Cáncer de mama: aspectos clínicos y tratamiento

Transcripción

Fascículo XVI
Aspectos bioquímicos y moleculares del cáncer de mama. Modelos Experimentales.
Claudia Lanari
Laboratorio de Carcinogénesis Hormonal,
Instituto de Biología y Medicina Experimental, CONICET
Cáncer de Mama: Aspectos Clínicos y Tratamiento
Leonardo H. Mc Lean
Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad Austral;
Centro Mamario del Hospital Universitario Austral
Ignacio L. Mc Lean
Centro Mamario del Hospital Universitario Austral
Cáncer de Endometrio
Karin Stur
Servicio de Ginecología, Hospital de Emergencias “Dr. Clemente Alvarez”, Rosario
Rafael Luis Pineda
Facultades de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario y de Ciencias Biomédicas, Universidad Austral,
Servicio de Ginecología, Hospital de Emergencias “Dr. Clemente Alvarez”, Rosario.
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Hipertensión pulmonar
INDICE
Aspectos bioquímicos y moleculares del cáncer de mama.Modelos experimentales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Introducción: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Factores de riesgo para el cáncer de mama esporádico: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Cáncer de mama familiar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Clasificación molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Blancos terapéuticos actuales y terapias propuestas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Receptores de estrógenos y progesterona. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
HER2 y EGF-R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Cáncer de mama: aspectos clínicos y tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Formas de presentacion del cancer de mama – estadificacion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Metodología diagnóstica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Tratamiento locorregional del cancer de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Tratamientos adyuvantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Cáncer de endometrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Factores de riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Obesidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Terapia de reemplazo hormonal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
Tamoxifeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Herencia y desarrollo de cancer de endometrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Cáncer de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Nuliparidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Anovulación crónica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Menarca precoz y menopausia tardia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Alcohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Melatonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Factores protectores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Actividad física . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Anticonceptivos orales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Cigarrillo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Patogenesis molecular en los tipo I y II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Rol de las hormonas sexuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Modelo de carcinogenesis para el cáncer tipo I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Síntomas y diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Evaluación preoperatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Factores pronósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Invasión miometrial: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Citologìa Peritoneal: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Compromiso de ganglios linfáticos: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Metàstasis anexiales: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Compromiso de espacio linfo-vascular: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Tamaño tumoral: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
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Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 Nº6
Aspectos bioquímicos y moleculares del cáncer de mama.
Modelos experimentales.
Autora: Claudia Lanari
Introducción:
El cáncer de mama es uno de los más frecuentes en la población mundial, y es la neoplasia maligna
más frecuente en mujeres (23% de los cánceres). Hasta fecha reciente se lo consideraba la principal
causa de muerte por cáncer en mujeres entre los 35 y 65 años. Estadísticas más recientes, indican
que el cáncer de pulmón en mujeres en los Estados Unidos está sobrepasando a la mortalidad por
cáncer de mama.
Factores de riesgo para el cáncer de mama esporádico:
La nuliparidad es uno de los factores de riesgo más conocidos en el desarrollo del cáncer de mama
esporádico. El embarazo en mujeres jóvenes, así como el amamantamiento, protegen el desarrollo de
esta enfermedad. Diversas hipótesis se han propuesto para explicar este fenómeno. El crecimiento
y diferenciación de la glándula mamaria disminuiría el porcentaje de células troncales susceptibles a
la carcinogénesis 1 por un lado, y por otro se ha propuesto que la exposición a estrógenos durante
la preñez puede ejercer un efecto protector 2 . Estos estudios son controvertidos, en particular los
últimos, pues la menarca temprana y la menopausia tardía, o sea la mayor exposición a hormonas es
también un factor de riesgo.
El background genético es importante dado que hay casos en los cuales varios componentes de la misma familia han desarrollado la enfermedad. Los genes ligados al cáncer de mama esporádico no son
conocidos, pero estudios recientes de polimorfismos poblacionales han demostrado que fibroblast
growth receptor 2 (FGFR2), trinucleotide repeat containing 9 (TNRC9), mitogen-activated protein kinase
3 K1 (MAP3K1), 8q24, y lymphocyte-specific protein 1 (LSP1) presentan polimorfismos asociados a un
mayor riesgo de cáncer de mama 3. Existen otros factores de riesgo relacionados con el estrés, dieta,
ejercicio, consumo de alcohol, los cuales modulan la aparición del cáncer de mama y se encuentran
en estudio. La terapia de reemplazo hormonal es otro factor a tener en cuenta. Si bien algunos estudios individuales han indicado la asociación de estrógenos en terapias de reemplazo hormonal a un
mayor riesgo, estudios recientes que tienen en cuenta la suma de diversos estudios señalan un índice
de riesgo menor a 1, aunque no estadísticamente significativo. Por otra parte, es clara la asociación
de estrógenos y progestágenos a una mayor incidencia de cáncer de mama y en este caso el aumento
es estadísticamente significativo 4,5.
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Los estrógenos son moléculas que se metabolizan a través de la vía de la 2/4 hidroxilasa a metabolitos
como el 2-OH-estradiol y 4-OH-estradiol, o por la 16 α hidroxilasa a 16α-OH-estradiol 6. Según la
preponderancia de ambas enzimas, predominará uno u otro metabolito. Se ha indicado que estos
metabolitos, llamados catecol estrógenos, tienden a formar quinonas altamente reactivas con capacidad de formar aductos en condiciones experimentales. Estos podrían actuar como carcinógenos
químicos favoreciendo la inestabilidad genética o induciendo mutaciones. Si bien en modelos experimentales esto ha sido demostrado 7, faltan todavía evidencias concretas en el humano. Diversas
observaciones apoyan la teoría de los estrógenos como iniciadores en la carcinogénesis, mientras
que otros sostienen que podrían actuar como promotores tumorales favoreciendo la expansión de
células iniciadas. Como ya se mencionó anteriormente, la causa principal por la cual los estrógenos
han sido señalados como factores favorecedores de la enfermedad proviene de datos experimentales
y clínicos. En la clínica, la ovariectomía disminuye el riesgo y en algunos casos el crecimiento tumoral.
Asimismo, las terapias con moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (RE), como el
tamoxifeno, han resultado muy beneficiosos. Desde el punto de vista experimental, todas las líneas
celulares de cáncer de mama que expresan REα son estimuladas in vitro y en la mayoría de los casos
son absolutamente dependientes de estrógenos en el crecimiento in vivo. Sin embargo no siempre
es así. Hay líneas celulares que expresan REα y altos niveles de PKCα en las cuales los estrógenos
ejercen efectos inhibitorios. Por otra parte, la transfección de RE α 8 o β 9 a células que no tienen
receptores también resultan en efectos inhibitorios, así como tampoco se ha observado estimulación
del crecimiento por estrógenos en células tratadas con agentes desmetilantes que inducen la reexpresión de los receptores hormonales.
Existe, por otra parte, un modelo experimental humano, la línea T61, que proviene directamente de
células de un paciente inoculadas a un ratón inmunosuprimido, sin pasar por crecimiento en plástico,
que es inhibida por estrógenos 10.
Con respecto a la progesterona, el tema es aún más controvertido En general, se ha asociado a la
misma con efectos diferenciadores y opuestos a los de estrógenos como es el caso en el útero. Sin
embargo, son numerosas las evidencias tanto clínicas como experimentales que indican un efecto
proliferativo además de diferenciador en la glándula mamaria tanto humana como murina. Asimismo, existen evidencias claras del efecto pro tumoral de los progestágenos sintéticos en ratones 11
y en perros 12 . En ratas, los estrógenos inducen tumores de mama siempre que se acompañen de
un carcinógeno químico, tradicionalmente MNU o DMBA. La inducción de tumores de mama por
administración única de estrógenos se da solo en la cepa ACI, en la cual curiosamente los receptores
de progesterona (RP) son necesarios como los RE. Los estudios de terapia de reemplazo hormonal
en humanos confirman los datos obtenidos en animales. Sin embargo, tal como ocurre con los estrógenos, hay claros efectos inhibitorios en algunos modelos. Así en ciertos modelos experimentales el
acetato de medroxiprogesterona (MPA) inhibe el crecimiento tumoral, como es el caso de carcinomas mamarios de rata inducidos con MNU ó en algunas líneas celulares de cáncer mamario humano.
Existen en la literatura datos clínicos que informan efectos beneficiosos con MPA como tratamiento
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de segunda o tercera línea. No se conocen aún los mecanismos por los cuales MPA podría reducir el
crecimiento tumoral y la implicancia de otros receptores como los de glucocorticoides o andrógenos
mediando estos efectos inhibitorios 13.
Cáncer de mama familiar
Menos de un 5% de los cánceres de mama humano están ligados a mutaciones de los genes BRCA1
(20-40%) o BRCA2 (10-30%), y son más frecuentes en judíos Ashkenazi. En menor medida están
asociados a mutaciones de p53 (<1%) o PTEN (<1%). Estos tumores no expresan receptores hormonales. Los portadores de mutaciones BRCA tienen también alta incidencia de tumores de ovario.
Estas mutaciones son de fácil detección en el laboratorio bioquímico molecular.
Clasificación molecular
El cáncer de mama es una enfermedad muy heterogénea. En general, en esta patología se considera
el tamaño tumoral, el estado de los ganglios positivos, receptores hormonales, HER-2 así como la
histología para estar en condiciones de determinar el pronóstico de la enfermedad. Luego de un
análisis de estas variables se determina el tratamiento a seguir. Se estima que existe un gran número
de pacientes que se encuentran sobre tratadas y un objetivo a corto plazo sería poder identificar
aquellas pacientes que necesitan un tratamiento agresivo. Lo ideal sería hacer un perfil molecular y
determinar el tratamiento a seguir. Obviamente esto es difícil pues no se dispone de los tratamientos
para cada perfil molecular. Lo que sí es factible es seleccionar a cuáles de estos pacientes conviene
tratarlos con un esquema severo y a cuáles no. Utilizando microarrays de cDNA complementario
(cDNA) de 8.102 genes humanos, Perou y sus colaboradores, demostraron que la diversidad de
fenotipos se correlaciona con la diversidad de genotipos. Estos autores eligieron 456 genes que consideraron ser los que variaban según los distintos fenotipos, y agruparon los tumores en luminales
A y B, HER2+, triple negativos o basales y mama normal 14. Posteriormente, Sorlie y colaboradores
evaluaron la sobrevida después del tratamiento con doxorubicina y seguimiento durante 66 meses,
demostrando un mayor período de sobrevida en los luminales, luego se ubicaron los luminales B, y
por último los HER2 y basales 15,16. En la Tabla 1, se muestran las características más importantes de
los tumores teniendo en cuenta la clasificación molecular y las marcaciones posibles para hacer por
inmunohistoquímica.
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Tabla1: Características principales de los carcinomas mamarios clasificados
según el patrón molecular (adaptado de Tang y col 16).
Expresión
génica
Patología
Marcadores
IHQ
Subtipos luminales
Subtipo HER2
Subtipo basal
Expresión de RE y
genes asociados a
activación de RE
CK 8/18
RE negativos
Sobreexpresión de
HER2
RE negativos
GRB7 (cerbB2
amplicón)
HER2 negativos
CK basales:
5, 6, 14 y 17
Genes de proliferación
celular
Genes de proliferación
celulares
G 1-2
G 2-3
G3- Bordes pujantes,
alto índice mitótico.
Necrosis geográfica
asociada a carcinoma
medular y metaplásico
Luminal A:
ER+,PR +, HER2-
ER-; PR-, HER2+
ER-; PR-, HER2-, CK
5/6+ o EGF-R+
15-20% de los
tumores.
10-15% de los
tumores (35% de
afroamericanas
premenopausicas)
Ñuminal B:
ER+; PR+, HER2+
Características
clínicas
50-70% de los tumores
Buen pronóstico.
Candidatos para
terapia endocrina
(A mejor que B) y
respuesta pobre a la
quimioterapia (B mejor
que A)
Pronóstico pobre
Candidatos
para terapia con
trastuzumab.
Mejor respuesta
a quimioterapia
neoadjuvante
Mal pronóstico.
No hay blancos
terapéuticos.
Mejor respuesta
a quimioterapia
neoadjuvante
Otros grupos han avanzado en la identificación de un grupo de genes (signatures), más que en la
identificación de un subtipo tumoral, que pudiese predecir la recurrencia de la enfermedad en pacientes en estadios tempranos de la misma 17,18. En estudios con tumores primarios de pacientes que
no recibieron terapia adyuvante sistémica, cada grupo identificó y validó un grupo de genes capaces
de predecir la recurrencia de la enfermedad a 5 años. El grupo de genes identificado por van’t Verr
y colaboradores (también conocido como el Amsterdam signature), consistió en 70 genes, mientras
que el identificado por Wang y colaboradores (conocido como el Rotterdam signature), fue de 76
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genes. En cada caso, el poder pronóstico fue independiente y superior a factores de riesgo convencionales (como tamaño tumoral, grado histológico, o edad de la paciente), y superior en comparación
a métodos clásicos utilizados por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EEUU, en predecir cuál
paciente debería o no, recibir terapia adyuvante 19,20. Este microarray de 70 genes desarrollado en
Holanda, se lo conoce como Mammaprint 21.
Blancos terapéuticos actuales y terapias propuestas
Receptores de estrógenos y progesterona.
Los receptores de hormonas esteroides comparten una estructura similar, que consiste en un dominio carboxi terminal de unión al ligando, una región localizada en el centro de la estructura capaz
de unir ADN, y un dominio amino-terminal requerido para la completa actividad trasncripcional del
receptor 22 . (Ver en detalle, Fascículo II, Capítulo “Hormonas. Mecanismos de acción hormonal. Hormonas Esteroideas”). Según la descripción tradicional, estos receptores se localizan en el citoplasma
y al unirse a su ligando, atraviesan la membrana plasmática, dimerizan y se traslocan al núcleo donde
actúan como factores de transcripción. Sin embargo, existen cada vez más reportes acerca de la
presencia de receptores esteroides en sitios no tradicionales.
Se ha descripto que todos los receptores esteroides inducen efectos que parecen no necesitar de la
actividad transcripcional de los receptores clásicos, como son la activación de la adenilato ciclasa, de
la tirosina-quinasa Src (Src), las MAPKs, y PI3K, y el incremento en las concentraciones de calcio intracelular 23-25. Dado que estos efectos ocurren en tiempos muy cortos como para ser mediados por
la síntesis de ARN o nuevas proteínas, han sido denominados efectos no genómicos. Estos efectos no
deben afectarse por inhibidores de la síntesis de ARN o proteínas; y deben ocurrir a concentraciones
fisiológicas de esteroides, dado que las altas concentraciones pueden generar efectos no-específicos
en la perturbación de la membrana celular 26.
Receptores de estrógenos: Existen dos receptores, REα y REβ, codificados por genes diferentes
que se encuentran localizados en cromosomas diferentes. Ambos conservan cierta homología, siendo el REβ más pequeño que el alfa. El REβ fue descubierto en el año 1996 y por lo tanto todos los
trabajos previos a esta época, refieren en forma genérica al α. Se ha propuesto que los REα son más
abundantes en cáncer de mama y estarían asociados a efectos proliferativos mientras que los REβ
serían inhibitorios. Sin embrago, estos conceptos están en revisión ya que parecería que los efectos
estimulatorios o inhibitorios serían dependientes del contexto celular.
Receptores de progesterona: A diferencia de los RE, las dos isoformas de RP descriptas están
codificadas por el mismo gen el cual tiene dos codones de iniciación, siendo la isoforma más corta
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la A (RPA), y la más larga la B (RPB). El RP es un gen regulado por los estrógenos y, por lo tanto la
presencia de RP en un tumor es indicio de un RE funcional.
Ambos receptores se evalúan en la clínica por técnicas inmunohistoquímicas. En el caso de los REα
este estudio es informativo en cuanto a la isoforma involucrada y su localización celular. Se considera
positiva la marca si es nuclear. En el caso del RP, mediante esta técnica, usando los anticuerpos convencionales autorizados, no es posible discriminar sobre la isoforma expresada. La técnica de Western blot indica dicha información y por técnicas de unión al ligando es posible cuantificar la cantidad
de receptores, evaluando también la capacidad del receptor de unir a su ligando específico.
Figura 1
Esquema donde se muestra cómo los estrógenos activan al RE, lo fosforilan en diversos sitios, de modo que se dimerizan y se unen en el
núcleo a sitios de reconocimiento propios en los promotores de los genes específicamente activados, o se unen a otros factores de transcripción. Los inhibidores de aromatasa inhiben la producción periférica de estrógenos, los antiestrógenos puros como el fulvestrant inhiben
la dimerización y el receptor es ubiquitinado y degradado. El tamoxifeno, como modulador selectivo del receptor de esteroides, induce la
activación parcial del RE, ocasionando algunos cambios conformacionales que lo llevan principalmente a reclutar represores. Por otro lado, en
el tejido óseo y el útero ejerce efectos agonistas.
Tratamiento: Se ha empleado en un principio la ovariectomía para eliminar toda fuente de estrógenos. Luego, se comenzaron tratamientos con altas dosis de estrógenos que resultaban muy efectivos, pero traían problemas colaterales y en el momento en que se demostró que el tamoxifeno era
un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) con efectos beneficiosos en la glándula
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mamaria, se reemplazó el uso de estrógenos por tamoxifeno 27. Debido a que el mismo tiene efectos estrogénicos en el útero, se están desarrollando SERMs como el raloxifeno, que conservan las
propiedades estrógénicas en tejido óseo, pero ejercen una actividad antagonista en el endometrio.
Por último, debido a que los inhibidores de aromatasa, que eliminan la fuente de estrógenos por
conversión periférica a partir de andrógenos, últimamente supera al tamoxifeno 28. Los antiprogestágenos han sólo sido utilizados en forma muy experimental en algunos ensayos obteniendo algunas
respuestas positivas 29. Sin embargo, no se han continuado estas investigaciones, lo cual indicaría que
estos estudios están demorados dado que hay evidencias que demostrarían ser de utilidad en grupos
selectos de pacientes.
HER2 y EGF-R
Tanto el HER2/neu (c-erbB2) como el EGFR (c-erbB1) pertenecen a una familia de receptores tipo
tirosina quinasas de membrana en la cual también se encuentra el c-erbB3 (receptor de la heregulina)
y el c-erbB4, importantes en el cáncer de mama. Este último se denomina receptor inactivo (kinasedead) ya que carece de función quinasa. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
media la acción del factor de crecimiento (EGF) y el factor transformador del crecimiento α (TGFα),
y localiza principalmente en la membrana celular 30. La concentración de EGFR guarda una relación inversa con los RE y directa con el grado histológico en pacientes con ganglios axilares positivos. El gen
HER2/neu codifica para una proteína de peso molecular 185 KDa, denominada p185, relacionada con
las funciones de crecimiento. En células normales, se expresan dos copias del gen, mientras que en las
células tumorales se produce una amplificación del gen, con un aumento en el número de copias, en la
transcripción del RNA mensajero y en la codificación de proteínas. La sobreexpresión del HER2/neu
se asocia con cánceres de mama de crecimiento más rápido, agresivos y con una mayor probabilidad
de recaídas postratamiento. Recientemente, se ha demostrado la localización nuclear de miembros
de esta familia de receptores, mientras que la función de los mismos en el núcleo está en estudio.
Su función clásica es gatillar una serie de fosforilaciones sucesivas de proteínas adaptadoras y luego
activar las vías clásicas de señalización, Raf/MEK/ERK-1/2, MEKK1/MEK4/7/JNK, PI3K/AKT/GSK que
transmiten finalmente las señales al núcleo y activan así factores de transcripción. Curiosamente
todavía no se conoce un ligando natural del c-erbB2. El gen se sobreexpresa en un 20-30% de los
cánceres de mama. Las células tumorales que sobreexpresan HER2/neu pueden tener en la superficie
hasta 2 millones de copias del receptor comparado con 20.000-50.000 copias en las células epiteliales mamarias sanas. Debido a su abundancia, HER2/neu está presente en diversos heterodímeros, lo
que desemboca en una potente señalización intracelular y crecimiento del tumor. En la práctica se
detecta si c-erbB2 está amplificado mediante técnicas de FISH o inmunocitoquímica.
--
Figura 2
Esquema donde se muestra la familia de receptores c-erb y sus ligandos. Los receptores de esta familia pertenecen a la familia de receptores
tipo tirosina quinasa que se activan por fosforilación induciendo una cascada de señales activando proteínas clave como el Akt y MAPK. Estas
a su vez, activan a otros intermediarios, inhiben proteínas relacionadas con apoptosis y activan a factores de transcripción como c-myc, jun
y fos que regulan la transcripción génica. Estos receptores localizados generalmente en la membrana celular pueden ser inhibidos mediante
anticuerpos bloqueantes o por inhibidores que bloquean su activación. Se hallan en desarrollo inhibidores específicos capaces de bloquear
intermediarios claves en esta cascada de señales.
El herceptin/trastuzumab, anticuerpos anti c-erbB2 es la herramienta que se utiliza para bloquear
estos receptores y han dado buen resultado en combinación con la quimioterapia. Entre los inhibidores (moléculas pequeñas) de receptores de esta familia se encuentra el Lapatimib, que inhibe también
receptores de EGF.
- 10 -
Otros posibles blancos terapéuticos en estudio para el tratamiento de los tumores triple negativos.
Ya sea la clasificación histopatológica clásica o la moderna clasificación molecular, indican que existe
un 10% de carcinomas mamarios altamente indiferenciados y agresivos que no expresan tanto receptores hormonales o HER2, y se los ha denominado triple negativos. En paralelo, ha resurgido la
teoría de las células troncales para explicar el origen de la célula tumoral, sugiriendo que los tumores
se originarían a partir de células troncales mamarias, o sea de células con características de células
basales, con capacidad de producir toda la progenie mamaria. Es por eso que existe un interés muy
grande en conocer los mecanismos que gobiernan la división celular en estas células. Se ha propuesto
que la vía de Hedgehog, Notch, β catenina y Akt están implicadas en el mantenimiento del fenotipo
de la células troncal 31,32 . Se hallan en estudio en fases experimentales, los efectos de inhibidores de
estas vías sobre el crecimiento de células tumorales de características basales.
Figura 3
Vías de señalización importantes en el crecimiento de células troncales. Los tumores triple negativos compartirían estas vías de señalización.
Proteínas de la familia wnt al unirse al receptor Frizzled activarían a la proteína Dishevelled que induciría la liberación de β-catenina que estaría
secuestrada por GSK-3β y activaría la transcripción mediada por Lef. Hedghog por otra parte, actuaría en forma autocrina o paracrina para
unirse a Patched. Smoothened quedaría liberado activando a Gli que actuaría como factor de transcripción. Por otra parte, Notch al unirse al ligando jagged, se clavaría en la parte intracelular del receptor que podría migrar al núcleo y participar en la activación de la transcripción génica.
m.p.: membrana plasmática (Dibujos adaptados de Biology of Cancer, Robert Weinberg).
- 11 -
El estroma participa en el crecimiento tumoral.
Los carcinomas mamarios están compuestos por el parénquima tumoral, formado por las células
epiteliales mamarias tumorales, y por el estroma tumoral formado por fibroblastos asociados a carcinoma (CAF) también llamados fibroblastos asociados a tumor (TAF), macrófagos asociados a tumor
(TAM), matriz extracelular, vasos sanguíneos y linfáticos, adipocitos y células linfoides 33,34 35. En un
principio, sólo se postuló que este era un tejido de soporte, y los estudios en cáncer se focalizaban
en células aisladas creciendo en plástico, con la idea de descubrir todos los cambios propios de una
célula tumoral.
Luego se comenzó a entender que el cáncer es una enfermedad de tejidos, de individuos enfermos,
no de células en cultivo y retomaron los estudios globales focalizando los mismos en la angiogénesis
como fuente de nutrientes y en, la matriz extracelular, los CAF y los TAM como fuente de señales
paracrinas que regulan el crecimiento tumoral. Cuál es el origen de los CAF, todavía está en discusión, pero hasta se llegó a postular que éstos provenían de células epiteliales por un proceso llamado transición epitelio-mesenquimática (EMT). La teoría más plausible es que provienen de células
mesenquimales de la médula ósea. Las células tumorales liberan chemoquinas que participan en el
reclutamiento del estroma 36. Por lo tanto, se han desarrollado terapias que por un lado inhiben la
angiogénesis y por el otro se encuentran en estudio posibles blancos terapéuticos para inhibir el crecimiento de los CAF y ser aplicado en conjunto a terapias cuyo blanco es la célula tumoral. Existen
expectativas en el uso de inhibidores de la angiogénesis pero se ha visto que los tumores logran tener
vasos anárquicos y logran evadir el efecto de estos inhibidores.
- 12 -
Figura 4
Corte de carcinoma mamario murino. En rojo se ven los núcleos (tinción con ioduro de propidio) y en verde los fibroblastos asociados a
tumor. (Inmunomarcación con anticuerpo contra actina de músculo liso). Las zonas rojas exclusivamente representan el parénquima tumoral
mientras que las zonas verdes representan el estroma, en el cual además de fibroblastos hay vasos sanguíneos, macrófagos etc
En los últimos años, surgieron propuestas alternativas a la teoría de las mutaciones somáticas para
explicar cómo se forman los tumores 37. La teoría de la carcinogénesis “de la organización tisular”
38,39
, propone que el cáncer no es una problemática de células aisladas, sino que es una problemática
en donde se pierde la conversación entre las células epiteliales y las células de soporte o estromales
del tejido. La teoría propone al estroma como blanco de la carcinogénesis. Hay dos estudios que
son claves en la literatura: uno es el de Barcellos-Hoff en Berkeley 40, en el cual demuestran que si
se irradia el animal al que se le han extirpado previamente las células epiteliales mamarias, y luego
se transplantan en el panículo adiposo células no irradiadas, se desarrollan carcinomas mamarios. El
otro es el estudio del grupo de Sonnenschein en Boston que es muy similar en diseño, pero utilizan
un carcinógeno químico, en lugar de irradiación 41. Ambos estudios han abierto una gran polémica
sobre el papel del estroma tumoral en el cáncer.
- 13 -
Modelos Experimentales más utilizados.
a) Líneas celulares de cáncer de mama humano y xenotransplantes. Hay más de cien
líneas celulares de cáncer de mama humano y el 30% de ellas expresa receptores hormonales.
Sin embargo, la mayoría de los estudios se han realizado utilizando la línea MDA-MB-231 que
crece como xenotransplantes en ratones inmunosuprimidos; es metastásica y no expresa
REα. Las líneas MCF-7 y T47D expresan receptores hormonales y requieren la administración de estrógenos para crecer en xenotransplantes, sin embargo, no originan metástasis. La
mayor parte de los conceptos actuales derivan de resultados obtenidos en estas líneas. Es
importante tener en cuenta que cada línea derivada de un paciente representa un caso.
b) Modelos de rata, carcinogénesis inducida por DMBA y MNU. Estos modelos han sido
muy utilizados antes del advenimiento de los ratones genéticamente modificados. En ambos
modelos los estrógenos se comportaron como promotores tumorales. Los tumores no originan metástasis y no se mantienen por transplantes.
c) Tumores de ratón inducidos por el MMTV. La biología es diferente que la mayor parte
de los carcinomas mamarios humanos pero han sido muy útiles en el descubrimiento de algunos oncogenes.
d) Ratones genéticamente modificados. Estos ratones con sobreexpresión de genes (transgénicos), deleción de genes (knock out) y combinaciones de ellos, o con expresión o silenciamiento inducible de genes, son ampliamente utilizados en el momento actual. Sin embargo,
es de destacar que la mayoría de estos modelos no remeda el cáncer mamario humano más
frecuente que se caracteriza por expresar receptores hormonales, presentar una histología
ductal y metástasis.
e) Otros modelos. Recientemente, se han desarrollado algunos modelos en los cuales se transfectan células normales humanas de mama con proteínas oncogénicas e inocula en estroma
de ratones inmunosuprimidos, los cuales previamente han sido humanizados por la administración previa de fibroblastos humanos 42 . Finalmente, puede mencionarse el modelo de adenocarcinomas mamarios murinos inducidos por MPA en ratones BALB/c. Estos adenocarcinomas de histología ductal, alta expresión de RE y RP son metastáticos y transitan por distintos
estadíos de hormono-dependencia. La ventaja de este modelo, además de las características
de los tumores, es que se mantienen por transplantes en animales inmunocompetentes 11.
Conocer los límites y alcances de los modelos experimentales, con un espíritu crítico, al extrapolar
las problemáticas del cáncer de mama humano, ayudará a dilucidar aspectos de esta compleja enfermedad que redundará en beneficio de los pacientes.
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Cáncer de mama: aspectos clínicos y tratamiento
Autores: Leonardo H. Mc Lean y Ignacio L. Mc Lean
Introducción
Por su frecuencia, el cáncer de mama es una enfermedad considerada un problema de la salud pública
en muchos países, fundamentalmente en Europa y América. Según datos estimados, en el año 2002
hubo 1.151.298 nuevos casos diagnosticados en todo el mundo, 410.712 muertes específicas por cáncer de mama y más de 4 millones de mujeres conviviendo con la enfermedad 1. Observando las curvas
de mortalidad de las últimas décadas se observa desde 1990 una significativa disminución 2 , y esto se
atribuye a la toma de conciencia de las mujeres y la sistematización de los estudios poblacionales con
mamografía, al mejoramiento tecnológico de los distintos estudios de diagnóstico, y al desarrollo de
las distintas medidas terapéuticas, fundamentalmente al tamoxifeno 3.
Respecto del tratamiento locorregional del cáncer de mama, las últimas dos décadas fueron testigos
de cambios muy significativos, aunque a veces algo paradójico: mientras que muchas mujeres sanas
optan por mastectomías bilaterales de reducción de riesgo, otras aceptan recibir quimioterapia para
reducir el tamaño del tumor para luego poder ser sometidas a cirugías conservando la mama.
Formas de presentacion del cancer de mama – estadificacion
El cáncer de mama es una enfermedad muy heterogénea y tanto su forma de presentación como la
evolución natural dependerán de distintos factores. En los extremos de las presentaciones, podemos
ver pacientes con lesiones grandes, avanzadas localmente y que luego de los tratamientos locorregionales presentan una prolongada sobrevida, mientras que en otros extremos podemos observar
pacientes con lesiones muy pequeñas, a veces ni siquiera palpables, pero con características histopatológicas de mayor agresividad, rápida evolución y resistencia a los tratamientos oncológicos.
A grandes rasgos, podemos decir que las formas de presentación más comunes van a depender
fundamentalmente del medio socioeconómico. Las mujeres de estratos sociales medio o medio alto,
tienden a estar más informadas y a recurrir a controles de salud, lo que permitirá detectar más carcinomas de mama en etapas subclínicas, o sea tumores no palpables diagnosticados a partir de mamografías y ecografías mamarias de control (foto 1). En estratos sociales más bajos es menos común
que las mujeres concurran a realizarse estudios de detección poblacional, habitualmente acceden a
menos información referente a la salud pública y por ende es frecuente ver tumores en estadíos más
avanzados. En el Hospital Universitario Austral, donde la población que se atiende correspondería a
estratos sociales medio y medio-alto, las formas de presentación más común entre abril del 2000 y
abril del 2009 fueron:
- 19 -
Forma de presentación
Porcentaje
Control (Hallazgo)
50 %
La mujer se palpó un nódulo
41 %
Retracción de pezón
2,5 %
Dolor mamario
2%
Retracción o deformación de la piel mamaria
2%
Secreción hemática por pezón
Otras causas
Foto 1
Mamografía que
demuestra en mama
derecha imagen
nodular irregular
que correspondió a
un carcinoma ductal
invasor. La lesión no
era palpable
- 20 -
1,5 %
1%
Foto 2
Mujer de 67 años de edad con gran
tumoración en mama derecha, con
extensión directa a piel y bulto axilar
homolateral
El tamaño tumoral histológico promedio global fue de 2,2 cm. (DS 1,7 cm.). Pero si discriminamos
esta variable según la forma de presentación, en las pacientes que concurrieron a un control (hallazgo) fue de 1,7 cm y en las que concurrieron por palparse un nódulo o tumor, el tamaño histológico
medio fue de 2,7 cm. En nuestra población de pacientes con cáncer de mama, la edad al momento
del diagnóstico fue de 54 años (rango 29-94 años).
- 21 -
Metodología diagnóstica
En la mayoría de los casos, los datos obtenidos en la historia clínica junto con los hallazgos de la
mamografía bilateral son suficientes para hacer diagnóstico presuntivo de la enfermedad. En algunas
pacientes, fundamentalmente aquellas jóvenes o con parénquima mamario denso, la ecografía mamaria puede ser un complemento de mucha utilidad. La resonancia nuclear magnética con contraste
endovenoso también presenta una alta sensibilidad y especificidad para detectar cáncer de mama,
pero presenta un costo más elevado.
En nuestra serie, los signos mamográficos más comúnmente asociados al cáncer de mama fueron los
siguientes:
Tipo de imagen
Porcentaje
Imagen nodular irregular sola o asociada a microcalcificaiones
42,5 %
Microcalcificaciones como único signo
25,4 %
Densidad asimétrica
16,1 %
Mamografía Normal
7,0 %
Distorsión Tisular
5,6 %
Otros
3,5 %
Para categorizar estas imágenes mamográficas y unificar criterios, la Asociación Norteamericana de
Radiólogos ideó la clasificación Bi-rads 4 que poco después tuvo gran aceptación en todo el mundo.
Esta clasificación evalúa el riesgo que presenta una imagen en cuestión de estar generada por un
carcinoma de mama, y a su vez da una recomendación.
- 22 -
Clasificacion bi-rads (ACR)
Nivel
Descripción
0
Estudio insuficiente
1
Estudio Normal, nada por describir
0%
Controles habituales
2
Hallazgos benignos
0%
Controles habituales
3
Hallazgos probablemente benignos
0,5 a 2%
Repetir estudios en 6 meses
4
Hallazgos dudosos,
con probabilidad de malignidad
Hallazgos altamente
sugestivos de malignidad
Lesión con confirmación
histológica de malignidad
3 a 30%
Biopsia de la lesión
> 90%
Biopsia de la lesión
5
6
VPP
Recomendación
Completar con otros estudios
Terapéutica específica
VPP: Valor predictivo positivo
Las biopsias mamarias pueden ser:
- Punciones cito o histológicas directas o guiadas por imágenes
- Biopsia quirúrgica
Ante una lesión palpable y con características clínicas y/o imagenológicas sospechosas de malignidad,
podría ser útil la punción aspirativa con aguja fina y análisis citológico. No obstante, este procedimiento solo obtiene células o colgajos de células y no podría darnos detalles histológicos. Las punciones histológicas tipo tru-cut pueden ser muy útiles y sí dar información histológica más completa
del área sospechosa. Cuando las lesiones no son palpables, podemos recurrir a punciones dirigidas
por mamografía o ecografía, y a su vez estas pueden ser de tipo core biopsia (similar a la tru-cut) o
mammotome (sistema asistido por vacío). Las biopsias quirúrgicas de lesiones palpables o de lesiones
no palpables (biopsia radioquirúrgica) queda reservado para aquellos casos donde los métodos de
biopsia por punción no se pueden realizar o bien los hallazgos de estos no son concluyentes.
En el Centro Mamario del Hospital Universitario Austral sobre 981 imágenes sospechosas (mamografía o ecografía mamaria), solo requirieron una biopsia quirúrgica 100 pacientes, las restantes 881
pacientes fueron sometidas a punción biopsia y con hallazgos benignos. De las 100 pacientes sometidas a biopsia radioquirúrgica, el diagnostico fue de cáncer de mama en el 57%.
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Tratamiento locorregional del cancer de mama
El abordaje inicial del cáncer de mama dependerá del estadío al momento del diagnóstico y fundamentalmente de la extensión locorregional de la enfermedad. Los estadíos 0, I y II pueden ser
abordados inicialmente en forma quirúrgica, mientras que los estadíos III y IV requieren tratamientos
neoadyuvates para luego reevaluar si la cirugía es factible.
El tratamiento local del carcinoma de mama implica la resección del mismo y la evaluación de los
ganglios linfáticos locorregionales, fundamentalmente los axilares. A comienzos del siglo XX el único
tratamiento quirúrgico admisible era la mastectomía radical clásica, que implica la resección en bloque de toda la mama con ambos músculos pectorales y el tejido linfograso de la axila. Las técnicas
quirúrgicas fueron evolucionando hacia procedimientos menos cruentos sin comprometer el resultado oncológico. Hoy sabemos que cuando el tamaño del tumor guarda una aceptable relación con el
volumen de la mama, se pueden realizar cirugías conservadoras. Sobre 510 pacientes operadas entre
el 2000 y el 2009 en el Hospital Universitario Austral, en 345 (68%) fue posible conservar la mama
y en 165 fue necesario realizar una mastectomía (32%). Además del tamaño tumoral, otras indicaciones de mastectomía son la multicentricidad tumoral, sexo masculino, imposibilidad de efectuar
tratamientos radiantes, o bien por elección de la paciente. En las situaciones donde se realizará una
mastectomía, la reconstrucción mamaria inmediata se puede realizar sin que ello implique un perjuicio en la evolución de la enfermedad o dificulte la aplicación de los tratamientos adyuvantes post
operatorios. De las 161 pacientes mujeres sometidas a mastectomía total (excluyendo 4 hombres),
en 93 (58%) se realizó una reconstrucción mamaria inmediata (Foto 3).
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Foto 3
A- Paciente con tumoración retroareolar de mama derecha que retrae pezón.
B- Mamografía que demuestra imagen nodular espiculada.
C- Luego de una mastectomía radical
modificada ahorrando piel seguida de
reconstrucción mamaria inmediata con
colgajo TRAM pediculado.
Respecto a la evaluación de los ganglios linfáticos locorregionales, el estándar de tratamiento hasta
hace pocos años era la linfadenectomía axilar completa. Esto no solo permite obtener un correcto
control local de la enfermedad, sino que brinda información fundamental para analizar el pronóstico
de la paciente, dado que el estado de los ganglios linfáticos locorregionales es el principal factor
pronóstico de la enfermedad. Este procedimiento produce trastornos de la movilidad del hombro
que requieren asistencia kinésica, además del riesgo de linfedema del miembro superior afectado. El
mapeo linfático y la biopsia del ganglio linfático centinela, técnicas aceptadas en nuestro país desde
2004 5, resuelven estos problemas y permiten obtener los mismos resultados oncológicos. Esta técnica consiste en la identificación y exeresis de uno (en ocasiones es más de un ganglio) de los ganglios
axilares que predice con una precisión mayor del 90% cómo va a ser el estado de los demás ganglios
linfáticos axilares
En los casos donde es posible conservar la mama, es fundamental luego la aplicación de radioterapia
del volumen mamario. Veronesi y col. 6, comprobaron que luego de la cuadrantectomía mamaria y la
linfadenectomía axilar, las probabilidades de recidivas locales disminuían a menos del 10% si se aplicaba tratamiento radiante al volumen mamario, con sobreimpresión al lecho quirúrgico (boost).
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Cuando la enfermedad se encuentra localmente avanzada, ya sea por un importante compromiso de
la mama (tumor grande, componente inflamatorio o invasión de pared toráxica), o por conglomerado adenomegalico axilar fijo a planos profundos, y donde el tratamiento quirúrgico inicial no permita
una adecuada resección de toda la enfermedad, se comienza con tratamientos neoadyuvates. Estos
habitualmente incluyen esquemas de poliquimioterapia seguidos de radioterapia y/o hormonoterapia
en caso de tratarse de una enfermedad hormona sensible (presencia de receptores estrogénicos y/o
progestínicos en las células tumorales). Luego de la aplicación parcial o total de la quimioterapia se
evalúa la respuesta local de la enfermedad a estos tratamientos, siendo parcial en la mayoría de los
casos y total en unos pocos. En estos casos se realiza la cirugía y luego se consolida el tratamiento
con radioterapia del lecho de mastectomía y áreas ganglionares. Son pocos los casos donde el cáncer
progresa localmente a pesar de la quimioterapia neoadyuvante, y en estos casos se rotan los tratamientos hacia esquemas de 2ª línea y radioterapia
Tratamientos adyuvantes
En las últimas décadas se ha logrado disminuir las tasas de mortalidad del cáncer de mama (1,8% por
año) y esto se debe a la detección cada vez más precoz de la enfermedad, y a los avances en las distintas modalidades terapéuticas, en especial a la quimioterapia y a la hormonoterapia 7. La selección
del tratamiento adyuvante sistémico debe estar fundamentada en factores pronósticos y de carácter
predictivo. Los factores pronósticos son aquellos parámetros que nos van a dar la probabilidad de
recurrencia de la enfermedad. El estado de los ganglios linfáticos axilares es el factor pronóstico
más relevante en cáncer de mama, y la sobrevida de las pacientes esta inversamente relacionado con
el número de ganglios linfáticos comprometidos. Los factores de carácter predictivo son aquellos
parámetros asociados al grado de respuesta frente a un tratamiento específico. Por ejemplo, la demostración de la presencia de receptores hormonales en las células tumorales permite predecir la
respuesta frente a la hormonoterapia. Cualquiera de estos factores puede tener carácter pronóstico
y predictivo, y la importancia de cada uno de ellos depende del criterio de valoración clínica y del
método de comparación de las distintas formas de tratamiento. La sobreexpresión o amplificación
del oncogén Her2 neu es considerado hoy como un factor de mal pronóstico, pero tiene más valor
como factor predictivo de la respuesta a los tratamientos adyuvantes, en especial al anticuerpo monoclonal trastuzumab 8.
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Utilizando microarrays de ADN (o matriz de ADN) se determinó que existen varios subtipos de
cáncer de mama con diferentes patrones de expresión genética y pronóstico 9. Estos hallazgos confirmaron las diferencias en el fenotipo y agregaron nuevos conocimientos sobre la biología del cáncer
de mama. El cáncer de mama se divide en dos grupos principales basados en la presencia o ausencia
de expresión del receptor de estrógeno (RE). El perfil de expresión genética reveló que dentro de
los tumores RE+ existen dos subtipos: luminal A y luminal B. Los tumores RE- comprenden también
dos subtipos: HER2 y tipo basal. Estos últimos dos subtipos presentan mayores tasas de recurrencia
y menor sobrevida. El cáncer de mama tipo basal, que no expresa receptores hormonales ni HER2,
es también llamado triple negativo.
El objetivo de la quimioterapia adyuvante es eliminar enfermedad micrometastásica, que potencialmente puede estar presente en todos los casos y con ello, disminuir el riesgo de recurrencia y de
incrementar la sobrevida global. Según el meta-análisis del EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist’s
Collaborative Group) 10, con 15 años de seguimiento concluyó que la poliquimioterapia adyuvante disminuye el riesgo de recurrencia en 33% (HR 0.77 p<0.0001) y el riesgo de muerte en 27% (HR 0.83
p<0.0001) al compararlo con otra observación. Los esquemas utilizados actualmente combinan drogas como doxorrubicina, taxanos y últimamente platinos
El tratamiento hormonal del cáncer de mama requiere, como recalcamos anteriormente, que las
células tumorales expresen receptores de estrógeno (aunque esta expresión sea débil) 11. El tamoxifeno y últimamente inhibidores de las aromatasas (IA) son las drogas utilizadas, y el tiempo mínimo
de tratamiento es de 5 años, aunque últimamente algunas publicaciones recomiendan extender el
tratamiento en forma secuencial (combinando tamoxifeno con IA) por períodos de hasta 10 años 12 .
Como conclusión, el tratamiento de la enfermedad cáncer de mama, hace necesario un enfoque
multidiciplinario: cirugía, oncología médica y radioterápica. Todavía es preciso recordar una frase
de Adair (médico cirujano del Memorial Sloan Ketterin Cancer Center) quién decía en el año 1953:
“Mientras la investigación cancerológica no nos proporcione una inyección capaz de curar esta terrible enfermedad, la cirugía deberá continuar soportando la carga de la curación”. No hay duda que
esa inyección aún no ha sido descubierta.
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Hipertensión pulmonar
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Cáncer de endometrio
Autores: Karin Stur y Rafael Luis Pineda
El Cáncer de endometrio es una de las neoplasias más comunes en la mujer, siendo el cuarto en frecuencia luego del cáncer de mama, pulmón y colorrectal. En Estados Unidos y Europa la incidencia es
mayor que en los países menos desarrollados, donde el Cáncer de cérvix es prevalente. En las últimas
tres décadas ha habido un aumento en la incidencia. Entre 1987 y 2006 el número de mujeres diagnosticadas con cáncer de endometrio ascendió de 35.000 a 41.200 y el número de muertes de 2.900
a 7.310, un incremento del 153 % 1. Esto se ha asociado al gran problema de salud mundial que es la
obesidad y el sedentarismo, siendo más marcado en Estados unidos. Aquí se desarrollarán sus factores de riesgo, alteraciones moleculares, metodologías diagnósticas y actualizaciones en tratamiento.
El adenocarcinoma de útero ocurre tanto durante la edad reproductiva como en la menopausia.
La edad media es de 61 años, la mayoría de las pacientes son diagnosticadas entre los 50 y 59 años.
Aproximadamente un 5% tienen menos de 40 años, y entre un 20 y 25% pueden ser diagnosticadas
antes de la menopausia. El 72% de los tumores son diagnosticados en estadío I, 12% en estadío II, 13%
estadío III, y 3% en estadío IV.
El cáncer de endometrio clasifica en tres tipos. El tipo I o carcinoma endometroide, comúnmente
asociado a la exposición a estrógenos, y ocurre en mujeres jóvenes obesas, o mujeres perimenopáusicas. Son tumores usualmente de bajo grado y provienen generalmente de una hiperplasia. Representa la mayoría de los cánceres de endometrio. El tipo II consiste en tumores de alto grado, con
histología serosa o de células claras, en mujeres mayores que el tipo I, es más común en la mujer
negra y son asociados con un endometrio atrófico previo. El carcinoma seroso es considerado el más
agresivo, su diagnóstico histológico se basa en la presencia de papilas, tiene alto grado de pleomorfismo celular con frecuente mitosis y necrosis. La invasión miometrial y del espacio linfo-vascular se
encuentran en la mayoría de los casos y representa el 10%. La epidemiología del perfil de la mujer con
cáncer tipo II no está clara. Finalmente, el tipo III, como enfermedad hereditaria o genética, puede
tener asociación familiar o ser parte del Síndrome de Lynch (cáncer colorectal no poliposo y cánceres extracolónicos). Representa un 10% de los casos, correspondiendo al Síndrome de Lynch el 5%.
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Factores de riesgo
Diferentes factores de riesgo se describen en el desarrollo del cáncer de endometrio tipo I, mientras
que para el cáncer tipo II no se han podido identificar en detalle. Como se detallará a continuación
la acción de los estrógenos, tanto exógenos como endógenos, es el factor de riesgo más importante.
La terapia de reemplazo hormonal (HTR) con estrógenos sin la oposición de progestágenos y el
tamoxifeno son relevantes como exposición exógena; Diabetes, Obesidad y los ciclos anovulatorios,
como exposición endógena.
Obesidad
La epidemiología del cáncer de endometrio incluye mujeres con genotipo y fenotipo de riesgo. Courneya KS y col. 2 reportan que el 70% de las mujeres con cáncer endometrial diagnosticadas en estadíos precoces son obesas, otros estudios reportan 50% de mujeres obesas independientemente
del estadío 3. El riesgo relativo para mortalidad aumenta con el índice de masa corporal (BMI) Un
BMI mayor a cuarenta disminuye significativamente la supervivencia. En la mujer premenopáusica,
el sobrepeso causa insulinorresistencia, exceso androgénico, anovulación y deficiencia de progesterona, mientras que en la mujer posmenopáusica, induce altas concentraciones de estrógenos por
conversión extraglandular de andrógenos, fundamentalmente androstenediona por la acción de la
enzima aromatasa 4. Estos cambios estimulan la proliferación de las células endometriales, inhiben
la apoptosis, y promueven la angiogénesis. El estudio epidemiológico de Trentham Dietz y col 5 demostraron que un BMI mayor a 25 duplica el riesgo y un BMI mayor a 30 lo triplica; por cada 5 kg
de aumento de peso, el incremento de OR es de 1.2 (95% CI 1.2 - 1.3). El BMI ha sido asociado con
disminución en la circulación de los niveles de progesterona y de globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG) que están disminuidas en mujeres con cáncer de endometrio. Los niveles
de SHBG son menores a medida que aumenta el BMI, lo que produce un aumento de los niveles de
estradiol libre. La obesidad es un factor de riesgo aún cuando las concentraciones de estrógenos
sean normales. Se encuentran alteradas las concentraciones de factor de crecimiento insulino símil
y sus proteínas transportadoras, este mecanismo estimula al estradiol e inhibe a la progesterona. La
actividad transcripcional del receptor estrogénico puede ser inducida significativamente por el factor
de crecimiento insulino símil 1, aún en ausencia de estradiol. 6
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La insulinorresistencia, es una condición que ha sido asociada como se mencionó anteriormente
con hiperandrogenismo y deficiencia de progesterona, con una reducción en los niveles de la proteína transportadora del factor de crecimiento de insulina (IGF-BP) y con un aumento del factor de
crecimiento insulino-símil tipo 1 (IGF-1). Este mecanismo estimula la síntesis de estradiol e inhibe la
correspondiente a la progesterona. La actividad transcripcional del receptor estrogénico puede ser
inducida significativamente por el IGF-1, aún en ausencia de estradiol 7 (ver Capítulo “Regulación del
crecimiento y diferenciación del ovario”, Fascículo XII, 2007).
La familia de factores de crecimiento de insulina es un complejo sistema compuesto por dos péptidos
ligandos IGF-1 y IGF-2, dos receptores celulares superficiales IGF-1R y IGF- 2R, 10 proteínas ligandos
IGF específicas IGF-BP 1 a IGF-BP 10, IGF-BP proteasas, y otras moléculas IGF-BP. IGF-1 y 2 son
potentes moléculas antiapoptóticas involucradas en la regulación de la proliferación de las células
epiteliales y el crecimiento endometrial 8. Oh y col 9, han demostrado altos niveles en plasma de IGF-2
y bajos de IGF-1 en mujeres con cáncer de endometrio comparadas con controles; y una significativa
relación entre los niveles de IGF-2 y riesgo de cáncer de endometrio. Los niveles de IGF-BP3 fueron
significativamente menores en mujeres con cáncer de endometrio, demostrando una relación inversa
entre los niveles plasmáticos de IGF-BP3 y el riesgo de desarrollar esta enfermedad.
El sedentarismo, la tensión arterial mayor a 140-90 mm Hg, y altas concentraciones de glucosa son
factores de riesgo BMI- independientes, mientras que la presencia del Síndrome de Ovario Poliquístico (SPO) es dependiente del BMI. Una importante proporción de cánceres de endometrio podrían
evitarse con el mantenimiento de un peso adecuado y actividad física, aunque diferencias individuales
en la biosíntesis, sensibilidad, y metabolismo estrogénico podrían ser importantes.
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Terapia de reemplazo hormonal
La mayoría de los cánceres tipo 1 se asocian con la exposición a estrógenos exógenos y es actualmente considerado el factor etiológico más importante. El tratamiento con estrógenos incrementa el
riesgo de hiperplasia de endometrio y carcinoma. La hiperplasia endometrial puede ser demostrada
luego de 1 año de tratamiento en el 20 a 50% de las mujeres que recibieron terapia con estrógenos
a dosis medias sin progestágenos. Múltiples estudios muestran el aumento en la incidencia con un
riesgo relativo que varía de 3 a 15, relacionado con la dosis de estrógeno empleada y la duración
del uso. Este incremento en el riesgo puede ser significativamente reducido con la administración
concomitante de progestágenos.
La mayoría de los regímenes modernos de reemplazo hormonal contienen estrógenos y progestágenos en combinación cíclica o continua. La gran mayoría de las biopsias endometriales muestran
cambios secretorios con los preparados secuenciales. Aproximadamente el 15 % presentan actividad
proliferativa y un pequeño porcentaje cambios atróficos. El 10% de las biopsias con actividad proliferativa muestran desórdenes proliferativos y un 4% aproximadamente hiperplasias simples o complejas. Menos del 1% presentan hiperplasias atípicas, que es la lesión precursora del adenocarcinoma
de endometrio tipo 1.
Alrededor del 50% de las biopsias de pacientes bajo tratamiento con preparados combinados continuos presentan material insuficiente para estudio histopatológico indicando endometrio atrófico.
La mitad de las biopsias con material suficiente para evaluación presentan endometrio atrófico y la
otra mitad cambios secretores. Sólo el 2 o 3% de las mujeres muestran al endometrio con actividad
proliferativa, sin haberse detectado hiperplasias endometriales 10.
Se puede afirmar que el uso de preparados combinados cíclicos incrementa levemente el riesgo de
desarrollar cáncer de endometrio y que el uso de combinados continuos lo disminuye.
El estudio WHI 11 evaluó 16608 mujeres, 8506 recibieron esquemas combinados continuos (estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona) y 8102 placebo. No se encontraron diferencias entre los grupos La incidencia de carcinoma de endometrio fue de 22 mujeres para el grupo
HRT combinado continuo (0.05%) y de 25 mujeres para el grupo placebo (0.06%), correspondiendo
a un riesgo relativo de 0.83. Similares resultados se encontraron en el estudio HERS 12 .
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La presencia de cambios proliferativos con el uso de preparados cíclicos puede deberse a dosis insuficiente del progestágeno para suprimir la estimulación estrogénica. Además la Obesidad, la Diabetes
Mellitus, la distribución de receptores α y β, los polimorfismos genéticos del receptor y otros factores pueden contribuir a la persistente estimulación endometrial.
Algunos estudios evalúan HTR de acuerdo al BMI, indicando que las acciones de la HTR sobre el
endometrio varían de acuerdo a esta variable. En mujeres no obesas, el uso de tratamientos combinados continuos no varía en la incidencia mientras que el uso de terapias combinadas cíclicas, con
progestágenos 12 días al mes la aumenta. En contraste, en la mujer obesa, el uso de ambos esquemas
combinados, tanto continuos como cíclicos, reduce significativamente la incidencia de Cáncer de
endometrio, este efecto es mayor cuántos más días de uso del progestágeno. En mujeres no obesas
la acción de los progestágenos de contrarrestar el efecto en la carcinogénesis de los estrógenos exógenos parece mínima, no siendo así en mujeres obesas, en quienes la HTR combinada contrarresta
significativamente la acción de los estrógenos endógenos 13.
Varios son los estudios que muestran un aumento en la incidencia con el uso de tibolona, esteroide
sintético con acción estrogénica, progestacional y androgénica. Todos concluyen en el aumento de la
incidencia con este esteroide, aumento que depende del tiempo de uso. 10
Tamoxifeno
Se trata de un inhibidor competitivo de los receptores de estrógenos con actividad agonista parcial.
Es ampliamente usado como terapia adyuvante en las pacientes con cáncer de mama. Fue introducido en estudios clínicos en 1970 y aprobado en 1978 por la FDA. Su actividad es sitio específica
en diferentes tejidos, suprimiendo el crecimiento epitelial en la mama, pero estimulando al tejido
endometrial. Cada año en Estados Unidos 80.000 mujeres comienzan a usar tamoxifeno por diagnóstico de cáncer de mama y lo seguirán tomando por 5 años. Su eficacia, particularmente en mujeres
postmenopausicas ha sido ampliamente probada, siendo, en mujeres con cáncer de mama receptores
positivos, la droga de elección. Uno de los mayores beneficios del tamoxifeno, es la disminución
sustancial de la incidencia de un segundo cáncer en la mama contra-lateral. Es una droga con baja
toxicidad y es extremadamente beneficiosa en mujeres con cáncer de mama. En 1985, se describieron los tres primeros cánceres de endometrio en mujeres tratadas con tamoxifeno con diagnóstico
de cáncer de mama. Uno de los estudios más importantes es el del National Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project (NSABP) 14 en el que se analizaron 2843 pacientes con cáncer invasor de mama
con receptores estrogénicos positivos y ganglios negativos, randomizadas a recibir placebo o 20 mgs.
de tamoxifeno por día. Adicionalmente se registraron 1220 pacientes tratadas con tamoxifeno. El
tiempo de seguimiento fue de 8 años. Los índices de riesgo para cáncer de endometrio fueron de
0.2 por 1000 en el grupo placebo y de 1.6 por 1000 en el grupo que recibió tamoxifeno. En el grupo
adicional de 1220 pacientes registradas el índice fue de 1.4 por 1000, similar al grupo randomizado
para tamoxifeno. Las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama tienen un riesgo aumentado en el
- 35 -
desarrollo de cáncer endometrial independiente del tratamiento realizado. El NSABP también evaluó
los riesgos y beneficios en la prevención de recurrencias y nuevos cánceres de mama en comparación
con nuevos cánceres de endometrio. Los resultados muestran que 121.3 menos cánceres de mama
por 1000 mujeres son prevenidos con el tratamiento con tamoxifeno en comparación al riesgo de
desarrollo de 6.3 cánceres de endometrio por 1000 mujeres. Así, los beneficios del tratamiento con
tamoxifeno son contundentes 15.
Se ha sugerido que la paciente usuaria de tamoxifeno debería tener una evaluación endometrial a
intervalos regulares. Durante los últimos 10 años se han descripto solamente 400 pacientes usuarias
de tamoxifeno con cáncer endometrial. Más de 300.0000 mujeres en EEUU toman tamoxifeno, y solamente se ha descrito 400 casos de cáncer de endometrio en todo el mundo, por lo que no parece
ser costo efectiva la evaluación endometrial rutinariamente en estas pacientes, debiendo realizarse
solamente si presentan síntomas. No hay un consenso sobre el manejo óptimo, y la forma de screening adecuado en estas pacientes.
Herencia y desarrollo de cancer de endometrio
La herencia puede ser la causa de alrededor de un 10% de los cánceres de endometrio, donde el
proceso de carcinogénesis es influenciado por la acción de diferentes genes .El cáncer colorrectal no
polipósico familiar, o síndrome de Linch, es una condición autosómica dominante caracterizada por
cánceres extracolónicos, donde el más común es el cáncer de endometrio, pero incluye también a
pulmón, estómago, vía biliar, intestino, ovario y tracto urinario. El Síndrome de Lynch se asocia con
mutaciones de varios genes como PSM2 en el cromosoma 7, MLH1 en el cromosoma 3, y MLH2,
MSH6, MSH2 o PSM1 en el cromosoma 2. Se ha asociado significativamente a mutaciones en los
genes reparadores de ADN e inestabilidad de los microsatélite (MSI). Hampel y col estudiaron la
posibilidad del screening molecular para cáncer colorrectal no polipósico familiar (HNPCC) en 543
mujeres no seleccionadas con cáncer de endometrio y encontró que el 1.8 % de pacientes tenían
HNPCC . El HNPCC aumenta el riesgo de cáncer de endometrio de un 0.2 a un 20% a una edad de
50 años y de un 1.5 a 60% a la edad de 70 años. Más de un 35 % de los cánceres de endometrio asociados a este síndrome se encuentran en estadíos avanzados al momento del diagnóstico o presentan
histología adversa.
La mayoría de los estudios no son concluyentes de que mutaciones en BRCA1 y BRCA2 sean asociadas con cáncer de endometrio tipo 1. Varios estudios sugieren que el tipo histológico seroso puede
asociarse a mutaciones en BRCA; por lo tanto se ha propuesto la anexohisterectomía profiláctica
para pacientes BRCA 1-2 positivas. Existe mucha controversia sobre la histerectomía profiláctica, y
esta información debe ser discutida con la paciente. 17
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Cáncer de mama
Una historia de cáncer de mama es un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de endometrio,
en parte porque comparten factores de riesgo comunes, como obesidad y nuliparidad. Según estudios estas pacientes tienen mayor riesgo de desarrollar tumores serosos, comparadas con mujeres
sin diagnóstico de cáncer de mama.
No está claro el rol que juega la mutación del gen BRACA 1 y 2 en las pacientes con cáncer de mama;
en el desarrollo del cáncer de endometrio. Un estudio involucró a 11.847 mujeres portadores de
la mutación de BRACA 1, y se lo asoció con un pequeño pero significativo aumento del riesgo (RR
2.65). Sin embargo, otros autores no encontraron asociación y solamente se describe para pacientes
con mutaciones del BRACA 1 que reciben tamoxifeno. Son necesarias futuras investigaciones para
determinar cuál es rol de las mutaciones de este gen.
Nuliparidad
El riesgo es inversamente proporcional a la paridad. En realidad esta asociación probablemente se
deba a la alta frecuencia de ciclos anovulatorios en mujeres infértiles.
Anovulación crónica.
Algunas mujeres con anovulación crónica tienen niveles normales de estrógenos biológicamente
activos, a raíz de la conversión periférica de andrógenos, pero con deficiencia de la secreción de
progesterona. Un ejemplo es la mujer con SOP. En ellas, la constante estimulación estrogénica del
endometrio puede llevar al desarrollo de hiperplasia endometrial y en algunos casos de cáncer de
endometrio. La mayoría de los casos de cáncer de endometrio en la mujer joven se dan en asociación
con SOP.
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Menarca precoz y menopausia tardia
Una edad de menarca temprana se asocia con un aumento del riesgo, mientras que la menopausia
tardía es menos consistente en cuanto a un aumento del riesgo. La estimulación prolongada de los
estrógenos sin una protección adecuada de progesterona sería el mecanismo de esta asociación, ya
que ambos extremos se asocian con ciclos anovulatorios.
Alcohol
El consumo de alcohol parecería ser otro factor de riesgo, ya que se asocia a niveles estrogénicos
elevados y deficiencia de progesterona. Se realizaron varios estudios intentando encontrar una asociación positiva con el cáncer de endometrio 18. Recientemente, Loerbroks y col, demostraron que el
OR para usuarias de alcohol comparadas con no usuarias fue de 1.06, concluyendo que no hay asociación entre el consumo de alcohol y el cáncer de endometrio, pero otro estudio demostró que en
comparación a la población general la mujer alcohólica menor de 50 años presenta 24% menos riesgo,
y que en la mujer postmenopaúsica el riesgo era 70% mayor 19. El efecto del alcoholismo en el cáncer
de endometrio parece ser edad-dependiente. El consumo de alcohol es relacionado con el cáncer de
endometrio a través de los niveles circulantes de los componentes del sistema IGF y adiponectina.
Melatonina
Ha sido propuesta a la deficiencia de melatonina como un factor endócrino implicado en la patogénesis del cáncer de endometrio, ya que la melatonina tiene propiedades anti-estrogénicas, y estimula
la producción de progesterona. Su secreción disminuye durante la menopausia, período asociado con
un aumento del riesgo. En la Obesidad y Diabetes Mellitus hay alteraciones en la secreción circadiana de melatonina con una disminución de su secreción y aumento de calcificaciones en la glándula
pineal.
Además se ha observado que durante el invierno hay un aumento en la incidencia de hiperplasias
endometriales, período del año asociado con una disminución en la secreción de melatonina. Kanishi
y col mostraron que la melatonina inhibe la proliferación de líneas de células endometriales y que
un subtipo de receptor está presente en las membranas de estas células mediando las acciones antiproliferativas de la melatonina 20.
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Factores protectores
Actividad física
La actividad física es importante para la regulación de mecanismos hormonales y metabólicos y es
uno de los factores necesarios para mantener un peso adecuado. En el año 2002 la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer concluyó que la actividad física puede reducir el riesgo de
desarrollar cáncer de endometrio.
Actividad física con una intensidad de moderada a vigorosa, se asocia con un aumento en la sensibilidad a la insulina, menores niveles de insulina en ayuno, aumento de los niveles de SHBG y IGFBP-1 y
disminución de la prevalencia de Síndrome Metabólico (ver capítulo “Ciclo menstrual normal. Ovario
poliquístico e hirsutismo”, Fascículo XII, 2007). También disminuye los niveles de hormonas sexuales, retrasa la menarca y adelanta la edad de menopausia. Existe evidencia que el ejercicio intenso,
dependiendo del tipo, intensidad y duración, podría aumentar los niveles de citoquinas anti.inflamatorias, incluyendo diversas interleukinas que restringen la producción y actividad de citoquinas
inflamatorias. Las citoquinas inflamatorias podrían favorecer el desarrollo de cáncer de endometrio
especialmente las interleukinas-1 y 6 y el factor de necrosis tumoral α, a través del aumento en la
producción estrogénica (ver capítulo “Ciclo menstrual normal. Ovario poliquístico e hirsutismo”,
Fascículo XII, 2007).
El ejercicio no ocupacional, como caminar o bicicleta también está asociado a una disminución del
riesgo de desarrollar cáncer de endometrio.
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Anticonceptivos orales
El uso de anticonceptivos orales combinados disminuye el riesgo de cáncer de endometrio y ovario.
La mujer que ha ingerido anticonceptivos orales por 12 meses tiene un RR para el desarrollo de cáncer de endometrio de 0.6 comparadas con no usuarias, y este beneficio perdura por 15 años luego de
la cesación del uso. Este beneficio es relacionado con el componente progestacional de las píldoras
que suprime la proliferación endometrial y se extiende también para la anticoncepción hormonal con
progestágenos solos como acetato de medroxiprogesterona inyectable 21.
Cigarrillo
Estudios epidemiológicos sugieren que el cigarrillo estimula la metabolización hepática de los estrógenos reduciendo la incidencia de anormalidades endometriales. Obviamente los riesgos asociados al
consumo del tabaco y su conocida carcinogénesis opacan este beneficio 22 .
Patogenesis molecular en los tipo I y II
Todos los factores de riesgo que se nombraron anteriormente están relacionados con el carcinoma
tipo I, asociado al hiperestrogenismo. Éste puede llevar a la hiperplasia endometrial; Hiperplasia
atípica, y eventualmente al cáncer tipo I. En contraste, el cáncer tipo II no hormono dependiente
puede desarrollarse en mujeres no obesas. Se origina en un endometrio atrófico a una edad mayor
que el tipo I.
Diversos cambios moleculares se han asociado con estos dos tipos. Cambios comunes con el carcinoma endometrioide incluye mutaciones en PTEN, KRAS, B1-catenina, MSI. Los cánceres tipo II
muestran alteraciones en ERB2 (HER 2 Neu), TP53, CDKN2A, y en E- caderina con pérdida de la
heteregocidad 23.
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Aproximadamente el 20% de los carcinomas esporádicos endometrioides muestran fenotipo molecular referido a inestabilidad microsatélite, MSI. Los microsatélites son segmentos cortos repetitivos
de bases, dispersos a través del genoma. La acumulación de cambios en la secuencia de estos segmentos de ADN, ocurren por inactivación de proteínas intranucleares que constituyen el sistema de
genes de reparación del ADN, esto es conocido como MSI. La inactivación de MLH1, componente
del sistema de reparación del ADN, es un evento común en el cáncer tipo endometroide. Esta alteración ocurre a través de la hipermetilación de islas de CpG en el gen promotor, proceso conocido
como silencio epigenético. MLH1 es importante en la reparación de cortos segmentos de ADN (2 a 4
bases) MSI y la anormal mutilación de MLH1 son eventos precoces en la carcinogénesis endometrial,
por lo que son descriptos también, en lesiones precancerosas.
La inactivación de PTEN, gen supresor de tumores, es visto en el 83% de los tumores tipo I. El defecto más comúnmente observado es la inactivación de ambos alelos para generar la proteína NULL,
o la pérdida completa de su función. La inactivación del PTEN puede ser causada por varios mecanismos como mutaciones o deleciones resultando en pérdida de la heteregocidad, y es detectado en
el 37% a 62% de los cánceres. El locus de PTEN, localizado en el cromosoma 10 puede ser alterado
por otros genes promotores de tumores que son codificados con PTEN. Cambios genéticos iniciales incluyen la inactivación del PTEN y MSI, que son eventos precoces y pueden ocurrir sin ningún
cambio histomorfológico. La combinación y la adición de mutaciones que guían al carcinoma invasor,
son poco claras y pueden variar entre pacientes; sin embargo cambios en K-ras, y CTNNB1 están
involucrados. Factores no genéticos como la exposición a hormonas sexuales, pueden seleccionar
positivamente (estrógenos) o negativamente (progesterona) clones de células mutadas.
Las mutaciones de K-RAS; han sido identificadas en un 10% a un 30% de los cánceres tipo I. En general se asocia con cánceres MSI positivos.
El B-CATENINA (CTNNB1) es un componente de la E-caderina-catenina, esencial en la diferenciación celular y en el mantenimiento de la arquitectura normal de tejido, y juega un rol importante en
la trasducción (ver los siguientes Capítulos “Oncogenes y desarrollo neoplásico humano” y “Genes
supresores tumorales”, Fascículo IV, 2004). Su mutación puede representar un cambio en la carcinogénesis hacia la diferenciación escamosa y es independiente del PTEN. Aunque las mutaciones
de MSI, PTEN, K-RAS frecuentemente coexisten, no son vistas conjuntamente con mutaciones de
B-catenina.
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La P53 es una fosfoproteína nuclear que induce detención de la proliferación o apoptosis a través
de la inducción de P21WALF-Cip1 y hMdm2 en respuesta a estrés celular. Aunque es más común
en cánceres serosos y de células claras, la inactivación del P53 a sido visto en el 5% de los cánceres
endometroides. Se asocia con alto grado y estadío y es un factor de riesgo independiente.
Los polimorfismos genéticos 24 involucrados en el metabolismo estrogénico pueden contribuir a diferencias inter-individuales que pueden aumentar el riesgo de desarrollo de cáncer. Se ha observado
polimorfismos simples de nucleótido del gen HSD17B1 (17β- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo
1) enzima que cataliza vías finales de la biosíntesis de estradiol (ver Capítulo “Regulación autocrina y
paracrina del ovario”, Fascículo XII, 2007). Se han encontrado altos niveles de desarrollo de CYP17
(17α-hidroxilasa /17,20-liasa) alelos A1/A1 en pacientes con cáncer de endometrio.
Comparando los polimorfismos de CYP 17 y CYP 19 (aromatasa) en pacientes con cáncer endometrial y controles, se encontró que los genotipos con alelos largos de CYP 19 (A6 o A7) estaban
sobreexpresados y que genotipos A2/A2 CYP 17 subexpresados en las pacientes con cáncer. Los
mecanismos precisos de estos polimorfismos no están claros, pero si se puede afirmar que polimorfismos en CYP 17 y CYP 19 pueden aumentar el riesgo de cáncer de endometrio.
Rol de las hormonas sexuales
Estrógenos y progesterona actúan recíprocamente en la respuesta hormonal del tejido endometrial.
La progesterona tiene la propiedad de oponerse al efecto de estrógenos coexiestentes a través de la
regulación en menos de los receptores de estrógenos.
Los estrógenos promueven la proliferación celular e inhiben la apoptosis por un mecanismo complejo de cambios transcripcionales que incluyen la modulación de la función de los genes supresores
de tumores. Un ejemplo es la expresión de PTEN en las glándulas endometriales normales que es
aumentado por los estrógenos y disminuido por progestágenos, durante las fluctuaciones del ciclo
menstrual. Esta patente de expresión refleja el efecto regulador del PTEN en la mitosis y de facilitador de la apoptosis en la estimulación estrogénica durante la fase proliferativa. Estrógenos no opuestos actúan como un factor de selección de células PTEN mutadas. En presencia de progestágenos,
las ventajas proliferativas de células PTEN mutadas son bajas, y tienen tendencia a involucionar. En el
cáncer, el efecto protector de los progestágenos, son mediados mediante la inducción de la apoptosis
a través del aumento en la expresión de Bcl-2 y BAX. Los estrógenos también pueden aumentar los
índices de mutagénesis través de la formación de radicales libres, pero la magnitud de estos efectos
es mínima comparada con el aumento en las mutaciones producidas por la actividad proliferativa 25.
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Hay menos información sobre la influencia de los estrógenos sobre la diferenciación y crecimiento
celular. El gen PAX2 aumenta por los estrógenos en los cánceres endometriales, pero no en el endometrio normal, indicando que el tejido neoplásico intrínsicamente está alterado el mecanismo de
respuesta estrogénica. Si esto es causa o efecto de la transformación maligna no está claro 26.
El gen HOX13, miembro de la familia de genes HOX, puede ser inducido por los estrógenos y confiere potencial invasivo.
La progesterona actúa de manera inversa a los efectos cancerígenos de los estrógenos sobre el
endometrio y este efecto depende de los receptores de progesterona. Hay dos tipos de receptores
de progesterona A (PRA) y B (PRB), con localizaciones subcelulares diferentes en las células del
cáncer endometrial. Algunos estudios han tratado de esclarecer el rol de estas dos isoformas en la
carcinogénesis, y es claro que diferencias en su expresión pueden representar un importante factor
pronóstico. Arnet-Mansfield y col. 27, describen una disminución en los niveles de receptores de
progesterona en tumores comparados con las glándulas normales. Se ha demostrado también que la
expresión de ambas isoformas de receptores disminuye a medida que aumenta el tamaño tumoral.
Los PRB parecen tener un papel crucial como indicador pronóstico de los adenocarcinomas endometriales y una correlación inversa con los factores pronósticos clínicos patológicos, incluyendo, invasión miometrial, compromiso del espacio linfo-vascular y estadío. Por otro lado, los PRA solamente
tienen una relación inversa con la invasión miometrial.
Se ha sugerido que polimorfismos genéticos en los genes PR podrían afectar esta expresión, por
ejemplo, el polimorfismo conocido como PROGINS, fue recientemente identificado, y es un significativo predictor de riesgo de recurrencia. 23
Los andrógenos juegan un rol importante en la carcinogénesis del cáncer endometrial, habiéndose
encontrado polimorfismos en su gen. En el cáncer de endometrio se han observado alelos con largas
repeticiones citosina adenina guanina (CAG) y guanina guanina citosina (GGC), sugiriendo una asociación entre alelos cortos y mejor pronóstico. 23
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Modelo de carcinogenesis para el cáncer tipo I
Los cánceres tipo I o endometriodes son precedidos generalmente por cambios endometriales que
llevan a la hiperplasia endometrial, donde una población de células genéticamente alteradas emerge
en la hiperplasia endometrial neoplásica. Las mutaciones somáticas de las glándulas endometriales
son comunes en el endometrio normal, y ocurren sin ningún cambio histopatológico. El término
“precáncer latente” ha sido aplicado a esta condición y enfatiza que el riesgo de cáncer no está aumentado sin el adicional cambio genético y morfológico. Esta fase preclínica de la enfermedad se reconoce solamente a través de análisis genético de células mutadas, y puede persistir a través de varios
años de ciclos menstruales normales. Durante este intervalo factores hormonales sistémicos, positiva o negativamente seleccionan estas células mutadas. La inactivación del gen PTEN y la MSI, son dos
ejemplos de cambios genéticos precoces que se advierten en el endometrio aparentemente normal.
Las células mutadas en estos casos participan en la normal regeneración endometrial mensual. Más
trabajos se necesitan para definir el tiempo transcurrido en esta fase latente de carcinogénesis.
Síntomas y diagnóstico
El sangrado uterino anormal es el síntoma más frecuente del cáncer de endometrio, presentándose en el 90% de los casos. La probabilidad de cáncer aumenta con el número de años transcurridos
desde la menopausia. La edad, es el mayor factor de riesgo independiente asociado con Cáncer de
endometrio o Hiperplasia Atípica. En la mujer de 70 años el RR es de 9.1, mientras que si está presente hiperplasia compleja, el RR se eleva a 16. En la mujer mayor de 70 años, que presenta sangrado, el
riesgo de tener cáncer es del 50%, y si además es diabética y nulípara éste aumenta a 87%. Cualquier
sangrado vaginal en la mujer posmenopáusica debe iniciar una evaluación para descartar Cáncer de
Endometrio. Dependiendo de los autores, el Cáncer de Endometrio se encuentra en el 10% al 20%
de las pacientes menopáusicas con sangrado anormal, el 20% a 40% es causado por hiperplasias,
pólipos u otras patologías benignas del endometrio. En el 50% a 70% de las pacientes en que no se
encuentra causa orgánica, el sangrado es atribuido a endometrio atrófico.
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Las mujeres pre y perimenopáusicas con sangrado anormal deberían ser evaluadas para Cáncer de
endometrio, particularmente si tienen factores de riesgo, como historia familiar o personal de Cáncer de ovario, mama, colon, uso de tamoxifeno, anovulación crónica, Obesidad, terapia estrogénica,
Hiperplasia Endometrial previa, o Diabetes Mellitus.
En la mujer más joven las anormalidades menstruales generalmente se atribuyen al período perimenopáusico. Ciclos menstruales prolongados, abundantes y sangrado intermenstrual pueden indicar
cáncer y debe realizarse evaluación endometrial.
En la mujer asintomática con Carcinoma de Endometrio, éste puede sospecharse por anormalidades
notadas durante el screening para cáncer cervical mediante el frotis de Papanicolau (PAP). Aunque el
PAP es muy pobre como test de screening para Cáncer de Endometrio, el 25 % de las pacientes con
células endometriales atípicas en el PAP puede tenerlo subyacente, por lo que se debería realizar
biopsia endometrial. En las mujeres con células glandulares atípicas, se debe realizar colposcopía y
biopsia endometrial. La presencia de células endometriales benignas en el PAP se asocia en un 6%
con Cáncer Endometrial. Cuando en una paciente con Cáncer de Endometrio, se encuentran en el
pap células endometriales, esto se asocia con alto riesgo de invasión miometrial, alto grado, o enfermedad en estadío avanzado.
Distintos estudios 28,29 han evaluado la efectividad de la ecografía transvaginal en el diagnóstico y o
screening del cáncer endometrial en la mujer posmenopáusica. En un estudio de 448 mujeres, un espesor endometrial menor a 5 mm tenía un valor predictivo negativo del 99 %. En 100 mujeres posmenopáusicas, el espesor endometrial menor de 4 mm tuvo un valor predictivo negativo de 100 %. Otro
estudio encontró que el 96 % de las mujeres con carcinoma tenían un espesor endometrial mayor a 5
mm. Se realizó una revisión que incluyó a más de 6000 mujeres, en quienes se encontró que la probabilidad de cáncer en la mujer posmenopáusica con sangrado fue del 1 % con un espesor endometrial
menor a 5 mm. Dado el bajo riesgo para cáncer endometrial, se llegó a un consenso donde la biopsia
endometrial no sería necesaria en estas circunstancias. Sin embargo, hay dos meta-análisis que llegaron a diferentes conclusiones. Uno 30, evaluó 3483 mujeres, mostrando que los índices de detección
de cáncer endometrial varía de acuerdo al criterio en que se considera el espesor endometrial como
anormal. Llegaron a la conclusión de que podrían no detectarse un 4 % de cánceres, por lo que recomiendan estudio biópsico en toda mujer sintomática aunque tenga un espesor endometrial menor
de 5 mm. Otra revisión 31 consistió en evaluar 57 estudios con un total de 9031 pacientes, mostrando
que un resultado negativo (menor o igual a 5 mm) generalmente excluye patología endometrial, pero
la medición del espesor endometrial sólo, en pacientes sintomáticas, no debe excluir cáncer.
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En la mujer premenopáusica, la eficacia de la ecografía transvaginal para excluir patología maligna
endometrial no ha sido establecida.
En las mujeres con HRT y en las usuarias de tamoxifeno, no hay consenso en el espesor endometrial
límite entre los distintos estudios, debería realizarse biopsia endometrial ante un sangrado anormal.
La eficacia de la ecografía transvaginal como método de screening es pobre, con un valor predictivo
positivo inferior al 9%, y no es recomendado como único método de evaluación endometrial.
Históricamente, desde 1920, la dilatación y curetaje, ha sido el método diagnóstico usado rutinariamente. Actualmente se realiza la biopsia de endometrio en el consultorio, evitando a la paciente
la hospitalización y anestesia. Son distintos los estudios que avalan la seguridad diagnóstica de este
procedimiento. La biopsia realizada con Pipelle tiene una alta eficacia en diagnóstico de cáncer y
atipía, con una sensibilidad superior al 88%, 100% de especificidad, con un VPP 100% y un VPN 98%.
Su seguridad en el diagnóstico es comparable a la dilatación y curetaje en la mujer postmenopáusica
sintomática con un espesor endometrial mayor a 6 mm. La combinación de ecografía transvaginal y
biopsia de Pipelle han sido también estudiadas, aumentando la sensibilidad a un 100%.
La dilatación y curetaje o la histeroscopía están reservados para aquellos casos en que la paciente
continúa con síntomas que no pueden ser explicados por el material biópsico obtenido, cuando la
biopsia no es diagnóstica y hay altas sospechas de cáncer, o bien el tejido obtenido es insuficiente, y
si hay estenosis cervical. La histeroscopía provee una visualización directa de la cavidad endometrial,
con tomas de muestras de tejido dirigidas, pero tiene costo mucho más alto, y es más invasiva que
otras modalidades diagnósticas ambulatorias.
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Evaluación preoperatoria
La evaluación para enfermedad sistémica es típicamente limitada a una radiografía de tórax y a una
evaluación de laboratorio como preparación prequirúrgica. El antígeno CA 125, tiene muy baja sensibilidad y especificidad como para predecir enfermedad extrauterina, pero si se encuentran niveles
elevados de base, puede ser usado durante el seguimiento del tratamiento y luego de la terapia, con
un valor muy limitado. Hasta la fecha no hay un buen marcador para la detección y control postratamiento para esta enfermedad. El análisis de expresión génica mediante microarrays representa
una poderosa herramienta para descubrir los patrones de expresión génica característicos de los
diferentes tumores. En los últimos años varios investigadores han utilizado esta tecnología en un
intento de identificar perfiles de expresión genética característicos de los cánceres endometriales y
sus diferentes subtipos histológicos. Un estudio 33 analiza la utilidad como marcador del TFF3 (factor
trébol 3). El TFF3 pertenece a una familia de pequeños péptidos mucina asociados, encontrándose
principalmente en la mucosa del tracto gastrointestinal y otros tejidos epiteliales, y es conocido por
desempeñar una función importante en la mantención de la integridad de la mucosa. Se encuentra
además en mama, hipotálamo, pituitaria, conjuntiva y glándula salival y endometrio. Este estudio mostró que TFF3 tiene mayor sensibilidad para la detección de pacientes con cáncer de endometrio G3,
en comparación con Ca125, usando como nivel de corte 20 Uml. Se necesitan estudios prospectivos
para evaluar el potencial de TFF3 como herramienta para la evaluación preoperatoria y vigilancia de
las pacientes con cáncer de endometrio.
El diagnóstico por imagen tiene un papel potencialmente importante en la evaluación preoperatoria,
fundamentalmente para diagnosticar enfermedad metastásica y profundidad de invasión del miometrio. Aunque la evaluación preoperatoria de metástasis es difícil, debido en parte a que hay una baja
incidencia de metástasis en los ganglios linfáticos ya que la mayoría de las pacientes es detectada a una
etapa temprana; el valor de poder detectar compromiso de ganglios linfáticos previo a la cirugía es
importante. Si los ganglios linfáticos no están agrandados hay valor cuestionable en la eliminación de
ellos, y como tal la linfadencectomía debe basarse en la utilidad- necesidad para planificar una óptima
terapia adyuvante en el posoperatorio. Una prueba con la suficiente sensibilidad reduciría al mínimo
la necesidad de linfadenectomía innecesaria en pacientes que no obtendrían ningún beneficio. Para
los pacientes en estadío I la estratificación del riesgo de metástasis ganglionares se basa fundamentalmente por la evaluación del grado tumoral y la profundidad de invasión miometrial, y determina
la necesidad de realizar linfadenectomía en el momento de la cirugía. La evaluación intraoperatoria
rápida del miometrio es relativamente imprecisa. Hay estudios 34 que demuestran que el 74 a 78% de
las pacientes con invasión de más del 50 % del miometrio fueron detectados intraoperatoriamente.
Por lo tanto, una modalidad de imagen que pueda medir con exactitud el compromiso del miometrio
ayudaría a identificar de manera más precisa pre-operatoriamente las pacientes en riesgo de afectación ganglionar.
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La Tomografía Computada, ha demostrado tener baja confiabilidad y utilidad para la evaluación de
afectación ganglionar y del miometrio. El objetivo principal de la Resonancia Magnética Nuclear en
el cáncer de endometrio ha sido la evaluación de las características anatómicas del útero. Al tener
una alta calidad de imagen de tejidos blandos, la capacidad de la resonancia magnética para identificar
con exactitud la presencia y profundidad de la invasión del miometrio es fundamental. Con respecto
a invasión miometrial el rango de sensibilidad varía del 64 al 90% y especificidad del 60 al 100% 35.
En general todos concluyen que una sensibilidad promedio del 85% es insuficiente para abandonar la
linfadenectomía. Para su uso en ganglios linfáticos la sensibilidad se ha reportado en 50% y la especificidad del 95%, similar a los datos de la TAC.
La tomografía por emisión de positrones (TEP), que es una imagen dinámica basada en el aumento
de la captación de glucosa por las células malignas. Ha provocado gran interés como modalidad para
evaluar el estado de los ganglios. En la actualidad el valor del TEP en la evaluación preoperatoria de
la enfermedad metastásica, con el objetivo de disminuir la morbilidad quirúrgica es pobre. Su papel
en la vigilancia postratamiento se está evaluando. Aunque la imagen puede jugar un papel en la evaluación pre-operatoria, actualmente no hay imágenes de modalidad suficientemente confiables que
puedan tomar el lugar de la cirugía en el manejo de las pacientes con cáncer de endometrio en riesgo
de metástasis ganglionares.
Factores pronósticos
Los más importantes factores pronósticos surgen de la estadificación quirúrgica de la FIGO (Federación internacional de Ginecología y Obstetricia): invasión miometrial, tipo histológico, grado de
diferenciación, siendo la mayoría independientes unos de otros. 36
La edad, se mostraba en algunos estudios relacionada con el factor pronóstico, ya que la mujer joven tiene tumores bien diferenciados. Cuando se corrige por grado, la edad no parece ser un factor
importante.
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Los índices de sobrevida a cinco años varían de acuerdo a los diferentes estudios, pero son alrededor
del 85% para el estadío I; 75 % para el estadio II, 45 % para el estadío III, y 20 % para el estadío IV. Si
se discrimina por grado tumoral las pacientes en estadío IA G1, tienen una sobrevida es cercana al
95%, comparando con el 45 % en estadío IB G3.
Patología: Hay dos subtipos histológicos más importantes. EL Tipo I que progresa de una hiperplasia atípica, que tiene relativamente buen pronóstico, y el tipo II que se origina de un endometrio
atrófico, asociado con mal pronóstico. El adenocarcinoma seroso papilar es altamente agresivo y
pertenece a este último grupo al igual que el carcinoma de células claras.
Diferenciación histológica: es uno de los más sensibles indicadores pronósticos. Pacientes con
estadío I la supervivencia a 5 años varía de acuerdo al grado de diferenciación histológica; de una
supervivencia del 96 % para el grado I, disminuye al 79 % y 70 % para los grados 2 y 3 respectivamente.
Estadíos: La tabla 1 muestra la estadificación realizada en 1998 por la FIGO. Recientemente se ha
modificado, dividiendo el estadío I en Ia y Ib, unificando al estadio II y separando la citología del líquido peritoneal como un factor independiente que no influye en el estadio.
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Tabla 1. Estadificación FIGO 1988.
Estadio I
Tumor confinado al cuerpo uterino
Ia
Sin invasión miometrial
Ib
Invasión miometrial menor al 50%
Ic
Invasión mayor al 50%
II
Tumor que involucra cuerpo y cérvix
IIa
Sólo glándulas endocervicales
IIb
Estroma cervical
III
Tumor compromete serosa, anexos, linfáticos retroperitoneales,
vagina,y/o citología peritoneal.
IIIa
Citología peritoneal positiva, serosa y /o anexos.
IIIb
Involucra vagina.
IIIc
Linfáticos pélvicos o paraórticos
IV
Metástasis intra y extraabdominales, linfáticos inguinales,
mucosa vejiga o recto
IVa
Mucosa de vejiga o recto
IVb
Metástasis intra o extraabdominaeles o metástasis
en ganglios linfáticos inguinales
La estadificación también incluye el grado tumoral:
• Grado 1: menos del 5% de componente sólido.
• Grado 2: 6 a 50 % de componente sólido
• Grado 3: más del 50% de componente sólido.
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Tabla 2. Estadificación 2009
Estadio I
Tumor confinado al cuerpo uterino
Ia menor de la mitad del miometrio
Ib invasión igual o mayor a la mitad del miometrio
Estadio II
Tumor invade estroma cervical, pero confinado al útero
Estadio III
Diseminación local y/o regional
IIIa Tumor invade serosa del cuerpo uterino y/o anexos
IIIb compromiso de vagina y/o parametrios
IIIc metástasis a ganglios linfaticos pélvicos y/o paraórticos
IIIc1 ganglios pélvicos
IIIIc2 ganglios paraórticos con o sin ganglios pélvicos
Estadio IV
Tumor invade vejiga y/o mucosa intestinal y/o metástasis a distancia
IVa Tumor invade vejiga y/o mucosa intestinal
IVb Metástasis a distancia, incluyendo intra abdominales
y/o ganglios mlinfáticos inguinales
La división de estadíos es independientemente del grado de diferenciación histológica, G1, G2 ó G3
La citología positiva debe ser informada en forma separada sin cambiar el estadío.
La supervivencia a 5 años se ha establecido para el estadío I 85 %, para el estadío II 75 %, el III 45 %,
y 25 % para el estadío IV.
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Invasión miometrial:
Las recurrencias son directamente proporcionales con la profundidad de invasión miometrial. La
proximidad a invadir la serosa también es importante, así, tumores a menos de 5 mm de la serosa
tienen un 65% de supervivencia a 5 años, comparados con tumores a más de 10 mm de la serosa con
una supervivencia del 97%.
Citologìa Peritoneal:
El rol de la citología peritoneal y su implicancia como factor pronóstico continúa siendo un punto de
debate. Índices de recurrencia fueron evaluados de acuerdo a los factores pronósticos conocidos y
la citología peritoneal. Si la citología peritoneal era negativa, la influencia de los factores pronósticos
permanecía intacta. Ahora, cuando la citología peritoneal fue positiva, disminuye la influencia de los
factores de buen pronóstico, adquiriendo un valor significativo. Algunos estudios que evalúan el valor de la citología en pacientes estadío I con citología positiva encontraron que la supervivencia fue
independiente de la evaluación citológica cuando el tumor está confinado al útero. La mayoría de los
estudios muestran una correlación positiva entre citología positiva y enfermedad extrauterina.
Compromiso de ganglios linfáticos:
La frecuencia de metástasis en ganglios linfáticos en pacientes en estadío II es mucho mayor que en
pacientes en estadío I, aproximadamente un 46% vs 9.6 % en estadío Ia G3. Muchos son los estudios
que comparan la supervivencia a cinco años en pacientes con y sin linfadenectomìa pélvica y paraórtica y con radioterapia posterior, y se comprobó que las pacientes a las que se le había realizado
linfadenectomía tenían mejor supervivencia que la pacientes sin linfadenectomía. La linfadenectomía
pélvica y paraórtica no sólo tiene valor diagnóstico si no también terapéutico y se realiza a partir del
estadío Ib.
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Metàstasis anexiales:
El cáncer de endometrio frecuentemente puede dar metástasis en los anexos. Aproximadamente el
10 % de las pacientes con estadío clínico I tienen compromiso del ovario en la pieza quirúrgica. La
diseminación a los anexos no siempre se correlaciona con el tamaño tumoral, ni con el grado tumoral ya que pacientes con grado I pueden tener enfermedad en los anexos en el 6 %, comparado con
cánceres pobremente diferenciados que tienen una frecuencia del 10 %. La profundidad de invasión
si parece tener mayor correlación al igual que el compromiso del segmento bajo uterino. También
hay correlación positiva con las metástasis linfáticas. Los índices de recurrencia también son mayores
encontrándose del 38%, comparados con pacientes sin enfermedad anexial.
Compromiso de espacio linfo-vascular:
Generalmente se presenta en pacientes con tumores pobremente diferenciados y con invasión miometrial profunda. Es un factor pronóstico independiente. La incidencia de metástasis pélvica y paraórtica en pacientes con compromiso del espacio linfo-vascular es del 27 y 19 % comparados con el 7
% y 3 % si el espacio linfo-vascular es negativo.
Tamaño tumoral:
Diversos estudios muestran distintos resultados. En pacientes con estadío clínico I, la incidencia de
metástasis linfática es del 5 % si el tamaño tumoral es menor de 2 cm. La mayoría de los autores
coinciden que es un factor pronóstico independiente.
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Tratamiento
La cirugía es el tratamiento primario para el cáncer de endometrio y consiste en extracción de fluido
peritoneal o lavado para citología, histerectomía extrafacial total, con salpingo-ooforectomía y linfadenectomía pélvica y aórtica. El beneficio terapéutico de la disección ganglionar completa es controversial para pacientes en estadíos precoces de la enfermedad 34, 37.El tipo de cirugía y tratamiento posoperatorio depende del estadío y de otros factores de riesgo clínico-patológicos (tamaño tumoral,
invasión del espacio linfo-vascular). Pacientes con estadío I A de carcinoma endometroide, podrían
tratarse de forma segura sin linfadenectomía. Ésta se realiza en todos los estadíos a partir del I B.
Un abordaje mínimamente invasivo, es decir por vía laparoscópica asistida por histerectomía vaginal
es posible y seguro, fundamentalmente en estadíos precoces. Los criterios de exclusión para laparoscopía incluyen poco descenso uterino, tamaño del útero mayor a 10 cm, BMI mayor a 35Kg-m2 ,
historia de laparotomía previa y antecedente de radiación pelviana. Aunque en general en la mayoría
de los trabajos el tiempo quirúrgico fue mayor, la cirugía por laparoscopía tiene una menor pérdida
sanguínea y período de internación mucho más corto.
La terapia adyuvante se administra a pacientes con alto riesgo de recurrencia y puede consistir en la
irradiación externa de pelvis, braquiterapia vaginal o quimioterapia sistémica. La irradiación externa
de pelvis después de la histerectomía reduce el riesgo de recurrencia local de la enfermedad, pero
este mejor control local no se traduce en una mejora de la supervivencia en pacientes con estadío
IA. La mayoría de estas pacientes si no se las somete a irradiación adyuvante no desarrollan enfermedad recurrente y además una recidiva local en estas mujeres puede ser tratada con radioterapia de
rescate. El riesgo de metástasis a distancia no se reduce por la radioterapia adyuvante. La irradiación
pélvica sola se reserva para pacientes con ganglios pelvianos positivos, y con enfermedad limitada al
útero. Debe irradiarse el área para-aórtica si los ganglios son positivos o si el sampling ganglionar fue
inadecuado, con compromiso de ganglios pelvianos. La braquiterapia vaginal se reserva para pacientes con compromiso del espacio linfo-vascular, cérvix o vagina, estadío IA G3, IB y II. 1
- 54 -
Continúa en discusión el papel de la quimioterapia, utilizándose para pacientes en estadío III junto
con radioterapia luego de la cirugía. Numerosos estudios se han realizado para evaluar el plan óptimo de tratamiento como combinaciones de doxorrubicina, ciplastino, plaquitaxel, carboplatino, sin
llegar a conclusiones definitivas. El régimen más efectivo testeado en estudios randomizados es la
combinación de cisplastino (50mg/m2), doxorrubicina (45mg/m2) y placlitaxel (160mg/m2), siendo un
régimen mielotóxico por lo que requiere soporte con factores estimulantes de colonias granulocíticas. Para las pacientes en estadío IV; se puede realizar regímenes de radioterapia y quimioterapia. La
hormonoterapia con progestágenos, es menos tóxica que la quimioterapia observándose un 20% de
respuesta aproximadamente, comparado con una respuesta similar del 20% a 30% con quimioterapia,
particularmente en pacientes con receptores positivos estrogénicos. 17
Los carcinomas tipo II, seroso papilar y de células claras a excepción del estadío IA en que puede
indicarse braquiterapia, el tratamiento adyuvante a partir del estadío IB consiste en quimioterapia y
radioterapia.
Tanto la quimioterapia como los progestágenos muestran respuestas que alcanzan alrededor del
20% en estadios avanzados, con una media de supervivencia de hasta un año. Recientemente, agentes moleculares dirigidos han sido investigados demostrando mejoras significativas en los índices de
respuesta en el Cáncer de Mama con Trastuzumab, en la Leucemia Mieloide Crónica con Imatinib,
en el Cáncer de Colon con Bevacizumab y Cetuximab. Se han realizado estudios 38 para evaluar la
eficacia de estos agentes en el Cáncer de Endometrio. La sobreexpresión de ErbB2 en los carcinomas
serosos papilares apoya investigaciones clínicas sobre el uso del Trastuzumab en pacientes quimiorresistentes. Observaciones experimentales sugieren que los inhibidores del factor de crecimiento
epidérmico como el Gefitinib, podría ser más eficaz en el carcinoma endometroide que en el seroso
papilar. Investigaciones adicionales son necesarias para identificar con mayor detalle las alteraciones
moleculares y genéticas con el potencial de intervenciones terapéuticas.
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Cáncer de mama: aspectos clínicos y tratamiento

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