Historia natural del mesotelioma pleural: El asbesto como factor

Transcripción

VIII Congreso Virtual Hispanoamericano
de Anatomía Patológica — Octubre de 2006
José Mª Arrinda Yeregui
J. Miguel Sanz Anquela (*)
Servicio de Anatomía Patológica
Hospital de Bidasoa, Hondarribia
Guipuzcoa, España
(*) Servicio Anatomía Patológica
Hospital Universitario
Príncipe de Asturias
Depto. de Especialidades Médicas
Facultad de Medicina
Universidad de Alcalá de Henares
Madrid, España.
Correspondencia:
Dr. J. Miguel Sanz Anquela
Servicio de Anatomía Patológica
Hospital Universitario
Príncipe de Asturias
Carretera Alcalá-Meco, s/n.
28805 Alcalá de Henares,
Madrid, España.
Telf: +34 91 887 81 00
ext 2114
E-mail: [email protected]
http://conganat.cs.urjc.es
Conferencias Invitadas
Historia natural del mesotelioma pleural:
El asbesto como factor causal necesario
La Historia Natural del mesotelioma pleural (MP), es bien conocida pero su patogenia es
todavía en gran parte desconocida. El MP es el mesotelioma más frecuente y guarda estrecha relación con la exposición al asbesto. Los máximos niveles de exposición son de origen
ocupacional, pero el MP también puede originarse tras bajos niveles de exposición. El perido de latencia entre exposición y MP suele oscilar entre 20 y 50 años. La mayor parte de
pacientes con MP han inhalado fibras de asbesto en su entorno laboral, o han sufrido exposición indirecta, por ejemplo lavando la ropa de un trabajador expuesto o realizando labores
de rehabilitación en el hogar con materiales de construcción que contuvieran amianto. El
asbesto (amianto), es un factor necesario para el desarrollo del MP porque para ningún otro
agente existe suficiente evidencia científica de ser factor etiológico de MP. El hecho de que
el MP se origina tras una interacción ambiental del asbesto con factores genéticos refleja un
fenómeno general en carcinogénesis y no admite ninguna reconsideración que minimice el
papel del asbesto como factor etiológico. El papel del virus simio SV40 es oscuro: incluso
asumiendo que la actual estimación de riesgo es real, lo que es discutible, el SV40 interactuaría con el asbesto sólo en una pequeña proporción de casos. El tabaco no constituye
factor de riesgo para el MP. La incidencia del MP está en aumento y se espera alcance sus
máximas tasas durante los próximos 20 años en muchos países desarrollados. Este artículo
revisa distintos aspectos de la epidemología, patogenia e Historia Natural del MP.
Palabras clave: asbesto; amianto; exposición ambiental; mesotelioma
Pleural mesothelioma (PM), has a well described natural history but poorly defined pathogenesis. PM is the most common form of mesothelioma that exists. Mesothelioma is a
malignant tumor linked to asbestos exposure. The highest levels exposure came from occupational sources, but PM may also be associated with low level asbestos exposure. Most of
the cases are from exposure twenty to fifty years ago. Most people who develop mesothelioma have worked on jobs where they inhaled asbestos particles, or have been exposed to
asbestos dust and fibre in other ways, such as by washing the clothes of a family member
who worked with asbestos, or by home renovation using asbestos cement products. Asbestos
is a necessary factor for PM because no other etiological exogenous factors has been demonstrated. The fact that induction of mesothelioma by asbestos results from the interaction of
environmental exposure and genetic factors reflects a general phenomenon in carcinogenesis
and does not warrant any re-consideration of the role of asbestos. The role of SV40 as yet is
unclear: even assuming that current risk estimates are correct (which is debatable), this agent
would interact with asbestos in only a fraction of mesothelioma cases. There is no known
association between mesothelioma and smoking. The incidence of PM is increasing and is
expected to peak in many developed countries in the next two decades. This article reviews
the current body of knowledge about the epidemiology, pathogenesis and natural history of
PM.
Keywords: environmental exposure; mesothelioma, asbestos
—1—
INTRODUCCIÓN
El mesotelioma pleural (MP), es un tumor originado a
partir del revestimiento mesotelial de las hojas pleurales, cuya conducta biológica es, en la práctica totalidad
de los casos, sumamente agresiva, al menos cuando el
tumor adquiere expresividad clínica. Aunque hay descritos raros tumores mesoteliales benignos, mientras no se
indique lo contrario el MP es sinónimo de cáncer pleural. Por este motivo hay autores que obvian el adjetivo
"maligno" al referirse al mesotelioma, por considerarlo
redundante. Otros le denominan mesotelioma difuso, en
contraposición a las raras formas de mesotelioma benigno que son localizadas. La presente revisión hace referencia casi exclusivamente al mesotelioma de localización pleural, no obstante muchos de los aspectos abordados en la misma son igualmente aplicables al mesotelioma peritoneal.
El asbesto (amianto), es un carcinógeno que causa MP y
cáncer de pulmón. Así como para el cáncer de pulmón
se han reconocido otros agentes causales, en el caso del
MP no existe evidencia científica suficiente para ningún
otro carcinógeno distinto de los asbestos y sus derivados.
El asbesto no es una sustancia única, sino un conjunto de
materiales de naturaleza fibrilar y origen mineral silíceo.
Los términos asbesto y amianto son generales y comprenden una serie de por lo menos treinta minerales. La
capacidad carcinógena de los distintos tipos de asbesto, es variable y guarda relación tanto con su composición química (cationes metálicos), como con el calibre y
longitud de sus fibrillas. Otro mineral silíceo al parecer
carcinógeno para MP es la erionita, que corresponde a
una zeolita cristalina y fibrosa. Las zeolitas son un grupo
de silicatos alumínicos encontrados en las cavidades de
las rocas volcánicas, cuya morfología y tamaño de fibras
es semejante al asbesto, pero aunque ambos son silíceos
quedan fuera del grupo asbesto por otras diferencias en
su composición química.
Con excepción de algunas amalgamas sintéticas que incorporan asbesto, el resto de los materiales que contienen amianto exfolian espontáneamente microfibrillas al
ambiente, que al ser inhaladas se van acumulando en
nuestro organismo. Incluso las amalgamas más compactas llegan a deteriorarse con el paso del tiempo y también
desprenden microfibrillas de asbesto al ambiente.
Los mayores niveles de exposición al asbesto se dan entre trabajadores que manipulan los materiales que lo in-
corporan y entre la población residente en zonas geográficas cuyos terrenos poseen asbestos de origen geológico. La población expuesta al asbesto queda así relativamente bien definida.
A pesar de que el asbesto es un potente carcinógeno,
capaz de causar MP incluso con mínimas exposiciones
continuadas, o altas dosis de exposición durante breves
periodos de tiempo, menos del 10 % de la población expuesta llega a desarrollar MP y siempre tras un prolongado periodo de latencia, incluso hasta 70 años y rara
vez inferior a 20 años (40 años de promedio). Es decir el
asbesto es un factor necesario de MP pero no suficiente.
Y es necesario porque en prácticamente todos los casos
de MP "no ocupacional", en los que se han buscado rigurosa y exhaustivamente exposiciones "ocultas", éstas
se han encontrado. El único factor exógeno distinto de
los aludidos minerales silíceos y sus derivados, que permanece aceptado como factor causal de MP son las radiaciones ionizantes. Para el virus simio SV40 no existe
hasta la fecha evidencia científica suficiente para considerarlo factor causal de MP.
PERSPECTIVA HISTÓRICA
La asociación entre exposición al asbesto y MP está bien
documentada científicamente desde los años 30 del pasado siglo, aunque la utilización del amianto proviene de
la antigüedad. Se sabe que 2500 años antes de Jesucristo los alfareros finlandeses utilizaban tierra que contenía antofilita. El uso de mechas de lámparas de asbesto
fue descrito por Theofrasto, Estrabo y Plutarco. Herodoto (año 456 a.c.) describió vestidos hechos de amianto
utilizados en las incineraciones, y Marco Polo lo hizo
sobre manteles de asbesto vistos durante sus viajes. A
pesar de estos usos tan antiguos, la utilización de asbesto a gran escala comienza con la industrialización y especialmente con la llegada de la máquina de vapor, que
requirió materiales altamente resistentes al calor.
Gaius Plinius Secundus, más conocido como Pliny the
Elder ya comprobó en el siglo I antes de Cristo, que los
esclavos que trabajaban en las minas de asbesto fallecían jóvenes de enfermedad pulmonar (1). En 1898, un
inspector de trabajo llama la atención sobre los "efectos
del diablo" provocados por las partículas de polvo de asbesto que él mismo había visualizado al microscopio y
que eran inhaladas en el entorno laboral (1). Es en 1927
cuando Cooke publica por primera vez en la literatura
médica (British Medical Journal), la descripción de un
—2—
mesotelioma pleural en una mujer de 33 años que llevaba trabajando desde los 13 años con asbesto en una
fábrica textil. A partir de ese momento se inicia en Gran
Bretaña un estudio de 7 años de duración sobre esta asociación (2).
parietal), como en la superficie que cubre los órganos
internos alojados en dichas cavidades serosas (mesotelio
visceral). Las células mesoteliales normalmente facilitan
el libre movimiento de las superficies pleurales durante
la respiración a través de glucoproteínas lubricantes.
El Reino Unido, en 1931 es el primer país que establece leyes reguladoras de la exposición al asbesto por sus
graves implicaciones en la salud de los trabajadores (2).
No resulta casual que ya en 1906 el médico inglés Dr
Montague Murria, reclamase al gobierno británico compensaciones por enfermedad profesional, tras el fallecimiento de un trabajador expuesto al asbesto (1). No obstante, Alemania es el primer país en indemnizar a las
víctimas de MP en 1939 y desde 1936 ya indemnizaba a
los trabajadores con asbestosis (2). En EEUU el reconocimiento del asbesto como factor causal de MP, llegaría
mucho más tarde. Desde 1932, los obreros norteamericanos habían reclamado a la firma John Manville, llevándola finalmente a los tribunales, sin embargo hubo que
esperar hasta 1962 para que los médicos epidemiólogos
establecieran de forma definitiva lo que los trabajadores y los dirigentes de las empresas sabían desde hacía
tiempo: el amianto produce cáncer. Paradójicamente, la
prohibición del uso del amianto en EEUU, en parte propiciada por la oleada de litigios que ocasionaron grandes pérdidas económicas a la industria, derivadas de las
indemnizaciones a las víctimas, se adelantaría respecto
de otros países. Así como en Europa las máximas tasas
de incidencia de MP se estima tardarán entre 15 y 20
años en producirse, en EEUU parecen haber ya alcanzado su pico máximo como consecuencia del adelanto en
la prohibición del amianto.
Las células mesoteliales son de origen mesodérmico, pero expresan marcadores tanto de tipo epitelial (citoqueratinas), como mesenquimal (vimentina y desmina), ya
que su urdimbre intracitoplásmica puede estar constituida por filamentos intermedios comunes a ambos tipos
celulares. Esta singularidad proporciona a la célula mesotelial una plasticidad inusual, pudiendo cambiar su fenotipo a epitelial o mesenquimal, en función de señales procedentes tanto de la matriz extracelular como de
la propias células implicadas en el proceso inflamatorio
(5).
En España la asbestosis y los cánceres de pulmón y pleura asociados a la exposición laboral al asbesto figuran en
el cuadro de enfermedades profesionales recogido en el
Real Decreto 1995/1978 de 12 de Mayo (3). No obstante, en España hay una gran discrepancia entre el elevado
número de casos de MP diagnosticados y con elevada
probabilidad de exposición al amianto en función de la
historia laboral del paciente y el bajo número de casos
reconocidos como enfermedad profesional (4).
Durante algunos años se postuló que tras el daño mesotelial, determinadas células precursoras multipotenciales
de origen mesenquimal ubicadas en el tejido conectivo
subseroso, proliferarían, se diferenciarían y migrarían a
la superficie serosa mesotelial, pero estudios experimentales han comprobado que el reemplazo de las células
mesoteliales dañadas es dependiente de las propias células mesoteliales vecinas indemnes que son activadas (6).
Así como los epitelios poseen unas células basales indiferenciadas responsables de la regeneración epitelial, el
mesotelio carece de esas células precursoras y la renovación mesotelial está propiciada por células mesoteliales
libres con mayor actividad metabólica que, desprendidas "flotando" en el seno del fluido seroso lubricante de
ambas hojas mesoteliales, acuden a reemplazar la pérdida de otras células mesoteliales previamente dañadas.
El mesotelio, a diferencia de los epitelios, presenta una
baja tasa de renovación celular: sólo entre el 0,16 % y
el 0,5 % de sus células son sorprendidas en mitosis en
un momento dado. Sin embargo, bajo un estímulo adecuado, como por ejemplo una herida pleural, su actividad mitósica puede aumentar considerablemente. A las
48 horas de producido el daño en la superficie serosa,
entre el 30 % y el 80 % de las celas mesoteliales de los
bordes de la herida, y del mesotelio opuesto a la misma,
comienzan a sintetizar DNA (5).
BIOLOGÍA DE LA CÉLULA MESOTELIAL
Las células mesoteliales forman una monocapa aplanada
de aspecto "pavimentoso" que reviste las cavidades serosas (pleural, pericárdica, peritoneal y túnica vaginal),
tanto en la superficie externa de su periferia (mesotelio
Estas peculiaridades de la biología de la célula mesotelial guardan sin duda relación con el largo periodo de
latencia del MP. El fracaso en los mecanismos reparadores del mesotelio conduce a una persistente proliferación
mesotelial acumuladora de mutaciones a lo largo de va-
—3—
rias decenas de años hasta el desarrollo clínico del MP.
Existe suficiente evidencia científica de que las fibras de
asbesto inducen mutaciones, predominantemente pérdidas de porciones cromosómicas, en muchas de las 2 millones de células mesoteliales que se estima posee un humano adulto.
PATOGENIA DEL ASBESTO COMO INDUCTOR
DEL MESOTELIOMA PLEURAL
Entre los distintos tipos de fibras de amianto, cabe distinguir por su morfología 2 formas principales: las "curvilíneas" (crisolita) y las "rectilíneas" (crocidolita o amianto
azul), siendo estas últimas las principalmente implicadas en la patogenia tumoral al ser transportadas hacia la
periferia del pulmón y entrar en contacto con la superficie pleural, mientras que las primeras permanecen en las
vías aéreas centrales y son eliminadas con mayor facilidad (7).
Hay cuatro procesos principales por los que se ve afectada la pleura (8). Primero, las fibras de asbesto pueden
irritar la pleura. La forma de estas fibras, particularmente
la relación de su largo con su ancho, determinan la profundidad de penetración en el pulmón y la posibilidad
de inducir cáncer. Las fibras después de penetrar irritan
la pleura e inducen enfermedad por cicatrices (placas)
o un franco proceso maligno (MP). Segundo, las fibras
de asbesto pueden penetrar en el huso mitósico de las
células y por lo tanto alterar la mitosis, resultando en
una aneuploidia y otras formas de daño cromosómico.
Tercero, el asbesto, entre otras razones por su contenido férrico, induce la producción de especies reactivas
de oxígeno que causan daño al DNA. Cuarto, el asbesto
induce la fosforilación de la proteína quinasa mitógena
activada (MAP) y de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) 1 y 2. La fosforilación de estas
quinasas aumenta la expresión de los proto-oncogenes
de respuesta-temprana que codifican miembros de FOSJUN y familias de proteínas activadoras 1. El MP comparte características con otros procesos neoplásicos malignos en su progresión tumoral como son la activación
de factores de crecimiento, la inmortalización por efecto
de la telomerasa (el 90 % de los MP expresan telomerasa), la inhibición de genes oncosupresores (NF2 y en
menor proporción Rb y p53), la inducción de procesos
antiapoptóticos, el incremento de la angiogénesis y las
interacciones con la matriz extracelular (8). No obstante,
a diferencia de la mayor parte de tumores malignos sólidos que acumulan mutaciones selectivas de determina-
dos oncogenes y genes oncosupresores (9), las alteraciones genéticas que predominan en el prolongado proceso
de carcinogénesis del MP son del tipo de pérdidas de
porciones cromosómicas responsables de la inactivación
de genes oncosupresores, entre otros de sus efectos (10).
El análisis del cariotipo de los MP evidencia numerosas aberraciones cromosómicas detectables con técnicas
de citometría del DNA y estudios de hibridación genómica comparada (11). La pérdida del cromosoma 22 es
el cambio grosero más comúnmente observado, pero las
reorganizaciones estructurales del 1p, 3p, 9p, y 6q han
sido detectadas también con frecuencia (8).
Se han buscado otros cofactores ambientales que favorecieran el efecto carcinógeno del asbesto. Existe numerosa documentación científica de la implicación del virus
SV40 (12). En general los estudios experimentales continúan apoyando fuertemente el papel de este virus simio
en la patogenia de MP (13), pero epidemiológicamente
no se ha encontrado suficiente evidencia (14). Además,
desde que se comprobase que el SV40 es un contaminante ubicuo del material de los laboratorios y que los
hallazgos de gran parte de los trabajos que lo implicaban en la patogenia del MP son atribuibles al artefacto
derivado de tal contaminación (15), el polémico papel
del SV40 en la patogenia del MP queda cada vez más
cuestionado.
La respuesta individual al efecto carcinógeno del asbesto
es variable en función de la antes denominada "predisposición genética", hoy plasmada en la identificación de
determinados polimorfismos (mutaciones frecuentes en
línea germinal o variantes alélicas), que explican el modo en que nuestro organismo puede o no neutralizar el
efecto carcinógeno del asbesto. Los genes implicados en
los mecanismos reparadores del DNA frente al daño causado por agentes carcinógenos y xenobióticos (16-17),
son junto con los genes reguladores del equilibrio entre
daño oxidativo y la protección frente al mismo, los primeros candidatos para definir genotipos de "riesgo" o de
"no riesgo" de MP, frente a la exposición ambiental por
asbesto (17). Algunas familias turcas en las que varios
miembros padecieron MP, en el contexto de la epidemia
de MP en Turquía atribuible a los suelos ricos en erionita, parecen ser portadoras de polimorfismos de riesgo de
MP (18).
Durante el largo periodo de carcinogénesis del MP, el
daño cromosómico que origina el asbesto en la célula
mesotelial conduce a la inactivación de varios genes on-
—4—
cosupresores, entre ellos el NF2, que acontece en la mitad de los casos (19). La mutación inactivadora del gen
oncosupresor NF2 es la responsable de la neurofibromatosis tipo 2 y ambos procesos han sido co-incidentes en
un mismo paciente (20), por lo que los individuos con
una mutación en línea germinal del NF2 podrían presentar mayor riesgo de MP (21). La identificación de genotipos de riesgo de MP es crucial para la monitorización
del personal de riesgo y diagnóstico de MP en estadio
preclínico.
EXPOSICIÓN OCUPACIONAL AL ASBESTO
Hasta un 80 % de los MP inciden en hombres (8), y para
ambos sexos el 85 % son atribuibles a exposición ocupacional al asbesto (22). El amianto se ha utilizado a lo largo del siglo XX en la elaboración de innumerables productos y procesos industriales. La exposición laboral se
ha concentrado en los sectores de la construcción, minería, fundición, automovilístico, industrias eléctrica, cerámica, del talco, de fabricación de filtros, química, textil
y siderometalíurgica. La lista de ocupaciones con riesgo
de amianto es también muy extensa: trabajadores en astilleros, ferrocarriles, bomberos, técnicos de laboratorio,
soldadores, pintores y tapiceros, entre otros. En España
existe un Registro de Empresas con Riesgo de Amianto
(RERA), que lamentablemente incluye sólo un pequeño
número de empresas. La mortalidad por MP es máxima
en la provincia de Barcelona, seguida de Las Palmas,
Guipúzcoa, Vizcaya y Zaragoza. Por municipios destacan Cerdanyola del Valles, Ripollet, Montcada i Reixac,
Miranda de Ebro, Cádiz, Pozuelo de Alarcón, Cartagena
y Pamplona (22)
Se distinguen tres fases en la exposición al amianto. La
primera fase está asociada a la extracción y manufactura de productos de amianto que se inició en la década
de 1930; aunque la intensidad de la exposición era muy
elevada el número de trabajadores afectados era limitado. La segunda fase, a partir de 1940, se caracterizó por
el uso industrial del amianto a gran escala: fabricación
de barcos, trenes, automóviles, productos textiles y eléctricos, y de aislamiento. En esta fase se produjo un incremento sustancial del número de trabajadores expuestos.
La tercera fase, más reciente, consiste en la exposición
a los millones de toneladas de amianto colocados en la
segunda fase, que comienzan a deteriorase con el uso y
mantenimiento y a desprender fibras; aunque ello supone
una exposición a dosis relativamente bajas, ésta es muy
amplia y generalizada, no limitada al ámbito laboral (4).
Algunas actividades laborales presentan una "exposición
oculta" que ha sido descubierta sólo tras una minuciosa inspección de la actividad. Es el caso de 3 operarios
víctimas de MP, que trabajaban en la misma fábrica de
aceite. Ni la actividad de los operarios, ni la empresa en
la que trabajaban hacían sospechar una exposición laboral al asbesto, pero cuando la empresa fue investigada
se detectó la presencia de amianto en conducciones y
dispositivos de ebullición del aceite (23). La lista de industrias en las que se ha utilizado asbesto es tan extensa,
que cuando incide más de un caso de MP en una misma
empresa en la que "a priori" no se conocía la utilización
del amianto, la empresa debería ser investigada.
También existen exposiciones laborales indirectas, como por ejemplo las derivadas del uso de mascarillas protectoras en trabajadores de la minería del carbón. Las 2
compañías alemanas que manufacturaron los filtros de
las mascarillas, reconocieron haber utilizado "amianto
azul" en la confección de los mismos hasta 1963 y 1970
(24). Este mismo tipo de asbesto también fue detectado en los filtros de determinadas marcas de cigarrillos
fabricados entre 1952 y 1956 (25). Los autores del estudio ya alertaron del riesgo de MP para los fumadores
de esos cigarrillos y recientemente se ha publicado un
caso de MP en una mujer cuyo único antecedente fue
el de ser fumadora de aquellos cigarrillos, en la que se
detectó crocidolita en pulmón y ganglios linfáticos por
análisis de microscopía electrónica de transmisión (26).
Pero el mayor riesgo fue soportado por los trabajadores de las fábricas de filtros para cigarrillos (27), y para
máscaras de gas (28). La crocidolita (amianto azul), es
uno de los asbestos con mayor potencial carcinógeno y
fue utilizado por empresas británicas durante la Segunda
Guerra Mundial para la fabricación de filtros de máscaras de gas (28). El seguimiento durante más de 60 años
de 1154 trabajadores (predominantemente mujeres), de
una empresa de Nottingham que fabricaba filtros para
mácaras de gas de uso militar entre 1940 y 1944, constituye uno de los estudios de cohorte más relevantes de la
especificidad de riesgo del asbesto para el MP (29).
Pocas investigaciones han sido tan incentivadas como la
búsqueda de otros factores ambientales distintos del asbesto implicados en el desarrollo del MP. La industria
ha sido la primera promotora de estas investigaciones,
dadas las pérdidas económicas derivadas de las indemnizaciones a las víctimas de MP, pero hasta la fecha no
se ha encontrado otro culpable distinto del asbesto. Se
estima que el coste total de las indemnizaciones en los
—5—
próximos 40 años alcanzarán los 200 billones de dólares
en EEUU y 80 billones en Europa (8).
de cemento-amianto, fundiciones, refinerías, almacenes
de material de construcción que contiene amianto.
EXPOSICIÓN AL ASBESTO DE ORIGEN NO
OCUPACIONAL
El elemento central de la tesis del Dr. Agudo (4), es la
evidencia de que no hay un nivel de seguridad para la
exposición al amianto en su capacidad de producir MP.
Por eso las regulaciones sobre dosis mínimas permitidas
y elementos de protección (en el ambiente laboral) resultan siempre insuficientes y la única solución viable es
la prohibición total de la fabricación, uso y comercialización del asbesto, como afortunadamente ya se ha logrado
en fechas recientes en Europa. Lamentablemente sólo 40
países han prohibido totalmente el asbesto hasta la fecha.
Los intereses económicos de grandes potencias productoras y exportadoras de asbesto como Canadá, continúan
bloqueando el llamamiento de la comunidad científica
para una prohibición total e internacional del amianto
(30-31).
Aunque la gran mayoría de los pacientes con MP refieren una historia de exposición ocupacional al asbesto,
existe una proporción de casos en los que no es posible
identificar claramente una fuente de exposición durante
su vida laboral. Algunos de estos casos pueden obedecer
a la exposición doméstica o ambiental no-ocupacional.
Es conocido que la limpieza y lavado de la ropa de trabajadores expuestos al amianto constituye una fuente de
exposición capaz de producir MP en los familiares que
realizan dicha actividad. También se han identificado situaciones de exposición ambiental con elevado riesgo de
MP en algunas áreas rurales de Grecia o Turquía en las
que el suelo es rico en fibras similares al amianto como
la erionita o tremolita (4). Sin embargo, la población de
otros enclaves geográficos con suelos ricos en erionita
no presenta MP, por lo que la elevada agregación familiar de MP en determinadas poblaciones de la región de
Capadocia (Turquía), parece obedecer a condicionantes
genéticos. En estas familias una mínima exposición al
asbesto o erionita puede ser suficiente para causar MP
(18).
La exposición no-ocupacional susceptible de incrementar el riesgo de MP de forma significativa ha sido tratada
en detalle en la tesis doctoral del Dr. Agudo (4), tesis
presentada mediante el denominado "método escandinavo" que recopila una serie de publicaciones científicas
sobre el tema, publicadas previamente por el autor en varias revistas científicas de impacto. El Dr. Agudo define
varios niveles de riesgo de exposición no-ocupacional,
obviamente inferiores a la exposición laboral. Así se definen la exposición de origen doméstico con probabilidad o intensidad media/alta, o la de origen ambiental de
probabilidad alta o intensidad media/alta. La exposición
de origen doméstico de grado medio/alto corresponde a
la presencia en el domicilio de material de amianto susceptible de desprender fibras, o bien a la manipulación
por parte del usuario de material de amianto o a la manipulación activa de la ropa de trabajo de un trabajador
del amianto. La exposición ambiental de intensidad media/alta o de probabilidad alta corresponde a la residencia en un radio de menos de 2 km de minas o canteras
de amianto, o bien de fábricas o industrias que utilicen
amianto de forma cierta y en gran cantidad, como plantas
POSIBLES IMPLICACIONES LEGALES DE LA
EXISTENCIA DE EXPOSICIONES NO
OCUPACIONALES
Para probar el riesgo de exposiciones mínimas al asbesto, se utiliza en la tesis del Dr. Agudo la exposición no
ocupacional como ejemplo de una exposición a dosis
mucho menores de las conocidas en el ambiente laboral
y se evidencia su capacidad de producir MP (4). Ciertamente ello puede ser utilizado para aducir la causalidad
no-ocupacional como una alternativa al origen laboral,
es decir argumentar "quizá el MP de un trabajador fuera
debido a que estaba expuesto al amianto en su casa o a
partir del medio ambiente general, y no específicamente
en su trabajo".
En los litigios relacionados con el origen laboral del MP,
el elemento esencial es la evidencia o posibilidad de probar que la víctima trabajó en una ocupación en la que se
manipulaba amianto, o bien que lo hizo en una empresa
dedicada a una actividad en la que se utilizaba amianto.
Si es así, y aunque lo hiciese durante un tiempo corto
y lejano, incluso utilizando medios de protección, la argumentación previa es irrelevante. Una lectura atenta de
la tesis revelará que todo el análisis sobre la causalidad
de la exposición ambiental se realiza sobre 53 casos y
232 controles que nunca estuvieron expuestos al amianto en el trabajo, mientras que el estudio total incluía a
215 casos y 448 controles (véase apartado 7.1, página
29). Es evidente que para los autores sólo es relevante
la exposición ambiental cuando se ha descartado la ocu-
—6—
pacional, pues la importancia de ésta es de tal magnitud
que cuando está presente no tiene sentido buscar exposiciones ambientales.
La cuestión de la diferencia de dosis entre ambos tipos
de exposición es muy importante, y viene apoyada por lo
explicado en el apartado 8.2 (p. 36 y 37) y los datos de
las tablas 8 y 9 de la tesis del Dr Agudo (4). La concentración de fibras de amianto en el ambiente laboral era de
entre 100 y 600 f/ml antes de los años 60, de 20 f/ml en
los 60, de 1-2 f/ml en los 70, y 0.5 f/ml a partir de los 80
(expresadas en f/l estas concentraciones serían respectivamente 100000-600000, 20000, 1000-2000, y 500). En
la exposición ambiental el rango típico de fibras por litro (f/l) es de 0.1 a 1-5, en casos excepcionales de 50;
es decir, hay varios órdenes de magnitud de diferencia
(hay que multiplicar por 100, 1000, ó 10000 para comparar ambas concentraciones). En la tabla 9 la cantidad
de cuerpos de amianto (CA) por gr de tejido pulmonar
seco es de 2300-24000, y la ERS (European Respiratory
Society) considera que más de 1000 CA es un indicador claro de exposición ambiental. En datos españoles
los pacientes sin exposición ocupacional de Barcelona
y Albacete tuvieron concentraciones de CA de 5.4 y 52
respectivamente, de nuevo varios órdenes de magnitud
en la diferencia de ambas exposiciones.
En resumen, pues, si hay evidencia de exposición ocupacional, aunque fuese muy antigua y de corta duración, su
posibilidad de ser el origen del proceso tumoral (MP), es
tan superior a cualquier eventualidad de exposición ambiental que prevalece sin lugar a dudas como origen de
la patología.
HISTORIA NATURAL DEL MESOTELIOMA
PLEURAL
En más de la mitad de los pacientes la primera expresión clínica del MP es un derrame pleural acompañado
de disnea y dolor torácico. Con frecuencia los hallazgos
citológicos iniciales del derrame son negativos, aunque
el aspecto serohemático del mismo es una constante. La
pérdida de peso y la fatiga son comunes en las etapas tardías de la enfermedad en el 30 % de los pacientes, pero
no son tan frecuentes en el comienzo de las manifestaciones clínicas. Aunque el diagnóstico citológico puede
ser realizado en forma rápida, usualmente no se diagnostica hasta 2 o 3 meses después del comienzo de los
síntomas (8). ¿Pero cuándo se inicia la enfermedad?. El
periodo de latencia del MP es el más largo conocido en
carcinogénesis. De hecho, si el MP en lugar de obedecer
a prácticamente un único factor exógeno causal como es
el asbesto, presentase otros diversos factores ambientales etiológicos como sucede en el resto de los tumores
malignos, quizás permaneciera ignorada tanto la participación del asbesto en el prolongado proceso de carcinogénesis, como la extremada duración del mismo que
condiciona un efecto de desplazamiento por otras patologías. El desplazamiento de unas patologías por otras
es un efecto a menudo poco explorado en medicina. El
control de un factor en procesos multicausales puede poner de manifiesto otros factores que permanecían ocultos. Las patologías frecuentes desplazan la morbilidad
de otras patologías subyacentes con mayor periodo de
latencia. La frecuencia real de una enfermedad que tarda
40 años como media en manifestarse clínicamente y en
ocasiones hasta 60 y 70 años como es el MP, siempre va
a quedar subestimada, dado que la probabilidad de que
el paciente fallezca por otra causa es elevada.
La etapa molecular del MP precede en varias decenas
de años a la expresión clínica de la enfermedad, etapa
clínica que paradójicamente suele durar sólo unos meses, falleciendo el paciente la mayor parte de las veces
sin alcanzarse una fase metastásica. El asbesto durante
el desarrollo del MP actúa como una silenciosa "bomba
de relojería" que hasta la fecha no sabemos desactivar,
ni tampoco descubrir en sus fases iniciales de funcionamiento. El condicionante genético puede representar
un papel crucial disminuyendo el dintel de riesgo de la
exposición ambiental a la erionita (32) y probablemente también al asbesto (18), pero no hasta el extremo de
crear una controversia en la comunidad científica que
minimice el protagonismo del asbesto (33). Además todavía no se han identificado los polimorfismos responsables de la elevada susceptibilidad para el desarrollo del
MP en las familias de alto riesgo detectadas por estudios de "pedigree" y los descendientes de estas familias
nacidos fuera el entorno geológico rico en erionita, no
desarrollan MP (18).
A diferencia de lo observado para otros tumores malignos de largo periodo de carcinogénesis, no se ha constatado un efecto protector significativo de la dieta rica en
frutas y hortalizas frente al riesgo de MP (34), ni tampoco la quimioprevención con alfa-tocoferol, vitamina
C, selenio, acetil-cisteina o suplementos de vitamina A
(beta-carotenos de síntesis y/o retinol) se ha traducido
en un efecto beneficioso a largo plazo (4, 35). El efecto
beneficioso era plausible a juzgar por el papel genotó-
—7—
xico oxidativo del asbesto en la célula mesotelial (36);
no obstante si determinados genotipos de sistemas biológicos antioxidantes son más sensibles al efecto carcinógeno del asbesto (37), es posible que el aporte exógeno de antioxidantes en pacientes portadores de esos
polimorfismos no reportase ningún beneficio, de forma
semejante a lo que parece acontecer con el cáncer gástrico (38). Así como los pacientes fumadores expuestos
al asbesto multiplican su riesgo de cáncer de pulmón, el
tabaco no influye en el riesgo de MP (4). En definitiva,
la historia natural del MP en su relación con el asbesto,
no parece verse modificada por factores que sí parecen
modular otros largos procesos de carcinogénesis.
Se sospecha que existen lesiones precursoras de MP dada la existencia concomitante de hiperplasia mesotelial
e incluso algunos autores han definido los parámetros
morfológicos del mesotelioma "in situ", pero estas lesiones sólo se han caracterizado con la presencia simultánea
de un componente claramente invasor (39-40). El MP
suele originarse en la superficie mesotelial de la pleura
parietal y mientras no infiltra todo el espesor de la misma
no expresa gran agresividad biológica (40), pero una vez
se extiende por todo el espesor de la pleura es frecuente la invasión local, con agrandamiento de los ganglios
linfáticos y en ocasiones, obstrucción de la vena cava
superior, taponamiento cardíaco, invasión tumoral subcutánea y compresión medular. También puede existir
diseminación miliar y tromboembolismo pulmonar. El
pulmón contralateral o la cavidad peritoneal son invadidos por el MP en el 10-20 % de los casos. Cuando el MP
progresa, el sitio afectado se fija y no puede expandirse.
Tal fijación de la pared torácica puede llevar a la producción de una neumonía. Las masas tumorales subcutáneas
están casi siempre asociadas con una manipulación quirúrgica previa y ocurren en heridas de toracotomías y
sitios de drenajes previos (8).
El "síndrome canceroso" que consiste en pérdida de peso, fatiga, caquexia, fiebre y sudores nocturnos, trombocitosis, hipoalbuminemia, elevación de la velocidad de
sedimentación de la sangre y anemia, es poco común de
observar en el momento del diagnóstico, pero a menudo
se desarrolla en el curso tardío de la enfermedad. Hay
evidencia de que este síndrome se debe a la interleukina
6 circulante y puede ser revertido, por lo menos en animales, aún cuando el crecimiento del tumor continúe sin
cambios (8).
Hasta la fecha no existe tratamiento curativo para el MP.
Los tratamientos paliativos pueden prolongar la vida del
paciente retrasando la evolución de la enfermedad. Sólo la detección de la enfermedad en un estadio precoz
proporcionaría esperanza terapéutica. Aunque la población de riesgo ocupacional está bien definida, los controles médicos que se ofrecen son todavía ineficaces. A
la espera de identificación de genotipos de elevado riesgo, se ha propuesto un fenotipo marcador de riesgo de
MP en la población expuesta que presentaría las siguientes características: exposición ocupacional precoz, sexo
masculino, presencia de una segunda neoplasia y antecedente familiar en primer grado de cáncer (41). La investigación de nuevos biomarcadores de riesgo como los
niveles séricos de osteopontina parece más prometedora
(42). La osteopontina es una glucoproteína de matriz extracelular sobreexpresada en el melanoma y carcinomas
de mama, pulmón, colorectal, gástrico y ovárico, cuyo
papel en la carcinogénesis del mesotelioma inducida experimentalmente con asbesto, ya había sido determinada
previamente 6 años antes (43). Si los niveles séricos de
43,3 ng/ml de osteopontina, son capaces de detectar la
aparición del MP en la población de riesgo con una sensibilidad del 77,6 % y una especificidad del 85,5 %, como señalan los autores del estudio (42), es posible que
haya llegado la hora de un control eficaz para los trabajadores con historia de exposición ocupacional al asbesto
(44).
COMPROMISO DE LA COMUNIDAD
CIENTÍFICA EN EL CONTROL DE LA
EPIDEMIA DE MESOTELIOMA PLEURAL A
ESCALA MUNDIAL
Hasta un cuarto de millón de europeos podrían morir a
causa de MP en los próximos 30 años, según el profesor
Julián Peto, del Instituto de Investigación del Cáncer y
de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (45). Las estimaciones realizadas para el periodo
1995-2029 son que durante los primeros 20 años el número de casos anuales de MP aumentaría desde los 5000
en 1998 hasta los 9000 en el 2018, año en que se produciría el declive en la frecuencia del MP, el cual parece
haberse ya recientemente alcanzado en EEUU. El mayor riesgo en Europa lo sufriría la cohorte nacida entre
los años 1945 y 1950, época en la que la mayor parte
de paises europeos no regularizaron el uso del asbesto y
se utilizaba masivamente en construcciones y aislantes
(45). Uno de los procedimientos básicos en el control de
epidemias y la predicción de su evolución, es el registro
de los casos. En Europa existen eficaces registros mono-
—8—
gráficos de mesotelioma en Italia (46), Francia (47), Reino Unido (48) y Alemania (49). Los Registros de Cancer de Suecia (50) y Finlandia (51), también participan
de un seguimiento activo del mesotelioma. España carece de un Registro Nacional de Cáncer y no existe información centralizada sobre MP. Temporalmente se creó
un grupo de estudio de MP en la Comunidad de Madrid
(GEMN), en el seno de la Sociedad Madrileña de Neumología y Cirugía Torácica (NeumoMadrid) y un Grupo
de Estudio del Mesotelioma en Barcelona (GEMEBA).
Por el momento permanece activo un sistema voluntario
de vigilancia sobre enfermedades ocupacionales respiratorias en Cataluña (Grupo MOR), entre las que figura el
MP como diagnóstico más frecuente relacionado con la
exposición al asbesto (52).
La primera documentación científica alertando del efecto carcinógeno del asbesto para el MP data de los años
30 del pasado siglo (2,22), pero países productores de
amianto como Canadá continúan explotando sus yacimientos y exportando asbesto a países en vías de desarrollo. La industria del amianto ha contado con la complicidad de gobiernos y organizaciones, resistiendo reclamaciones sindicales y sociales. ¿Qué papel ha jugado
la ciencia en esta lucha?
Una de las organizaciones científicas independientes
más implicadas en combatir las epidemias de MP a escala mundial es el "Collegium Ramazzini". Fundada en
1982 por Irving J. Selikoff, Cesare Maltoni y otros científicos, para el progreso en el estudio de las enfermedades ocupacionales y ambientales, su "misión" es poner
la ciencia al servicio de la protección de la salud pública. "Collegium Ramazzini" lleva años reclamando una
urgente prohibición absoluta internacional de la comercialización y uso del asbesto, que para ser efectiva debería ser ratificada por todos y cada uno de los paises del
mundo (53). Aunque la base científica de la propuesta no
puede ser cuestionada (31), algunos autores han venido
alimentando a lo largo de su producción científica supuestas controversias en la biología del MP, en relación
con casos en los que no se detectó exposición al asbesto
(54-56), y a propósito de la enigmática interacción del
asbesto con otros posibles factores ambientales y genéticos (57). La polémica suscitada, aunque con escaso eco
en la comunidad científica, ha sido utilizada por la industria del asbesto para comercializar impunemente sus
productos en Sudáfrica, India y resto del mundo asiático,
una vez ha sido prohibido el amianto en EEUU y Europa (58). También algunos jueces se han apoyado en es-
tas supuestas controversias para proteger la industria del
asbesto, por lo que algunos autores propusieron la necesidad de crear unas directrices basadas en la evidencia
científica de la relación del MP con el asbesto, que sirviesen de guia medicolegal en casos de litigio (59). Recientemente estos autores han desarrollado una escala en
4 niveles para clasificar los pacientes con MP sin antecedente conocido de exposición ocupacional al amianto,
todavía no consensuada (60).
En la misma línea de compromiso del "Collegium Ramazzini", cabe destacar el Secretariado Internacional
para la Prohibición del Asbesto (IBAS = International
Ban Asbestos Secretariat), en el Reino Unido (61), cuya coordinadora, Laurie Kazan-Allen, viene denunciando abiertamente la hipocresía de la industria y gobierno
canadiense (62-64). Rusia, China y Brasil son también
grandes productores y exportadores de asbesto, sin embargo sus gobiernos, a diferencia del gobierno canadiense, no financia las campañas de publicidad masivas en
los países en desarrollo con el mensaje de que el asbesto puede ser perfectamente seguro. El IBAS apoya toda
iniciativa en la lucha hasta conseguir la prohibición absoluta a nivel mundial de la comercialización y uso del
asbesto. En este sentido tuvo una relevancia especial el
"Global Asbestos Congress" de 2004 en Tokyo (65), y la
reciente "Asian Asbestos Conference" en Bangkok, en
julio de este año (66).
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(h)
— 11 —
ICONOGRAFÍA
Figuras 1 y 2.- CASO 1. Radiografía simple AP de tórax e imagen de TAC, que muestran un derrame pleural masivo
originado por un MP diagnosticado radiológicamente hacía 1 mes. Hasta otro mes antes de la primera radiografía de
tórax, indicada por tos pertinaz y disnea de esfuerzo, el paciente, de 79 años de edad, estaba asintomático y hacía vida
normal con un elevado grado de autonomía y actividad física para su edad.
— 12 —
Figura 3 y 4.- Corte histológico en HE del sedimento del derrame pleural serohemático del paciente de la figura 1 y
tinción de Giemsa del extendido del líquido pleural. El material era poco celular y se diagnosticó de sospechoso de
malignidad, solicitándose nueva muestra para estudio del bloque celular mediante la técnica de plasma-trombina (1).
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B
C
C
1.- ABBC D
— 13 —
Figura 5.- Corte histológico en HE del bloque celular obtenido mediante la técnica de plasma-trombina (1), en el que
pudo realizarse el diagnóstico de certeza de mesotelioma bifásico. Ver NOTA [a].
— 14 —
Figuras 6 y 7.- CASO 2. Cortes histológicos en HE de un MP de patrón papilar bien diferenciado con calcificaciones
psamomatosas. Ver NOTA [b].
— 15 —
Figuras 8 y 9.- La neoplasia papilar de las figuras 6 y 7 presentó postividad para EMA y citoqueratinas AE1/AE3,
que junto a la negatividad para CD15, CEA y Ber-EP4, apoyaron el diagnóstico de mesotelioma (5). Ver NOTA [c].
— 16 —
Figura 10.- Adicionalmente el MP de las figuras 6-7-8-9 expresó podoplanina. La podoplanina es una mucoproteína
transmembrana reconocida por el anticuerpo monoclonal D2-40 recientemente comercializada. Ver NOTA [d].
— 17 —
Figuras 11 y 12.- CASO 3. Cortes histológicos en HE de áreas sarcomatosas en un MP bifásico de predominio
sarcomatoso. Obsérvese la configuración fascicular vagamente estoriforme de la proliferación neoplásica, con
necrosis tumoral de patrón geográfico, así como pleomorfismo celular y nuclear evidente.
— 18 —
Figuras 13 y 14.- La neoplasia de las figuras 11 y 12 presentó focalmente expresión de calretinina en las escasas
áreas epiteliales, así como positividad dispersa para desmina en las áreas sarcomatosas. También mostró intensa y
extensa postividad para vimentina. El paciente, jubilado de 76 años de edad, que falleció en el 2004 a los 9 meses del
diagnóstico, había trabajado en la misma empresa que el paciente del caso número 1 (figuras 1-5).
— 19 —
NOTA [a]: Corte histológico en HE del bloque celular obtenido mediante la técnica de plasma-trombina (1), en el
que pudo realizarse el diagnóstico de certeza de mesotelioma bifásico. La imagen muestra un área de componente
sólido epitelioide con necrosis tumoral central. El estudio inmunohistoquímico realizado sobre el material del bloque
celular evidenció expresión de citoqueratinas AE1/AE3, calretinina y EMA en el componente epitelioide, y desmina
y p53 en el componente sarcomatoso. Ambos componentes fueron negativos para CEA, CD15, BerEP4 y TTF1. El
paciente no preciso biopsia pleural para establecer el diagnóstico. Cuando la situación clínica se hizo insostenible
y se practicó talcaje por videotoracoscopia, se comprobó una diseminación tumoral por ambas superficies pleurales,
parietal y visceral, tomándose muestras tisulares para banco de tumores, en las que se confirmó el diagnóstico inicial.
El paciente que falleció en el 2003, a los 6 meses de las primeras manifestaciones clínicas, había estado trabajando
durante los años 1955-1983 en la filial española de “Exide Technologies”, multinacional que fabrica baterías eléctricas
cuya filial más importante francesa tuvo que hacer frente en 2003 y 2004 a cuantiosas indemnizaciones a trabajadores
con enfermedades producidas por exposición al amianto, componente habitual de las carcasas de sus baterías entre
los años 1957 y 1982 (2). Un segundo trabajador de la filial española, la cual niega la práctica seguida por la filial
francesa, falleció también como consecuencia de un MP con extensión peritoneal (caso número 3). Hasta el momento,
la filial española no ha tenido que hacer frente a ninguna indemnización relacionada con el uso del asbesto y tampoco
está inscrita en el Registro de Empresas con Riesgo de Amianto (3).
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NOTA [b]: El tumor infiiltraba todo el espesor de la pleura parietal, por lo que pudo establecerse el diagnóstico de
malignidad. En ausencia de esta infiltración, la disposición arquitectural de la proliferación papilar y la citología de
esta neoplasia bien diferenciada habría sido casi indistinguible de una hiperplasia mesotelial atípica (4).
4.- Cagle PT, Churg A. Differential diagnosis of benign and malignant mesothelial proliferations on pleural biopsies.
Arch Pathol Lab Med. 2005 Nov;129(11):1421-7. Ver texto completo e imágenes en:
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NOTA [c]: 5.- Ordonez NG. Immunohistochemical diagnosis of epithelioid mesothelioma: an update. Arch Pathol Lab
Med. 2005 Nov;129(11):1407-14. Ver texto completo e imágenes en:
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NOTA [d]: Es selectivamente expresada en el endotelio de los vasos linfáticos, así como en los linfangiomas, en
el sarcoma de Kaposi y en un subgrupo de angiosarcomas con probable diferenciación linfática. También se expresa
fuertemente en seminomas, mesoteliomas epitelioides y en hemangioblastomas, por lo que la tinción con este marcador
puede ayudar al diagnóstico de estos tumores (6). El paciente de 81 años, que había trabajado como obrero de la
construcción en Bélgica durante más de 20 años, hasta que regresó a España en los años 70, falleció a los 2 años del
diagnóstico. Aunque la supervivencia del MP en pacientes en edad avanzada es inferior, el MP de patrón epitelioide
bien diferenciado es de mejor pronóstico. Actualmente, las empresas inmobiliarias en Bélgica que venden pisos de
segunda mano, acompañan en la documentación un certificado de edificio libre de amianto y así lo hacen constar en
los anuncios de venta. La rehabilitación de edificios que contienen asbesto es una actividad de riesgo, ya que cuando
se hacen reformas el mineral puede liberar microfibrillas al ambiente.
6.- Ordonez NG. Podoplanin: a novel diagnostic immunohistochemical marker. Adv Anat Pathol. 2006 Mar;13(2):838.
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Historia natural del mesotelioma pleural: El asbesto como factor

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