Trabajo en PDF - Juan A López

Juan A. López-Rodríguez
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Epidemiología de los Trastornos relacionados con cocaína y el trastorno
por déficit de atención con hiperactividad en España: una revisión
bibliográfica.
Cocaine-related disorders and attention deficit disorder with hyperactivity
epidemiology in Spain: a bibliographic review
López-Rodríguez JA. Médico
Comunicaciones a: Centro de Atención Integral al Drogodependiente Sur. CAID SUR.
Agencia Antidroga. Comunidad de Madrid. Calle del Jaspe, 40. 28026. Tf. 91.500.28.28.
e-mail: [email protected]
Resumen
En drogodependencias es conocida la coexistencia de patología psiquiátrica
concomitante a los trastornos relacionados con sustancias, concepto enmarcado bajo la
denominación ‘Diagnóstico Dual’. En los pacientes consumidores de cocaína se ha
observado una prevalencia mayor que para el resto de la población del Trastorno por
Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) hasta ahora no cuantificada en grandes
estudios poblacionales. Realizamos aquí una revisión de la bibliografía publicada hasta
la actualidad en la literatura anglosajona y española. Se puede concluir que la
epidemiología del TDAH en el adulto y consumidor de cocaína requiere un estudio con
una muestra mayor para poder asumir diferencias poblacionales en ambos grupos,
consumidores o no consumidores de cocaína.
Palabras clave: trastornos relacionados con cocaína, trastornos por déficit de atención
con hiperactividad, TDAH, adulto, epidemiología, prevalencia, revisión bibliográfica
Abstract
It is known the coexistence of psychiatric disorders and substance-related disorders
in the substance-abuse field, which is enshrined in the definition of ‘Dual Diagnosis’. In
patients who take cocaine it’s been observed a higher prevalence for Attention Deficit
Disorder with Hyperactivity (ADDH) than the rest of the population which hasn’t been
quantified in proper population sample studies. We review here the bibliography
published up to date in either English or Spanish medical literature. We conclude that
adult and cocaine-taking ADDH patient epidemiology still need a bigger sample study
to assume population differences in both groups, cocaine-taking patient and not-taking
ones.
Keywords: cocaine-related disorders, attention deficit disorder with hyperactivity,
ADDH, adult, prevalence, epidemiology, prevalence, review.
1. INTRODUCCIÓN
En el campo de las adicciones, la unión de trastornos psiquiátricos propios del
paciente y los trastornos relacionados con consumo de sustancias, es una situación
observable con frecuencia en la consulta médica ambulatoria del Centro de
Drogodependencias. Una vez realizado los diagnósticos psiquiátricos y de sustancias
pertinentes, la coexistencia de ambos es denominada ‘Diagnóstico Dual’ aunque
algunos autores también lo describen como ‘Patología Dual’, término no incluido en los
descriptores bibliográficos a diferencia de “Diagnóstico dual”.
El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad es un diagnóstico clásico de
la edad infantil que según se creía evolucionaba autorresolviéndose en la edad adulta.
En los últimos 20-30 años se ha empezado a considerar cada vez más que el diagnóstico
pueda persistir en la edad adulta desde el punto de vista psiquiátrico, pero con otras
manifestaciones distintas de las encontradas en el niño.
En concreto, los pacientes adultos consumidores de cocaína que vemos en el Centro
de Atención Integral al Drogodependiente Sur de Madrid son pacientes, que a menudo,
al historiarlos clínicamente describen una historia personal en la infancia compatible
con el TDAH.
La prevalencia del TDAH en la infancia oscila entre el 3 y el 7% según el DSM-IV
(López-Ibor, 2008) pero esto varía en función de si se analizan muestras clínicas o de
población general. En el Compendio Kaplan-Sadok (Sadok, 2009) la prevalencia
referida para TDAH en la infancia va de 1 a 20%.
La prevalencia de TDAH en el adulto es controvertida (Quintero Gutiérrez del
Álamo, 2006) y los estudios la refieren como persistencia de parte de la sintomatología
1
pasada la adolescencia. Se postuló que la tasa de remisión de TDAH en la edad adulta
se asemejaba a un ritmo disminuyente exponencial de un 50% cada 5 años. Spencer et
al, 1998, sitúan la tasa de prevalencia en 3-4% en la edad adulta. Otros investigadores
(McGough, JJ y Barkley, RA, 2004) postulan como máximo un 4,7% de prevalencia en
adultos.
La prevalencia del consumo de cocaína, diagnosticada como trastorno o no,
simplemente en la Encuesta Domiciliaria sobre el Consumo de Alcohol y Drogas en
España (Observatorio Español sobre drogas, 2007) pone de manifiesto que un 4,9% de
los encuestados consumió alguna vez cocaína y un 2,6% el año anterior, dato
coincidente con los datos de Sadok, 2006 sobre prevalencia total en los Estados Unidos.
Sin embargo, sólo el 0,6% de los mayores de 12 años (Sadok, 2006) cumplió criterio de
abuso o dependencia durante el año precedente.
2
2. JUSTIFICACIÓN
La búsqueda de la causalidad en medicina es uno de los pilares del proceso médico.
Si tratamos las manifestaciones de un proceso nosológico probablemente no estamos
‘tratando’ sino ocultando. Conocer la etiología de los procesos morbosos es por tanto un
requisito esencial a la hora de prestar asistencia sanitaria de forma que si tratamos la
causa desaparece la enfermedad. Esto está siendo especialmente difícil en el campo de
las adicciones.
Suponer que los pacientes consumidores de cocaína que han tenido o puedan tener un
trastorno de déficit atencional consumen cocaína por la comorbilidad o la presencia de
esa dualidad diagnóstica, es asumir parte de la etiología de los trastornos relacionados
con cocaína directamente sin someter esa declaración al método científico.
La Hipótesis de la Automedicación (Casas M y otros, 1992) establece que los
trastornos por dependencia de drogas son el resultado de la existencia de una alteración
biológica, de origen genético o adquirido, que forzaría al adicto a consumir estas
sustancias como un proceso de autotratamiento de la enfermedad que padece. Al
intentar paliar con drogas los trastornos provocados por su enfermedad, posteriormente
desarrollarían conductas de dependencia. Como el propio autor reflexiona, se trata de
una hipótesis todavía no contrastada.
Sin embargo se observan corrientes de tratamiento de ese posible TDAH presente o
pasado como una diana terapéutica en pacientes con abuso o dependencia a cocaína con
el fin de tratar ese TDAH como causa de la dependencia posterior. Existen pocas
3
publicaciones al respecto y con muestras pequeñas acerca de este tema, luego la cautela
en ese tipo de generalizaciones terapéuticas es importante.
Para poder hacer estudios y ensayos que permitan establecer guías de tratamiento de
este grupo específico de pacientes, antes debe ser estudiada la población hacia la que se
dirige y ese es una de las causas por la que se desarrolla este artículo, con el fin de
aclarar la epidemiología, sobre todo la prevalencia, de este tipo de diagnósticos duales.
A modo de curiosidad, es una observación clínica no fundamentada, que pacientes
con sospecha de TDAH y consumidores de cocaína, preguntados durante la Entrevista
Clínica acerca del tipo de sensaciones que la cocaína les produce, suelen referir, a
diferencia del resto de pacientes consumidores de cocaína, que no les ocurre ese efecto
‘subidón’, sino una paralización, con estado de bienestar, y agudización de los sentidos,
lo que hace sospechar un sustrato neurobiológico similar al del efecto producido por las
anfetaminas.
4
3. OBJETIVOS
Queremos aportar algo más de luz sobre los trastornos relacionados con cocaína y el
trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su interacción-relación de forma
que se puedan iniciar otros estudios y ensayos que mediante el método científico
demuestren la causalidad, si fuese así, y confirmen clínicamente la eficacia y efectividad
de los tratamientos para este grupo de pacientes.
Por esto, son hitos para este desarrollo:
1. Analizar la prevalencia global de TDAH en el niño en España.
2. Analizar la prevalencia global de TDAH en el adulto en España.
3. Analizar la prevalencia de trastornos relacionados con cocaína en España.
4. Analizar la prevalencia de TDAH en pacientes con trastornos relacionados con
cocaína.
5. Servir de base para el desarrollo de meta-análisis en cualquiera de las categorías
anteriores para la población española.
5
4. MATERIAL Y MÉTODOS
Para el desarrollo de esta revisión bibliográfica, hemos realizado una búsqueda en las
principales bases de datos de artículos y bibliografía médica relacionada. Hemos
utilizado bases de datos bibliográficas en castellano (LILACS, IBECS, IME) y
anglosajonas (MEDLINE, EMBASE) para los que hemos aplicado una estrategia de
búsqueda como sigue:
1. Prevalencia TDAH en niños
a. IBECS:
i. "TRASTORNO
POR
DEFICIT
DE
ATENCION
CON
HIPERACTIVIDAD/EP" [Descriptor de asunto]: Mediante esta
búsqueda obtenemos 35 resultados que hacen referencia a las
publicaciones relacionadas por descriptor con la epidemiología.
ii. and “NINO" [Límites]: obtenemos 24 referencias.
iii. and "ESTUDIOS DE PREVALENCIA" [Descriptor de asunto]: si
añadimos el descriptor de estudios transversales nos cierra la
búsqueda y nos devuelve sólo 5 resultados. Esta modalidad, que
sería la adecuada, deja fuera estudios importantes en España como
el de la prevalencia en Castilla y León con una amplia muestra
(Rodríguez-molinero et al, 2009).
b. IME (4 publicaciones): Búsqueda Simple: ‘trastorno por déficit de
atención con hiperactividad’ AND ‘estudios de prevalencia’ AND
‘niños’. Todas las referencias que encontramos aquí, puesto que no hay
búsqueda avanzada ni descriptores a usar, son las mismas que hemos
obtenido en IBECS.
6
c. MEDLINE
(18
publicaciones):
"attention
hyperactivity/epidemiology"[MeSH
Terms]
deficit
AND
disorder
"cross
with
sectional
studies"[MeSH Terms] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (MetaAnalysis[ptyp]
OR
Review[ptyp])
AND
(English[lang]
OR
Spanish[lang]) AND ("infant"[MeSH Terms] OR "child"[MeSH Terms]
OR "adolescent"[MeSH Terms])). Mediante esta búsqueda obtenemos
resultados relacionados con comorbilidades como trastornos del sueño,
trastorno bipolar, epilepsia y de la cual solo extraemos tres útiles pero
ninguna relacionada con la población española.
2. Prevalencia TDAH en adultos:
a. IBECS: La misma búsqueda anterior, la de TDAH para niños con
estudios de prevalencia, que supuestamente nos ha de devolver estudios
de prevalencia, no devuelve ningún resultado. Modificada sin ese
descriptor: "TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION CON
HIPERACTIVIDAD/EP"
[Descriptor
de
asunto] and "ADULTO"
[Límites] obtenemos tres referencias todas relacionadas con cuestionarios
de cribado para el TDAH en adultos. No todas las referencias son útiles
en este caso. Si obviamos el modificador EP (que hace relación a
documentos
relacionados
con
la
epidemiología
del
descriptor
inmediatamente superior, devuelve 40 publicaciones de las que alguna
son interesantes, y que detallamos más adelante en la selección.
b. IME (1 publicación): Búsqueda Simple: ‘trastorno por déficit de atención
con hiperactividad’ AND ‘estudios de prevalencia’ AND ‘adultos’
c. MEDLINE:
"attention
hyperactivity/epidemiology"[MeSH
7
deficit
Terms]
disorder
AND
"cross
with
sectional
studies"[MeSH Terms] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (MetaAnalysis[ptyp]
OR
Review[ptyp])
AND
(English[lang]
OR
Spanish[lang]) AND "adult"[MeSH Terms]). Aquí devuelve 6 referencias
de las que 3, las útiles, coinciden con las de la búsqueda del TDAH en
niños. De nuevo, ninguno directamente asociado a la población española.
Sin embargo si en vez de buscar por estudios de prevalencia, sólo
buscamos por ‘prevalencia’ se obtiene un metaanálisis del British Journal
o Psychiatry sobre la prevalencia de TDAH en Adultos muy bueno para
determinar el punto de comparación con los estudios españoles.
3. Prevalencia de trastornos relacionados con cocaína:
a. IBECS: "TRASTORNOS RELACIONADOS CON COCAINA/EP"
[Descriptor
de
asunto] and "ESTUDIOS
DE
PREVALENCIA"
[Descriptor de asunto]. Aquí se obtienen 4 referencias, de las cuales una
es muy útil porque se centra en toda la población española exceptuando
Navarra y País Vasco. Las otras tres son de patrones sociodemográficos
asociado como infección por VIH, VHC… pero sin centrarse en los
trastornos relacionados con cocaína
b. IME (3 referencias): ‘trastornos relacionados con cocaína’. No admite
modificadores porque devuelve 0 referencias.
c. MEDLINE: "cocaine related disorders/epidemiology"[MeSH Terms]
AND "cross sectional studies"[MeSH Terms] AND ("humans"[MeSH
Terms]
AND
(Meta-Analysis[ptyp]
OR
Review[ptyp])
AND
(English[lang] OR Spanish[lang]) AND (("infant"[MeSH Terms] OR
"child"[MeSH
Terms]
OR
8
"adolescent"[MeSH
Terms])
OR
"adult"[MeSH Terms])). Se obtienen tres resultados ninguno relacionado
con la epidemiología en España.
4. Prevalencia de TDAH en pacientes con trastornos relacionados con cocaína:
a. IBECS (0 referencias): "ESTUDIOS DE PREVALENCIA" [Descriptor
de asunto] and "TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION CON
HIPERACTIVIDAD"
[Descriptor
de
asunto] and "TRASTORNOS
RELACIONADOS CON COCAINA" [Descriptor de asunto]. Sin el
descriptor de ‘estudios de prevalencia’ devuelve 1 referencia muy útil de
Actas Españolas de Psiquiatría (Ros Soler, 2004)
b. IME (2 resultados): ‘tdah’ AND ‘cocaína’
c. MEDLINE (1 resultado): ("cocaine related disorders"[MeSH Terms]
AND "attention deficit disorder with hyperactivity"[MeSH Terms]) AND
"cross sectional studies"[MeSH Terms]. Una referencia de calidad pero
no relacionada con la población española.
Es importante aclarar que las búsquedas bibliográficas realizadas están orientadas a
encontrar estudios de prevalencia o ‘cross-sectional studies’, objeto de esta revisión, lo
cual supone una dificultad añadida pues hay pocos estudios de este tipo en general
dentro de la población drogodependiente debido a la dificultad de selección de criterios
y su fácil seguimiento. En búsquedas anglosajonas si hemos limitado mucho más la
búsqueda ciñéndonos al marcador de ‘Epidemiología’ y además a los estudios ‘Crosssectional’ puesto que existen muchos más artículos indexados.
Las estrategias de búsqueda han tenido en cuenta la posibilidad de no encontrar
artículos mediante el criterio de “Estudios de prevalencia” o “Cross-sectional studies” y
han dado la posibilidad de incluir “Prevalencia” o “Prevalence” como palabra a buscar
9
en los títulos de forma que, a pesar de encontrar muchos otros no relevantes, no
obviáramos parte de la literatura relevante al caso pero no del todo bien indexada.
Hemos excluido de nuestra propia base de datos estudios de seguimiento y de casos
en familia que no proporcionan prevalencias reales, o como es el caso de
comorbilidades como bipolar u obesidad, pero no aquellos relacionados con adicciones
pues en última instancia será nuestro objetivo.
Tras el desarrollo de la compleja estrategia de búsqueda hemos seleccionado por área
los siguientes estudios:
1. Prevalencia global de TDAH en el niño en España:
a. Uno en la población general de Castilla y León con una muestra de 1.095
(población 212.657) escolares de 6 a 16 años.
b. Uno en la población general de la Isla de Mallorca con una muestra de
1.509 (población 30.000) escolares de 6 a 11 años.
c. Uno en población total española a partir de la cantidad de metilfenidato
prescrita de 1992-2001
2. Prevalencia global de TDAH en el adulto en España.
a. No se encuentran estudios relacionados directamente con el control de la
prevalencia y otras características de los pacientes con TDAH adultos en
España.
3. Prevalencia de trastornos relacionados con cocaína en España.
a. La gran mayoría de estudios se realiza por encuestas domiciliarias u otro
tipo y a partir de los valores indirectos.
b. Uno llevado a cabo por el Observatorio Español sobre Drogas por
entrevista clínica en una muestra de 2.610 pacientes con problemas
10
relacionados con cocaína y/o heroína en toda España (salvo Navarra y
País Vasco).
4. Prevalencia de TDAH en pacientes con trastornos relacionados con cocaína.
a. Un estudio que estudia la validez de dos cuestionarios, donde además de
eso hace un estudio de la población que acude a un centro de
drogodependientes y los que tienen diagnóstico de TDAH. Muestra total:
80 pacientes.
b. Otro estudio de la UCA (Unidad de Conductas Adictivas) del 12 de
Octubre para la validación de la WURS, otra de las escalas de cribado,
donde se puede observar prevalencias.
11
5. RESULTADOS
La prevalencia del TDAH en la infancia oscila entre el 3 y el 7% según el DSM-IV
(López-Ibor, 2008) pero esto varía en función de si se analizan muestras clínicas o de
población general. En el Compendio Kaplan-Sadok (Sadok, 2009) la prevalencia
referida para TDAH en la infancia va de 1 a 20%. Los estudios de prevalencia para
TDAH en población española que hemos seleccionado han utilizado la escala rápida de
detección para padres y profesores ADHD-RS IV de cribado, pero sólo la muestra de
Castilla y León comprobó clínicamente el diagnóstico con criterios DSM-IV. Se trata
por tanto de muestras no clínicas. Las prevalencias encontradas en cada estudio fueron:
4,7% (3,31% - 6,09% IC95%) (el no comprobado clínicamente, Cardo E et al, 2007);
6,6% (5,81%-8,1% IC 95%,) en el comprobado con criterios DSM-IV (Rodríguez
Molinero L et al, 2009); y según la prescripción española de metilfenidato (CriadoÁlvarez JJ y Romo-Barrientos C, 2003), único medicamento que estaba aprobado en el
momento de realizar el estudio que acababa en 2002 (anterior a los otros dos), la
prevalencia era 0,63 casos por cada 1000 habitantes (tasa muy inferior al resto de
países).
La prevalencia de TDAH en el adulto es controvertida (Quintero Gutiérrez del
Álamo, 2006) y los estudios la refieren como persistencia de parte de la sintomatología
pasada la adolescencia. Se postuló que la tasa de remisión de TDAH en la edad adulta
se asemejaba a un ritmo disminuyente exponencial de un 50% cada 5 años. Spencer et
al, 1998, sitúan la tasa de prevalencia en 3-4% en la edad adulta (muestras
anglosajonas). Otros investigadores (McGough, JJ y Barkley, RA, 2004) postulan como
máximo un 4,7% de prevalencia en adultos (Figura 5.1). No encontramos estudios de
prevalencia en de TDAH en adultos en la población española. La realidad es que no está
tan estandarizado el diagnóstico en la población adulta y lo único que se han
12
desarrollado son escalas para intentar orientar ese diagnóstico (Cabanyes Trufino J y
García Villamisar D, 2006). Esto supone un hándicap claro a la hora de poder
desarrollar estudios transversales que revisen el estado de la población adulta de cara al
TDAH.
La prevalencia del consumo de cocaína, no diagnosticada como trastorno,
simplemente en la Encuesta Domiciliaria sobre el Consumo de Alcohol y Drogas en
España (Observatorio Español sobre drogas, 2007) pone de manifiesto que un 4,9% de
los encuestados consumió alguna vez cocaína y un 2,6% el año anterior, dato
coincidente con los datos de Sadok, 2006 sobre prevalencia total en los Estados Unidos.
El 0,6% de los mayores de 12 años cumplió criterio de abuso o dependencia durante el
año precedente (Sadok, 2006).
La prevalencia esperada en el grupo de pacientes consumidores de cocaína de
TDAH, que según lo estudios se describen en mayores de 12 años de edad, debería ser
igual que el resto de la población adulta 4,7% (3-7% IC 95%). Sin embargo es conocido
en numerosos estudios que esto no es así (Sadok, 2006; Rounsaville BJ, 1991) donde
puede llegar hasta el 34%. Lo que observamos en nuestra búsqueda bibliográfica es que,
de nuevo, no hay estudios claramente destinados a determinar la prevalencia real de la
psicopatología dentro de los pacientes con trastornos relacionados con sustancias, y en
concreto cocaína, y que esos datos se obtienen indirectamente a partir de poblaciones
para otro tipo de estudios, en concreto de valoración de cuestionaros para TDAH, donde
se encontró una prevalencia de un 20% en una muestra española (Daigre C, 2009) sin
diferencia de la sustancia consumida.
13
6.
CONCLUSIONES
Hay suficiente evidencia muestral para declarar que la prevalencia de TDAH en
niños es similar a la descrita en la literatura. Sin embargo, una muestra con posterior
metaanálisis que pudiese comparar la distribución entre las distintas áreas de España,
sería necesario para explicar las diferencias en prescripción de metilfenidato, si estas
persisten, y si ha seguido aumentando su prescripción como parece, aunque esto no sea
indicador claro de la prevalencia final.
El diagnóstico de trastorno por déficit de atención con hiperactividad del adulto
guarda enorme relación con el del niño y el adolescente pero su screening y diagnóstico
no está estandarizado. A pesar de ello hay suficiente evidencia para considerar el TDAH
en el adulto una entidad nosológica clara. Sin embargo no podemos aclarar que la
prevalencia en ambos grupos (niño o adultos) tenga diferencia a la luz de los estudios
existentes. Ulteriores estudios de su prevalencia en España son necesarios.
Con los datos bibliográficos existentes no podemos afirmar que la población
española tenga una prevalencia elevada de TDAH en pacientes con trastornos
relacionados con cocaína, objeto de esta revisión. En la literatura sí se ha encontrado ese
aumento en pacientes con trastornos relacionados con sustancias, cualquiera de las
sustancias, un aumento de la prevalencia de TDAH sin encontrar diferencias entre cada
sustancia. Esto coincide con estudios anglosajones. Sin embargo las muestras son muy
pequeñas para estas aseveraciones en relación a la población española.
14
7. DISCUSIÓN
La principal aseveración que tenemos que hacer constar es que todavía se están
validando las herramientas posibles para poder hacer diagnósticos correctos en el
adulto, dando lugar al siguiente paso que sería la posibilidad de plantear estudios
transversales que detecten el estado de la población adulta de cara al TDAH.
Los estudios hasta ahora realizado en el adulto se han validado con los criterios
diagnósticos del DSM-IV pero sólo han usado muestras clínicas, no equiparable a las
prevalencias por tanto de las muestras de TDAH en niños.
El diagnóstico de TDAH en adultos en presencia de TUS (trastornos por uso de
sustancias) resulta dificultoso por la necesidad de hacer un diagnóstico retrospectivo,
por no contar con criterios diagnósticos diseñados especialmente para adultos en el
DSM-IV y por la relevante necesidad de hacer un diagnóstico diferencial debido a que
muchos síntomas son compartidos con otra psicopatología.
Observando la relación entre TDAH y trastornos relacionados con cocaína, en
general, los estudios van desde los trastornos relacionados con sustancias (no sólo
cocaína) a la distribución de la psicopatología dentro de ese grupo (no sólo TDAH). La
ruta que sería interesante para poder comparar sería: Prevalencia TDAH en niños Æ
Prevalencia TDAH en adulto Æ Prevalencia TDAH en trastornos relacionados con
sustancias Æ Prevalencia TDAH en trastornos relacionados con cocaína. Así podríamos
llegar a la ratificación del conocimiento general de los clínicos de que los cocainómanos
tienen alta prevalencia de TDAH. Sólo se encontró un estudio en el tercer aspecto,
Prevalencia de TDAH en trastornos relacionados con sustancias, donde se especificaba
15
claramente que no había diferencias estadísticamente significativas entre las distintas
sustancias tanto en los grupos TDAH como sin TDAH, pero no era una población
española.
No creemos que la prescripción nacional de metilfenidato pueda servir hoy día para
determinar prevalencia de Trastorno por déficit de atención con hiperactividad, porque,
además de no constituir la única terapia a fecha de hoy aprobada para el tratamiento de
los Trastornos por déficit de atención con hiperactividad, no contempla la posibilidad de
derivación al mercado negro de este psicoestimulante.
16
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23
9. ANEXOS
Figura 5.1. Metaanálisis de prevalencias con IC al 95% de TDAH en adulto. Tomado de
Simon et al, 2009
24
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................ 1
2. JUSTIFICACIÓN ......................................................................................................... 3
3. OBJETIVOS ................................................................................................................. 5
4. MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................................................... 6
5. RESULTADOS .......................................................................................................... 12
6. CONCLUSIONES ..................................................................................................... 14
7. DISCUSIÓN .............................................................................................................. 15
8. BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................................... 17
9. ANEXOS ................................................................................................................... 24
25