Hsp27 Modulation of Cytoskeleton in Cell Function and Pathology
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Hsp27 Modulation of Cytoskeleton in Cell Function and Pathology
SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE BIOLOGIA MOLECULAR Y TERAPEUTI CA Donde estamos en 2014 ? SERVICIO DE NEFROLOGIA PEDIATRICA “Nelson Orta” HOSPITAL DE NIÑOS “Jorge Lizarraga” UNIVERSIDAD DE CARABOBO VALENCIA - VENEZUELA SINDROME NEFROTICO CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES (ISKDC) Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m² Hipoalbuminemia: < 2,5 gr/dl Hiperlipidemia Edema SINDROME NEFROTICO -Incidencia: 5/c 100.000 niños (Valencia. Venezuela 2014) -Edad más frecuente: Max. Incidencia: -Sexo: 2 - 8 años 3-5 años Masc. 2 : Fem. 1 -Lesion mas Frec: L Glom Min (80%) y GESF (15%) -Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002 -Orta N, Escalona B, Coronel V y col. 2011 Biopsia Renal Analisis de 27 años. Arch Ven Ped EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA * INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros / n = 4.018) N° DE CASOS % 1. INFECCION URINARIA 1.278 32 2. TRASTORNOS METABOLICOS ( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc) 1.140 28 3. GLOMERULOPATIAS 381 9 4. UROLITIASIS 275 7 5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL / DISFUNCION TUB 224 6 6. SINDROME NEFROTICO 179 5 7. HEMATURIA PRIMARIA 152 4 8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 111 3 9. ENURESIS 80 2 -Orta N. y col. Arch Ven Ped 2001 •Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002 ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA * SINDROME NEFROTICO CORTICOSENSIBLE 80 % CORTICORESISTENTE 16 % (niños) S. N. PRIMER AÑO DE LA VIDA 4% (ADULTOS: > %) REMISION PROLONGADA 77 % CORTICODEPENDIENTE 12 % * Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002) CON RECAIDAS FRECUENTES 11 % SINDROME NEFROTICO CLASIFICACION DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA: - Corticosensible - Corticodependiente - Corticosensible con recaídas frecuentes - Corticoresistente: -Temprano -Tardío -Riera Zubillaga Arch Ven Ped 1954 -ISKDC. J Pediat 1965 -Orta N y col. Arch Ven P y Ped 1978 -Gordillo G , Muñoz R y col Bol HIM (Varios estudios Decada del 70). -Habib R y col (Varios estudios) - Niaudet P: Ped Nephrol . Ed Avner et al 2009 GLOMERULOPATÍAS PRIMARIAS: CLASIFICACIÓN • LESION GLOMERULAR MINIMA • HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA (GESF) • GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA • GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA FOCAL • GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA MESANGIAL • GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA ENDOCAPILAR • GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA EXTRACAPILAR • GLOMERULONEFRITIS MESANGIOCAPILAR • GLOMERULONEFRITIS POR DEPOSITOS DENSOS • GLOMERULONEFRITIS ESCLEROSANTE REGISTRO LATINOAMERICANO DE TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO (RELATREP) 2004-2012 n 3001 Tx ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL Desconocidas 15% Vasculares 6% Enf Heredo Familiares 12% Glomerulopatias 23% Hipop/ Displasia 9% Otras 9% GESF 48% Uropatías 27% SINDROME NEFROTICO PATOGENESIS Factores de permeabilidad circulantes Activación y sensibilización de linfocitos Linfocinas Alteraciones de Inmunidad Humoral Araya C…. Garin E et al . Pediatric Nephrology 21: 603-610 (2006) Membrana basal glomerular Esquema clásico EL PODOCITO EN SALUD Y ENFERMEDAD Mundel & Reiser Kidney International 2009 PATOGENESIS DEL S. NEFRÓTICO Mecanismos moleculares: Predisposicion Genética “Factores solubles” Agentes infecciosos Disregulation del citoesqueleto Disregulation de Integrinas Disregulation inmunologica celular Biologia Molecular y Formas Genéticas de Sindrome Nefrotico Nefrina Podocina PLCE1 CD2AP TRPC6 Citoesqueleto de la Barrera de Filtración Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010 Mutaciones en Nefrina (NPHS1) Síndrome Nefrótico tipo 1 Incidencia 1:8000: Finlandés 100 mutaciones descritas Componentes del Citoesqueleto Α Actinin 4 NMMHC-A Citoesqueleto de los pies de los Podocitos Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010) Mutaciones de Podocina (NPHS2) Síndrome nefrótico tipo 2 Localizado en el cromosoma 1q25-q31 Esencial para el transporte de nefrina 50% de los casos de síndrome nefrótico congénito Proteinas Nucleares LMX1B SMARCAL 1 WT1 Mutaciones en WT1 WT1 regula genes responsables del desarrollo del riñon y gónadas La mayoria de las mutaciones estan en los exones 8y9 Citoesqueleto de los pies de los podocitos (Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010) FOSFOLIPASA CE-1 Y S Nefrótico Presentacion clínica: SN en edad temprana GESFS presentation tardía Moderada a rapida progresion a ERCT CEI / ARB Citoesqueleto de los pies de los podocitos (Gbadegesin R, Ped Nephrol 2010) Citoesqueleto de la Membrana Basal Nuevas Mutaciones Geneticas en S Nefrótico Myosin Heavy Chain 9 (MYH9) Factor de riesgo para Esclerosis / ERCT en AfroAmericanos Inverted Formin 2 (INF2) Se presenta con Esclerosis en adolescentes y adultos jovenes AD, Expresada en los podocitos Promueve la nucleacion de actina polimerización de la actina Citoesqueleto de los pies de los Podocitos (Mitocondrias) Mutationes Geneticas, más recientes asociadas a SN Apolipoproteina L1 (APOL1) Desequilibrio con MYH9 • • Esclerosis Glomerular “Timing” de presentacion con SN Mutationes relacionadas con SN del Primer año de la vida Nephrin (NPHS1) Wilms Tumor Suppressor Protein (WT1) Phospholipase Ce-1 (PLCE1/NPHS3) Laminin b2 (LAMb2) Mutationes relacionadas con SN despues del 1er año Podocin (NPHS2) CD2-Associated Protein (CD2AP) Transient Receptor Potential Cation Channel (TRPC6) Inverted Formin 2 (INF2) a-Actinin 4 (ACTN4) Myosin Heavy Chain 9 (MYH9) Apolipoprotein L1 (APOL1) - UNICA QUE RESPONDE A ESTEROIDES- -Azocar M: S Nefrotico y Dx Genético. Rev Chil Ped 82 (1) 2011 -www.podonet.org PubMed U.S. National Library of Medicine Search: (2014 [Publication Date]: “[Publication Date] AND (nephrotic Syndrome and genetic) Results: 1 to 114 of 2372 • En la población general la proteinuria es un factor de predicción de ERC terminal Cruces de proteinuria ▲ ≥3+ ○ ◊ ● 2+ 1+ +/negativa Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003) Guías de Diagnóstico y Tratamiento de la ERC 2012 Las Guías de la NKF identifican tanto a la Albuminuria como a la TFG como predictores INDEPENDIENTES de mortalidad Aumento Mortalidad Estadios de Albuminuria (Alb/Cr U) RR mas bajo Normal (<29) RR mas alto Aumento en la Mortalidad Estadios ERC (basados en TFGe) 1 (>90) 2 (60-89) 3a (45-59) 3b (30-44) 4 (15-29) 5 (<15; ERCT) Micro (30-299) Macro (≥300) SINDROME NEFROTICO Objetivo central en el tratamiento: CONTROL DE LA PROTEINURIA EFECTOS DELETEREOS DE LA ALBÚMINA - La albúmina activa las vías de proliferación y de apoptosis - In vitro: Aumenta la producción de radicales libres, estimula el factor nuclear kB y subsecuente transcripción de citocinas y otros mediadores inflamatorios - In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1, fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta. HISTORICO DEL TRATAMIENTO DEL SNCR AGENTES INMUNOSUPRESORES: Esteroides VO / IV y…. -Azatioprina -Levamisole -Ciclofosfamida -Clorambucil -Cyclosporina A -Mizoribina -Medicinas Alternativas: (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9 -Micofenolatos -Tacrolimus -Rituximab -”Retorno” de la ACTH (Gel sc) -Abatacept (CTLA-4-Ig) METYLPREDNISOLONA IV A) López M et al Ped Neph (1998) 12 :C7 10 pac con GESF; terapia X 3,2 años) Metylpred IV, esteroides en días alternos y agentes alquilantes (9/10). R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal; 2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC: Efectos colaterales multiples B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008 S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela (Est retrospectivo Decada del 90) 20 pacientes con GESF tratados por 0,75-8 años (prom. 2,1 con Methylprednisolona IV y esteroides en días alternos. (Protoc de Mendoza modificado) Resultados: 13/20 remisión y creatinina normal, 5/20 respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 progresión a ERC y la mayoría: Efectos colaterales múltiples (Fundamentalmente retardo marcado de crecimiento) ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) MECANISMO DE ACCIÓN Célula presentadora de antígeno IL2 Primera señal Tercera señal IL2 IL15 Segunda señal CD3 Célula T Tirosinquinasa DAG Ca intracelular Tirosinquinasa PKC Fos MPA Calcineurina NFAT Ciclo celular Inducción de los genes de las Citoquinas y otros genes de activación de las células T Síntesis de nucleótidos de novo Orta N, Coronel V, Lunar Y, Zibaoui P, Lara, Uviedo C, Fajardo A y col :“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico CorticoResistente”. Ped Neph Sept 2010 (Abst) & Arch Ven Ped 2011 (In extenso) -Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3.2 +/- 4.4 a -Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb -Tx: Micofenolato 600 mgs/m2/dia BID 2- 14 meses Resultados: Remision Completa, 27 (64 %): Remision Parcial: 9 (22%) : Total casos: Remision C/P: 86%. No respuesta 6 (14 %): (4 GESF, 1 Memb N, 1 GN Mesang) -26 pacientes completaron 18 meses de seguimiento: 18 (69%) en remision y 8 (31%) tuvieron recaida completa o parcial. Ped Nephrol 2013. (Abst). IPNA Congress Shangai 2013 RESPONSE TO MYCOPHENOLATE IN PEDIATRIC PATIENTS WITH STEROID-RESISTANT NEPHROTIC SYNDROME AT PABLO TOBÓN URIBE HOSPITAL (MEDELLÍN-COLOMBIA) Lina Maria Serna, Catalina Velez, Gustavo Zuluaga, Ana Katherina Serrano, Carolina LOchoa, Luisa F Rosas et al 29 Pac / SNCR / Protocolo 18 m / 90 % Remision/ Rec 37 % “Conclusion: Treatment with Mycophenolate showed positive results such as a decrease in the frequency of relapses, less proteinuria, and a reduction in the dose of steroids administered without deterioration of GFR” CONCLUSIONES MMF y SNCR MMF ES UNA BUENA ALTERNATIVA PARA EL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON SNCR REMISION COMPLETA O PARCIAL EN 86 % DE LOS CASOS APROXIMADAMENTE 70% DE LOS CASOS SE MANTIENEN EN REMISION DESPUES DE SUSPENDER TERAPIA DE 18 MESES EFECTOS COLATERALES MENORES CONTROLABLES: Gastrointestinales (3) y moderada leucopenia (1) Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico Cortico Resistente”. Ped Neph Sept 2010 (Abst) & Arch Ven Ped 2011 (In extenso) Sintomas TACROLIMUS Antibiótico macrólido Inhibición “selectiva” de LT CD4 ayudadores > Potencia en la supresión de citoquinas “Probablemente más potente en suprimir el factor de permeabilidad, responsable de la GEFS” Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment-resistant nephrotic syndrome Nº pac: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA) Dosis : 0.18 mg/kg/día + Prednisona RESULTADOS: Remisión completa: 13/16 (81%) Remisión parcial: 2/16 (12.5%) Sin respuesta: 1/16 ( 6.25%) Recaídas: 3/13 (23%) Progresión ERCT: 0 Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19:281-287 TACROLIMUS EN SNCR Lara E, Ortega M, Orta N, y col. Valencia - Venezuela 2011 IX Cong ALANEPE . Brasil 2011 -Pacientes 14 SNCR. 7.1 +/- 4 a -TAC 0.1-02 mgs /K/ dia (niveles 5-10) 18 m -Prednisona: Esq piramidal -Resultados (seg 3-16 meses) - 9 Rem Completa (64%) 1 Rem Parcial (7 %) 2 Aband Tratam (8 %) 42 % Recaidas antes 6 m 2 ERC X: Remision: 150 dias / Nefrotoxicidad ? EVOLUCIÓN DE PROTEINURIA Pre y post Tratamiento con Tacrolimus. Eficacia de la combinación TacrolimusPDN comparada con Ciclosporina-PDN en el tratamiento del Síndrome Nefrótico Idiopático Corticorresistente Medeiros Mara y col Lab de Investigación en Nefrología, Departamento de Nefrología y Departamento de Patología. Hospital Infantil de México Federico Gómez OBJETIVO Estudiar si el tratamiento con prednisona y tacrolimus en pacientes pediátricos con SNCR por un periodo de 12 meses condiciona una mayor frecuencia de remisiones completas o parciales en relación al tratamiento estándar con ciclosporina y prednisona Comparación de datos de laboratorio. Valores de mediana (percentilas 25 y 75). CsA+PDN n = 10 Tac+PDN n= 10 valor p 161 (45, 277) 54.5 (27, 276) 0.24 6 meses 2 (0.0, 45) 0.9 (0.3,3.5) 0.54 12 meses 3.5 (0.2,15) 0.67 (0.0,2.5) 0.13 Basal 0.35 (0.30,0.55) 0.55 (0.40,0.80) 0.35 6 meses 0.35 (0.30,0.55) 0.55 (0.40,0.72) 0.10 12 meses 0.40 (0.37,0.55) 0.55 (0.30,0.80) 0.78 Proteinuria (mg/m2SC/h) Basal Creatinina mg/dL Evolución de proteinuria por grupo de tratamiento: CyA vs Tacrolimus. HIMFG 2012 Conclusiones El tratamiento Tac-PDN tiene mayor porcentaje de remisión completa que el tratamiento CsA-PDN, y menor incidencia de hipertensión arterial en SNCR en niños Medeiros M y col. Cong SLANH. Cartag Abril 2012 h o r t Rituximab MECANISMO DE ACCIÓN Rituximab puede depletar células B efectivamente en: Citotoxicidad mediada por complemento. Citotoxicidad mediada por anticuerpos. Fagocitosis anticuerpo dependiente. Apoptosis. Rituximab: Anticuerpo quimérico monoclonal que inhibe CD20 (linf B) (Reduce proliferación y diferenciación celular). Rituximab Revisión: 10 pacientes con Rituximab SNCR Rx 375 mgs /m2/semanal Resultados: Remisión 8/10 (antes de 8 meses de tto) . No efectos colaterales. Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol 24 (2009) Rituximab Efficacy of Rituximab in Steroid Dependent and S Resistant Nephrotic Syndrome in Children and Young Adults. 20 cases, 4 female and 16 male were treated with Rituximab. 10 were steroid resistant and 10 steroid dependent. Results. 16/20 cases responded to the first course of Rituximab in 2 to 4 weeks. 3 non-responders had advanced disease, 1 did not deplete B cells. No significant adverse side effects were noted J Am Soc Nephrol (Nov) 20:416 A 2009 Rituximab Total 9 pacientes adultos (5 Cortico Dep y 4 Cortico Resist): 500 mgs ( 2 dosis) Resultados: 7 pacientes remisión completa, 1 remisión parcial , 1 no respuesta ( 33 % recaída) Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change nephropathy. Nephrology Reviews 2:2 (2010) SINDROME NEFROTICO CORTICO-RESISTENTE SINDROME NEFROTICO CORTICRRESISTENTE Survey of rituximab treatment for childhood-onset refractory nephrotic syndrome. Questionnaires were sent to 141 hospitals in Japan. Results :Seventy-four patients (52 SDNS; 3 FRNS; 19 SRNS) were treated with RTX because of resistance to various immunosuppressive agents. Ito S et al Pediatric Nephrology 2013. SINDROME NEFROTICO CORTICRRESISTENTE RITUXIMAB EN SNCR LATINOAMERICA ? -Informacion diversa y disímil: Casos aislados 1-3… pacientes (Comunicaciones personales) - Serna L, Vanegas JJ, Serrano G y col . Hosp P Tobon Uribe. Medellin Colombia. “Uso de Rituximab en SN”. X Cong ALANEPE 2014 7 pacientes: 2 SN C Dependiente 5 SN C Resistente Rituximab: 325 mgs/m2 - Dosissemanal x 4 Resultados: Reduccion significativa de la proteinuria en los SNCD y en 4 casos SNCR. Recurrencia del S Nefrotico antes de 12 meses post tratamiento RESUMEN DE RESULTADOS CON RITUXIMAB EN SINDROME NEFROTICO . Aparentemente efectivo en SNC-Dependiente Sin embargo….SN recae despues de 5-6 meses Aparentemente el añadir MMF puede ser efectivo para prevenir mas recaidas Efectivo en 20-44 % de pacientes con SNCR incluyendo algunos pacientes con formas geneticas de SN. Recaida post tratamiento 6-12 meses Amerita estudios controlados randomizados Cara-Fuentes G et al: Rituximab in idiophatic Nephrotic Syndrome: does it make sense ? (Review). Pediatr Nephrol (2014) 29:1313-19 ALISKIREN Efecto antiproteinurico de Aliskiren en Glomerulopatías 30 pxs ERC de etiología glomerular no diabéticos con FG > 30 ml/min, recibieron tto. previo antiproteinúrico (IECA y ARA II) y con Aliskiren durante 3 meses. Resultados: 15 pxs proteinuria basal media 1.46+/1.29, con una reducción media 0.46 gramos/día No se evidenció deterioro agudo de la función renal ni hiperpotasemia. Cong Nefrología SLANH- Cartag 2012 Curso de la Enfermedad Renal Crónica Enfermedad Compleja que requiere Estrategias Múltiples de Tratamiento BARDOXOLONA: El factor de transcripción Nrf2 puede controlar vías antioxidantes e inhibir moléculas proinflamatorias que pudieran mejorar la función renal Anemia Desbalance Mineral Efectos Cardiovasculares Complicaciones HPTS ATRASENTAN: El bloqueo selectivo del receptor ET-A puede reducir la presión intraglomerular, potencialmente reduciendo el daño a podocitos que conlleva al desarrollo y perpetuación de la proteinuria Atrasentan Hiperfiltración NORMAL ERC Estadio1 RIESGO AUMENTADO Estadio 2 Albuminuria Bardoxolona Inflamación DAÑO ↓ TFG INSUFIC RENAL Estadio 3 Estadio 4 ERCT MUERTE ORIGINAL ARTICLE Abatacept in B7-1–Positive Proteinuric Kidney Disease Chih-Chuan Yu, M.Sc., Alessia Fornoni, M.D., Ph.D., Astrid Weins, M.D., Ph.D., Samy Hakroush, M.D., Dony Maiguel, Ph.D., Junichiro Sageshima, M.D., Linda Chen, M.D., Gaetano Ciancio, M.D., Mohd. Hafeez Faridi, Ph.D., Daniel Behr, Kirk N. Campbell, M.D., Jer-Ming Chang, M.D., Hung-Chun Chen, M.D., Jun Oh, M.D., Christian Faul, Ph.D., M. Amin Arnaout, M.D., Paolo Fiorina, M.D., Ph.D., Vineet Gupta, Ph.D., Anna Greka, M.D., Ph.D., George W. Burke, III, M.D., and Peter Mundel, M.D. N Engl J Med 2013; 369:2416-2423 December 19, 2013 DOI: 10.1056/NEJMoa1304572 Blockade of Disease-Associated Podocyte Migration by Abatacept. Disruption of the Binding of Talin to β1 Integrin, but Not to β3 Integrin, by B7-1.The renal glomeruli are highly specialized structures that ensure selective ultrafiltration of plasma, by which most proteins are retained in the blood.1 The glomerular filtration barrier consists of the glomerular capillary endothelium, the glomerular basement membrane, and specialized cells, the podocytes, that serve as a final barrier to urinary loss of plasma proteins.1 Disrupted podocyte function damages the kidney filtration mechanism, resulting in proteinuria and, in some circumstances, the nephrotic syndrome.1 Proteinuria is common to a heterogeneous group of kidney diseases, including minimal-change disease, FSGS, membranous nephropathy, and diabetic nephropathy, all of which affect millions of persons worldwide and often result in end-stage renal disease (ESRD).1 In particular, primary FSGS as well as recurrent FSGS after kidney transplantation remain largely untreatable, leading to ESRD and, after transplantation, to allograft loss. SN corticoresistente CONCLUSIONES El SNCR corresponde aproximadamente a 16-20% de los casos en pacientes pediátricos y es |mayor en adultos Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y efectos deletéreos por la proteinuria El tratamiento actual inmunomoduladores, consiste en el uso de La CyA es recomendada en corticodependencia. Nefrotoxicidad ? casos de SN Corticoresistente CONCLUSIONES Los Micofenolatos han mostrado efectividad pocos efectos colaterales y aproximadamente 30% de recaídas al suspenderse. Tiempo de Administracion ? El Tacrolimus muestra buena efectividad y aprox. 20 % de recaídas. Nefrotoxicidad ? Tiempo de Administración ? Rituximab esta aún en fase de evaluación clínica: Aparentemente util en SN Corticodependiente SNCR: Amerita estudios randomizados (Review 2014) Abatacept : Resultados preliminares alentadores en GESF Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3, antioxidantes, bloq Spironolactona en todas las terapias Servicio de Nefrología Pediatrica Valencia - Venezuela [email protected]