fluvastatina stada efg resumen del estudio de bioequivalencia

fluvastatina stada efg resumen del estudio de bioequivalencia

FLUVASTATINA STADA EFG
RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
OBJETIVO
El Estudio de Bioequivalencia de Fluvastatina STADA EFG se ha realizado siguiendo las
Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es
intercambiable con el producto de referencia Lescol® Prolib, de Novartis Farmacéutica. El
estudio completo(1, 2 y 3) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de
Comercialización de Fluvastatina STADA 80 mg comprimidos de liberación prolongada EFG.
MATERIAL Y MÉTODOS
Fluvastatina STADA 80 mg comprimidos de liberación prolongada EFG es un Medicamento
Genérico autorizado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en
noviembre de 2008, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el
B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y
productos sanitarios).
Para concluir la bioequivalencia de Fluvastatina STADA EFG frente al innovador Lescol®
Prolib, se realizaron tres estudios, uno a dosis única en ayunas(1), otro tras la ingestión de
alimentos (2) y el otro a dosis múltiples en ayunas(3).
Los estudios de bioequivalencia, se realizaron en las instalaciones de Anapharm, Québec,
Canadá, siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los
mismos(4), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. Los
estudios se llevaron a cabo tras el dictamen favorable del Ethics Review Committee y de las
autoridades canadienses.
Estudio a dosis única en ayunas:
Las características del estudio fueron las siguientes:
Nº de voluntarios:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento de ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
48 voluntarios sanos de sexo masculino.
Aleatorizado, abierto, cruzado a dos vías.
Locol®* (conteniendo 80 mg de fluvastatina), fabricado por
Novartis Farmacéutica, S.A. El nombre comercial en España
del medicamento innovador es Lescol® Prolib.
Fluvastatina STADA 80 mg comprimidos de liberación
prolongada EFG.
Administración vía oral de un comprimido conteniendo 80
mg de fluvastatina en ayunas.
7 días entre periodos.
24 horas por periodo.
19 muestras por periodo.
Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos:
Las características del estudio fueron las siguientes:
Nº de voluntarios:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento de ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
155 voluntarios sanos de sexo masculino.
Aleatorizado, abierto, cruzado a dos vías.
Locol®* (conteniendo 80 mg de fluvastatina), fabricado por
Novartis Farmacéutica, S.A. El nombre comercial en España
del medicamento innovador es Lescol® Prolib.
Fluvastatina STADA 80 mg comprimidos de liberación
prolongada EFG.
Administración vía oral de un comprimido conteniendo 80
mg de fluvastatina tras la ingesta de alimentos.
7 días entre periodos.
24 horas por periodo.
20 muestras por periodo.
Estudio a dosis múltiples en ayunas:
Las características del estudio fueron las siguientes:
Nº de voluntarios:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento de ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
69 voluntarios sanos de sexo masculino.
Aleatorizado, abierto, cruzado a dos vías.
Locol®* (conteniendo 80 mg de fluvastatina), fabricado por
Novartis Farmacéutica, S.A. El nombre comercial en España
del medicamento innovador es Lescol® Prolib.
Fluvastatina STADA 80 mg comprimidos de liberación
prolongada EFG.
Administración vía oral de un comprimido conteniendo 80
mg de fluvastatina durante 5 días en ayunas.
7 días entre periodos.
24 horas por periodo durante 5 días.
19 muestras por periodo durante 5 días.
RESULTADOS
1.
Análisis farmacocinético:
El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de
el enantiómero activo de fluvastatina, (+)-3R, 5S-fluvastatina en plasma. La variable principal
del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la biodisponibilidad en
magnitud y en velocidad (AUC0-t, AUC0-∞ y Cmax). Asimismo, en el estudio a dosis múltiples tras
la ingestión de alimentos, la variable principal del estudio fue el cálculo de los principales
parámetros farmacocinéticos que definen la biodisponibilidad en magnitud y en velocidad
(AUC0-t, Cmax y Cmin). La determinación y el análisis farmacocinético de (+)-3R, 5S-fluvastatina
en plasma se realizó en Anapharm, Québec, Canadá, utilizándose una metódica analítica
validada de LC/MS/MS.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en las Tablas 1, 2 y 3 como media ±
desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada
voluntario.
Tabla 1. Estudio a dosis única en ayunas
Medicamento
Fluvastatina STADA 80 mg
EFG
Lescol® Prolib
AUC0-t (ng·h/ml)
AUC0-∞ (ng/ml)
Cmax (ng/ml)
133,29 ± 59,89
144,58 ± 62,87
28,30 ± 13,85
118,13 ± 52,97
132,81 ± 60,78
30,60 ± 12,75
Tabla 2. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos
La tabla a continuación incluye los principales parámetros farmacocinéticos para este estudio.
Los resultados obtenidos de AUC0-∞ no fueron informativos, ya que el protocolo de muestreo de
24 horas era tan largo que para casi todos los voluntarios las concentraciones tras 24 horas
quedaron por debajo del límite de cuantificación, por lo que AUC0-∞ daba igual a AUC0-t.
AUC0-t (ng·h/ml)
226,3 ± 156,8
243,4 ± 146,7
Medicamento
Fluvastatina STADA 80 mg EFG
Lescol® Prolib
Cmax (ng/ml)
99,6 ± 110,8
89,1 ± 55,4
Tabla 3. Estudio a dosis múltiples en ayunas
La tabla a continuación incluye los principales parámetros farmacocinéticos para este estudio. Al
tratarse de un estudio a dosis múltiples, se incluyen el parámetro Cmin.
Medicamento
Fluvastatina STADA 80 mg
EFG
Lescol® Prolib
AUC0-t (ng·h/ml)
Cmax (ng/ml)
149,1 ± 74,0
28,4 ± 13,7
133,5 ± 63,3
28,8 ± 13,2
Cmin (ng/ml)
0,99 ± 1,06
1,5 ± 3,0
En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran las medianas de las curvas de los niveles plasmáticos
obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de (+)-3R, 5S-fluvastatina
para ambas formulaciones, la de referencia (Lescol® Prolib) y la de ensayo (Fluvastatina STADA
EFG).
Figura 1. Estudio a dosis única en ayunas
Figura 2. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos
Figura 3. Estudio a dosis múltiples en ayunas
2.
Análisis estadístico:
El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el
análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC0-t, AUC0-∞ y Cmax de (+)-3R, 5Sfluvastatina transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA).
Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros
farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC
90%).
Los resultados obtenidos se expresan en las Tablas 4, 5 y 6:
Tabla 4. Estudio a dosis única en ayunas
Parámetros
AUC0-t
AUC0-∞∞
Cmax
Intervalo aceptado (%)
80 - 125
80 - 125
80 - 125
Intervalo obtenido (%)
113,31 (104,12 - 123,32)
109,98 (97,88 - 123,57)
90,30 (81,72 – 99,77)
Tabla 5. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos
Parámetros
AUC0-t
AUC0-∞∞
Cmax
Intervalo aceptado (%)
80 - 125
80 - 125
75 - 133
Intervalo obtenido (%)
90,19 (84,77 – 95,96)
89,53 (84,34 - 95,03)
92,72 (83,88 – 102,49)
Tabla 6. Estudio a dosis múltiples en ayunas
Parámetros
AUC0-t
Cmax
Intervalo aceptado (%)
80 - 125
75 - 133
Intervalo obtenido (%)
111,39 (103,81 – 119,53)
98,97 (91,89 – 106,59)
CONCLUSIONES
El estudio de bioequivalencia realizado para Fluvastatina STADA EFG pone de manifiesto que
los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones
plasmáticas de (+)-3R, 5S-fluvastatina, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de
aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones.
De todo ello se concluye que, Fluvastatina STADA 80 mg comprimidos de liberación
prolongada EFG y Lescol® Prolib 80 mg son medicamentos bioequivalentes e
intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.
Referencias:
(1) “Randomized, Open-Label, 2-Way Crossover, Bioequivalence Study of Actavis Group hf.
Fluvastatin 80 mg Prolonged Release Tablet (Test) and Novartis Pharma Gmbh, Germany
Locol (Reference) Following a 80 mg Dose in Healthy Male Subjects Under Fasting
Conditions”. El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro.
(2) “Randomized, open-label, 2-way crossover, bioequivalence study of Actavis Group hf.
fluvastatin 80 mg prolonged release tablet (test) and Novartis Pharma GmbH, Germany
Locol (reference) following a 80 mg dose in healthy male subjects under fed conditions”. El
estudio completo se encuentra en la documentación de Registro.
(3) “Randomized, Open-Label, 2-Way Crossover, Bioequivalence Study of Actavis Group hf.
Fluvastatin 80 mg Prolonged Release Tablet (Test) and Novartis Pharma GmbH, Germany,
Locol (Reference), at Steady-State, Following Multiple Doses of 80 mg in Healthy Male
Subjects Under Fasting Conditions”. El estudio completo se encuentra en la documentación
de Registro.
(3) Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence.
CPMP/EWP/QWP/1401/98.
* Locol® es la marca de fluvastatina comercializada por Novartis en otros países de la Unión
Europea, en España se comercializa con la marca Lescol® Prolib.
Glosario:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de
extracción disponible para el que se ha determinado la concentración.
AUC0-∞∞:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el
último tiempo de extracción disponible.
Cmax:
Concentración plasmática máxima.
Cmin:
Concentración plasmática mínima.
ANOVA:
Análisis de la Varianza.
LC/MS/MS: Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas.
IC:
Intervalo de confianza.
AUC0-t: