MOSAICISMOS CUTANEOS

Transcripción

UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
CARRERA DE POSGRADO DE ESPECIALISTA EN DERMATOLOGÍA.
“LIQUEN ESTRIADO INFANTIL:
UN EJEMPLO DE MOSAICISMO CUTÀNEO”
Autora:
Dra. Pistelli Yanina.
Tutoras:
Dra. Macario Ma. Fernanda.
Dra. Tarrés María Cristina.
1
INDICE
Página
……………………………………………………………... 3
. OBJETIVOS
. INTRODUCCIÓN ………………………………………………………….... 4
. DESARROLLO
1. LINEAS DE BLASCHKO………………………………………………. 5
2. MOSAICISMO CUTÁNEO…………………………………………….. 7
2.1. PATRONES DE MOSAICISMO CUTÁNEO……………..... 7
2.2. MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LOS
DIFERENTES PATRONES MOSAICOS EN PIEL………….… 13
3. TERAPIA GÉNICA............................................................................ 16
4. DERMATOSIS LINEALES.................................................................17
4.1. DERMATOSIS BLASCHKO-LINEALES...............................17
4.2. LIQUEN ESTRIATUS…………………………………………...18
4.2.1. HISTORIA ……………………………………………….18
4.2.2. ETIOLOGÍA……………………………………………….20
4.2.3. FISIOPATOGENIA……………………………………… 20
4.2.4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS…………………….. .. 21
4.2.5. HISTOPATOLOGÍA………………………………………21
4.2.6. DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES………………….. 22
4.2.7. EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO……………………..... 25
. CONCLUSIÓN……………………………………………………………………. 26
. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………….27
2
OBJETIVO GENERAL

Incorporar el concepto de Mosaicismo Cutáneo a la dermatología clínica
como una entidad en permanente estudio que abarca muchas patologías
de estirpe puramente cutáneas.

Rever a través del Liquen Estriado, las diferentes formas de Mosaicismo
que nos permiten explicar el mecanismo genético.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Explicar y comprender Líneas de Blaschko y Mosaicismo Cutáneo.

Explicar el concepto y la patogenia del mosaicismo genético y describir
las manifestaciones cutáneas que permitan sospecharlo.

Exponer características generales, etiología, fisiopatogenia, histopatología, clínica y tratamiento sobre Liquen Estriado.

Asociar ambas entidades.
3
“Veo un futuro brillante para la genética en la dermatología y para
la dermatología en la genética . . .”
Esta fue la visión de Víctor A. McKusick, ampliamente considerado como uno de los padres fundadores de la genética médica,
hace alrededor de 35 años (1).
 INTRODUCCIÓN
Debido a que la piel es fácilmente accesible y, para el observador entrenado,
todo yace “frente a los ojos”, las enfermedades genéticas de la piel ofrecen
oportunidades únicas para estudiar los complejos patrones de expresión clínica
y los modos poco frecuentes de herencia así como la capacidad de explorar
nuevos abordajes terapéuticos moleculares como las estrategias de reemplazo
enzimático y la terapia génica. Este concepto es especialmente válido para los
trastornos cutáneos que clínicamente se presentan con “Mosaicismo” (1).
Un Mosaico Genético es un organismo compuesto por dos o más poblaciones
celulares genéticamente diferentes que se originan de un cigoto genéticamente
homogéneo (2, 3).
El Liquen Estriado es una dermatosis lineal de la infancia que puede tomarse
como ejemplo para comprender las enfermedades cutáneas que se presentan
como Mosaicos. En el caso del Liquen Estriado, el patrón más frecuente de
presentación es el Tipo1, siguiendo las “líneas de Blaschko” que consisten en
trazos determinados por la migración de células cutáneas durante la embriogénesis desde la cresta neural.
4
 DESARROLLO
1. LÍNEAS DE BLASCHKO
Alfred Blaschko (1858-1922) fue un dermatólogo alemán que examinó más de
140 pacientes con lesiones lineales muy variadas, independientemente de su
origen, y trasladó estos patrones a moldes y estatuillas. En 1901 presentó sus
resultados sobre los patrones de distribución de enfermedades dermatológicas
lineales en Breslau (Polonia), pero casi concomitantemente, Montgomery había
presentado un estudio similar en EE.UU., aunque sin tanto reconocimiento como el anterior (4).
Actualmente sabemos que las “líneas de Blaschko” no se corresponden con
ninguna estructura anatómica subyacente, ya sea arterial, venosa, linfática o
neural; tampoco con las líneas de fusión embrionarias o con los dermatomas
(segmentos cutáneos definidos por la inervación sensitiva), sino que son aquellos trazos determinados por la migración de células cutáneas durante la embriogénesis desde la cresta neural. Se cree que estas líneas indican un mosaicismo somático reflejando la distribución de los clones de queratinocitos anormales durante la migración embrionaria; es decir estas líneas representarían
movimientos normales de la piel durante dicho período. Señalarían por lo tanto
el camino que realizan las células en esta etapa y consiguientemente, si se ha
producido una mutación, marcarán el recorrido del clon mutado (4).
Las líneas de Blaschko tienen un patrón característico en forma de “V” en la
zona dorsal, de “S” en el abdomen y de “U” invertida desde el área pectoral
hacia la extremidad superior, que deriva del crecimiento longitudinal y la flexión
del embrión (4, 5, 6). (Figura 1).
5
Figura1: Mosaicismo y las líneas de Blaschko. El crecimiento transversal de un clon de
células mutadas es influenciado por el crecimiento longitudinal y la flexión del embrión,
dando lugar a un patrón dorsal característico en “V”.
Si consideramos a un embrión como la aposición de tres hojas blastodérmicas,
la génesis de la forma corporal cilíndrica debe realizarse obligatoriamente a
través de una migración celular originada en la zona dorsal y que progrese de
forma bilateral hasta fusionarse ambos extremos del crecimiento en la línea
media anterior. Éste es el motivo de un rafe medio longitudinal a lo largo de la
cara ventral de todo el individuo (4, 5, 7, 8) (Figura 2)
Figura 2: Líneas de Blaschko en el adulto.
6
Es necesario resaltar que las líneas de Blaschko solamente se han descripto
en la piel. Este hecho es así porque la piel es un órgano de muy rica expresión
y muy accesible a la exploración física. En otros órganos no es posible demostrar morfológicamente la existencia de mosaicismo porque se desconocen los
patrones de su desarrollo embrionario, pero se han descripto contrapartidas de
las líneas de Blaschko en el ojo (por ejemplo lesiones sectoriales del iris o del
cristalino o pigmentaciones arremolinadas de la retina), en los huesos (osteopatía estriada) y posiblemente en el Sistema Nervioso Central (4, 5, 8, 9).
2. MOSAICISMO CUTÁNEO
Un mosaico en su origen, es una obra compuesta de piedrecillas, terracota o
vidrios de varios colores. Por extensión se llama mosaico a cualquier obra realizada con fracciones diversas (4).
2.1.
PATRONES MOSAICOS EN LA PIEL:
En genética, la palabra mosaicismo hace referencia a los errores de la mitosis
durante las primeras fases del desarrollo, bien durante la separación del huevo
7
fecundado o en las células somáticas, generando alteraciones que dan lugar a
la aparición de dos o más poblaciones de células en el mismo individuo (2).
La causa de esta anomalía puede ser un error muy temprano en la división celular del cigoto, una mutación o un fenómeno de lyonización (inactivación parcial del cromosoma X). Este fenómeno se transmitirá a las células descendientes, pero no a las restantes, originando dos poblaciones de células distintas.
Es importante no confundir el mosaicismo con una quimera, que es también un
organismo compuesto por dos o más poblaciones celulares pero derivadas de
diferentes cigotas. Una quimera es un animal que tiene características de dos o
más especies. Se origina por la mezcla de células provenientes de especies
diferentes y posee las características de los dos individuos que genéticamente
lo originan. Cuando hablamos de quimeras, nos referimos a las logradas por
métodos experimentales de manipulación embrionaria y pueden ser de diferentes especies o de una misma especie (10).
A menudo los mosaicos siguen las líneas de Blaschko, dependiendo este
hecho de la fase del desarrollo embrionario en que se produzca el error. Por
ejemplo, en la meiosis se produciría afectación multiorgánica, mientras que en
el primer trimestre pos organogénesis sólo se produciría la alteración de la piel.
También depende del tipo de célula que se vea afectada. Así, los queratinocitos dan lugar a un patrón que sigue las líneas de Blaschko; los fibroblastos un
patrón segmentario; las células nerviosas, siguen los dermatomas, etc.
Happle (3,8) refiere dos grupos distintivos de mosaicismo: 1. El mosaicismo
hereditario o epigénico que puede ser causado por mutaciones ligadas al X y
es heredable y 2. El mosaicismo esporádico o genómico, que puede originarse tanto por una mutación autosómica letal, como no letal y generalmente
no se hereda, con la excepción de los rasgos paradominantes.
El mosaicismo puede afectar a cualquier zona del individuo, dependiendo del
estadio del desarrollo embrionario, el mosaico puede presentarse en las líneas
celulares germinales, somáticas o ambas (6, 9,11):
8
1. Mosaicismo somático es aquél en el que coexisten células normales y
anormales dentro de un mismo individuo, pudiendo afectar o no a la línea germinal.
La mutación no puede ser transmitida a la descendencia a menos que algunas
células de la línea germinal estén afectadas. Si se produce una mutación en
una célula de la piel, a nivel genético se transmitirá a las células que deriven de
ella pero no a las restantes. Por tanto, a partir de ese momento, en un mismo
sujeto coexisten células con distinta información genética.
Las manifestaciones segmentarias de tipo 1 se originan de una mutación de
tipo poscigótica que ocurre en una etapa temprana del desarrollo en un embrión sano. Este tipo de compromiso en mosaico ha sido confirmado a nivel
molecular en la neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, hiperqueratosis epidermolítica de Brocq y en la enfermedad de Darier. El mosaico podría comprometer las gónadas y tener un riesgo incrementado de trasmitirlo a la descendencia, por ello el autor sugiere evitar el término “mutación somática” y reemplazarlo por el término de “mutación poscigótica” (8).
2. Mosaicismo gonadal ocurre cuando la mutación afecta a una parte de los
gametos (óvulos o espermatozoides). La mutación puede transmitirse a la descendencia. Sin embargo, como una excepción a esta regla, algunos mosaicos
genómicos pueden ser transmitidos en la forma de “herencia paradominante”,
que habla de los rasgos cutáneos que usualmente aparecen espontáneamente
y pueden mostrar una agregación familiar; es decir que los portadores no están
generalmente afectados y trasmiten la mutación imperceptible a la generación
siguiente, rasgo que solo empieza a manifestarse cuando la pérdida alélica
ocurre en un estadio temprano de la embriogénesis, dando lugar a un clon de
células homocigotas o heterocigotas (3). Los portadores heterocigóticos deberían ser usualmente sanos. Solamente una mutación postcigótica temprana,
podría resultar en la pérdida del correspondiente alelo salvaje, y se podría desarrollar un clon celular homocigoto o hemicigoto, formando un mosaico en parche. El concepto de paradominancia ha sido propuesto para explicar casos familiares excepcionales de nevus sebáceo, nevus de Becker, cutis marmorata
telangiectásica congénita y otros tipos de nevus (8).
9
El concepto de Mosaicismo cutáneo fue probado por primera vez en el año
1983 en un paciente con hiperpigmentación lineal reflejada en mosaicismos de
triso- mía 13.
Luego de casi 20 años ya se reconocen muchas patologías cutáneas en las
que se ha comprobado Mosaicismo, como puede observarse en la Tabla1 (6,
7).
Tabla 1
ENFERMEDADES CUTÁNEAS EN LAS QUE SE HA COMPROBADO MOSAICISMO
Y AÑO DE SU IDENTIFICACIÓN:
1983 Mosaicismo hipermelanótico siguiendo las líneas de Blaschko.
1988 Mosaicismo hipormelanótico siguiendo las líneas de Blaschko Hipomelanosis de Ito
1991 Síndrome de McCune-Albrigth
1994 Nevo epidérmico, no epidermolítico.
1995 Nevo epidérmico, tipo epidermolítico. Esclerosis tuberosa.
1996 Nevo melanocítico adquirido
1997 Epidermolisis bullosa atrófica benigna generalizada.
1998 Síndrome de Apert.
2000 Neurofibromatosis I
Enfermedad de Darier.
Incontinencia Pigmenti.
Síndrome CHILD
Hipomelanosis Filoide
2001 Nevo de Spitz
10
En la Tabla 2 se presentan diferentes tipos de patrones de mosaicismo cutáneo
(6):
Tabla 2:
PATRONES MOSAICO:
tipo 1
Líneas de Blaschko.
1a: de banda angosta.
1b: de banda ancha.
tipo 2
Tablero de ajedrez.
tipo 3
Patrón filoide.
tipo 4
Parches.
Estos patrones pueden visualizarse en la Figura 3.
Figura 3. Patrones arquetípicos de mosaicismo: a) líneas de Blaschko en bandas angostas, b) líneas de Blaschko en bandas anchas, c)patrón en tablero de ajedrez, d) patrón
filoide, e) patrón en parches grandes sin respetar la línea media, y f) lateralización.
11
Estos patrones (8,12) son asumidos por enfermedades cutáneas nevoides y
adquiridos en la piel y la mucosa humana.
El tipo 1 es el patrón pigmentario más frecuente y está representado por las
líneas de Blaschko.
Este tipo 1 puede ser dividido en dos subtipos: el tipo 1a o de bandas angostas,
que es el más conocido, formando una V sobre la columna vertebral y una S en
la región anterior y lateral del tronco mientras que en los miembros, las bandas
siguen el eje longitudinal observándose una delimitación neta en la línea media.
El ejemplo clásico es la incontinencia pigmentaria de tipo Bloch-Sulzberger.
La mayoría de los casos de hipo pigmentación mosaico, descripta bajo el
término de hipomelanosis de Ito presentan también este tipo de patrón, considerando que bajo tal denominación se designan diferentes fenotipos cuyo
común denominador es la presencia de dos líneas celulares genéticamente
diferentes. Este tipo 1a se ve también en fenotipo mosaicos que afectan a otros
tejidos como los nevus epidérmicos, la hipoplasia dérmica focal o la displasia
ectodérmica hipohidrótica (13).
12
El tipo 1b o de bandas anchas, sigue también las líneas descriptas por Blaschko, siendo el ejemplo típico el Síndrome de Mc Cune-Albright, caracterizado por
displasia fibrosa ósea, pubertad precoz y bandas anchas de hiperpigmentación.
El tipo 2 o en tablero de ajedrez se caracteriza por áreas cuadradas hiperpigmentadas alternantes, distribuidas uni o bilateralmente, mostrando una delimitación neta en la línea media, un ejemplo claro de este patrón es el nevus spilus sistematizado.
El Tipo 3 o de patrón filoide, semejante a hojas, se caracteriza porque las anomalías pigmentarias se distribuyen en forma de ornamentos florales, presentando múltiples parches ovales o lanceolados de hiper o hipopigmentación. Estos parches no siguen las líneas de Blaschko, pero si presentan una separación
neta en la línea media.
El tipo 4 o patrón en parches se caracteriza por parches redondeados o irregulares que no muestran separación en la línea media, lo que lo distingue del resto de los patrones pigmentarios mosaicos. El prototipo de este patrón es el
nevus melanocítico gigante que puede asociarse a afectación melanocítica cerebral (melanosis neurocutánea). Este fenotipo ocurre siempre esporádicamente, no afecta nunca todo el cuerpo, y puede explicarse por medio del concepto
de mutaciones letales que sobreviven por mosaicismo (8).
El tipo 5 o patrón lateralizado es el que se manifiesta en el síndrome de CHILD
(Congenital hemydisplasia, Ichthyosiform nevus y Limb defects), el nevo y las
lesiones viscerales asociadas involucran una mitad del cuerpo con límite estricto en la línea media. Se ha demostrado por análisis moleculares un origen mosaico (6, 9, 14, 15).
El Liquen Estriado se corresponde al patrón 1ª de las líneas de Blaschko. Teniendo en cuenta la interpretación de Happle sobre las líneas de Blascho como
resultado de la proliferación clonal de células embrionarias de piel, se propuso
para esta enfermedad, la presencia congénita de un clon anormal de piel debido a la mutación poscigota como explicación posible del mismo. Las células
que portan la mutación solo se volverían visibles si un acontecimiento súbito
13
hiciera que este clon aberrante expresara un nuevo antígeno de membrana;
siendo la infección viral el candidato mas probable (4, 12).
2.2.
MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LOS DIFERENTES PATRONES MOSAICOS EN PIEL
Los mecanismos moleculares mediante los cuales se presenta un mosaico
genético incluyen las mutaciones poscigóticas, lyonización, mosaicismo inverso, quimerismo y mecanismos epigénicos (Tabla 5) (16)
Tabla 5:
MECANISMOS MOLECULARES
MECANISMO
DEFINICIÓN
Mutación Postcigótica
Mutación o error de replicación cromosómica que ocurre
luego de la fertilización.
En mujeres, un cromosoma X (ya sea
cromosoma materno o paterno)
Lyonización
está inactivado aleatoriamente en el
desarrollo embriológico temprano,
cambio transmitido a todas las futuras
divisiones celulares.
14
Cuando un organismo está compues-
Quimerismo
to por dos o más líneas celulares
genéticamente bien diferenciadas con
un componente genético completamente diferente.
Mosaicismo Inverso (revertatant)
Corrección espontánea de una mutación heredada.
Mutación postcigótica:
A partir de dos gametos normales se forma un zigoto homogéneo, cuyas células se dividen. Cualquier mutación poscigótica originará que las células derivadas de la célula mutada (clon celular) manifiesten una enfermedad en forma de
mosaico (5).
Lyonizacion, retrotransposones e inactivación del cromosoma X:
Mary Lyon, quien en 1961 publicó su magnífica idea de la inactivación parcial
del cromosoma X, denominada desde entonces Lyonización; ha ayudado recientemente a dilucidar este mecanismo.
En 1998 sugirió, que los retrotransposones (o elementos transposables, son
partículas de origen retroviral, que se encuentran intercalados en gran número
en los genomas de humanos, plantas y animales), actúan como elementos funcionales que promueven la inactivación a lo largo del cromosoma X. Es decir,
que tienden a afectar la actividad de los genes vecinos por metilación o demetilación, silenciando o activando la expresión genómica, en cualquier organismo.
La investigación molecular ha evidenciado que todas las formas de mosaicismo
epigénico conocidas, son causadas por la acción de elementos transposables.
(1, 8, 16)
Mosaicismo epigénico versus genómico:
15
Podemos dividir a los mosaicismos en dos grandes categorías, mosaicismo
epigénico y genómico. Los fenotipos que reflejan el mosaicismo epigénico pueden trasmitirse de una generación a la siguiente. En contraste, los mosacismos
genómicos, generalmente no se heredan, con la excepción de los rasgos paradominantes que muestran a veces una agregación familiar (1, 16, 17).
Herencia paradominante:
Rasgos mosaicos cutáneos que aparecen espontáneamente y muestran una
agregación familiar. Esta paradoja fue explicada bajo el concepto de herencia
paradominante. Los portadores de esta mutación no están generalmente afectados y transmiten la mutación imperceptible a la generación siguiente; rasgo
que solo comienza a manifestarse cuando la pérdida alélica ocurre en un estadio temprano de la embriogénesis, dando lugar a un clon de células homocigotas o heterocigotos (1, 3, 8, 16).
Mosaicismo “Revertant” (Inverso):
En 1997, Jonkman y colaboradores fueron los primeros en demostrar a nivel
molecular la aparición de mosaicismo revertante en la piel de un paciente que
tenía epidermólisis ampollar benigna, atrófica, generalizada, en la que no fue
posible desencadenar la formación de ampollas. Los autores comprobaron que
dentro de estas superficies, la conversión génica mitótica en uno de los dos
alelos mutados del colágeno, causó la inversión fenotípica. Teniendo en cuenta
estos datos, se sugirió que el mosaicismo revertant o inverso en las enfermedades cutáneas autosómicas recesivas, podría tomarse como ejemplo de terapia génica natural (16).
Es decir, que en un paciente con una enfermedad autosómica recesiva, una
mutación inversa, puede dar lugar a una población mosaico de células heterocigotas que recuperaron su función normal. Publicaciones recientes, indican
que la mutación revertant, no es tan infrecuente. En un futuro cercano, la evaluación exhaustiva de la piel de los enfermos de Xeroderma Pigmentoso podrá,
asimismo, revelar como manera de excepción, una o más áreas de piel no
afectada. (1, 3, 8, 16, 17).
16
3. TERAPIA GÉNICA: SITUACIÓN ACTUAL
Hace 10 a 15 años atrás, al diseñar los abordajes génicos como un método
futuro para el tratamiento causal de las enfermedades cutáneas hereditarias
graves, los investigadores convencidos de los beneficios de este protocolo terapéutico a menudo se enfrentaban con profesionales escépticos y preocupados. Hoy, la terapia génica ya no es una ilusión vana sino que está a punto de
ser aplicada en la práctica clínica (1, 8).
Mavilio y colaboradores (18) publicaron el primer tratamiento génico ex vivo
que se realizó satisfactoriamente en un paciente con Epidermolisis Ampollar de
la unión deficiente en LAM5-ß3, trastorno grave y muchas veces letal debido a
la adherencia cutánea disfuncional, que se manifiesta con la presentación de
muchas ampollas al nacer y complicaciones serias como las infecciones recurrentes. En un estudio clínico de fase I y II, se usó un vector retroviral que expresaba el núcleo de ADN de LAMB3 (que codificaba para LAM5-ß3) para la
transducción de las células madre epidérmicas de este paciente y para generar
injertos epidérmicos genéticamente corregidos. Después de la preparación
quirúrgica, estos injertos se trasplantaron a las piernas del paciente, lo que resultó en el desarrollo de una epidermis adherente y totalmente funcional. Un
año después, los injertos estaban estables y no mostraban formación de ampollas lo que indicó que este abordaje terapéutico resultó ser curativo (1).
Este alentador informe es sólo el inicio de una nueva era en la que los investigadores que trabajan en los laboratorios y los clínicos intensificarán sus esfuerzos para desarrollar y mejorar las estrategias para la terapia génica de enfermedades cutáneas que representan una amenaza para la vida. El concepto del
mosaicismo revertante será una importante contribución para lograr este objetivo (1).
4. DERMATOSIS LINEALES
Así como el Liquen Estriado, existen otras dermatosis que pueden tener una
distribución similar, siguiendo diferentes patrones mosaico, pero clínica e histológicamente ser diferentes. Algunas de estas patologías, aún en estudio, dan
17
cuenta de la importancia creciente que están tomando los patrones mosaicos,
ya que permiten aclarar una serie de fenómenos cutáneos que hasta ahora no
tenían explicación.
4.1.
DERMATOSIS BLASCHKO-LINEALES:
Dentro de las dermatosis blascko-lineales Congénitas se pueden incluir:

Hipermelanosis nevoide lineal y en remolinos (HNLR)

Incontinencia pigmenti

Nevos

o
Acrómico
o
Comedogénico
o
Epidérmico Verrucoso Inflamatorio Lineal (NEVIL)
o
Sebáceo
Poroqueratosis lineal (entre otras).
Las Dermatosis blaschko-lineales Adquiridas incluyen:

Atrofodermia lineal de Moulin

Liquen estriado
Dentro de estas patologías con características propias, el Liquen Estriado se
presenta como la dermatosis lineal más frecuente en la infancia.
4.2. LIQUEN ESTRIATUS
Se trata de una dermatosis inflamatoria, asintomática y autolimitada, de etiología desconocida cuyas lesiones se sitúan siguiendo las líneas de Blaschko (9,
19, 20).
4.2.1 HISTORIA
El primer antecedente histórico de la descripción de la enfermedad puede situarse en 1898, cuando Balzer y Mercier describieron por primera vez una
18
erupción papular y lineal, que ellos llamaron trophoneurosis liquenoide. Cuarenta años después Sean y Caro propusieron el nombre de Liquen Striatus.
Desde el momento en que fue descripta, la peculiaridad de su patrón de distribución lineal y su patogenia, ha sido siempre motivo de controversia. Brocq
propuso como hipótesis que se trataba de un locus minoris resistentiae. Sin
embargo en la actualidad, los modernos estudios del desarrollo embrionario
han permitido llegar a la conclusión de que se trata de un tipo diferente de mosaicismo (4).
La primera publicación en nuestro país data de 1960, cuando Pierini, Vignale y
Abulafia la describen como “Dermatosis Zoniforme” (18), expresión que se ha
usado para las dermatosis que se disponen en una distribución zosteriforme simulando al herpes zoster - cuando en realidad, esta patología sigue las líneas
de Blaschko y no los dermatomas, por lo que el término zosteriforme o zoniforme, es impropio y debe ser evitado en estos casos (7, 21, 22).
Estas son las diferentes denominaciones del liquen estriado a través del tiempo
(5, 9):
Año 1898
"Trofoneurosis Liquenoide" (Balzer y Marcier)
Año 1893
"Erupción Liquenoide" (Du Castel)
Año 1904
Primera descripción histopatológica (F. Pinkus)
Año 1914
"Liquen Estriatus" (G. Fanti)
19
Año 1960
"Dermatosis Zoniforme". Primera publicación argentina
(Pierini, Vignale y Abulafia)
Año 2006
BLAISE (Blaschko linear acquired inflammatory skin eruption)
La más reciente denominación BLAISE (erupción inflamatoria cutánea adquirida sobre las líneas de Blaschko), sirvió para diferenciarse del término
BLASCHKITIS, que hace referencia a la dermatosis eccemática y lineal, pero
confinada a la piel del adulto.
Varios autores consideran que la Blaschkitis representa la variante del Liquen
Estriado en adultos. Las últimas publicaciones caracterizan a la Blaschkitis como de comienzo en la edad adulta, cuando presentan papulovesículas, resolución rápida, frecuentes recaídas e histología con cambios espongióticos.
Por otra parte, el Liquen estriado usualmente comienza en la infancia, presenta
pápulas liquenoides y raramente papulovesículas, su resolución suele tardar de
3 meses a 2 años y las recaídas son excepcionales. A nivel histológico, en estos casos se puede objetivar rasgos liquenoides o espongiformes (4, 7, 23, 24).
Debido a que el Liquen Estriado infantil se desarrolla algunas veces siguiendo
un patrón multilineal en tronco y que se ha comunicado que recidiva, algunos
autores propusieron que el Liquen Estriado y la Blaschkitis, se encuentran dentro del mismo espectro de las BLAISE, siendo este último, sólo un acrónimo
de dichas patologías (4, 7, 12, 23).
4.2.2. ETIOLOIGÍA:
La etiología del Liquen estriado en la mayoría de los pacientes es desconocida.
Dentro de los factores causales o precipitantes podemos encontrar infecciones
virales respiratorias o cutáneas como las verrugas vulgares, traumatismos
cutáneos, hipersensibilidad o atopia (14, 25).
4.2.3
FISIOPATOGENIA:
Desde el punto de vista patogénico, durante la época fetal, en la embriogénesis, se produce una población de células epidérmicas aberrantes como conse20
cuencia de una mutación somática, durante la migración por las líneas de
Blaschko. Este clon anormal de células cutáneas, no induciría ninguna respuesta inmunológica del organismo, hasta la llegada de un estímulo desencadenante externo.
La exposición a determinados agentes externos, rompen la tolerancia previa
del clon aberrante, desencadenándose una respuesta inflamatoria mediada por
linfocitos CD8+, que se disponen dispersos o en racimos alrededor de los queratinocitos necróticos, por lo cual, las células T, podrían eliminar el clon de
células epidérmicas mutadas (4, 5, 26, 27).
En niños, esta reacción puede ser muy intensa y producir una deleción de los
clones mutados.
Resulta difícil comprender los trastornos genéticos que originan los distintos
patrones mosaicos y este concepto se complica aún más cuando hablamos de
patologías adquiridas distribuidas de esta forma.
Posiblemente el mosaicismo genético se corresponde con un mosaicismo antigénico a nivel cutáneo, y cuya expresión clínica se objetive cuando un factor
exógeno tal como un virus, bacteria, medicamento, etc., actúe como inductor
de la reacción, generando una respuesta inflamatoria de distribución Blaschkolineal. Es decir que, en condiciones normales, existiría una tolerancia inmunológica de clones aberrantes, tal vez originados en una mutación somática,
sin expresión clínica, pero que ante un estímulo adecuado, dichos antígenos se
harían evidentes, desencadenado la respuesta inflamatoria (4, 7, 12, 23, 26).
4.2.4 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
El liquen estriado es particularmente común en niños desde los 4-6 meses hasta los 15 años de edad y, aunque es raro en los adultos, puede aparecer a
cualquier edad.
Se caracteriza por presentarse preferentemente en verano, tener una duración
de 2-3 años y predominar en el sexo femenino (4,9).
Se localiza con mayor frecuencia en las extremidades y cuello, pero también se
puede observar en el tronco, abdomen, genitales o en la cara, siendo rara la
afectación ungueal (28).
21
Se presenta inicialmente como una erupción en bandas continuas o discontinuas formadas por coalescencia de pápulas pequeñas, liquenoides, rosadas,
claras o hipopigmentadas en pacientes de piel oscura, de superficie lisa o ligeramente escamosa, de diámetros que oscilan desde 2 a 4mm, de aparición
brusca, y que se sitúan siguiendo las líneas de Blaschko. Pueden ser bilaterales o de presentación múltiple. (22, 29)
Suele cursar en forma asintomática salvo que localice sobre otras dermatosis
como sucede en la dermatitis atópica.
Las recidivas no son habituales pero se pueden ocasionar en el mismo sitio o
en el mismo hemicuerpo cuando la localización se ha producido en un área
distinta (26).
En la serie de Patrizzi et al. más del 60% de los niños mostraban rasgos atópicos o historia familiar de atopía. El estado inmunitario anormal de los pacientes
atópicos, probablemente sea un factor predisponente en la inducción del liquen
estriado, pero por ahora es sólo una hipótesis pendiente de confirmación (4, 22,
28).
4.2.5. HISTOPATOLOGÍA:
Los rasgos histopatológicos son inespecíficos, siendo el cambio más importante el infiltrado inflamatorio en torno a un vaso subpapilar, extendiéndose a papilas dérmicas, glándulas sudoríparas y folículos pilosos.
Los cambios epidérmicos son secundarios y consisten en la producción de
edema intercelular, asociado a menudo con espongiosis y vesiculación, junto a
focos de hiperqueratosis y paraqueratosis, normalmente sin acantosis, con algunos queratinocitos necróticos (Figuran 4) (28, 30).
Figura 4: Dermatitis de la interfase con degeneración vacuolar en la unión dermo-epidérmica e
infiltrado en banda en la dermis papilar.
22
De esta forma tenemos 3 patrones histopatológicos sugerentes, que se resumen en la Tabla 3 (30):
Tabla 3
Patrón 1: Inespecífico
Infiltrado inflamatorio perivascular superficial o profundo.
Patrón 2: De reacción liquenoide focal.
Con disrupción de la unión dermo-epidérmica y células disqueratóticas.
Patrón 3: Espongiosis.
Con escasa formación de vesículas y paraqueratosis suprayacente, con células disqueratóticas.
4.2.6 DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES:
Debido a sus particularidades, el liquen estriado se debe diferenciar de las enfermedades con patrón lineal como NEVIL, Incontinencia pigmenti, Liquen
plano lineal, Liquen plano pilar, Verruga vulgar lineal, Morfea lineal, Psoriasis
lineal, Poroqueratosis, Neurodermitis lineal, Eczemas, Angiomas, Nevus sebáceo lineal, Nevus unius lateralis (Tabla 4) (6, 30).
Tabla 4
DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES DE LIQUEN ESTRIADO
1. Liquen plano lineal
2. Liquen plano pilar
23
3. Liquen nitidus
4. Verruga vulgar lineal
5. Incontinencia pigmenti
6. Morfea lineal
7. Poroqueratosis
8. Psoriasis lineal
9. Neurodermitis lineal
10. Eczema
11.
12. Angiomas
13.
14. NEVIL
15.
16. Nevus unius lateralis
Liquen Plano Lineal: se diferencia por presentar pápulas violáceas umbilicadas con estrías de wickham características del liquen, acompañándose de prurito. Lesiones mucosas típicas y puede dejar pigmentación residual. El liquen
plano es más frecuente de ver en los adultos (31).
Psoriasis lineal: es raro encontrar una forma lineal verdadera en ausencia de
lesiones típicas bilaterales en otras regiones de la piel, pero los niños presentan con frecuencia el fenómeno de Koebner (reproducen las lesiones en forma
lineal en los sitios de rascado o traumatismos). Su histología característica la
diferencia del liquen.
Neurodermatitis lineal: Se presenta con pápulas angulares pruriginosas generalmente asociadas a atopía. La histopatología muestra una dermatitis crónica
con hiperqueratosis y espongiosis.
Nevo epidérmico lineal: Es un hamartoma epitelial benigno que puede presentarse en forma de placas papilomatosas o verrucosas circunscriptas o localizadas, o en localizaciones diversas como la forma zoniforme o lineal.
La forma lineal de Nevo epidérmico interesa por sus asociaciones con manifestaciones óseas, oculares, viscerales y neurológicas, formando parte del
“Síndrome del Nevo Epidérmico” también conocido como Síndrome de Solomon y Schimelpenning”
24
NEVIL (Nevo epidérmico verrucoso inflamatorio lineal): Es la variante adquirida
del nevo epidérmico de aspecto eccematoso o psoriasiforme que evoluciona
por brotes congestivos inflamatorios muy pruriginosos. Histológicamente hay
acantosis con hiper y paraqueratosis.
Verruga vulgar lineal: las lesiones hiperqueratósicas pequeñas en esta forma
clínica, coleasen formando placas de aspecto lineal respondiendo al fenómeno
de Koebner.
Poroqueratosis lineal: Es un trastorno de la queratinización crónico y progresivo que se presenta en tres formas clínicas: Poroqueratosis de Mibelli, Actínica
diseminada y Punctata palmo-plantar. Clínicamente se presenta con placas y
pápulas crateriformes con centro atrófico y borde hiperqueratósico elevado y
surcos patognomónicos (histológicamente se caracteriza por hiperqueratosis
paraqueratósica conocida como “laminilla cornoide”). Solo la primera forma se
presenta a cualquier edad y puede observarse en los primeros meses de vida.
Las lesiones pueden disponerse en forma unilateral siguiendo las líneas de
Blaschko.
Incontinencia Pigmenti: Es una genodermatosis AD ligada al cromosoma X,
por lo tanto se ve solo en mujeres y es letal para los embriones masculinos.
Recientemente se ha localizado el gen en el cromosoma Xq28 (gen NEMO:
modulador esencial de la proteína NfkB).
Todos los hallazgos cutáneos de la incontinencia pigmenti siguen el patrón de
las líneas de Blaschko tipo 1a. Las manifestaciones clínicas aparecen al nacimiento o poco después. Son lesiones vesiculares (etapa inflamatoria o vesicular) que tras un corto lapso de tiempo desaparecen y en las zonas afectadas
percibimos lesiones verrucosas (etapa verrucosa). El siguiente estadio es el
hiperpigmentario, el cual le da el nombre a la enfermedad. Posteriormente observamos el estadío hipopigmentario como consecuencia de las lesiones anteriores, observándose a veces a nivel de miembros inferiores en los adultos
.Frente a estas lesiones residuales de distribución lineal hacemos el diagnóstico diferencial con liquen estriado en los niños.
25
Esta genodermatosis tiene anomalías asociadas que comprenden defectos
oculares, cerebrales y dentales, los cuales también tienen una distribución en
mosaico.
La Esclerodermia localizada lineal: Afecta generalmente los miembros (ocasionalmente la cabeza y/o tronco) y por eso es otro de los diagnósticos diferenciales del liquen. Su apariencia clínica es similar a la de la morfea en placas
pero es raro ver el halo violáceo característico de la forma en placas. Las lesiones se presentan en un patrón en banda o lineal de induración con hiperpigmentación e hipopigmentación asociada. La atrofia de la piel y de los tejidos
subyacentes hace el diagnóstico clínico de la enfermedad. La atrofia también
puede afectar músculo, fascia y huesos. Cuándo estas lesiones en miembros
inferiores habitualmente se acercan a la articulación se ve comprometida la
movilidad articular con importantes contracturas, y el estadío más severo es el
que se conoce como morfea panesclerótica.
Otras dermatosis que también figuran en la lista de diagnósticos diferenciales
pueden tener una distribución similar pero con una clínica e histología totalmente diferente como en el caso de los angiomas y eccemas (6, 13, 30).
4.2.7 EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO:
Habitualmente no es necesario administrar ningún tratamiento, ya que las lesiones del liquen estriado regresan espontáneamente en el plazo de unos pocos meses. En caso de que las lesiones persistan más de lo habitual, los corticosteroides tópicos pueden acortar la evolución del proceso y, de la misma
manera, se pueden indicar antihistamínicos si hubiera prurito (20, 29).
Existen nuevos ensayos con Tacolimus 0,03% tópico en crema, con buenos
resultados basados en la reacción inflamatoria mediada por células T (32, 33).
 CONCLUSIÓN
En la rotación especial, en un Servicio de Dermatología de la ciudad de Barcelona, España, tuve la oportunidad de poder estudiar en profundidad, las patologías cutáneas asociadas a mosaicismos. El Liquen Estriado en la infancia,
26
fue la patología que con mayor frecuencia se pesquisaba para su estudio molecular, y así encontrar cuáles eran esos genes que manifiestan el mosaicismo.
Para esto fue necesario familiarizarme con la Genética, rama muy especializada de la medicina, y ciertamente relegada por otros temas de mi mayor interés.
Resulta interesante conocer las puertas que la medicina permanentemente
abre a la investigación para el estudio de estas patologías genéticamente complejas a través de un órgano fácilmente accesible y rico como es la piel.
Pudimos ver que los patrones mosaico cutáneos constituyen la evidencia clínica del mosaicismo genético, individualizándose hasta el momento múltiples
trastornos genómicos congénitos y adquiridos que revelan la presencia de mosaicismo.
Será la localización de la mutación en uno u otro gen, la que origine un trastorno con distintas expresiones clínicas, pero todas ellas tendrán el denominador común que siguen un patrón característico en líneas de Blaschko.
En el caso del Liquen Estriado infantil, probablemente el mosaicismo genético
se corresponde con un mosaico antigénico cutáneo, cuya expresión clínica se
objetive cuando un factor exógeno actúe como inductor de la reacción, generando una respuesta inflamatoria blaschko-lineal.
De esta manera, podemos concluir exponiendo que el Liquen Estriado es un
ejemplo sencillo de este tipo de dermatosis blaschko-lineales con patrón mosaico que, aunque no presenta complejidad clínica, resulta de utilidad para dar
cuenta de los complejos mecanismos moleculares que subyacen a esta forma
de distribución de lesión cutánea, tan cautivante y particular.
 BIBLIOGRAFIA
27
1 - Frank J, Happle R. Cutaneous mosaicism: right before our eyes. J Clin
Invest. 117(5):1216-1219, 2007.
2 - Sudbery P. La complejidad de las enfermedades monogénicas. En
Genética Molecular Humana. 2ª. Ed, Cap. 1, pp 1-24. Pearson Educación
SA. Madrid, 2004.
3 - Findlay G. The genetic mosaic. J R Soc Med 86 (4): 212-216,1993.
4 - Patrizi A, Neri I, Fiorentini C, Bonzi A. Lichen striatus: Clinical and Laboratory features of 115 children. Pediatric Dermatology 21: 197- 204, 2004.
5 - Torrelo A. Hipopigmentaciones cutáneas. Avances en Dermatología Pediátrica. Cap.11. Instituto de Formación Novartis.
http://www.sepeap.org/archivos/libros/avancesdermatologia/unidad11.pdf
6 - Boente M del C. Mosaicismos cutáneos. En Pueyo S, Massimo J (Ed):
Dermatología infantil en la clínica pediátrica. 1ª Edición. Buenos Aires: Artes
Gráficas Buschi S.A. de Argentina; pp. 36-40. 1999.
7 - Happle R. Nuevos aspectos del mosaicismo cutáneo. Med Infantil X: 211, 2003.
8 - Happle R, Bittar M. Patrones del mosaicismo en la piel humana: comprendiendo aspectos actuales y futuros. Dermatol Pediatr Lat 4(3): 171181, 2009.
9 - Happle R. Mosaicism and Molecular Biology. Principles of Genetics. En
Harper J, Oranje A, Prose N. Textbook of Pediatric Dermatology. 2 nd edic.
Blackwell plubishing. USA: Vol II. Chapter 19.1, pp 1228-1237, 2009.
10 - Rojas M, Venegas F, Servey JL, Guillomot M. Clonación, producción
de
quimeras y células pluripotenciales. Int J Morphol 22,4:343-350,
2004.
28
11 - Carrera A. Clasificación de las alteraciones genéticas. Pediatr Integral
X,8:543-554, 2006.
12 - Keegan B R, Hideko K, Fangman W, Shin H T , Set J O, Schaffer J V.
Pediatric Blaschkitis: Expanding the spectrum of childhood acquired Blaschko-linear dermatoses. Pediatr Dermatol 24, 6: 621-627, 2007.
13 - Pérez L C. Hypopigmented skin disorders in children. Rev Chil Pediatr
76,1: 65-72, 2005.
14 - Happle R. Enfermedades Neurocutáneas. En Dermatología en medicina general. Freedberg E, Wolff A, Goldsmith K, Fitzpatrick.. 5ta ed. Ed.
Med. Panamericana. Argentina. Cap. 189: pp 2257-2273, 2001.
15 - Moss C. Cytogenetic and molecular evidence for cutaneous mosaicism:
the ectodermal origin of blaschko lines. Am J Med Genet 85:330-333, 1999.
16 - Dawn H, Sieguel MD. Cutaneous Mosaicism: a Molecular and Clinical
Review. Adv Dermatol 24: 223–244, 2008.
17 - Itin P, Burger B. Mosaic manifestations of monogenic skin diseases.
JDDG 7:744–748, 2009.
18 - Mavilio F, Ferrari S, Pellegrini G. Correction of junctional epidermolysis
bullosa by transplantation of genetic modified epidermal stem cells. Nat Med
12:1397-1402, 2007.
29
19 - Bordel Gómez M T. Liquen estriado en niños. An Pediatr (Barc) 62:
391 – 392, 2005.
20 - Arias-Santiago SA, Sierra Giròn-Prieto M, Fernández-Pugnarie MA, Naranjo- Sintes R. Liquen estriado que sigue las líneas de Blaschko. An Pediatr (Barc) 71,1: 76-77, 2009.
21- Pierini D.O, Vignale R.A, Abulafia J. Dermatosis Zoniformes. Arch Arg
Derm 10:323-338, 1960.
22 - Tito N, Pueyo S, Massimo J. Liquen Estriado Infantil. Rev Arg Derm
76:184-186,1995.
23 - Monteagudo B, Paredes B, Vazquez M, Pestoni C, Used M M, Labandeira J, Ginarte G. Liquen estriado múltiple unilateral en un adulto. Actas dermosifilogr 96 (7): 475-476, 2005.
24 - Tilly JJ, Drolet BA, Esterly NB. Lichenoid eruptions in children. J Am
Acad Dermatol 51:606-624, 2004.
25 - Paramiquel L, Baselga E, Krauel J, Palou J, Alomar A. Liquen estriado sistematizado bilateral. Actas Dermosifilogr 95:126-128, 2004.
26 - Racette AJ, Adams AD, Kessler SE. Simultaneous lichen striatus in
siblings along the same Blaschko line. Pediatr Dermatol 26:50-54, 2009.
27 – Hauber K, Rose C, Brocker EB, Hamm H. Lichen Striatus: clinical features and follow-up in 12 patients. Eur J Dermatol 10, 7:536-539, 2000.
28 - Requena L. Liquen estriado. Tema 82. En: Dermatopatología: Correlación clínico-patológica. http://www.e-dermatosis.com/pages/libro
30
29 - Sánchez-Largo Uceda ME, Guerra-Tapia A. Liquen estriatus en paciente de piel oscura. An Pediatr (Barc) 65:166-174, 2006.
30 - Felix J, Savore M A, Leroux M B, Cesarios G, Bergero A, Fernández
Bussy R. Liquen estriado: a propósito de 6 nuevos casos. Rev Arg Dermatol
74: 236-242, 1996.
31 - Maleville J, Taïeb A. Pigmentary Demarcation Lines as Markers of
Neural Development. Arch Dermatol 133 (11):1459, 1997.
32 - Surajit N, Basanti A, Basanti D, Gitanjali S. Lichen striatus in a rare
pattern. Indian J Dermatol 52,1: 67-68, 2007.
33 - Moon-Bum K. Lichen striatus with nail abnormality successfully treated
with tacrolimus ointment. J Dermatol 36: 616–617, 2009.
31

MOSAICISMOS CUTANEOS

Transcripción

Documentos relacionados

ENFERMEDADES BENIGNAS DE LA VULVA

Liquen plano pigmentado - Archivos Argentinos de Dermatología

El valor de la prueba prenatal no invasiva (non-invasive