Dopamina.. síntesis, liberación y receptores en el Sistema Nervioso

Transcripción

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RevB;omed2000,.11:39-60.
Dopamina..síntesis,liberacióny
receptores en el Sistema
Nervioso Central.
Ricardo Bahena- Trujillol,
Revisión
Gonzalo Flores2, José A. Arias-Montañol
¡Departamento de Fisiología, Biofisica y Neurociencias, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados (CINVESTAV), México, D.F., México. 2Instituto de Fisiología, Benemérita Universidad Autonóma
de Puebla, Puebla, Puebla, México.
Abreviaturas utilizadas:
DAG, diacilglicerol; IP 3' 1,4,5-trifosfato de inositol; PIP 2' 4,5-difosfato
de fosfatidilinositol;
KDa, kilodaltones;
MPP+, ion l-metil-4fenilpiridinio;
MPTP, l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina;
PKA,
cinasa de proteína dependiente de AMPc; PKC, cinasa de proteína
dependiente de Caz+ /fosfolípidos/DAG;
PLC, fosfolipasa C; SNC,
Sistema Nervioso Central; TH, tirosina hidroxilasa. NMDA, N-metilD-aspartato;
GABA,
ácido y-aminobitírico;
L-DOPA,
L-3,4dihidroxifenilalanina;
AMPc, monofosfato ciclico de adenosina; CaMK,
cinasa dependiente de Caz+y de calmodulina; BH., tetrahidrobiopterina;
Km, constante de Michaelis Menten; K" constante de inhibición; NSF,
N-etilmaleimida; MAO, monoaminoxidasa; ATp, trifosfato de adenosina;
DOPAC, ácido dihidroxifenilacético; HVA, ácido homovanílico; COMT,
catecol-O-metiltransferasa; RNAm, RNA mensajero.
RESUMEN.
La dopaminaes el neurotransmisorcatecolaminérgicomásimportantedel SistemaNervioso Central(SNC) de los mamíferosy participaen
la regulaciónde diversasfuncionescomo la conducta motora, la emotividady la afectividadasí
como en la comunicación neuroendócrina.La
dopaminase sintetiza a partir del aminoácidoLtirosina y existen mecanismosque regulan de
maneramuy precisasu síntesisy liberación.Las
técnicasde clonaciónmolecularhan permitidola
identificación de 5 tipos de receptoresdopaminérgicos,todos ellos acopladosa proteínasG y
divididosen dosfamiliasfarmacológicasdenominadasDI y D2' Los receptoresde la familia DI
(subtipos DI y Ds) están acopladosa proteínas
Gsy estimulanla formaciónde AMPc comoprincipal mecanismode transducciónde señales,Los
subtipospertenecientesa la familia D2(D2, D3 Y
DJ inhibenla formaciónde AMPc, activancanales de K+ y reducenla entradade iones de Ca2+a
través de canalesdependientesdel voltaje, efectos mediadostambién por proteínas G (Gai y
Gao) Los receptoresdopaminérgicosseencuentran ampliamentedistribuidos en diversasáreas
del SNC (aunquede maneradiferencialde acuerdo al subtipo) donde son responsablesde las diversasaccionesfisiológicas de la dopamina.El
estudio de los sistemasy receptoresdopaminérgicos del SNC ha generadogran interés, debido
a que diversasalteracionesen la transmisióndopaminérgicahan sido relacionadas,directa o indirectamente,con transtornos severoscomo la
,
Solicitud de sobretiros:Dr: JoséA. Arias-Montaño.Depto.deNeurociencias,ClNVESTA¡;;
Apdo. Postal 14-740, 07000México, D.F:
Exts. 5150, 5137 Fax 7477105.
E-mail:[email protected]
Recibido el 181Enero/1999. Aceptado para publicación el 21/AbriV1999.
Este artículo estadispoulble en http://www.uady.mX/-biomedidrbOOll16.pdf
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Vol. II/No. l/Enero-Marzo, 2000
40
R Bahena-Trujillo, G Flores, JA Arias-Montaño.
enfermedadde Parkinsony la esquizofrenia,así INTRODUCCIÓN.
Las catecolaminasson compuestos formacomo con la adicción a drogas (anfetaminasy
dos por un núcleo catecol (un anillo de benceno
cocaínapor ejemplo).
con dos hidroxilos) y una cadena de etilamina o
(Rev B;omed 2000,.11:39-60)
alguno de sus derivados. Las catecolaminas
Palabras clave: Dopamina,receptoresdopami- dopamina,adrenalinay noradrenalina actúan como
químicos en el SistemaNervioso de los
nérgicos, receptor DI, receptor D2, receptor D3, mensajer<;>s
mamíferos y la primera (fig. 1) es el transmisor
receptor D 4' receptor D 5' tirosina hidroxilasa.
catecolaminérgico más importante del Sistema
Nervioso Central (SNC), donde participa en una
gran variedad de funciones que incluyen la activiABSTRACT.
Dopamine: synthesis, releaseand receptors in dad locomotora, la afectividad, la regulación
neuroendócrinay la ingestión de agua y alimentos
the central nervous system.
Dopamine is the majar catecholaminer- (1,2). En el Sistema Nervioso Periférico, la
gic transmitter in the central nervous system dopamina es un modulador de la función cardíaca
where it is involved in a wide variety offunctio- y renal, del tono vascular y de la motilidad
ns suchasmotor activity, mood, emotivity,affectiviness and neuroendocrine communication.
Dopamineis synthetisedfrom the aminoacidLtyrosine and there are mechanismsthat precisely control in a very precise mannerboth neurotransmitter synthesisand release.Molecular cloning has led to the identification of five different receptor subtypes, all membersof the Gprotein-coupledreceptor superfamily.Thesesubtypes are divided into two majar pharmacological families, namelyD¡ and D2. D¡ receptors (D¡
and Ds subtypes)are coupledto G proteins(Gs)
and stimulate cyclic AMP formation asthe main
transducing mechanism.By activating different
G proteins (Gai and Gao) D2-like receptors(D2,
DJ and D4 subtypes)inhibit cyclic AMPc formation, actívateK+ channelsand reduceCa2+entry
through voltage-activatedchannels.Alterations
in dopaminergictransmissionhave been shown
to relate, either directly or indirectly, to severe
disorders such as Parkinson's disease,schizophreniaand drug addiction. (RevBiomed 2000;
gastrointestinal.
La función de los sistemasdopaminérgicos
del SNC se ha convertido en foco de gran interés,
debido a que diversas alteraciones en la transmisión dopaminérgica han sido relacionadas, directa
o indirectamente,con transtomos severosdel SNC,
tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos psicóticos que incluyen a la esquizofrenia y la
dependenciaa drogas como la anfetamina y la cocaína (3,4).
La evolución de la investigación sobre la transmisión dopaminérgicapuede remontarse a la década
de los 50's, cuando la dopamina fue reconocida
como un neurotransmisor,siendodetectadapor vez
primera en el SNC en 1958 (4). En la década de
los 60's se generaron las primeras evidencias del
OH
r-C
H2-C H2 NH2
11: 39-60)
OH
Key words: Dopamine, dopaminergic receptors,
receptor DI, receptor D2, receptor D3, receptor
D 4' receptor D 5' tyrosine hydroxilase.
Revi~ta Biomédica
Figura 1.- Estructuraquímica de la dopamina(3,4dihidroxifeniletilamina)
.
41
Dopamina: síntesis,liberación y receptoresen el SNC
vínculo existente entre alteraciones en la transmisión dopaminérgica y la enfermedad de Parkinson
y algunos desórdenespsiquiátricos, en particular
la esquizofrenia. En los años 70's se estudió la distribución de los receptorespara doparninay seplanteó la existencia de dos tipos de receptores
dopaminérgicos, denominados DI y D2 (5), aunque no fue hasta 1988 cuando se clonó el primer
receptor dopaminérgico, el subtipo D2 (6). Los últimos años se han caracterizado por el uso de diferentes estrategias experimentales para el estudio
in situ e in vivo de los sistemas dopaminérgicos,
así como de las características farmacológicas y
moleculares de los diferentes receptores para el
neurotransmisor (4).
medio de la hipófisis y en la eminencia media; b)
neuronas localizadas en el hipotálamo dorsal y
posterior (A13 y A14), que envían proyecciones
al hipotálamo dorsal anterior y a los núcleos
septolaterales; y c) el grupo periventricular
medular,que incluye a las neuronasdopaminérgicas
localizadasen la periferia de los núcleos del tracto
solitario y motor dorsal del nervio vago, así como
a las célulasdispersasen la prolongación tegmental
de la materia gris periacueductal (Al 5).
3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las
neuronas de la región retrorubral (A8), del area
tegmental ventral (Al O) Y de la sustancia negra
compacta (A9), las que envían proyecciones a tres
regiones principales: el neoestriado (núcleos
caudadoy putamen), la corteza limbica (entorrinal,
prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras
limbicas (el septum, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens,la amígdalay la corteza piriforme).
Dentro de estegrupo se encuentran dos de las vías
dopaminérgicas
más importantes,
la vía
nigroestriatal y la vía mesolímbica.
SISTEMAS DOPAMINERGICOS.
En el SNC de la rata existe un número importante de células dopaminérgicas, de 15,000 a
20,000 para cada una de las mitades del mesencéfalo, región donde se encuentranlos grupos más
importantes de éllas (7). Los sistemas dopaminérgicos han sido estudiados principalmente mediante técnicas de fluorescencia e inmunocitoquímica, y los grupos neuronales han sido denomi- SÍNTESIS DE LA DOPAMINA.
La síntesis del neurotransmisor tiene lugar
nados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasien
las
terminales nerviosas dopaminérgicas donde
ficación de Fuxe elaborada en 1965 (8), basada
en estudios de histofluorescencia (Fig. 2). Las se encuentran en alta concentración las enzimas
neurORasdopaminérgicas y sus proyecciones pue- responsables,la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasade aminoácidosaromáticos o L-DOPA
den agruparse en 3 sistemas principales (7):
descarboxilasa (7,9). Los trabajos de Nagatsu y
1. Sistemasultracortos. Un primersistema
está cols. (10) Y de Levitt y cols. (11) demostraron que
formado por las células dopaminérgicasdel bulbo la hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el
olfatorio (A16), en tanto que un segundo sistema punto de regulación de la síntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la
10 componen las neuronas interflexiformes
(similares a las amácrinas)presentesentre las capas enzima limitante de la síntesis de la dopamina, la
plexiformes interna y externa de la retina (grupo noradrenalina y la adrenalina. La TH es un péptido de 498 aminoácidos (56 KDa; ref. 12) presente
Al?).
de manera predominante en la fracción citosólica
2,.Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) de las terminales catecolaminérgicas (13). La enel sistematuberohipofisiario, con origen en las cé- zima es una oxidasa (E.C.l.14.16.2) que utiliza Llulas dopaminérgicas localizadas en los núcleos tirosina y oxígeno como sustratosy tetrahidrobiophipotalámicos arqueado y periventricular (grupo terina (BHJ como cofactor para adicionar un gruA12), cuyos axones terminan en el lóbulo inter- po hidroxilo al aminoácido para formar L-DOPA
Vol. II/No. l/Enero-Marzo,
2000
42
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amnoácidos~aT1ábcos
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OH--
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Figura 2.- Sistemas dopaminérgicos en el SNC. Se
representanlos grupos neuronalesy las vías dopaminérgicas más importantes. A8-A14, regionesneuronalesdopaminérgicas; A. VT., area ventrotegmental; Cap. Int.,
cápsula interna; G.P., globo pálido; Hab. Lat., hábenula
lateral; Hip., hipocampo; N. Ac., núcleo accumbens;
N.H.DM, núcleo hipotalámico dorsomedial; N.H. VM,
núcleo hipotalámico ventromedial; N.O.A., núcleo olfatono anterior; Pito Ant., hipófisis anterior; Pito Int., hipófisis intermedia; Pito Post., hipófisis posterior; SNc,
substancianegra pars compacta; SNr, substancianegra
pars retículata; T.O. tubérculo olfatorio; Modificado de
la referencia3.
(L-3,4-dihidroxifenilalanina)como se esquematiza en la Fig. 3 (14). La función de la TH requiere tambiénde la presenciade hierro.
La constantedeMichaelisMenten (Km) de la TH
parala L- tirosina correspondea 4-15 ~M (15,16)
por lo que la enzima se encuentranormalmente
saturadapor la concentracióndel aminoácido(80
~M) que sealcanzaen los tejidos cerebrales(17).
En consecuencia,
la disponibilidaddel sustratono
eslimitante enla síntesisdel neurotransmisor.
Por
Revista Biomédica
(Y~-CH2-
Nfiz
Dopamina
(3,4-dlhidroxifeniletilamina)
Figura 3.- Síntesisde la dopamina.
otra parte,los análogosde la L-tirosina, como la
a-metil-p-tirosinay la 3-yodo-tirosinasonpotentes inhibidorescompetitivosde la TH (13).
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA
DOPAMINA.
1. Regulación por sustrato y por producto.
La TH soluble es inhibida por L-tirosina;
sinembargo,esteefectosólo seproducecon concentraciones
del aminoácidosuperioresa 120~M,
por lo queno constituyeun mecanismorelevante
en la regulación de la actividad enzimática
(15,18).Los productosmetabólicosde la síntesis
del neurotransmisor(L-DOPA y dopamina)inhiben la actividadde la TH en homogenadosde tejido cerebral(19,20). La rápida acciónde la descarboxilasahacequela concentracióndeL-DOPA
seaextremadamente
bajay que no seapor lo tanto de relevanciapara disminuir la actividad enzimática, en tanto que la inhibición por dopamina
43
puedeser un mecanismorelevantepara la regu- 4. Regulación por heterorreceptores.
Otros neurotransmisores pueden también
lación de la TH, si bien se requierenconcentramodular
la síntesis de la dopamina activando recioneselevadaspara observardicho efecto (21).
2. Regulación de la TH por fosforilación.
La actividad de la TH depende críticamente de su estado de fosforilación (15). La adición
de grupos fosfato a la enzima provoca un importante aumento de su actividad catalítica que se
debe sobre todo a la reducción de la Km por el
cofactor tetrahidrobiopterina (BHJ, y en menor
medida a una disminución de la inhibición por
producto, incrementando la constante de inhibición (K) de la dopamina (13,20). La TH es un
sustrato importante de diversas cinasas de proteína (19,20,22) entre las que se encuentran la
cinasa A que depende de AMPc (PKA), la cinasa
II dependiente de Ca2+y de calmodulina (CaMK
11)y la cinasa C (PKC).
3. Regulación por autorreceptores.
Diversosestudiostanto in vivo como in vitro hanmostradoque los agonistasdopaminérgicos disminuyen la síntesisdel neurotransmisor
(23,24), actuando sobre autorreceptoreslocalizadosen las terminalesdopaminérgicas.El efecto inhibidor esbloqueadopor antagonistasdopaminérgicosy se encuentramediadopor receptores pertenecientesa la familia D2 (ver más adelante), cuya activación inhibe tambiénla liberación de dopamina(25-32). Reportesrecientesindican que dentro la familia D2, el subtipoD3 podría ser el autorreceptorresponsablede la regulación de la síntesisy liberación de dopamina
(33,34). La acción de los autorreceptoresparece
debersea dos efectosprincipales:a) a la modulación de canalesiónicos activadospor voltaje, inhibiendocorrientesde Ca2+(a travésde proteínas
Go) o facilitando la apertura de canalesde K+
medianteproteínasGai3 (35,36), y b) en menor
medida,a la activaciónde proteínasG (Gai), que
inhiben la formación de AMPc y por lo tanto el
estadode fosforilación debido a la PKA (31).
ceptores presentesen las terminales nerviosas dopaminérgicas. Ejemplos de esta modulación son:
para la estimulación de la actividad de la TH, receptores Az para adenosina (37) Y receptores
NMDA para glutamato (37,38), Y para la inhibición de la síntesis, los receptores para GAB~
(39,40).
LmERACION DE LA DOPAMINA .
En las terminales dopaminérgicas el
neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de
donde puede ser liberada directamente al espacio
sináptico o bien ser transportada al interior de las
vesículassinápticaspara serliberada por exocitosis.
Liberación por exocitosis.
En este procesola dopaminacontenidaen
vesículases liberada al exterior al fusionarsela
membranavesicularcon la membranade la terminal presináptica.Este mecanismoestáconstituido
por variasetapas(parauna revisiónver la ref. 41).
Primeramentelas vesículastransportanel neurotransmisor a su interior mediante una proteína
transportadoracon 12 dominiostransmembranales que utiliza un gradienteelectroquímicogenerado por una bomba (ATPasa)de protones(H+)
(42).
La mayor parte de las vesículas sinápticas
(~90%) que contienen al neurotransmisor no están
libres en el citoplasma sino que se encuentran
unidas al citoesqueleto de la terminal presináptica
mediante la interacción de proteínas presentes en
la membranade la vesícula (sinapsinas 1 y 11)con
proteínasdel citoesqueleto.Característicamentelas
sinapsinasson fosforiladas por diversas cinasasde
proteína que incluyen a la cinasas 1 y 11
dependientes de iones de Ca2+y de la proteína
calmodulina (CaMK 1 y CaMK 11)y por la cinasa
dependientede AMPc (PKA). Cuando un potencial
de acción alcanza la terminal nerviosa, el cambio
en el potencial de membrana activa a canales de
-
2000
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Ca2+.Debido al gradiente electroquímico segenera
un influjo de iones de Ca2+los que en conjunto
con la calmodulina activan a las cinasasCaMK 1
y CaMK 11, las que fosforilan a la sinapsina 1
(CaMK 1 y CaMK 11)y a la sinapsina 11(CaMK
11).La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas
debilita la unión de las vesículas sinápticas al
citoesqueleto, facilitando así su transporte a la
zona activa.
Una vez transportadas a la zona activa las
vesículasse fijan a la misma (anclaje o "docking"),
donde experimentan un proceso que las hace competentes para la exocitosis (maduración o
"priming"). Como se mencionó antes, la llegada
de un potencial de acción despolariza a la terminalllevando su potencial desde -70 mV hasta+20
0+30 mV, lo que permite la apertura de canales
de Ca2+sensibles al voltaje, particularmente de
aquellos que se abren en el rango de -20 a O mV
(canales de alto umbral, que incluyen a los tipos
L, N, P Y Q). La apertura de estos canalespermite que en su vecindad se formen zonas de alta
densidad ("nubes") de Ca2+donde la concentración llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000
veces la concentración en reposo (100-200 nM).
El aumento de la concentración de Ca2+
afecta a diversas proteínas, entre ellas aquéllas
involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una proteína, la sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca2+que termina de
manera súbita el proceso de fusión de la vesícula,
una vez que se han formado complejos formados
por proteínas como la sintaxina, la SNAP-25, el
factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y proteínas de unión a NSF o SNAPs.
Liberación independiente de Ca2+.
Este segundo tipo de liberación de
dopamina es característicamente inhibido por
fármaco s que bloquean el transportador de
dopamina presente en la membrana de la terminal sináptica y cuya función es terminar la acción
del neurotransmisor, capturándolo hacia el interior de la terminal (ver más adelante). Bajo cier-
Revista Biomédica
tas condicionesel transportadoropera en sentido inversoliberandodopaminaal exterior (43).
Síntesis de dopamina y liberación.
Se ha observado que la dopamina que se libera de manera preferente
en respuesta a
estimulación sináptica es la recién sintetizada. El
neurotransrnisor parece así encontrarse en dos pozas metabólicas, ambas vesiculares; una que contiene a la doparnina recién sintetizada y una segunda
que correspondería a una poza que funciona como
almacén. Es probable la existencia de la una tercera poza metabólica abastecida por los transportadores y que sería la fuente de la liberación de
dopamina por transporte reverso (3,44).
,
,
REGULACION
DE LA LIBERACION
DE
DOPAMINA.
1. Regulación por autorreceptores.
Como se mencionó anteriormente, las terminales dopaminérgicas poseen autorreceptores
pertenecientesa la familia D2 cuya activación reduce la liberación de la dopamina (25-32). De manera semejantea lo descrito para la regulación de
la síntesis, el efecto se debe principalmente a la
inhibición de la formación de AMPc y de la apertura de canalesde Ca2+.La reducción en la formación de AMPc disminuye la actividad de la PKA
que fosforila a las sinapsinas1 y 11(41), por lo que
las vesículastienden a estarunidas al citoesqueleto.
De manera más importante, la inhibición de canales de Ca2+activados por voltaje reduce la entrada
del catión que ocurre en respuesta a los potenciales de acción que llegan a la terminal sináptica disminuyendo la probabilidad de fusión de las vesículas (45).
2. Regulación por heterorreceptores.
Se ha demostrado que las terminales
dopaminérgicasposeenreceptorespara GABA,
glutamato, acetilcolinay serotonina(43,46,47).
Estudiosin vitro e in vivo han mostrado que la
liberaciónde dopaminaes estimuladapor la activacióndereceptoresglutamatérgicosNMDA (48-
45
50), GABAA (51,52) Y colinérgicos(53), entanto tica el MPP+ es un inhibidor potente de la oxidaque se observainhibición de la liberaciónal esti- ción de substratos ligados al NAD+ mitocondrial.
El cese de la respiración en las mitocondrias conmularreceptoresGAB~ (54-56).
Término de la acción de la dopamina.
Los transportadores constituyen el principal
mecanismo para la teminación de la transmisión
sináptica en el SNC (3,21,57-59). Una vez liberada al espacio sináptico la dopamina se une a receptores pre y postsinápticos. Aunque existen
enzimasextraneuronalesque la catabolizan, la terminación del efecto del neurotransmisor se debe
principalmente a la captura del mismo por las propias terminales nerviosas que la liberaron (7).
El transportador para dopamina (fig. 4) pertenecea la familia de proteínastransportadoresque
dependen de Na+ y CI-, que tienen 12 dominios
transmembranales(58) y que presentanvarios sitios de fosforilación (60). Esta familia incluye también a los transportadores de GABA, noradrenalina, serotonina, taurina, glicina, betaína y prolina.
La estequiometria del transportador indica que la
doparnina es cotransportada al interior de la terminal con 2 iones de Na+y un ion CI- (58). El transportador es sensiblea inhibición por diferentesfármacos (GBR-12909, nomifensina, mazindol, cocaína y anfetamina) y su función puede ser modulada por segundosmensajeroscomo el diacilglicerol (por activación de la PKC) y el ácido araquidonico. De manera relevante, el transportador es
también responsable de la captura de las neurotoxinas 6-hidroxidopamina y l-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridina o MPTP (58,61).
El MPTP es una substanciaque se encuentra presente como contaminante de ciertas drogas
(análogosde petidina, "polvo de ángel") y que produce lesión y muerte de las neuronas dopaminérgicas conduciendo a un cuadro clínico semejante
al de la enfermedad de Parkinson. El MPTP atraviesa la barrera hematoencefálicay es transformado en el SNC por la monoaminoxidasaB (MAOB) a MPP+ (ion l-metil-4-fenilpiridinio), el derivado neurotóxico que sirve como sustrato del
transportador de dopamina. En la terminal sináp-
duce a la desaparición de ATP y, entre otros efectos, a la pérdida del potencial de membrana,lo que
ocasiona la muerte neuronal, en un proceso que
comprende alteraciones en la homeostasis del ion
Ca2+y la formación de radicales libres (62).
CATABOLISMO DE LA DOPAMINA.
La dopamina recapturada es convertida por
la enzima monoamino-oxidasa, en particular por
la forma A (MAO-A), presente en el interior de la
terminal nerviosa, en ácido dihidroxifenilacético
(DOPAC) el cual es liberado al exterior de la terminal para ser convertido en ácido homovanilico
(HVA) por la enzima catecol-O-metiltransferasa
(COMT). La dopamina no capturada por la terminal dopaminérgica es metabolizada en HV A por la
acción secuencialde las enzimas COMT y MAOA (3,7,21).
En el cerebro de la rata el principal
metabolito de la dopamina es el DOPAC, en tanto
que en el cerebro de los primates el HVA es el
metabolito principal. Así, la formación de DOPAC
puede utilizarse como indicador de la actividad
dopaminérgicaen la rata, mientras que la determinación de HVA en tejidos cerebrales y en ellíquido cefalorraquídeo se utiliza también como índice
Figura 4.- Recaptura de la dopamina. Modificadode
la referencia59. DA, dopamina.Semuestranlos efectos de la cocaínay de anfetamina.
Vol. II/No. l/Enero-Marzo. 2000
46
R Bahena-Trujillo, G Flores, lA Arias-Montaño.
res dopaminérgicos poseen7 dominios transmembranales (fig. 5), de 20 a 25 residuos hidrofóbicos cada uno, y están acoplados a sistemas de
transducción intracelulares mediante proteínas G
(67). Los 7 dominios intramembranales están conectados de forma alterna por asas citoplasmáticas (il, i2, i3) Y extracelulares (el, e2, e3) y la región amino terminal corresponde a un dominio
extracelular glicosilado.
El tercer dominio citoplasmático exhibe
diferenciasentre los diferentes tipos de receptores,
RECEPTORES DOPAMINERGICOS
El concepto de que los transmisores quími- lo que parece ser la base de la interacción selectiva
cos (hormonas y neurotransmisores)y la gran ma- con un tipo o familia particular de proteínas G, lo
yoría de las drogas producen su efecto biológico que se traduce en diferentes señalesintracelulares.
por interacción con substanciasreceptoraspresen- El asa citoplasmática i3 y la región carboxilo
tes en las células blanco fue introducido por terminal (también intracelular) interaccionan con
Langley en 1905, basándoseen observacionesde las proteínas G responsablesde los efectos de la
la potencia y especificidad con la que algunasdro- activación del receptor (68). Los receptores DI
gas mimetizaban (agonistas) o bloqueaban (anta- y Ds se caracterizan por tener un asa i3 corta y
gonistas) ciertas respuestasbiológicas. Más tarde una región carboxilo terminal grande, que se
Hill, Gaddum y Clark describieron de manera in- acoplan a proteínas Gs. En contraste, una
dependiente las características cuantitativas de la estructura inversa (i31argay un extremo carboxilo
interacción entre agonistasy antagonistasen com- terminal corto) se observa en los receptores D2,
binación con receptores específicosutilizando pre- D3 Y D 4' acoplados a proteínas Gi.
El extremo carboxilo de los receptores de la
paraciones intactas (7).
Actualmente, los receptoresse definen como familia DI es rico en residuos de serina, treonina y
moléculas o arreglos moleculares que pueden re- cisteína, lo que no se observa en los receptores de
conocer selectivamente a un ligando (agonista o la familia D2 (66). La diferencia estructural entre
antagonista) y ser activados por el ligando con efi- las dos familias obedece a la ausencia de intrones
cacia intrínseca (agonista) para iniciar un evento en los RNA mensajeros(RNAm) que codifican los
receptores DI y Ds, ya su presencia en los RNAm
celular (63).
Los receptores para dopamina pertenece a correspondiente a los subtipos D2, D3 Y D4 (67).
la superfamilia de receptores (con más de 100
miembros) acoplados a proteínas G. En esta fa- Familias y subtipos de receptores dopaminérmilia de receptores, el reconocimiento del neuro- gicos.
La acción de la dopamina sobre las células
transmisor y la molécula efectora (típicamente una
enzima que produce un segundo mensajero difu- blanco depende del tipo de receptor presente en
sible) son entidades diferentes, acopladas entre sí éllas. Con base en sus características moleculapor una proteína con capacidad para unir nucleó- res se han descrito 5 subtipos de receptores para
dopamina, los cuales han sido agrupados en 2 fatidos de guanina (proteína G) (64).
milias farmacológicas denominadas DI y D2, a
partir del efecto de agonistas y antagonistas seEstructura de los receptores dopaminérgicos.
El primer receptor dopaminérgico clonado lectivos. La clasificación actual tiene su origen
fue el subtipo D2 (6,65,66). Todos los recepto- en la propuesta por Kebabian y Calne en 1979
de la actividad de las neuronasdoparninérgicas(7).
La actividad funcional de las vías dopaminérgicas
puede también estimarse de manera más precisa
determinandola relación de concentracioneso contenido del HV A Y de la propia dopamina (HV Al
dopamina) (3), según se analice la concentración
del transmisor en el líquido cefalorraquídeo o en
dialisados cerebrales o bien el contenido de
dopamina en los tejidos.
Revista Biomédica
47
(5) Y de manera característicalos receptores de la
familia DI estimulana la enzimaadenilil ciclasaconduciendoa la producción de AMPc, en tanto que la
activación de los receptores pertenecientesa la familia D2 inhibe su formación (69-73). Ver la fig. 6.
Las dos familias de receptores dopaminérgicos muestrantambiéndiferenciasimportantesen sus
característicasmoleculares.Existe así una alta homología de secuenciasentre los dos miembros de la
familia DI (subtipos DI y Ds)' como existe a su vez
entre los miembros de la familia D2, donde se ubican los receptoresD2, DJ Y D4 (65,69,70). En conFigura 5.- Estructura de los receptoresdopaminérgicos. traste, la homología entre subtipos de familias difeSeesquematizala estructuradel subtipoDX. I-VII, dominios transmembranales.il, i2, i3; asascitoplasmáticas;el, rentes correspondea 42-46% (2,65,74). Los subtie2,e3;asasextracelulares.NH2, extremo amino terminal; pos DI y Ds muestran una homología del 80%; la
homología entre los receptores D2 y DJ alcanzael
COOH, extremocarboxilo terminal.
75% y entrelos subtiposD2y D 4 correspondea 53%
Figura 6.- Mecanismos de transducción de señalesacopladosa las familias DI y D1de receptores dopaminérgicos.
AC, adenilil ciclasa; AMPc, monofosfatocíclico de adenosina;ATP,trifosfato de adenosina;ADP, difosfato de adenosilla; DAG, diacilglicerol; IP3' 1,4,5-trifosfato de inositol; PIP2' 4,5-difosfato de fosfatidilinositol; PKA, cinasa de
proteína activada por AMPc; P, fosforilación; PKC, cinasaC de proteína.PLC, fosfolipasa C.
Vol. II/No. l/Enero-Mano, 2000
48
Cuadro 1
Característicasestructuralesde los receptoresdopaminérgicos.
Familia D
Subtipo
Secuencia
D
446 a.a
Familia D
D
D
2
477a.a
387 a.a.
Sí
l1q 22-23
Sí
3q 13.3
Sí
IIp 15.5
2.5 kb
Noestriado
8.3 kb
Paleoestriado
5.3 kb
Cortezafrontal
Sí
Inhibición?
Inhibición?
D2b444a.a
No
No
5q 35.1
4p 15.1-16.
3 kb
Regionesde alta
Densidad
3.8 kb
Neoestriado
SNr
Autorreceptor
Adenilil ciclasa
No
Estimulación
Efector
OtrasRespuestas
D
400 a.a
D2a443a.a.
Codificada
Intrones
Localización
Cromosomal
Tamañodel RNAm
D
Gas
Hipotálamo
Hipocampo
?
No
Estimulación Inhibición
Gai/o
tCanal deK+
Gas
tFosfolipasa C
Gai/o
tFosfolipasa C
Gai/o
t
:J,Canal de Ca 2+
tlntercambiador Intercambiador
+ +
+
+
tFosfolipasa C
de Na /H
de Na /H
Elaboradoa partir de las referencia2,42,65,69,70,75Y79. Abreviaturas:a.a.,aminoácidos;Gas, proteínaG estimuladora;
Gai, proteína G inhibidora; Gao, proteínaG tipo O; kb, kilobases;PKA, cinasaA de proteína;K, constantede inhibiBioquímicas
tPKA
j
ción. Los númerosentre paréntesisindican la constantede afinidad del radioligandocorrespondiente.
(65). Las principales característicasestructuralesy
fannacológicas de las dos familias y de los cinco
subtipos de receptores doparninérgicosse resumen
en los cuadros 1 y 2. Existen también diferenciasen
la distribución en el SNC de los diferentesreceptores dopaminérgicos. La presencia de los distintos
subtipos ha sido determinadamediantela combinación de técnicas de unión de radioligandos ("binding"), que detecta a las proteínas receptoras,y de
hibridación in situ, que detectaa los diferentesRNA
mensajerosque codifican la síntesisde los subtipos
de receptores dopaminérgicos(75).
abundantesresiduos de serina y de treonina, susceptiblesde fosforilación por cinasascomo la PKA
y la PKC (2). En el caso del receptor adrenérgico
J32,
el másestudiadode los receptoresacopladosa
proteínasG, la fosforilación del segmentocarboxilo terminal esresponsablede la desensibilizaciónque
experimentael receptor en respuestaa la estimulación continua por agonistas(76-78).
ReceptoresDI.
Tanto en el ser humanocomo en la rata los
receptoresDI son cadenasde 446 residuos de
aminoácidos.Característicasestructuralesde este
FAMILIA DI.
subtiposonuna región i3 corta y un extremocarEstá conformadapor dos subtipos,denomi- boxilo largo de 113-117aminoácidos(2).
nadosDI y Ds' Estosreceptorestienenuna región
carboxiloterminalque es aproximadamente
7 ve- Distribución.
El subtipoDI es el receptor dopaminérgico
cesmáslargaquela correspondiente
a los receptores de la familia D2°Además,estaregión muestra másabundanteen el SNC (2,13,65). Niveles alRevista Biomédica
49
Cuadro 2
Característicasfarmacológicasde los receptoresdopaminérgicos.
FamiliaD
Subtipo
Afinidad por DA
Agonistas selectivos
Ki (nM)
Dopamina
Apomorfina
Bromocriptina
Quinpirole
SKF-38393
Antagonistas
Selectivos
Ki (nM)
Haloperidol
Sulpiride
SCH-23390
Espiperona
Risperidona
Raclopride
Familia D
2
~~
D
~
!
2000
700
700
1400
150
Quinpirole
Fenoldopam
100
SCH-23390
40
80000
0.3
3500
30
40000
0.3
350
18000
-[HJSCH-23390
3
nM
J1M
250
400
.500
SCH-23390
D
2
SKF-38393
SKF-38393
D
--
I
Radioligandos
Bromocriptina
2000
70
5
1400
10000
30
70
7
40
5000
Haloperidol,
Fármacos
antiosicóticos
UH232
0.6
10
1000
0.06
5
1.8
(H]YM091512
3
20
1000
0.6
7
3.5
"-
D
4
Submicromolar
?
450
4
300
50
10000
Clozapina
5
50
3500
0.08
7
2400
[Hj7-OH-DPA1
(0.2nM)
(0.1nM).
J
Elaboradoa partir de las referencia2,42,65,69,70,75Y79. Abreviaturas:a.a.,aminoácldos;Gas, proteínaG estimuladora;
Gai, proteína G inhibidora; Gao, proteínaG tipo O; kb, kilobases;PKA, cinasaA de proteína; K, constantede inhibición. Los númerosentre paréntesisindican la constantede afinidad del radioligandocorrespondie~te.
j
tos del receptor se encuentranen el túberculo olfatorio, el neoestriado, el núcleo accumbens,las islass de Calleja, la amígdala,el núcleo subtalárnico,
la substancianegra (reticulada y compacta)y el cerebelo(capamolecular).Niveles moderadoshansido
detectados en la corteza cerebral (frontal, entorrinal y el cíngulo), el tálamo y el globo pálido. Los
receptoresDI son escasosen la formación hipocampal, la región septal, el hipotálamo, el áreategmental ventral y el colículo inferior (2).
El RNArn correspondiente
al receptorDI
se observa en el neoestriado, la corteza cerebral
(frontal, prefrontal, piriforme y entorrinal), la formación hipocampal, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, el hipo tálamo y el tálamo (2,66)
j
asícomoen el núcleosubtalámico(G. Flores,resultadosno publicados). En otras áreascomo el
núcleo entopeduncular,el globo pálido y la sustancia negra reticulada, es posible detectar a la
proteínareceptorapero no al RNAm, lo que indica que los receptoresestán presentessólo en
los axonesprovenientesdel neoestriado(2).
Características farmacológicas y transducción
de señales.
Los receptores DI muestran una afinidad relativamente baja por la dopamina (ver cuadro 1)
con una constante de inhibición (K¡) de 2 ~M. Los
fármacosque activan de manera selectiva al receptor son el SKF-38393 (agonista parcial, K¡ 150 nM)
Vol. II/No. llEnero-Mano.
2000
50
y el SKF-81297, en tanto que el fármaco SCH23390 es un antagonista selectivo con muy alta
afinidad (K 1 0.3 nM) por el receptor (42,65,79).
La alta afinidad de este antagonista ha permitido
su uso en la forma tritiada ([3H]SCH 23390), de
gran utilidad para la identificación del receptor,
tanto en preparaciones de membranas celulares
como in situ (autorradiografia).
Típicamente la activación de los receptores DI conduce a la activación de proteínas Gs
con la consecuente producción del segundo mensajero AMPc por estimulación de una o varias isoformas de la enzima adenilil ciclasa, localizada en
la membrana celular (7). Se ha reportado también que en la corteza cerebral frontal la activación del receptor DI induce la producción de otros
segundos mensajeros, el 1,4,5-trifosfato de inositol (IP 3) Y el diacilglicerol (DAG), por estimulación de una fosfolipasa C que cataliza la hidrólisis del 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP J,
un fosfolípido presente en la membrana celular
(80,81 ).
Receptores D
SO
de AMPc por estimulación de una o más
isoformasde la adenilil ciclasa,procesomediado
por proteínas Gas (2,79). Las características
farmacológicasdel subtipo Ds son tambiénsimilaresa las reportadaspara el receptor DI, ya que
es activado por el fármaco SKF-38393 (K¡ 100
nM) Ytienencomo antagonistaselectivoal SCH23390 (K¡ 0.3 nM). Sin embargo,su afinidadpor
la dopaminaes mayor (K¡ 50 nM).
FAMILIA
DZ8
Conformadapor 3 subtipos denominadosD2,
D3 Y D 4' los que muestran como característica una
región i3 muy larga de 101 a 166 aminoácidos, dependiendo del subtipo y de la especie.En contraste, la misma región está conforrnda por 57 y 50
residuos en los receptores DI y Ds respectivamente (2). Las regiones i3 largas parecen ser típicas de
los receptores que inhiben a la adenilil ciclasa (y
por lo tanto la formación de AMPc) mediante la
activación de proteínas Gai. Dicha región es también ríca en residuos de serina y de treonina, mismos que pueden ser fosforilados por diversas
cinasas de proteína, regulando así el acople a la
proteína G correspondiente (83,84; para revisiones del tema ver las referencias 85 y 86).
Estosreceptoressonproteínasde 475 (rata)
o 477 (humano)residuosde aminoácidos.El receptor humanotiene una homologíade 49% con
el receptor DI de la mismaespeciey de 83% con ReceptoresDzo
Existen 2 formas generadaspor procesael receptor Ds de la rata (2).
miento alternativo ("splicing") del RNAm generado por un gen único. La forma corta (D2s)está
Distribución.
El receptor D 5 se expresacon muchome- formadapor 414 aminoácidosen el humanoy 415
nor intensidadque el subtipoDI y su localización en la rata, mientrasque la forma larga (D2L)tiene
parecerestringirseal hipocampoy a los núcleos 443 y 444 aminoácidosrespectivamente.La dilateral mamilary parafasciculardel tálamo (75). ferencia en residuos aminoacídicosse observa
En el SNC la expresióndel RNAm seha demos- sobretodo enla regióni3,conformadapor 29 amitrado en el hipocampo,el tálamo, el neoestriado, noácidosmás en las formas largas del receptor
el hipotálamoy la corteza cerebralen susregio- (2). Dado que la región i3escrítica parael acople
a proteínasG, esprobableque la variaciónenlonnesfrontal y temporal (2,82).
gitud de dicharegión resulteen diferenciastanto
en los procesosde transducciónde señalescomo
en la regulaciónde la activación de proteínasG.
de señales.
De manera similar al subtipo DI, la activa- Sin embargo,no se han demostradode manera
ción de los receptoresD 5 conducea la formación fehacientelas supuestasdiferenciasfuncionales.
Revista Biomédica
51
Distribución.
El receptor D2 ha sido detectado en alta densidad en el neoestriado (neuronas GABAérgicas
estriadopalidales), el tubérculo olfatorio, la capa
molecular de la formación hipocampal, el núcleo
accumbens,las islas de Calleja y el áreategmental
ventral. Se encuentra también en moderadas cantidades en la sustancia negra reticulada, y la substancia negra compacta (donde es expresado por
las neuronas dopaminérgicas como autorreceptor
somatodendrítico), la corteza cerebral (regiones
prefrontal, entorrinal y cíngulo), el globo pálido,
la amígdala, el tálamo y el hipotálamo (2) asícomo
en el núcleo subtalámico (G. Flores, resultados
no publicados). En la hipófisis el receptor D2 es
expresado por los melanotropos y por los
lactotropos, donde regula la neurosecreción al
modular la apertura de canales de Ca2+activados
por voltaje mediante la activación de proteínas
Go (35,65,87).
La distribución del RNAm es prácticamente paralela a la descrita para el receptor, con la
excepción de la sustancia negra reticulada en la
que se han determinados niveles intermedios del
receptor, pero muy bajos o indetectables del
RNAm (2), indicando que en esta región el receptor se encuentra localizado en las terminales
sinápticas de las vía aferentes y en las dendritas
de las neuronas dopaminérgicas de la SNc que se
extienden a la SNr. Cabe destacar que en general
la distribución del RNAm de las dos formas (corta y larga) del receptor coincide con la distribución del RNAm total para ambas formas. Sin
embargo, regiones donde se ha observado una
distribución diferencial incluyen al neoestriado y
la hipófisis, donde se observa una mayor presencia de la forma larga (2,66).
gonistas selectivos, si bien el raclopride muestra
selectividad por los receptores D2 y D3, con valores de K¡ entre 0.5 y 5 nM (65,88).
Existen evidencias de que los receptores D2
se encuentran acoplados a proteínas G del tipo
Gai o Gao, sensiblesa la inactivación por la toxina de Bordetella pertussis (2). Típicamente la activación del receptor conduce a la inhibición de
la adenilil ciclasa y por tanto de la formación de
AMPc. Los receptores D2 pueden también modular corrientes iónicas (75), en particular las activadas por voltaje, inhibiendo canales de Ca2+
(efecto presumiblemente mediado por proteínas
Gao) o facilitando la apertura de canales de K+
mediante proteínas Gi3 (35,36,75).
Se ha reportado también que en líneas celulares transfectadas con el receptor D2 la
estimulación del mismo provoca la formación de
IP 3 Y movilización de calcio a partir de depósitos
intracelulares (2).
Receptor
D3°
La existenciade estesubtipo fue confirmada por clonaciónmolecularen 1990 (89), Su distribución en el SNC y sus característicasfarmacológicas(en particular su sensibilidada neurolépticos) sonclaramentediferentesde las correspondientesal receptor D2' En el ser humanoel
receptorconstade400 aminoácidos,mientrasque
en la rata la cadenapeptídicacomprende446 residuos, siendola diferencia la extensióndel asa
i3, conformadapor 120 y 166 aminoácidosrespectivamente(2).
Distribución.
La presenciadel receptor DJ se ha estudiado mediantela determinacióndel RNArn, con niveles elevadosen las islas de Calleja, la región
Características farmacológicasy transducción septal, los núcleosgeniculadosmedial y lateral
del tálamo, el núcleo mamilar medial del hipotáde señales.
El receptorD2muestraunabajaafinidadpor lamo y en las células de Purkinje del cerebelo
la dopamina (K¡ 2 M). La bromocriptina es un (2,66). Densidadesintermediasseobservanen la
agonistapor el cual el receptor muestraalta afi- corteza parietal y temporal, la formación hiponidad (K¡ 5 nM),"Perono se han reportadoanta- campal,el bulbo olfatorio, el neoestriado,el núVol. II/No. llEnero-Mano.
2000
52
cleo accumbens,la amígdala,el núcleo subtalámico, la oliva inferior y los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis. Niveles mínimosse detectan en la substancianegra compacta,el área
tegmentalventral, la cortezafrontal, el cínguloy
el globo pálido.
de señales.
El receptor D 3 muestrauna afinidadpor la
dopamina (K¡ 30 nM) y por la mayoría de los
agonistas dopaminérgicos mayor que la correspondiente a los receptores D2. La bromocriptina
es un agonista con alta afinidad (K¡ 7 nM), aunque también se une con alta afinidad al receptor
D2 (K¡ 5 nM). Otros agonista selectivos son el
PD 128,907 Y el 7-hidroxidipropilaminotetralin o
70H-DPAT (K¡ 1-2 nM). Los fármacos que se
han reportado como antagonistas selectivos del
subtipo D3 incluyen al UH232, emonapride (YM09151-2; K¡ 0.06 nM), nafadotride y (+)814297
(65,79,88).
Cuando se expresa en diversas líneas celulares, la activación del receptor inhibe la produc-
ción de AMPc, estimulala hidrólisis dePIP2 (con
la consiguienteformación de IP3 yDAG) e induce la extrusión de iones H+ por activación del
intercambiador Na+/H+. Estos efectos son compartidos por los otros miembros de la familia D2
e involucran a proteínas G del tipo Gai o Gao,
sensibles a la toxina de B. pertussis (2). Al ser
transfectado y expresado en células NG 108-15,
la activación de los receptores D3 estimula la proliferación celular, evaluada por la incorporación
de [3H]timidina (89).
Como se señaló antes, reportes recientesindican que el receptor D3 es el autorreceptor presente en las terminales dopaminérgicas, donde regula la síntesis y la liberación de dopamina. Esta
modulación parece deberse a varios mecanismos
como la inhibición de la formación de AMPc, la
reducción de corrientes de Ca2+que fluyen a través de canales activados por voltaje y la
potenciación de corrientes salientes de K+, efecRevista Biomédica
tos todos mediadospor proteínasGai/Gao (3136).
Receptores D 4.
Este subtipo fue clonado en 1991 (90) Y es
una cadenapeptídica de 385-387 aminoácidos que
muestra una significativa homología con los receptores D2 y D3' Una característica interesante
del receptorD4 essu alta afinidadpor el neuroléptico clozapina,lo que generó un gran interés
por susposiblesimplicacionesfisiopatológicasy
terapéuticas,
Distribución.
El RNAm correspondiente
al receptorD4
seencuentrapresenteen alta densidaden la corteza frontal, el bulbo olfatorio, la amígdala,el
meséncefaloy la retina. Densidadesintermedias
seobservanenel neoestriado,mientrasquedensidadesbajaso apenasdetectableshan sido reportadas para el hipotálamo y el hipocampo
(2,75,91).
de señales.
El receptor D4 muestrauna afinidad intermedia por la dopamina (K¡ 450 nM) y una alta
afinidad por la apormofina, la mayor de los receptores dopaminérgicos (K¡ 4 nM). Un agonista
con alta afinidad (K¡ 50 nM) por el receptor D 4 es
el quinpirole, aunque su afinidad por el subtipo
D3 es muy similar (K¡ 40 nM), no diferenciando
entre estos dos receptores, pero permitiendo distinguirlos del subtipo D2, con afinidad 30-35 veces menor (K¡ 1,400 nM). Un antagonista selectivo es la clozapina (K¡ 5-50 nM), un neuroléptico
de gran utilidad en el manejo farmacológico de la
esquizofrenia (2,65,79).
Al igual que los subtipos D2 y D3, la activación de los receptores D 4 inhibe la producción de
AMPc. Otros efectos funcionales acoplados a la
activación del subtipo D 4 incluyen la formación y
liberación de ácido araquidónico y la extrusión
de iones H+ por estimulación del intercambiador
53
drazidas carbidopa y bencerazida, en particular
la primera (3,96).
A pesar de su evidente efecto terapéutico,
el
tratamiento
crónico con L-DOPA conduce a
RELEVANCIA CLINICA.
Existendiversasfuncionescerebralesenlas una pérdida de la eficacia del tratamiento así como
que la dopamina tiene una importante función a la aparición de efectos adversos severos desreguladora.Esta función se ve ejemplificadade pués de un periodo de 3 a 10 años. Después de
manerasignificativa por algunosprocesospato- estetiempo se presentan una disminución progrelógicos relacionadoscon alteracionesen la trans- siva de la eficacia del fármaco ("wearing-off')
misión dopaminérgica.Aunque una revisión de seguida por una fase en la que se observan perioestosaspectosexcedelos objetivos del presente dos alternantes de respuesta adecuada y de falta
trabajo, es convenientemencionaralgunasde las de respuesta a la L-DOPA (periodos "on-off').
Entre los efectos adversos más importantes se
alteracionesmásfrecuentes.
encuentra la discinesia tardía, que se observa en
el 60-80% de los pacientes bajo tratamiento cróEnfermedad de Parkinson.
Desde que Ehringer y Hornykiewicz demos- nico con L-DOPA, y que caracteriza por movitraron en 1960 una disminución importante en el mientos involuntario s e incontrolables de los múscontenido de dopamina en pacientes portadores culos de la cara y de los miembros superiores e
de la enfermedad de Parkinson (92), numerosos inferiores (96). La administración de agonistas
estudios han validado la estrecha relación exis- dopaminérgicos selectivos para los receptores de
tente entre la pérdida del neurotransmisor y los la familiaD2 (en particularla bromocriptina,el
trastornos de la postura y el movimiento carac- pramipexole, el ropirinole y la cabergolina) en
combinación con L-DOPA parece disminuir de
terísticos de esta enfermedad (4).
Si bien la gran mayoría de los efectos de la manera significativa la aparición de discinesias
dopamina sobre la función de los ganglios basales tardías (96-100).
Aunque la administración única de agonistas
ha sido referida a su acción en el neoestriado, núcleo de destino de la vía nigroestriatal, se ha su- D2 ha sido empleada con relativo éxito, la opción
gerido también que los efectos de la transmisión más apropiada para la mayoría de los pacientes
dopaminérgica sobre los comandos motores pue- parece ser la administración inicial de L-DOPA/
de reflejar acciones combinadas de la dopamina carbidopa a lo que puede adicionarse un agonista
en el neoestriado, en la sustancia negra reticulada selectivo de la familia D2 si se presentan
discinesias (100). Los datos anteriores sugieren
y en el núcleo subtalámico (93-95).
El principal tratamiento farmacológico de también que se requiere la activación conjunta de
la Enfermedad de Parkinson se basa en el uso de receptores DI y D2 para el adecuado efecto
un precursor de la dopamina (L-DOPA) o de ago- farmacológico en la enfermedad de Parkinson.
nistas dopaminérgicos. La L-DOPA atraviesa la
barrera hematoencefálica y es capturada por las Esquizofrenia.
Los neurolépticos como el haloperidol, que
neuronas dopaminérgicas remanentes o bien por
otras neuronas aminérgicas (catecolaminérgicas son antagonistas de los receptores dopaminérgio serotoninérgicas) las que la convierten a dopa- cos de la familia D2, mostraron ser útiles en el
mina. Debido a la presencia en el plasma de enzi- manejo farmacológico de la esquizofrenia, susmas que convierten a la L-DOPA a dopamina, el tentando así la hipótesis de que este transtorno
precursor se administra a la par de un inhibidor se debe al menos en parte a una hiperactividad de
de las descarboxilasas periféricas, como las hi- la transmisión dopaminérgica (75). Esta hipóte-
Na+/H+. Estas acciones se encuentran mediadas
por proteínas G del tipo Gai o Gao (2).
2000
54
sis recibió apoyo adicional al observarse que los rigidez muscular y acinesia (falta de movimiento)
fármacos psicoestimulantes (como las anfetami- en su etapa inicial y posteriormente discinesia tarnas), los cuales aumentan la transmisión dopami- día (96). La evidencias experimentales disponinérgica, inducen estados psicóticos con aparición bles indican que los efectos antipsicóticos de los
de los signos positivos de la esquizofrenia, como neurolépticos se deben a su acción sobre recepeuforia y alucinaciones auditivas. En conjunto tores del sistemamesolímbico (familia D2 y en parestos datos sugerían que la esquizofrenia podría ticular el subtipo D2), en tanto que los efectos corelacionarse con alteraciones específicas de la laterales se originan por el bloqueo de los receptores (subtipos DI y D2) presentes en los ganglio s
transmisión dopaminérgica (10 1).
Los estudios sobre los posibles cambios en basales, principalmente en el neoestriado. Desde
la densidad de receptores dopaminérgicos son dí- esta perspectiva, el desarrollo de fármaco s con
ficiles de interpretar y de conciliar entre éllos. Por diferente afinidad por los distintos subtipos de reejemplo, en algunos estudios el análisispost-mor- ceptores dopaminérgicos permitiría una mayor
tem del cerebro de pacientes con esquizofrenia mejoría evitando de manera importante los efecha mostrado un aumento en la densidad de re- tos colaterales. En línea con lo anterior, estos
ceptores de la familia D2 (102) Y del subtipo D4, efectos son mucho menores en pacientes que han
perteneciente a la misma familia (103), en los nú- sido tratados con el fármaco clozapina, por el cual
cleos caudado y putamen. Sin embargo, otro es- los receptores D 4 muestran alta afinidad (65).
Hallazgos recientes indican que la acción
tudio mostró en los mismos núcleos un aumento
de
los
fármacos antipsicóticos se debe al bloqueo
de los receptores de la familia D2 (104), sin cambio aparente en el subtipo D 4' es decir, que el au- de receptoresde la familia D2 presentesen la cormento correspondió a los subtipos D2 y D3. Por teza cerebral, mientras que los efectos
su parte, Schamaussy cols. reportaron en 1993 extrapiramidales se deben de manera primaria al
(105) una disminución del subtipo D3, pertene- antagonismo de los receptores DI y D2 del
ciente también a la familia D 2' en la corteza cere- neoestriado. Así, la eficacia de la clozapina rebral. A pesar de estos datos, un estudio con to- quiere probablemente de una explicación complemografia de emisión de positrones no mostró re- ja. Diversos datos experimentales indican que
lación entre la esquizofrenia y cambios en la den- dada su afinidad por los diferentes subtipos de
receptores dopaminérgicos, a dosis utilizadas
sidad de receptores dopaminérgicos (106).
Otros estudios han sido también dirigidos a clínicamentela clozapina podría bloquear una alta
establecerrelación entre posibles alteraciones ge- proporción de receptores de la familia D2 en la
néticas en la expresión de receptores dopaminér- corteza cerebral (que pertenecerían básicamente
gicos y la aparición de esquizofrenia. Sin embar- al subtipo D J, en tanto que en el neoestriado la
go, los resultados obtenidos hasta el momento no fracción de receptores bloqueados por la
apoyan dicha relación (65). Finalmente, cambios clozapina sería menor por dos razones: 1) por
en la función de los transportadores de dopamina pertenecer a los subtipos DI y D2, con menor afipodrían también modificar la función dopaminér- nidad por la clozapina, y 2) porque el antagonisgica y participar por lo tanto en la fisiopatología ta tendría que competir con cantidades muy altas
de la esquizofrenia. Sin embargo, dichos cambios del agonista endógeno, situación que no ocurre
en
la corteza
cerebralmenor
donde(107).
la concentración de
no han sido observados (102).
dopamina
es mucho
'
Por otra parte, como consecuenciadel tratamiento con neurolépticos los pacientes portadores de esquizofrenia desarrollan alteraciones Receptores dopaminérgicos y adicción.
Además de la función motora, la dopamina
motoras (síndrome extrapiramidal) que incluyen
Revista Biomédica
55
CONCLUSION.
La dopaminaes un transmisorde gran importancia en el SistemaNervioso Central. Los
efectosfuncionalesde la dopaminase ejercena
travésde la activaciónde 5 subtiposde receptores, todos ellos acopladosa proteínasG y agrupados en dos familias farmacológicas,DI (DI y
Ds) Y D2 (D2' D3, DJ. Alteraciones diversasdel
SNC (enfermedadde Parkinson,esquizofreniay
adiccióna drogas,entre otras) se han relacionado con transtomosde la transmisióndopaminérgica. En consecuencia,el estudio de los aspectos
aún no entendidosde la función de la dopamina,
dopaminérgica (3).
En el caso de la anfetamina y la cocaína, de los diferentessubtiposde receptoresy de los
los efectos se deben a un aumento de los niveles mecanismosde transducciónde señales,permitide dopamina. La cocaína bloquea la recaptura de rá no sólo avanzaren la comprensiónde la funla dopamina y de otras aminas biogénicas como ción de los sistemasdopaminérgicos,sino tamla noradrenalina y la seorotonina. Por su parte las bién diseñar nuevas estrategiasfarmacológicas
anfetaminas tienen un efecto similar en la que incidanen la terapéuticade dichos procesos
recaptura de monoaminas, e incrementan además patológicos.
seha vinculado con procesosmotivacionalescomo
el de reforzamiento y de recompensa. Las vías
dopaminérgicas,en particular las proyeccionesascendentes del área ventro-tegmental hacia el núcleo accumbens,son importantes en el mecanismo
cerebral de autoestimulación. Se ha mostrado que
la cocaína, la anfetamina, la morfina y la nicotina
incrementanla transmisión dopaminérgicaen áreas
cerebraleslímbicas involucradas con la emotividad.
En el caso de la morfina se ha sugerido que activa
un sistemaopioide endógeno localizado en el área
ventro tegmental y estimula así la transmisión
la síntesis y la liberación de la dopamina (3). Las
anfetaminaspueden también inhibir el catabolismo
de la dopamina por bloqueo de la enzima
monoamino oxidasa, en particular de la forma A
o MAO A (3). Sin embargo,esteúltimo mecanismo no se considera relevante clínicamente, ya que
requiere de dosis elevadas (10 mg.kg-l por vía
intraperitoneal) en animales de experimentación
(108), que se traducirían en dosis frecuentemente letales en el ser humano (109).
Epilepsia.
Con base en diversasobservacionesclínicasseha postuladoque la epilepsiapodríaserun
síndrome de hipoactividad dopaminérgica,con
disminuciónde la transmisiónmesolímbicaenparticular. Si bien los datos experimentalesno han
proporcionadosustentopleno para dicha teoría,
sehan documentadoaccionesanticonvulsivantes
de los agonistasD2 (atribuídasa la activaciónde
receptores localizados en el cerebro anterior),
mientrasque los agonistasDI disminuyenel umbral convulsivo, probablementepor efectos sobre las neuronasdel cerebromedio (110).
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Revista Biomédica

Dopamina.. síntesis, liberación y receptores en el Sistema Nervioso

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