit, vegetables, legumes, whole grains, nuts, fish, poultry, low intake of saturated fat, and moderate intake of alcohol (Professionals Follow-Up Study; Nurses’ Health Study). – Dietary flavonoid intake. – Moderate-to-vigorous exercise. – Other? Hypertension in women has been associated with higher PD risk. Ciao X. et al. Diet, urate an Parkinson’s disease risk in men. Am J Epidemiol, 2008; 1:167:831-8 © Ricardo Buzó Exercise! • HMO, Seattle, Washington: 1740 adults 65 or older without cognitive impairment. • After 6 years, participants exercising ≥ 3 or more times a week had a 38% lower incidence o dementia. Exercise on the brain • Subsequent literature: chorus not a debate. © Ricardo Buzó Ann Intern Med. January 2006 • Physical Activities and Future Risk of Parkinson’s Disease Yu Q et al. Neurology, 2010 • Does Vigorous Exercise Have a Neuroprotective Effect in Parkinson’s Disease? Ahlskog J. Neurology, 2011 © Ricardo Buzó Tratamiento De J. Parkinson al Presente AÑO EVIDENCIA CIENTIFICA 1817 Parkinson sugiere extraer sangre de la parte superior del cuello 1860 Uso de la belladona 1940 Anticolinérgicos 1960 LEVODOPA 1970 Neuro protección inhibidores MAO-B 1990 Inhibidores COMT Agonistas Dopaminergicos 2000-2012 2012… Síntomas no motores (antipsicóticos, Rivastigmina) Células madre, terapia génica ???????????????????????????? Milestones in Parkinson’s Disease Therapeutics. Oliver Rascol MD et al. Movement Disorders , Vol 26, No. 6, 2011 © Ricardo Buzó Pasos en la génesis de las complicaciones motoras inducidas por levodopa Tratamiento crónico con levodopa Estimulación dopaminérgica pulsátil Cambios post sinápticos en los receptores Potenciación de los receptores de glutamato en los receptores GABAérgicos eferentes Disquinesias y fluctuaciones © Ricardo Buzó © Ricardo Buzó Infusiones continuas de levodopa • Intravenosas – Usado como prueba de concepto, reduce las fluctuaciones motoras • Intraduodenales – By pass del vaciamiento gástrico y reduce las fluctuaciones motoras © Ricardo Buzó Infusiones continuas de levodopa • Mejoran las fluctuaciones • ¿Disminuyen las disquinesias? • No se ha estudiado si pueden prevenir estos problemas © Ricardo Buzó Levodopa intraduodenal © Ricardo Buzó © Ricardo Buzó Bomba de Apomorfina © Ricardo Buzó EDC en EP avanzada Agonistas dopaminérgicos: • Mejoría del tiempo ON con disminución del tiempo OFF con agonistas orales o inyecciones de apomorfina o con la administración continua con rotigotine en parches o liberación prolongada de pramipexol o ropinirol o bomba de apomorfina o levodopa. • En aquellos que reciben levodopa oral los agonistas pueden desencadenar disquinesias y hay que reducir la dosis de levodopa para controlarlas. • La administración SC de apomorfina o lisuride reduce las disquinesias. © Ricardo Buzó Tolerancia en la EDC ¿Es un problema a tener en cuenta? Tolerancia a los efectos indeseables Nausea y vómitos ¿Hay tolerancia para los efectos motores? ¿Acortamiento de la respuesta motora? © Ricardo Buzó Conclusiones • Las disquinesias aparecen luego de un tiempo variable en los pacientes que reciben levodopa • Hay una relación directa entre el tiempo que recibieron levodopa, la dosis y la frecuencia de disquinesias. • El grado de denervación de la vía nigro-estriada se relaciona con la aparición de fluctuaciones y disquinesias • La administración inicial de un agonista dopaminérgico retrasa la aparición de las disquinesias • En los casos avanzados las fluctuaciones y disquinesias son dificiles de controlar con los esquemas clásicos de ajustes de medicación. • La estimulación dopaminérgica continua mejora las fluctuaciones evitando los picos y valles en los niveles plasmáticos de levodopa © Ricardo Buzó Conclusiones • Es poco probable que la EDC simule la función dopaminérgica del cerebro normal… • Si bien las disquinesias podrían representar sensibilización, las fluctuaciones representarían tolerancia. • Las disquinesias y fluctuaciones pueden estar disociadas y la EDC mejora ambas? © Ricardo Buzó ¿Con qué iniciar? ¿Cuándo iniciar? ¿En quién iniciar? © Ricardo Buzó Tratamiento Médico • Inicio precoz. • Mejor evolución largo plazo. • Restauración precoz de función gangliobasal facilita mecanismos compensatorios. • Retarda modificación irreversible circuitos gangliobasales con progresión clínica de la enfermedad. Schapira AH, et al. Neurology, 2006 © Ricardo Buzó Tratamiento • Sintomático • Neuroprotector • Restaurativo © Ricardo Buzó Principios Generales del Tratamiento • Mantener funcionalmente independiente lo más prolongado posible. – Factores de impacto en calidad de vida • Depresión • Trastornos del sueño • Invalidez • Estimulado a permanecer activo y móvil • Terapia individualizada • “Neuroprotección” debe ser objetivo prioritario © Ricardo Buzó Tratamiento • Diagnóstico correcto. • Determinar nivel: – Motor – Cognitivo – Sensorial – Autonómico - Otros deterioros • Educación al paciente acerca de la enfermedad y la importancia de la actividad motora y cognitiva. • Considerar agentes neuroprotectores. • Seleccionar la más apropiada terapia sintomática: – Agonistas dopaminérgicos. IMAO-B. – Amantadina – Anticolinérgicos. • Adicionar Levodopa/Carbidopa/Entacapone cuando los síntomas continúan deteriorándose • Cirugía en casos seleccionados. Terapia individualizada © Ricardo Buzó © Ricardo Buzó Progresión del Síndrome Motor Postración Parkinsonismo Caidas Alteración de la marcha Unilater al Bilateral Inestabili dad AÑOS © Ricardo Buzó Progresión de la Enfermedad Demencia Psicosis Dx Alt. autonómicas Alt. Sueño REM Hiposmia Estreñimiento Depresión Alt. cardiovasculares Alt. genitourinarias Alt. de la marcha Inestabilidad y Bilateral caidas Unilateral AÑOS Sintomas Sintomas motores y premotores no motores © Ricardo Buzó Progresión de la Enfermedad Dx Paciente Síntomas Signos y síntomas en riesgo premotores motores y no motores Años Fase preclínica Fase clínica © Ricardo Buzó © Ricardo Buzó Es posible hacer un diagnóstico premotor en pacientes en riesgo ? Familiares 1 de pacientes con EP Hermanos gemelos Portadores de mutaciones genéticas © Ricardo Buzó • Con los primeros síntomas motores, ya hay discapacidad. • Degeneración de ≅ 50% células dopaminérgicas en sustancia nigra. • Alrededor de 70% pérdida de dopamina en estriado. • Fase de rápida evolución. © Ricardo Buzó Adherencia al Tratamiento en Enfermedades Crónicas ADHERENCIA no es lo mismo que CUMPLIMIENTO o COMPLIANCE. La ADHERENCIA requiere conformidad del paciente. © Ricardo Buzó Organización Mundial de la Salud 2004 © Ricardo Buzó Levodopa Riesgo Fluctuaciones Motoras – Disquinesias Edad de Inicio ≤ 40 años 90% 40 – 59 años 50% 60 – 69 años 26% > 70 años 16% © Ricardo Buzó American Academy of Neurology, 2012 Update on Levodopa Action • Robust benefit for most motor symptoms (e.g. 9.2 total UPDRS points vs placebo in ELLDOPA) – Post hoc analysis → broad varability in individual response (overlap between of placebo an active). • STRIDE-PD trial (Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation) – Entacapone is indicated for treatment of wearing off. – This trial addressed early PD. – Based upon concept of continous dopamine stimulation → decrease motor complication risk. Fahn S. et al. Levodopa and the progression of Parkinson’s Disease © Ricardo Buzó decrease. N Engl J Med 2011; 351:2498-2508 Entacapone in Early PD: STRIDE-PD • Carbidopa/levodopa (C/L) vs carbidopa/levodopa/entacapone (C/L/E): – 100 mg levodopa 4x daily. • In C/L/E arm vs C/L: – Diskynesias were more frequent. – Time to diskynesia was shorter. – Hazard ratio: 1.29; p = 0.04. Stocchi F. et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson © Ricardo Buzódisease: the STRIDE-PD study. 2010 68;1:8-27 Update on Dopamine Agonists • Ropirinole, pramipexole, rotigotine (transdermal currently unavailable in US). • Extended release formulations: • Pramipexole and ropirinole. – Positive effects upon non-motor symptoms: • ↓ depression in 12-week randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of pramipexole Hauser R.A. et al. Randomized double-blind, multicenter evaluation of pramipexole extended prospective daily © inRicardo early Parkinson’s Disease. Mov dis 2010; 25:2542-2549. Buzó Extended Release Dopamine Agonist Formulations • Pramipexole extended release vs inmediate release vs placebo in advanced PD: – Primary endpoint UPDRS II + III. – Similar efficacy and tolerability to immediate release. • Ropinirole extended release similarly used. • Both indicated in monotherapy and as adjunctive therapy (as in the example here). Schapira et al. Extended release pramipexole in advanced Parkinson’s disease. Neurology 2011; 77:767-774 © Ricardo Buzó Objetivo Primario UPDRS II-III Respondedores PLB 32% PXL ER 48,8% TIEMPO DE OFF PXL IR 52,1 Extended-release pramipexole in ©advanced Parkinson disease, Neurology 2011;77:767-774 Ricardo Buzó Impulse Control Disorders and Dopamine Agonists • DOMINION Study (Impulse Control Disroders in Parkinsosn’s Disease Treated with Prampexole and Other Agents). • N = 3090 with PD asked about problem/pathologic gambling, compulsive buying, binge-eating, sexual behavior. Weintraub D. et al. Impulse Control Disorders in Parkinson’s Disease: a cross-sectored study of 3090 patients. Arch Neurol 2010, 67;589 © Ricardo Buzó Impulse Control Disorders and Dopamine Agonists • 17.1% versus 6.9% (p<0.001) ICDs for any dopamine agonist versus no dopamine agonist. • Not confined to agonists: – Use of both levodopa and agonists were independently associated with ICD occurence (OR 1.51, p=0.01 and 2.72, p<0.001 respectively). Weintraub D. et al. Impulse Control Disorders in Parkinson’s Disease: a cross-sectored study of 3090 patients. Arch Neurol 2010, 67;589 © Ricardo Buzó Dopamine Agonist Withdrawal Syndrome (DAWS) • Symptoms similar to drug withdrawal. • Anxiety, panic attack, agoraphobia, depression, dysphoria, diaphoresis, fatigue, pain, orthostatic hypotension and drug cravings. • Associated with tapering dopamine agonists. Weintraub D. et al. Impulse Control Disorders in Parkinson’s Disease: a cross-sectored study of 3090 patients. Arch Neurol 2010, 67;589 © Ricardo Buzó Other Non-motor Symptoms of PD: Depression • Depression is common in PD - ↓ QOL • Tricyclic drugs help: – Adverse effects: cardiac, autonomic, anticholinergic. • Recent randomized, double-blind, placebocontrolled trial in 115 subjects over 12 weeks: – – – Paroxetine vs venlafaxine XR vs placebo. Both drugs significantly ↓ depression. Safe, well-tolerated, no ↓ motor function. © Ricardo Buzó American Academy of Neurology 2012 Antidepressant Effects in PD © Ricardo Buzó Evidencia en EP Avanzada Guías CONCLUSIONES MOVEMENT DISORDER SOCIETY PRAMIPEXOL Progresión Monoterapia Adjunto Levodopa Prevención Tratamiento complicacione complicacione s motoras s motoras EFICACIA Insuf. Eficaz Eficaz Eficaz (F-D) Eficaz F Ins. Eviden D SEGURIDA D ARSM ARSM ARSM ARSM ARSM PRACTICA Investi Recomend Recomend Recomend Recomend F (F-D) F: fluctuaciones D: Disquinesias. ARSM: Aceptable riesgo sin necesidad de monitoreo The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the Non-Motor Symptoms of Parkinson’s Disease Movement Disorders, Vol. 26, No. S3, 2011 © Ricardo Buzó © Ricardo Buzó MAO-B Inhibitors – Early PD Cochrane Database Review 2005 – 9 selegiline trials • Not associated with increase death. • Small benefits – motor UPDRS change on average 3.8 points. • Levodopa sparing effect. • Reduced motor fluctuations. • “At present we do not feel these drugs can be recommended for routine use in treatment of early PD”. • Is orally dissolving selegiline (Zydis) or rasagiline any better? McLeod et al. Cochrane Database Syst Rev, 2005; 3:CD004898 American Academy of Neurology 2008 © Ricardo Buzó Neuroprotective Trials in PD with MAO-B Inhibitors Year 1993 (PSG, 1993a) 1993 (PSG, 1993b) Trial Agents N DATATOPSelegiline & tocopherol800 ROADS Primary Outcome Need for levodopa Lazebemide 321 Need for levodopa 1995 (Olanow et al.) SINDEPAR Selegiline 101 UPDRS change 2002 (Shoulson et al.) BLIND-DATE Selegiline 368 UPDRS & freezing of gait 2004 (PSG, 2004a) TEMPO Rasagiline 404 2006 (Palhagen et al.) Swedish Selegiline 157Need for levodopa & UPDRS 2009 (Olanow et al.) Rasagiline ADAGIO © Ricardo Buzó 1.176 Delayed start Delayed start American Academy of Neurology, 2012 Attempts to Discern Disease Slowing • Rasagiline • Selegiline – DATATOP (Deprenyl and a-Tocopherol Antioxidative Treatment o Parkinsonism). – BLIND-DATE – TEMPO [Rasagiline mesylate (TVP-1012) in Early Monotherapy for Parkinson’s Disease Outpatients]. – ADAGIO (Attenuation of Disease Progression with Azilect Given Once-Daily) – Swedish Study © Ricardo Buzó American Academy of Neurology, 2012 Tratamiento Médico Neuroprotección • Ensayos clínicos en curso – Rasagilina (ADAGIO Study) – Pramipexol (“Delayed Start”) (PROUD Study) – Creatina (NIH) – Coenzima Q 10 (2.400 mg/día (NIH) – Levodopa/Carbidopa/Entacapone (Stalevo) (STRIDE-PD Study) – Tesofensine (ADVANS Study) © Ricardo Buzó Tratamiento Médico Inhibidores de MAO B Consideraciones • Leve efecto sintomático • Rasagilina aprobada etapa: – Inicial – Avanzada • Selegilina oral desintegrable aprobada para estadío avanzado • Considerar costo/beneficio • Factor “Selegilina” • Dosificación: 1 vez al día © Ricardo Buzó Rasagilina • • • • • Inhibidor irreversible de MAO-B 10 veces más potente que la Selegilina No induce respuesta presora por Tiramina No se metaboliza en Anfetamina, Metanfetamina Tratamiento Sintomático – Monoterapia – Asociación con Levodopa • Neuroprotección [metabolito 1-(R)-aminoindano]: – In vitro – In vivo © Ricardo Buzó Neurology 2006 TEMPO 12-Month Results Primary Analysis: 371 subjets UPDRS Change 4 Delayed Start Delayed Rasagiline 3 * 2 + 1 8 14 20 26 32 42 52 0 Week Rasagiline 1 mg Rasagiline 2 mg Delayed-rasagiline 2 mg -1 -2 * p = 0.05; + p =0.01 © Ricardo Buzó Parkinson Study Group, Neurology 2008. ADAGIO Study (Attenuation of disease progresion with Rasagiline once daily) European Federation of Neurological Societes, 2008 © Ricardo Buzó ADAGIO Study • Fase III, prospectivo, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado por placebo y grupos paralelos (129 centros – 14 países). • Rasagilina 1 mg/d, mejoría significativa en puntuación UPDRS respecto del Grupo inicio tratamiento nueve meses más tarde. 2.82 ± 0.53 UPDRS (temprano) vs. 4.52 ± 0.56 (diferido) • Beneficio se mantiene hasta por lo menos 18 meses. © Ricardo Buzó American Academy of Neurology, 2012 Opciones de Tratamiento “Wearing Off” Agentes Orales Apomorfina Duodopa ECP 1-1.5 horas más tiempo “ON” 2-3 horas más tiempo “ON” 4 horas más tiempo “ON” 6 horas más tiempo “ON” © Ricardo Buzó Tratamiento Sintomático Medicina Basada Evidencia • Clozapina: insuficiente evidencia en monoterapia, adjunto a levodopa, prevención y eficacia de complicaciones motoras. • Zonisamide: eficaz adjunto levodopa. • ECP (NST-GPI): eficaz en complicaciones motoras. • Subtalamotomía: insuficiente evidencia. • Transplante células fetales humanas: no eficacia. © Ricardo Buzó Fernández, H. et al American Academy of Neurology, 2012 Tratamiento Médico Disquinesias • ↓ dosis individual levodopa, incrementando frecuencia de ingestas para evitar “wearing off”. • Adicionar agonistas dopaminérgicos, IMAO B, disminuyendo dosis levodopa. • Considerar discontinuar Entacapone. • Amantadina • Levetiracetam • Estimulación cerebral profunda (ECP) © Ricardo Buzó © Ricardo Buzó Disquinesias Bifásicas • Dificil tratamiento. • Amantadina. • Levetiracetam. • Adicionar: agonistas dopaminérgicos, ↓ levodopa. • Posibilidad de transformar diskinesias bifásicas en pico de dosis © Ricardo Buzó © Ricardo Buzó Complicaciones Motoras (Freezing) Tratamiento • Freezing “Off” – – – – – Aumentar dosis de levodopa Asociar agonistas dopaminérgicos Levodopa liberación controlada Inhibidores de la COMT ECP (NST) • Freezing “On” – Disminuir dosis de levodopa – Asociar agonistas dopaminérgicos – Inefectivo (incluido ECP) © Ricardo Buzó Nuevas Terapias • Inhibidores de MAO B • – Zydis selegilina – Rasagilina – Safinamide – Duodopa (levodopa/carbidopa intraduodenal) – Levodopa metilester (soluble) – Levodopa dispersable – Levodopa transdérmico – IPX066 (Levodopa-formulación) • Agonistas dopaminérgicos – Rotigotina transdérmica – Lisuride transdérmica – Ropirinol liberación prolongada – Pramipexol liberación prolongada – Apomorfina sublingual – Apomorfina subcutanea infusión continua • Otros: – Inosina – Isradipina Levodopa • Antagonista receptores adenosina A2 – Istradefilina • Terapia celular • • – Esferamina Terapia genética Estimulación cerebral profunda – PPN (freezing, marcha) © Ricardo Buzó Full supplement on Evidence-Based Treatment in PD (october 2011) © Ricardo Buzó © Ricardo Buzó
