GRUPO REUMATOLOGIA FEBRERO/2016 ADVERTENCIA: • El

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 GRUPO REUMATOLOGIA FEBRERO/2016 ADMINISTRACION DE CICLOFOSFAMIDA EN REUMATOLOGIA ADVERTENCIA:  El nadir de leucopenia ocurre a las 2 semanas de la administración (CH en ese tiempo).  Tener en cuenta el efecto sobre fertilidad especialmente en pacientes en edad reproductiva sin paridad satisfecha.  Debe administrarse como infusión IV en un lugar donde se encuentren disponibles resucitación y monitorización completa y la estrecha supervisión de un oncólogo, hematólogo o reumatólogo experimentado.  En las dosis siguientes, revise hemograma reciente y ajuste dosis de la siguiente manera: Leucocitos <1500 NO administrar, si entre 1500 y 3500 bajar dosis 50% de la programada, si >3500 administrar la dosis programada.  Como muchos de los pacientes tienen compromiso renal (incluso en hemodiálisis), se recomienda ante TFG <30mL/min, reducir la dosis programada en un 25 a 30%. El intervalo de tiempo entre la finalización de la infusión de CYC y la hemodiálisis debe ser mínimo de 6 a 7 horas (Ver seminario pregunta clínica en reuma.co)  Tener en cuenta las condiciones hemodinámicas del paciente por el riesgo de generar hipervolemia (por las cargas de líquidos) y adicional la frecuente insuficiencia renal con la que cursan estos pacientes. INTRODUCCIÓN: La ciclofosfamida es un agente alquilante bifuncional relacionado con la mecloretamina (mostaza nitrogenada). Es un profármaco que requiere la activación hepática para ser citotóxico formando fosforamida (mostaza) y acroleína. Es la acroleína la responsable de la toxicidad en vejiga‐cistitis hemorrágica. Sus efectos inmunosupresores se dan al causar linfopenia (tanto células B y células T) y la supresión selectiva de la actividad de linfocitos B. Se ha descrito disminución en la secreción de inmunoglobulinas en pacientes tratados con ciclofosfamida en dosis bajas para enfermedades autoinmunes. Influye en la actividad de los linfocitos T, aunque no se ha establecido el mecanismo exacto. (1,2). En reumatología se ha utilizado en nefritis lupica, síndrome nefrótico, granulomatosis poliangeitis, artritis reumatoide, esclerosis sistemica, miopatias inflamatorias. PRESENTACIÓN: Ciclofosfamida (CYC) ampolla con 500 mg polvo liofilizado. Ciclofosfamida (CYC) ampolla con 200 mg polvo liofilizado. Marcas: Endoxan®, Genoxal®, Cytoxan®, Formitex®, PREPARACIÓN (1‐3): Diluir el polvo liofilizado para obtener una concentración de 20mg/mL en la ampolla. Con 10 ml (presentación de 200 mg) o con 25 ml (presentación de 500 mg) de agua inyectable. La sustancia se disuelve fácilmente si se agita vigorosamente el frasco ámpula durante un minuto después de haber agregado el solvente. Si la sustancia no se disuelve completamente, es aconsejable dejar la solución en reposo por algunos minutos hasta obtener una solución completamente clara. De esta manera permanece estable por 24 horas a ambiente y 6 días en refrigeración. La administración es intravenosa diluida en 250 a 500cc de SSN o solución con glucosa al 5%. GRUPO REUMATOLOGIA FEBRERO/2016 DOSIS Y PAUTAS USADAS EN REUMATOLOGÍA (1‐2,4‐7): Las dosis intermitentes de CYC reducen la toxicidad en vejiga por eso son las recomendadas en lugar de las dosis orales diarias. Estas dosis intermitentes se administran cada 3 a 4 semanas en dosis en promedio 500 to 750 mg/m2 ASC. A continuación recomendaciones específicas por patologías que tienen estudios específicos. a. Granulomatosis poliangeitis Inducción: 15mg/kg cada 2 semanas por 3 dosis luego continuar 15mg/kg IV cada 3 semanas hasta 3 meses después de lograda remisión. Máximo 1200mg por dosis. b. Nefritis lúpica Dosis altas esquema NIH: 8 pulsos IV en un año, 1 pulso cada mes por 6 meses, seguidos de 1 pulso cada 3 meses. Se inicia con 500mg/m2 ASC y se incrementa 250mg en siguiente pulso según recuento leucocitario. Máxima cantidad por pulso 1500mg. Dosis bajas esquema Euro‐Lupus: 6 pulsos IV con dosis fija de 500mg IV por pulso, cada 2 semanas. c. Fibrosis pulmonar en esclerosis sistémica 6 pulsos IV, cada uno de 600mg/m2 ASC cada mes. INFUSIÓN: Premedicación: Hora 0: Hidratar con 1000cc de SSN a pasar en 3 a 4 horas y según condición cardiovascular y volemia. Tener en cuenta volemia de paciente y función renal pues se puede inducir edema pulmonar. Hora 3.5: Furosemida 20mg IV 30 minutos antes de iniciar la infusión Hora 3.5: Ondansetron 8mg IV 30 minutos antes o en su defecto metoclopramida (la efectividad del ondansetron es el doble de la metoclopramida) El uso de mesna no está claramente definido y más cuándo se trata de dosis bajas. Considerar su uso a criterio. Datos de reciente publicación anotan que no parece haber diferencia al usar mesna (6). Administración de ciclofosfamida: Hora 4: Administrar la ciclofosfamida diluida en SSN o Suero glucosado. Tiempo de administración según dosis: 
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Si la dosis es inferior a 500‐1000 mg se administra en 15‐30 minutos. Si es superior a 1000mg administrarse en 1‐2 horas Cuidado posterior: Hora 5: Rehidratar con 1000cc de SSN, pasar en 3 a 4 horas y según condición cardiovascular y volemia. Tener en cuenta volemia de paciente y función renal pues se puede inducir edema pulmonar. Hora 8: Furosemida 20mg IV Hora 8: Ondansetron 8mg IV o metoclopramida GRUPO REUMATOLOGIA FEBRERO/2016 Alta: Recomendación de ingesta de líquidos abundante aproximadamente 1 litro adicional al día. Estos pacientes generalmente también tienen dosis altas de corticoides por lo cual se debe considerar el uso de TMP‐SMX en dosis profilácticas. REACCIONES ADVERSAS (1‐2): CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD.Puede causar esterilidad en ambos sexos, dependiente de la dosis y ser irreversible. Náuseas, vómito, anorexia, malestar abdominal, diarrea, colitis hemorrágica, estomatitis, rinitis, ictericia, cefalea, alopecia, hiperpigmentación de la piel. El efecto adverso más significativo es la mielosupresión, la cual se manifiesta por leucopenia y en algunas ocasiones trombocitopenia. Cistitis hemorrágica. Secreción inadecuada de hormona antidiurética. Cardiotoxicidad, con dosis altas (rango de 120 a 240 mg/kg). REFERENCIAS CONSULTADAS: 1.
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American Society of Health System Pharmacists, Inc., DynaMed [Internet]. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995 ‐ . Record No. 233062, Cyclophosphamide; [updated 2016 Jan 19, cited 2016 02/02. Available from http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=dnh&AN=233062&site=dynamed‐live&scope=site. Registration and login required. Lexicomp. Cyclophosphamide: Drug information. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Feb 04, 2016.) Topic 9308 Version 149.0. Castro I, Echarri E, Ferriols F, García A, Martínez J, Oliveras M, et al. Medicamentos citostáticos Madrid: Sociedad Española de Farmacéuticos de Hospitales; 2005 [cited 2016 02/02]. Available from: http://www.sefh.es/libro/Wyeth/pdf/libro.pdf. McCune J, Clowse M. General principles of the use of cyclophosphamide in rheumatic disease. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Feb 04, 2016.) Topic 7963 Version 13.0. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, Sebastiani GD, de Ramon Garrido E, Danieli MG, et al. Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis: lessons from long‐term followup of patients in the Euro‐Lupus Nephritis Trial. Arthritis and rheumatism. 2004;50(12):3934‐40. Yilmaz N, Emmungil H, Gucenmez S, Ozen G, Yildiz F, Balkarli A, et al. Incidence of Cyclophosphamide‐induced Urotoxicity and Protective Effect of Mesna in Rheumatic Diseases. The Journal of rheumatology. 2015;42(9):1661‐6. Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, Newlands P, Goh NS, et al. A multicenter, prospective, randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis and rheumatism. 2006;54(12):3962‐70.