Dr. Jorge Vega

AVANCES EN EL
TRATAMIENTO DE LA
NEFROPATÍA LUPICA
Dr. Jorge Vega Stieb
Cátedra de Nefrología.
Nefrología.
Escuela de Medicina.U. De Valparaíso.
Hospital Naval A. Nef y G. Fricke.
Fricke.
Viña del Mar
Compromiso del riñón en LES
• Al momento del Dg. del LES
cerca de un 50% tiene un
examen de orina alterado.
• La Bp renal muestra
alteraciones en > 90% de los
pacientes con LES.
1
Tienen mayor riesgo
de nefritis lúpica
al comienzo de la enfermedad
• Los hombres
• Los jóvenes < de 33 años al diagnóstico.
• Los americanos no europeos
(afro- americanos, afro-caribeños,
asiáticos, hispanos)
Nueva clasificación de la
nefropatía lúpica (2003)
Internacional Society of Nephrology
and
Renal Pathology Society Working Group
on the Classification of Lupus Nephritis
Weening J, Kidney Int. 2004; 65: 521521-30
2
6 Clases Diferentes
•
•
•
•
•
•
Clase I
Clase II
Clase III
Clase IV
Clase V
Clase VI
6 Clases Diferentes
•
•
•
•
•
•
Clase I : n.l. mesangial mínima
Clase II : n.l. proliferativa mesangial
Clase III : n.l. focal
Clase IV : n.l. difusa (segmentaria o global)
Clase V : n.l. membranosa
Clase VI : n.l. esclerosante avanzada
3
Clase I : n.l. mesangial mínima
• El riñón a la M.O. es normal
• La IF y/o ME muestra depósitos inmunes
en el mesangio.
• Es la forma mas temprana y leve de la
nefropatía lúpica.
Clase II : n.l. proliferativa mesangial
• La MO muestra hipercelularidad
mesangial y/o expansión de la matriz
mesangial.
• Clínicamente se manifiesta por:
hematuria y/o proteinuria.
• Hipertensión arterial : rara vez
• Insuficiencia renal
: casi nunca
• Síndrome nefrótico
: casi nunca.
4
Clase III : n.l. focal
• Compromiso de < 50% de los glomérulos
a la MO.
• Por lesiones activas o inactivas.
• Compromiso global o segmentario.
• Lesiones endocapilares o extracapilares.
• A menudo hay depósitos subendoteliales
y en el mesangio (IF y ME).
5
Actividad versus Cronicidad
LESIONES ACTIVAS
ACTIVAS
LESIONES
Hipercelularidad
• Proliferación
•Presenciaglomerular
de PMN
• Presencia
de PMN
•Necrosis
fibrinoide
• Necrosis•Kariorexis
fibrinoide/cariorexis
• Crecientes
celulares
•Crecientes
celulares/fibrocelulares
• Depósitos
•Asas hialinos
de alambre
• Monocitos
en glomérulos
•Trombos
hialinos
LESIONES CRONICAS
•Glomeruloesclerosis
•Adherencias glomerulares
•Crecientes fibrosas
•Monocitos en glomérulos
•Rotura de la GBM
Clase III : n.l. focal
(sub tipos)
• Clase III (A): n.l. proliferativa focal
• Clase III (A/C): n.l. focal proliferativa y
esclerosante.
• Clase III ( C ) : n.l. focal esclerosante.
6
Cuadro clínico (Clase III)
• Hematuria y proteinuria en casi
todos los pacientes.
• Algunos con síndrome nefrótico,
hipertensión y/o elevación de la
creatinina.
7
Clase IV: n.l. difusa
• Mas del 50% de los glomérulos afectados
a la MO.
• Hay depósitos subendoteliales en la fases
activas de la enfermedad (ME).
• Hay lesiones proliferativas, necrotizantes
y formación de crecientes.
• Pueden ser segmentarias o globales
(>50% tiene lesiones S o G)
• Clases IV-S y IV-G (A, A/C, C)
8
Cuadro clínico (Clase IV)
•
•
•
•
Es la forma mas frecuente y severa de n.l.
La forma G es mas frecuente que la S.
Hematuria y proteinuria casi siempre.
S. nefrótico, insuficiencia renal e
hipertensión arterial muy frecuentes.
• Típicamente hay hipocomplementemia y
anticuerpos anti DNA (fase activa)
9
Clase V: n.l. membranosa
• Engrosamiento difuso de la membrana
basal a la MO.
• Depósitos inmunes subepiteliales en la
ME.
• Pueden haber alteraciones mesangiales.
• Puede ser aislada o combinada con clase
III o IV.
10
Cuadro clínico (Clase V)
• Afecta al 10 a 20% de los
pacientes.
• El síndrome nefrótico es la
presentación mas frecuente.
• Puede haber hematuria e
hipertensión.
• La creatinina usualmente es
normal o levemente elevada.
Clase VI: n.l. esclerosante avanzada
• Esclerosis global > 90% de los glomérulos.
• Refleja una etapa avanzada de las Clases III,
IV o V.
• Hay una IRC lentamente progresiva (no
hay actividad clínica) con un sedimento
blando.
• Su diagnóstico es útil para no emplear
inmunosupresión.
11
Otras formas de nefritis lúpica
(no glomerulares)
•Nefritis tubuloinsterticial
•Enfermedad vascular
12
Tratamiento de la nefritis lúpica
• Terapia no inmunológica
• Terapia inmunológica
(inmunosupresores)
Terapia no inmunológica
• T. Antihipertensiva
(Objetivo: < 130/80 mmHg)
• T. Anti-proteinúrica (IECA/ARA II)
(Objetivo: < 500 mg/dia)
• T. Anti-hiperlipémica (estatinas)
(Objetivo: Colesterol LDL < 100 mg/dl)
13
TERAPIA INMUNOLOGICA
Nefritis Lúpica Mesangial
(Clase I o II)
No requiere terapia
específica
(buen pronóstico
renal)
14
Nefritis lúpica membranosa
Clase V
(10-20%)
• El pronóstico es variable (casos con remisión espontánea)
• La terapia óptima es incierta.
• Proteinuria no nefrótica asintomática
(no se recomienda dar inmunosupresores)
• Síndrome Nefrótico
(4-6 meses CsA 3-5 mg/dia
+ PDN)
• S. Nefrótico severo o con SCr >>>
o asociado a Clases III o IV
(terapia = nefritis proliferativas)
Terapia clásica de la
nefritis lúpica III o IV severa
Esquema del NIH
15
Inducción
• 6 meses de pulsos de Ciclofosfamida e.v.
(0.75 –1.0 g/m2 en SF en 30 a 60 minutos
con o sin
• 6 meses de pulsos de MPDN 0.5 - 1.0 gr e.v.
... seguido de PDN 1 mg/kg oral por < 8 semanas,
bajando progresivamente hasta la mínima dosis.
Mantención
• Ciclofosfamida en pulsos c /3 meses por 2 años +
PDN oral.
Algunos autores han planteado
su preocupación sobre el uso de
la terapia propuesta por el NIH
en todos los pacientes con
nefritis lúpica proliferativa
por estos motivos:
16
1.- Hay casos de nefritis
lúpica proliferativa
diagnosticada por biopsia
que son clínicamente leves,
por lo cual una terapia tan
agresiva no parece
justificarse.
2.- El uso de CF ev en dosis altas
es muy tóxico:
- Sobre el 25% desarrollan herpes
zoster.
- Sobre el 26% desarrolla una
infección severa
- Sobre el 52% de las mujeres con
riesgo desarrollan una falla
ovárica.
17
3.- Un meta-análisis reciente de
todos los estudios randomizados
en nefritis lúpica no demostraron
que un tratamiento prolongado con
CF e.v. fuera superior en términos
de pronóstico renal y sobrevida,
que otros regímenes de citotóxicos
orales o ev.
Bansal VK et al. Am J Kidney Dis 1997; 29: 193-9
Toxicidad de la Ciclofosfamida
• Supresión en la médula ósea.
• Cistitis hemorrágica y cáncer
vesical.
• Infecciones oportunistas.
• Aumento del riesgo de Cáncer
en general.
• Falla gonadal prematura
18
NUEVAS EVIDENCIAS...
... de la utilidad de terapias
diferentes.
Primera evidencia...
19
Efficacy of Mycophenolate
Mofetil in patients with Diffuse
Proliferative Lupus Nephritis
Chan TM et al
Hong Kong- Guangzhou
Nephrology Study Group
NEJM 2000; 343:1156-1162
Grupo 1
(n=21)
MMF 1 gr x 2 veces/dia +
PDN 0.8 mg/kg/dia
Grupo 2
(n=21)
6
Meses
CF 2.5 mg/kg/dia oral +
PDN 0.8 mg/kg/dia
PDN se redujo 5 mg/dia cada 2 semanas (hasta los 20 mg)
luego, 2.5 mg/dia cada 2 semanas (por 1 mes)
luego 2.5 mg/dia cada 4 semanas
hasta llegar a 10 mg/dia hasta el 6º mes
20
Grupo 1
(n=21)
MMF ½ dosis +
PDN 10 mg/dia
Grupo 2
(n=21)
7-12
Meses
CF STOP, cambio por
AZA 1.5 mg/kg/dia +
PDN 10 mg/dia
DURACION DEL ESTUDIO
12 meses
Después de los 12 meses
ambos grupos siguieron
con AZATIOPRINA 1-1.5 mg/kg/dia
RESULTADOS
NO HUBO DIFERENCIAS
ENTRE LOS GRUPOS (salvo amenorrea)
•Remisión completa © o parcial (P)
•Tiempo en alcanzar remisión © o P
•Tiempo en aparición de recaída
•Fracasos de tratamiento
•Recaídas
•Fallecimientos
•Infecciones
21
Grupo 1
(n=33)
Grupo 2
(n=31)
EXTENSION POR
63 Meses
Chan TM. JASN 2005; 16:1076-1084
Resultados
• 90% lograron la remisión P o C en ambos
grupos durante la inducción.
• La función renal se mantuvo en ambos grupos en
forma similar.
• El tiempo libre de recaída fue similar.
• Hubo 4 ESRD o Muerte en el grupo c/ CF y
ninguna en los c/ MMF. (p= 0.06)
• Hubo menos infecciones en los c/ MMF
22
Evidencia dos...
Europeos diseñaron un estudio
corporativo...
Dosis bajas versus altas
de Ciclofosfamida
23
Immunosuppressive Therapy in
Lupus Nephritis
The EuroEuro-Lupus Nephritis Trial,
Trial a randomized Trial of
Low-Dose Versus High-Dose Intravenous
Cyclophosphamide
Houssiau F.A. et al
Arthritis & Rheumatism 2002
46: 2121-2131
90 pacientes con nefritis lúpica
Rp: a todos
• 3 pulsos de 750 mg de metilprednisolona
• Prednisona 0.5 mg/kg/dia por 4 semanas
• Reducción de 2.5 mg PDN cada 2 semanas
• Mantención de PDN 5 a 7.5 mg/dia hasta los 30
meses de su inclusión.
+
24
Dosis alta de Ciclofosfamida
(n=46)
Dosis baja de Ciclofosfamida
(n=44)
pulsosmensuales
mensuales++
• 66 pulsos
2 trimestrales
• 2 trimestrales
CF0.5
0.5mg/m2
gr/m2 inicial
inicial
• CF
250 mg
mg
• Incrementos
Incrementos de
de 250
WBC dia
dia14)
14)
(segúnWBC
(según
• Dosis
DosisMáxima
Máxima1.500
1.500mg
mg
6 pulsos cada
cada 15
15 dias
dias
CF
c/u(fija)
(fija)
CF 0.5 gramos
gramos c/u
Dosis acumu lada 3 gramos
AZATIOPRINA
2 mg/kg/dia
2 semanas post ultima
dosis de CF
por 30 meses
Aspectos analizados:
•
•
•
•
•
•
•
•
Fracasos del tratamiento
Remisión de la nefropatía
Reactivación de la nefropatía
Falla renal terminal
Infecciones graves
Toxicidad gonadal
Toxicidad en medula ósea
Muertes
25
Conclusiones
• No hay mas fallas terapéuticas con D bajas
• La respuesta inicial no difiere entre usar D
bajas y D altas
• La probabilidad de alcanzar la remisión es
similar entre los grupos.
• Hubo menos infecciones con DB (p=0.20)
• Estos datos cuestionan la practica actual de
usar el esquema del NIH.
Evidencia tres...
26
Sequential Therapies
for Proliferative Lupus
Nephritis
Contreras G. et al
NEJM Marzo 2004
350: 971-980.
INDUCCION
Pulsos mensuales de Ciclofosfamida ( 44-7)
(0.5 - 1.0 g/m2)
Pulsos de
Ciclofosfamida
0.5-1.0 g/m2
c/ 3 meses
MANTENCION
Azatioprina
1 - 3 mg/kg/dia
Micofenolato
500 a 3000 mg
por dia
+
Prednisona < 0.5 mg/kg/dia (inicial) por 1 a 3 años
27
Resultados
• La mortalidad y la IRC fueron
menores en los que NO recibieron
CF.
• Las recaídas fueron menores en los
c/ MMF
• La incidencia de hospitalizaciones,
amenorrea e infecciones fueron
MENORES en los con AZA y MMF.
Conclusiones
La inducción con CF e.v.
seguida de terapia de
mantención con AZA o
MMF es mas eficaz y menos
riesgosa que con CF e.v.
28
Evidencia cuatro...
Mycophenolate Mofetil or
Intravenous
Cyclophosphamide for Lupus
Nephritis
Ginzler E, Appel G et al
NEJM Nov 24, 2005
353: 2219-2228
29
Características principales
• Estudio multicéntrico (19),
randomizado, controlado y abierto
entre 1999 y 2003.
• 140 pacientes con n.lúpica activa,
clases III, IV y V.
• Se excluyeron aquellos con:
ClCr < 30 ml/min y/o SCr > 3.0
mg/dl
MMF
(n=71)
6 meses
Ciclofosfamida
(n=69)
Pulsos mensuales
MMF 500 mg c/12 h
PDN
de CF 0.5 g/m2 hasta
por 2 semanas,
1
mg/kg/dia
llegar a 1.0 gr/m2
luego 750 c/12 horas,
inicial,
hasta llegar a 3 g/dia.
bajando
10-20%
Cambio al régimen alternativo a las 12 semanas
si no había respuesta
End point primario: remisión completa a 24 semanas
End point secundario: remisión parcial a 24 semanas
30
Conclusiones
• El MMF, por 6 meses, fue mas
efectivo que la CF e.v. en inducir
la remisión de la nefritis lúpica.
• El MMF tuvo menos efectos
secundarios que el uso de CF e.v.
Recomendaciones
actuales según la
evidencia disponible...
INDUCCION
MANTENCION
31
Terapia de Inducción
• Ciclofosfamida y MPDN en
pulsos mensuales por 6 meses +
PDN oral.
O
• Micofenolato oral 2 a 3 g/dia +
PDN oral por 6 meses.
Terapia de Mantención
• Micofenolato 1 a 2 g/dia x 18-24 meses
o
• Azatioprina 2 mg/kg/dia x 18-24 meses
O
• Ciclofosfamida pulsos c/3 meses hasta la
remisión completa por 1 año
(+)
• PDN en la dosis mínima requerida para el
control de síntomas extrarenales
32
Otras terapias...
•
•
•
•
•
•
•
•
Tacrolimus + MMF
Gamaglobulina humana
Transplante autólogo de células troncales
Plasmaféresis
Dosis inmunoablativas de Ciclofosfamida
Anticuerpos anti CD20 (Rituximab)
Bloqueo de citoquinas (Ac anti ILIL-10)
LJP 394 (abetimus sodium)
33
La incidencia de
enfermedades
cardiovasculares
en pacientes con LES
es 10 a 50 veces
la de la población general
El riesgo de infarto
en mujeres con LES es
entre 20-39 años es 16 veces y
entre 35-44 años es 50 veces
el de una mujer sin LES.
¿Cual es la razón?
34
Factores de riesgo
cardiovascular en LES
•
•
•
•
•
•
•
•
Hipertensión arterial
Diabetes Mellitus 2
Obesidad
Enfermedad renal crónica
Hiper-homocisteinemia
Menopausia precoz
Uso de corticoides
Hiperlipidemia
.......
Factores de riesgo
cardiovascular en LES
• Inflamación crónica (secreción crónica de
citoquinas inflamatorias)
•
•
•
•
•
•
Anticuerpos antifosfolípidos.
Anticuerpos anti LDL oxidadas.
Alteración de la fibrinolisis.
Activación endotelial por anticuerpos
Disfunción endotelial.
Ateroesclerosis prematura.
35
Causas de muerte en LES
• 1. Enfermedades
cardiovasculares
• 2. Actividad lúpica
• 3. Infecciones
FIN
36